MXPA97009196A - Nuevos taxoides - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos taxoides que tiene una mejor hidrosolubilidad y/o propiedades farmacológicas en comparación con el paclitaxel. Los taxoides de la presente comprenden un grupo funcional enlazado al paclitaxel en la posición C-2'y/o mediante un grupo de enlace. Los grupos funcionales presentes en los taxoides de la invención pueden ser cadenas hidrofílicas, grupos capaces de ser transformados in vivo en cadenas hidrofílicas, porciones dirigidas al blanco capaces de unirse específicamente a receptores celulares y polímeros solubles de cuando menos 5 KD. Los taxoides de la presente sonútiles en el tratamiento de huéspedes que sufren de una enfermedad de proliferación celular.

Description

NUEVOS TAXOIDES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos taxoides y a su uso en el tratamiento de enfermedades de proliferación celular. El Paclitaxel (TAXOL®) es un agente biológicamente activo que es miembro de la familia del taxano de los diterpenos y fue aislado originalmente de la corteza de Taxus brevifolia L. Wani et al . , J. Am. Chem. Soc. (1971) 93:2325. El paclitaxel promueve el ensamblaje de microtúbulos a partir de dimeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos previniendo su despolimerización. Además de prevenir la despolimerización, el paclitaxel induce la formación de arreglos anormales de los microtúbulos durante el ciclo celular, asi como la formación de múltiples ásteres de microtúbulos durante la mitosis. Esta actividad causa la inhibición de la división celular normal. Debido a su efecto sobre la división celular normal, el paclitaxel posee una potente actividad antineoplásica. Se ha demostrado la eficacia clínica del paclitaxel contra sistemas tumorales severos y el paclitaxel está aprobado para uso clínico en el tratamiento de cáncer ovárico y mamario.

REF: 26205 A pesar de lo prometedor del paclitaxel como agente antineoplásico, tiene un número de inconvenientes. Por ejemplo, es extremadamente insoluble en agua y, por lo tanto, no se puede formular en composiciones fisiológicamente aceptables que sean bien toleradas por el paciente. La extrema insolubilidad del paclitaxel en los medios acuosos normales (solución salina, solución de dextrosa, etc.) requiere su formulación en vehículos emulsificantes, lo cual- induce efectos secundarios y limita su método de administración. El paclitaxel actualmente se administra en formulaciones como el CremaphorEL® (aceite de ricino polietoxilado) . Sin embargo, esta formulación requiere medicamentos adicionales para suprimir la hipersensibilidad contra las formulaciones de CremaphorEL®. En muchos pacientes está contraindicado el TAXOL® (paclitaxel y CremaphorEL®) debido a la incontrolable hipersensibilidad. Véase Physician's Des Reference (1994) 670. Las emulsiones también son limitantes para la dosis. Asi pues, se sabe que el paclitaxel precipita parcialmente y en la práctica clínica se requiere de un filtro en la linea intravenosa. Esto hace que las dosis administradas sean inciertas. Las propiedades farmacológicas del paclitaxel, asi como las formulaciones de paclitaxel en vehículos emulsificantes, tampoco son enteramente satisfactorias. Los efectos secundarios incluyen hipersensibilidad, mielosupresión, neuropatía, halopecia y cardiotoxicidad, las cuales ocurren en aproximadamente el 30% de los pacientes. Además, los pacientes que reciben paclitaxel a menudo desarrollan resistencia al fármaco y a fármacos múltiples. La farmacocinética del paclitaxel se ha estudiado con los siguientes resultados. La concentración plasmática del paclitaxel declina rápidamente después de la infusión, debido tanto a la distribución del medicamento hacia el compartimiento periférico, como a la significativa eliminación del mismo. El volumen medio de distribución en el estado estable está en el rango de 42 a 162 1/m , lo cual indica una extensa distribución extravascular y/o fijación tisular del paclitaxel. Véase Physician's Desk Reference (1994) 670. En algunos casos seria deseable que el paclitaxel tuviera diferentes propiedades farmacológicas, tales como una vida media más prolongada o un perfil de distribución tisular más especifico. En un esfuerzo por resolver los anteriores problemas asociados con la poca hidrosolubilidad del paclitaxel, se han realizado investigaciones para producir derivados de paclitaxel (taxoides) que exhiban una actividad citotóxica cuando menos comparable al paclitaxel, mientras que a la vez mejoren su hidrosolubilidad y/o sus propiedades farmacológicas, particularmente como profármacos. Véase por ejemplo, üeda et al . , Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters (1993) 3:1761-1766; Nicolaou et al . , Nature (1993) 364:464-466; Ueda et al . , Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1994) 4:1861-1864; Greenwald et al . , Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters (1994) 4:2465-2470; Chen et al . , Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1994) 4:2223-2228; Green ald et al . , J. Org. Chem. (1995) 60:331°-336. El paclitaxel ha sido modificado químicamente a través de reacciones de sustitución en las posiciones C-2' y C-7. Los derivados de paclitaxel sustituidos en estas posiciones fueron reportados por Magri y Kingston, J. Nat. Prods. (1988) 51:298-306. Al agregar grupos hidrofilicos, se podria mejorar la hidrosolubilidad del paclitaxel, estos grupos no deben afectar seriamente las propiedades deseadas del paclitaxel. Con el fin de que el paclitaxel sea activo, éste debe ser capaz de ejercer su efecto fisiológico mediante una unión apropiada, requiriéndose su entrada a la célula, el derivado debe tener una vida media razonable en el torrente sanguíneo del huésped, la biodisponibilidad del paclitaxel se debe mantener a un nivel citotóxico y el derivado no debe alterar su perfil de actividad entre células normales y neoplásicas en comparación con el paclitaxel, entre otros factores. Seria deseable mejorar el perfil de actividad entre las células neoplásicas que utiliza como blanco y las células normales. Por lo tanto, existe un continuo interés en el desarrollo de nuevos derivados de paclitaxel que difieran de ése tanto en la hidrosolubilidad como en las propiedades farmacológicas. Los derivados de paclitaxel ideales deberían tener una actividad citotóxica comparable o mayor que la del paclitaxel, mientras que al mismo tiempo deberla presentar mejor hidrosolubilidad y/o propiedades farmacológicas. Literatura Relevante Las patentes que describen derivados hidrosolubles del paclitaxel incluyen las Patentes Norteamericanas Nos. 5,278,324 y 5,362,83. La solicitud PCT Publicada No. de Serie W093/24476, describe derivados de paclitaxel que comprenden paclitaxel covalentemente enlazado a polietilenglicol (PEG) . Otras referencias de interés incluyen: Mathew et al . , J. Med. Chem., 1992, 35 (1) : 145-151; Deutsch et al . , J. Med. Chem., 1989, 32 (40) : 788-792; Veda Y, et al . , Biorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3 (8) .1761-1766; Rimoldi et al., J. Natural Products, 1993, 56(8): 1313-1330; Chaudhary et al., J. Org. Chem., 1993, 58(15) :3798-3799; Parness et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. , 9182, 105(3) :1082-1089; Kingston et al., J. Nat . Prod., 1990, 53(1):1-12; Swindell et al., J. Med. Chem., 1991, 34 (3) .1176-1189; Kant et al., Biog. Med. Chem. Lett., 1993, 3(11) :pp.2471-1474; Gueritte-Voegelein et al., J. Med. Chem., 1991, 34 (3) : 992-998; Zhao et al., J. Nat. Prod., 1991; 54 (6) : 1607-1611; Chen et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4 (18) :2223-2228; Greenwald et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4 (20) :2465-2470; Nicolaou et al., Agnew Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33:1583-1587; Nicolaou et al., Nature, 29 de julio de 1993, 346:464-65; Vyas et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3(6):1357-1360; Vyas et al., ACS Publications 1995; 583:124-137. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan nuevos derivados de paclitaxel (taxoides) y métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades de proliferación celular. En los taxoides de la presente, se unen grupos funcionales al paclitaxel en las posiciones C-2' y/o C-7 a través de grupos de enlace de estabilidad química variable, los cuales en principio son degradables, por ejemplo por hidrólisis o mecanismos enzimáticos. Los grupos funcionales encontrados en los taxoides de la presente invención, incluyen aquellos grupos que incrementan la hidrosolubilidad y/o proporcionan mejores propiedades farmacológicas en comparación con el paclitaxel; por ejemplo, grupos que modulan la vida media del agente activo y/o que sirven para dirigir al agente activo hacia un tipo particular de célula. Los taxoides de la presente invención, los cuales son más solubles que y/o tienen mejores propiedades farmacológicas que el paclitaxel, se pueden utilizar en el tratamiento de huéspedes, particularmente huéspedes humanos, que sufren de alguna enfermedad de proliferación celular. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 proporciona el esquema de reacción de dos rutas alternativas para la síntesis del taxoide BP-171. La Figura 2 proporciona el esquema de reacción para la síntesis de dos taxoides, los cuales pueden ser transformados in vivo en el taxoide BP-171 mostrado en la Figura 1. La Figura 3 proporciona un esquema de reacción para la síntesis de los taxoides BP-189 y BP-195, los cuales comprenden grupos funcionales hidrofilicos unidos al paclitaxel en la posición C-2' .

La Figura 4 proporciona el esquema de reacción para la síntesis de los taxoides BP-191 y BP-193, los cuales también comprenden grupos funcionales hidrofílicos enlazados al paclitaxel en la posición C-2' . La Figura 5 proporciona la estructura química del taxoide BP-177, el cual comprende un grupo funcional hidrofílico tanto en la posición C-2' como en la posición C-7, así como el esquema de reacción para la síntesis del taxoide BP-179 a partir del taxoide BP-177. La Figura 6 proporciona el esquema de reacción de una ruta de síntesis alternativa para el taxoide BP-179. La Figura 7 proporciona el esquema de reacción para la síntesis del taxoide BP-182, que es un intermediario útil en la síntesis de taxoides sustituidos en la posición C-7 de la presente invención. La Figura 8 proporciona el esquema de reacción para la síntesis de los taxoides 196 y 203, los cuales comprenden porciones dirigidas al blanco enlazadas en la posición C-7. Así mismo, se muestra la estructura química de un taxoide de conformidad con la presente invención, que tiene una porción dirigida al blanco (acetato de ciproterona) enlazada en la posición C-7 y un grupo funcional hidrofílico enlazado en la posición C-2' . La Figura 9 proporciona el esquema de reacción para taxoides que tienen funcionalidades enlazadas en la posición C-7 a través de grupos de enlace potencialmente degradables por carbamilasas. La Figura 10 proporciona el esquema de reacción para la síntesis del taxoide BP-172 marcado con el conjugado metilviniléter/anhídrido maleico:paclitaxel. La Figura 11 proporciona el esquema de reacción para la síntesis de los taxoides 340, 341, 331, 349 y 342. La Figura 12 proporciona una gráfica que muestra el crecimiento de tumores PC-3 en ratones desnudos atímicos tratados con el taxoide BP-193, con Taxol® y con un control. La Figura 13 proporciona una gráfica que muestra el crecimiento de tumores PC-3 en ratones desnudos machos (cepa nu/nu albino Harlan-Sprague Da ley) tratados con los taxoides BP-179, Taxol® y un control. La Figura 14 proporciona una gráfica que muestra los efectos de los taxoides BP-179 y Taxol® sobre el peso corporal de ratones desnudos machos portadores de tumores PC-3 (cepa nu/nu albino Harlan-Sprague Dawley) . La Figura 15 proporciona una gráfica que muestra el efecto del tratamiento con los taxoides BP-179, Taxol® y un control sobre el crecimiento de tumores MDA-MB-468 en ratones desnudos hembras (cepa nu/nu Harlan-Sprague Dawley) . La Figura 16 proporciona una gráfica que muestra los efectos de los taxoides BP-179 y Taxol® sobre el peso corporal de ratones desnudos hembra (cepa nu/nu Harlan-Sprague Dawley) portadoras de tumores MDA-MB-468. La Figura 17 proporciona una gráfica que muestra los efectos de los taxoides BP-179, BP-193 y Taxol®, sobre toda el área de tumores Caki-1 desde el día 17 hasta el 38, y sobre el- área de tumores Caki-1 grandes desde el día 40 hasta el 67 en ratones desnudos hembra (cepa nu/nu Harlan-Sprague Dawley) . La Figura 18 proporciona una gráfica que muestra los efectos de los taxoides BP-179, BP-193 y Taxol® sobre el peso corporal de ratones desnudos hembra (cepa nu/nu Harlan-Sprague Dawley) portadoras de tumores Caki-1 desde el día 17 hasta el 38 y portadoras de tumores Caki-1 2 grandes (de 63 a 171 mm ), desde el día 40 hasta el 67. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES ESPECÍFICAS Se proporcionan nuevos derivados de paclitaxel {taxoides) que tienen mejores propiedades de hidrosolubilidad y/o farmacológicas en comparación con el paclitaxel. Los taxoides de la presente invención comprenden conjugados de grupos funcionales enlazados al paclitaxel en las posiciones C-2' y/o C-7, mediante grupos de enlace, los cuales pueden ser inestables o degradados hidrolíticamente, particularmente inestables en condiciones fisiológicas, en donde los grupos funcionales comprenden grupos hidrofílicos, ya sea moléculas pequeñas o polímeros, y/o porciones dirigidas al blanco. Los taxoides de la presente invención son útiles en el tratamiento de huéspedes que sufren de una variedad de enfermedades de proliferación celular. El paclitaxel puede ser el estereoisómero de origen natural o un epímero, particularmente en la posición C-7. A menos que sea aclarado por el contexto, el paclitaxel incluye tanto al estereoisómero de origen natural, como a sus epímeros. Los compuestos monoméricos de la presente invención tendrán de uno a dos sustituyentes, de 3 a 25 átomos de carbono y de 2 a 12 heteroátomos que pueden ser nitrógeno, derivados calcogenados (oxígeno y azufre) , fósforo, boro y halógenos (flúor y cloro) . Para los grupos hidrofílicos que imparten hidrosolubilidad, los sustituyentes contendrán de 3 a 12, normalmente de 3 a 10 átomos de carbono, teniendo cuando menos un heteroátomo, normalmente nitrógeno (amino) u oxígeno (oxi) , habiendo cuando menos un heteroátomo por cada 1.25 a 4 átomos de carbono, de preferencia cuando menos un heteroátomo por cada 1.3 a 3 átomos de carbono, excluyendo los grupos funcionales que enlazan al carbono del grupo hidrofílico con el oxígeno del paclitaxel. Otros heteroátomos que pueden estar presentes incluyen el fósforo y el boro, particularmente en forma de sus esteres ácidos. Los sustituyentes pueden ser alifáticos, aromáticos, alicíclicos, alifáticamente saturados o insaturados, o combinaciones de los mismos. El grupo funcional dirigido al blanco podrá variar ampliamente, dependiendo del blanco y de la selección del compuesto 'para dirigir al conjugado hacia la neoplasia que utiliza como blanco. Los compuestos poliméricos tendrán cuando menos un paclitaxel, normalmente cuando menos un paclitaxel por cada 10 kD, más particularmente cuando menos un paclitaxel por cada 2 kD, de preferencia aproximadamente 1 paclitaxel en el rango de aproximadamente 200 D a 1.5 kD. El polímero incluirá un grupo ácido como cadena lateral. El grupo de enlace incluirá un grupo éter o un grupo carbonilo no oxo (C=0) y los análogos del mismo con nitrógeno y azufre, y puede tener un grupo carboxilo en donde la otra valencia del radical carbonilo está enlazada a un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno. Los taxoides de la presente invención se pueden describir mediante la siguiente Fórmula: en donde Ri y R2 son uno de entre OH, R5 o Re, siempre y cuando al menos uno de entre Ri y R2 sea diferente de OH y cuando haya un Re, exista solamente un Re y el paclitaxel esté enlazado a una unidad de un polímero, en donde el polímero pesa cuando menos aproximadamente 5 kD. R5 representa un grupo que comprende una porción funcional y un grupo de enlace, el cual se puede describir por la Fórmula: -{C-X)-(Y)?n-(CH2)n-Z en donde: X se selecciona del grupo que consiste de O, S o NH, y Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, NH o CH2. De preferencia, la selección de X y Y será de tal manera que el grupo de enlace tenga una vida media fisiológica, bajo las condiciones de uso, que logre una actividad farmacológica óptima, frecuentemente no mayor de 24 horas, más frecuentemente no mayor de aproximadamente 12 horas. Los grupos de enlace de interés particular incluyen grupos que son potencialmente degradables por hidrólisis o acción enzimática, tales como grupos carbonato (en donde tanto X como Y son 0) , grupos carbamato (en donde X es NH y Y es CH2) , grupos uretano (en donde X es NH y Y es 0) , isourea (en donde X es NH y Y es NH) , y similares. n es un número entero que se selecciona de 0 a 6, normalmente de 0 a 4, y más específicamente de 1 a 3, de tal manera que proporcione una cadena separadora alifática, la cual, si está presente, separe al grupo funcional del grupo de enlace. m es un número entero de 0 a 1, en donde m + n están dentro del rango definido para n, cuando Y es CH2. Z es un grupo monomérico o polimérico, en donde el grupo puede ser hidrofílico y/o puede tener como blanco tipos específicos de células. Cuando Z es hidrofílico hará al taxoide cuando menos 10% más hidrosoluble que el paclitaxel, por lo general cuando menos 100% más hidrosoluble que el paclitaxel y de preferencia cuando menos 500% más hidrosoluble que el paclitaxel, a 25°C. Cuando Z es monomérico e hidrofílico, Z es un grupo orgánico alifático, alicíclico, aromático, heterocíclico o combinaciones de los mismos, alifáticamente saturado o insaturado, a menudo libre de cualquier insaturación, que tiene de 2 a 12, normalmente de 2 a 10, de preferencia de 2 a 7 átomos de carbono, el cual puede ser un grupo alifático de cadena recta o ramificada que tiene cuando menos un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno u oxígeno, teniendo de preferencia cuando menos dos grupos oxi, particularmente grupos hidroxi, en donde el número de heteroátomos será cuando menos de uno y podrá ser de hasta un heteroátomo por cada átomo de carbono, normalmente en el rango de aproximadamente 1 heteroátomo por cada 1.25 a 4 átomos de carbono; o puede ser un grupo heterocíclico de 3 a 8, normalmente de 3 a 7 átomos de carbono y que tiene de 5 a 6 miembros anulares, teniendo normalmente de 1 a 3 heteroátomos anulares, particularmente de 1 a 2, preferiblemente 2, incluyendo particularmente oxígeno, y un total de 1 a 4, normalmente de 1 a 3, de preferencia de 2 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y boro; deseablemente el heterociclo es hidrolizable en condiciones fisiológicas, siendo particularmente un grupo acetal, cetal, ortoéster o éster cíclico, y análogos de nitrógeno de los mismos, que comprende nitrógeno, oxígeno, fósforo y boro como heteroátomos, particularmente oxígeno. Son de interés particular como sustituyentes el polihidroxialcoxi-carbonilo de 3 a 6, normalmente de 3 a 5 átomos de carbono, que tiene de 2 a 4 grupos hidroxilo, particularmente dihidroxipropoxi- y dihidroxibutoxi-carbonilo. Los taxoides específicos que comprenden funcionalidades de cadena hidrofílica incluyen el 2 ' -(2' ' , 3' ' -dihidroxipropilcarbonoxi) paclitaxel (BP-171) ; 2' - (2' ' , 3' ' -dihidroxipropilcarbamoxi) paclitaxel (BP-174 ) ; 2'-(l" ,2" ,6" ,7' '-ol-heptan-4' ' -carbonoxi) paclitaxel (BP-189) y su epímero en C-7 (BP-195) ; 2'(2",3",4"-trihidroxibutil-carbonoxi) paclitaxel (BP-191) ; 2' -(3' ' ,4' '-dihidroxibutilcarbonoxi) paclitaxel (BP-193) ; 2' , 7-di (2' ' , 3' ' -dihidroxipropilcarbonoxi) paclitaxel (BP-177); 7- (2' ', 3' ' -dihidroxipropilcarbonoxi) paclitaxel (BP-179); 7- (2' ', 3' ' -dihidroxipropilcarbamoxi) paclitaxel (BP-187) ; 2'-(l' ' ,3" ,4' ' -trihidroxiisoureil) paclitaxel; 7- (1' ' , 3' ' -diamino-2' ' -carboxi) paclitaxel; 2' - (2' ', 4' ' -dihidroxitioureil) paclitaxel; y similares. En vez de comprender una cadena alifática sustituida con cuando menos un grupo hidrofílico, Z puede comprender un grupo heterocíclico saturado que incluya cuando menos un miembro heteroanular capaz de ser hidrolizado in vivo para formar una cadena alifática sustituida con hidroxilo o amino, y similares. Los taxoides específicos de interés incluyen el 2' -[ (2-metilfosfo-l, 3-dioxolan-4-metoxi) carboxi]paclitaxel, 2' - [ (5-metoxi-l, 3-dioxolan-4-metoxi) carbonoxi.paclitaxel, 2' -[ (4' '-trihidroxibutilaminobenzoil] paclitaxel y similares. Alternativamente, Z puede ser una porción dirigida al blanco que sirva para dirigir al taxoide hacia un tipo de célula o tejido específico, que exprese un miembro complementario al cual se una específicamente la porción dirigida al blanco. La porción dirigida al blanco puede ser menor de aproximadamente 2.5 kD, normalmente menor de aproximadamente 1 kD y por lo general de cuando menos aproximadamente 250 D, más usualmente mayor de aproximadamente 500 D. La porción dirigida al blanco también puede ser una molécula orgánica pequeña, la cual puede ser alifática, alicíclica, aromática, heterocíclica o combinaciones de las mismas, que tenga una afinidad por el receptor de superficie de membrana de una clase particular de células, siendo el receptor específico de esa clase o regulado por esa clase particular de células, o está asociado con células neoplásicas. Alternativamente, la porción dirigida al blanco puede ser una proteína, de preferencia un anticuerpo monoclonal dirigido contra un antígeno específico de la superficie de una célula tumoral, más particularmente uno que no sea alternativamente degradado para proporcionar una forma soluble. Son de interés las porciones dirigidas al blanco que estén dirigidas específicamente hacia células tumorales o dirigidas hacia órganos específicos con los cuales esté asociado el tumor. Estas incluyen moléculas orgánicas diferentes de los poli (aminoácidos) los cuales se ha demostrado que son específicos para receptores asociados con tipos de células particulares, tales como células de mama, células ováricas, células de próstata, células hematopoyéticas, células musculares, etc.; clases específicas de compuestos incluyen esteroides, moléculas que se unen al receptor de andrógeno, Anandron, 3 Flutamida, Casodex, por ejemplo N - (3' -trifluoro-4' -cianofenil) 2, 4-dioxo-5, 5-dimetilimidazolidinilestradiol (en donde el oxígeno del radical dioxo puede ser reemplazado por azufre o nitrógeno) , acetato de ciproterona y similares. Taxoides específicos que comprenden porciones dirigidas al blanco incluyen el 7- [imidazolidinil-5" ,5"-dimetil-4' ' -oxo-3' '-[ (4" '-ciano-3' ' ' -trifluorometil) fenil] - 2' '-tioxo-l"-etilcarbamoxi] paclitaxel (BP-196) ; 7-[3"- (carboxi) estradiol] paclitaxel (BP-203) ; 2'-(2",3''-dihidroxipropilcarbonato) -7- (acetato de ciproterona) paclitaxel y similares . Finalmente, Z puede ser un polímero hidrofílico, particularmente un polímero de adición, que comprende grupos ácidos como cadenas laterales, normalmente grupos carboxi o un poli (aminoácido) , por ejemplo un anticuerpo monoclonal. El polímero tendrá un peso molecular promedio de cuando menos 5 kD, normalmente de cuando menos 10 kD y no mayor de aproximadamente 500 kD, por lo general no mayor de aproximadamente 300 kD. Las cadenas laterales normalmente incluirán un heteroátomo, tal como nitrógeno u oxígeno, en donde el nitrógeno está presente en forma de grupo amida o amino, y el oxígeno está presente como forma de grupo oxi u oxo, particularmente no oxo-carbonilo. El polímero puede ser un homopolímero o un copolímero, particularmente un copolímero que tiene de 2 a 4, generalmente de 2 a 3 diferentes monómeros. El polímero puede ser un copolímero aleatorio o un copolímero de bloques, preferiblemente un copolímero aleatorio. Las cadenas laterales pueden incluir grupos carboxi, éter, éster, carboxamida, ciano, en los cuales, cuando hay presente un grupo no oxi-carbonilo, la funcionalidad puede estar enlazada a la estructura del polímero mediante un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo. Los monómeros por lo general tendrán de 3 a 8, normalmente de 3 a 6 átomos de carbono y tendrán de 1 a ' 4 heteroátomos, particularmente nitrógeno y oxígeno. Los monómeros de interés particular incluyen a los éteres de vinilo y esteres de vinilo, ácido acrílico, esteres y amidas, y anhídrido maleico, particularmente copolímeros que comprenden anhídrido maleico en combinación con uno de los demás monómeros, particularmente un monómero no ácido. Los otros monómeros por lo general tendrán de 1 a 3, normalmente de 1 a 2 heteroátomos. La relación de monómeros por lo general estará en el rango de 1-10:1. Con el anhídrido maleico, éste por lo general estará presente en una relación de aproximadamente 1:1-10 con respecto al otro monómero. Normalmente menos de aproximadamente el 50% de los monómeros serán anhídrido maleico. En los taxoides conjugados de polímero:paclitaxel de la presente invención, el paclitaxel estará unido covalentemente a cuando menos un monómero, normalmente a cuando menos aproximadamente 10% de las unidades monoméricas del polímero. En general, el paclitaxel estará unido a cuando menos 1 en 10 de las unidades monoméricas del polímero, normalmente a cuando menos 1 en 8 de las unidades poliméricas del polímero, y más particularmente estará enlazada a cuando menos 1 en 5 unidades monoméricas del polímeros. Los taxoides conjugados de polímero:paclitaxel de la presente invención, comprenderán cuando menos 30% de paclitaxel (p/p) / más normalmente cuando menos 40% de paclitaxel (p/p) y de preferencia 50% de paclitaxel (p/p) , normalmente no más de aproximadamente 75%. Son de interés particular los taxoides conjugados de paclitaxel :polímero en donde la porción paclitaxel está unida al polímero a través de un enlace hidrolizable. La mayoría de los enlaces hidrolizables serán enlaces éster, particularmente cuando estos enlaces se encuentren en proximidad a un grupo carboxilo, normalmente en un carbono ß o ? con respecto al enlace éster, para obtener un taxoide con una vida media para liberar el fármaco del polímero de entre 4 y 24 horas y preferiblemente de entre 5 y 7 horas. Los conjugados de polímero:paclitaxel específicos de interés incluyen el conjugado de metilvilniléter/anhídrido maleico:paclitaxel, (BP-172); conjugado de acrilato de hidroxietilo/acrilamida/anhídrido maleico:paclitaxel; conjugado de acetato de vinilo/anhídrido maleico:paclitaxel; conjugado de acetato de vinilo/ácido acrílico:paclitaxel y similares. Los taxoides de la presente invención pueden ser sintetizados de conformidad con cualquier procedimiento de síntesis conocido, en donde se pueden preparar como mezclas crudas comprendiendo cuando menos aproximadamente 50% en peso, normalmente cuando menos aproximadamente 80% en peso de la composición total, de preferencia cuando menos aproximadamente 95%, más preferiblemente cuando menos aproximadamente 99.5% hasta la pureza absoluta. Las composiciones que comprenden los taxoides de la presente invención pueden ser purificadas utilizando los procedimientos conocidos, por ejemplo cristalización o cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR) , para obtener composiciones en las cuales el taxoide de la presente invención constituye cuando menos aproximadamente el 95% en peso de la composición. Los taxoides de -la presente invención son útiles en el tratamiento de huéspedes que sufren de una variedad de diferentes enfermedades de proliferación celular. Las enfermedades de proliferación celular que se pueden tratar con los taxoides de la presente invención incluyen neoplasias, tales como sarcomas, carcinomas, linfomas, blastomas, melanomas, mielomas, tumor de Wilms, leucemias, adenocarcinomas y similares. En el tratamiento de un huésped que sufre de una enfermedad de proliferación celular, los taxoides de la presente invención se pueden formular en un medio amortiguado que proporcione un pH ácido, por ejemplo de 2 a 4, de preferencia 3 y liofilizarlos para ser almacenados. Después, las composiciones liofilizadas se pueden combinar con un vehículo o acarreador para administrarlas de manera conveniente al huésped. Los taxoides de la presente invención se pueden formular con cualquier acarreador o vehículo que proporcione una composición fisiológicamente aceptable. Los vehículos preferidos son aquellos que son miscibles con agua, es decir acuosos, tales como agua estéril inyectable, dextrosa en solución salina, solución salina amortiguada con fosfatos, etanol acuoso, propilenglicol y similares. La concentración del taxoide variará dependiendo de su naturaleza, por ejemplo actividad, tolerancia, etc., si es hidrosoluble o está- dirigido a un blanco, a la naturaleza de la enfermedad, a la naturaleza y frecuencia de su administración, por ejemplo sistémica o intralesional, y similares. Por lo general, el compuesto se administrará a una dosis en el rango de aproximadamente 1 mg/kg a 1 g/kg, normalmente en el rango de aproximadamente 4 a 500 mg/kg del huésped. Las composiciones de la presente se pueden utilizar en conjunto con otros agentes quimioterapéuticos tales como antiandrógenos, bloqueadores del canal de calcio, inmunoestimuladores, estimuladores de radiación y agentes quimioterapéuticos individuales tales como vinblastina, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, cis-platino y similares. Además del componente vehículo, se pueden incluir otros compuestos, agentes o excipientes en las composiciones de la presente, con resultados benéficos.

Con frecuencia se incluyen componentes adicionales menores en las composiciones de la presente, para una variedad de propósitos. Estos componentes en su mayoría protegerán la estabilidad de la composición, controlarán el pH, reducirán la difusión del agente citotóxico del sitio de administración, etc. Algunos componentes ilustrativos incluyen reguladores de pH, agentes mejoradores de viscosidad, agentes tensoactivos, estabilizantes, etc. Estos compuestos por lo general están presentes en una cantidad menor de aproximadamente 20% en peso del total de la composición, normalmente menos de aproximadamente 10% en peso, de preferencia individualmente menos de aproximadamente 0.5% en peso y más de aproximadamente 0.001% del total de la composición. Véase Hoover, Dispensing of Medication (Mack Publishing, 1976) . Es de particular interés el uso de ácido cítrico. En los tratamientos que utilizan los taxoides de la presente, las composiciones fisiológicamente aceptables que comprenden los taxoides de la presente, se pueden administrar por vía intravenosa utilizando cualquier medio conveniente incluyendo jeringas, catéteres y similares. En un procedimiento de tratamiento completo, cuando se utilizan las composiciones de taxoides por sí solas o en conjunto con otras terapias, las composiciones de taxoide de la presente se pueden administrar una vez o un número de veces, en donde el periodo entre una y otra administración puede ser del orden de horas, días o semanas. Así pues, en un procedimiento de tratamiento particular, una composición de taxoides se puede administrar entre 1 y 10 veces, por lo general entre 2 y 8 veces y de preferencia entre 3 y 5 veces. La dosis total administrada al paciente en el transcurso completo del tratamiento, dependerá tanto del taxoide particular que se está utilizando, del huésped que está siendo tratado, por ejemplo un ser humano, de la enfermedad de proliferación celular específica y similares, y se puede determinar empíricamente. La efectividad de un tratamiento que utiliza los taxoides de la presente, se puede evaluar por la reducción en la velocidad del crecimiento tumoral, por la estabilización del volumen total del tumor, por una regresión del tumor y similares. Los siguientes ejemplos se ofrecen como ilustración y no como limitación. EXPERIMENTOS Ejemplo 1. Síntesis de 2'-(2",3"-dihidroxipropilcarbonoxi)paclitaxel (Taxoide BP-171) . a. Se sintetizó el taxoide BP-171 por dos rutas alternativas que describen a continuación. i. Síntesis de BP-171 a través del intermediario BP-165 2'-(aloc-paclitaxel) . Se preparó el compuesto BP-165 utilizando el procedimiento de Carboni et al . , J. Med. Chem. (1993) 36:513-515. A una solución de taxol (100 mg, 0.117 mmol) en CH2C12 (2.50 ml) se le agregó cloroformato de alilo (62.1 µl, 0.586 mmol) a -70°C con agitación. Manteniendo la temperatura a -70°C, se añadió a la mezcla de reacción LiN[Si(CH3)3]2 1.0 M en THF (100 ml, 0.100 mmol). La mezcla de reacción se retiró del baño frío y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa, sin procesamiento adicional, obteniéndose 94.0 mg (85%) de 2' - (alo) -taxol. La pureza por CLAR fue mayor del 99%. El compuesto BP-165 resultante se disolvió en t-BuOH (4.0 ml), al cual se le agregó ácido fórmico al 10% (100 ml), t-BuOOH al 70% (23 µl, 0.18 mmol) y después OSO4 (1.15 ml de una solución de 0.156 µl en t-BuOH, 0.18 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Sin mayor procesamiento, el producto fue purificado por CLAR preparativa, obteniéndose 77.0 mg (87.5%) del compuesto BP-171. La pureza por CLAR fue mayor del 98%. El esquema de reacción se proporciona en la Figura 1. ii. Síntesis del compuesto BP-171 a través del intermediario BP-175 (2' - (solcetalcarbonoxi) paclitaxel. _3 Se disolvió paclitaxel (5.60 mg, 6.56 x 10 mmol) en cloruro de metileno anhidro (560 µl) . Se añadió trietilamina (5.48 µl, 39.36 x 10" , 6.0 equivalentes), seguido por carbonato de p-nitrofenilsolcetal (14.66 mg, 45.20 mmol, 7.50 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 20 horas, la transformación era completa y el producto crudo fue purificado sin mayor procesamiento por CLAR preparativa. Se obtuvo un sólido blanco (5.82 mg, _3 5.74 x 10 mmol, 87% de rendimiento) con un 98% de pureza por CLAR. El tratamiento del compuesto BP-175 resultante con ácido fórmico acuoso, rindió el compuesto BP-171. El esquema de reacción se presenta en la Figura 1. b. Síntesis de Profármacos de Taxoide Capaces de ser Transformados en BP-171 in vivo. Una estrategia alternativa para generar el compuesto BP-171, es proteger la porción diol con un grupo protector potencialmente degradable, el cual puede ser degradado por un mecanismo enzimático in vivo, para obtener el compuesto BP-171. i. Síntesis de 2' - [ (metilfosfato-1, 3-dioxolan-4-etoxi) carbonoxi]paclitaxel. Se disolvió paclitaxel (2.95 mg, 0.0345 mmol) en cloruro de metileno anhidro (300 µl) . Se añadió trietilamina (2.50 µl, 0.0207 mmol, 6.0 eq) , seguido por p-nitrofenil- (metilfosfato-1, 3-dioxolan-4-metoxi) -carbonato (8.05 mg, 24.15 mmol, 7.0 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, obteniéndose un sólido claro. El esquema de reacción se proporciona en la Figura 2. ii. Síntesis de 2' - [O- (metoxi-1, 3-dioxolan-4-metoxi) carbonoxi]paclitaxel. Se disolvió paclitaxel (2.95 mg, 0.0345 mmol) en cloruro de metileno anhidro (300 µl) . Se añadió trietilamina (2.5 µl, 20.70 mmol, 6.0 eq) , seguido por p-nitrofenil- (metoxi-1, 3-dioxolan-4-metoxi) carbonato (7.75 mg, 0.0259 mmol, 7.5 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Sin mayor procesamiento, el producto se purificó por cromatografía preparativa obteniéndose un sólido blanco. El esquema de reacción se proporciona en la Figura 2. Ejemplo 2. Síntesis de 2'-(2",3"-d±h±droxipropilcarbainoxx)paclitaxel (BP-174) . Un matraz balón se cargó con paclitaxel (10 mg, 0.01 mmol) solcetalisocianato (60 mg, 0.38 mmol) y se colocó una barra magnética de agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se le añadió THF (2 ml) y la solución se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de LiN [Si (CH3) 3] 2 1-0 M en THF (10 ml, 0.01 mmol) y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Después de esto, se añadió una solución de ácido acético 0.1 M en H20 (100 µl, 0.01 mmol) y la solución se agitó a -78 °C durante 10 minutos. Posteriormente, la solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente y los componentes volátiles se removieron al vacío. Se purificó 2'- (solcetalcarbamoxi) paclitaxel (BP-173) por CLAR preparativa, obteniéndose 6.0 mg (51%). La pureza por CLAR fue mayor del 99%. Un matraz balón fue cargado con 2'-solcetalcarbamoxi) paclitaxel (2 mg, 0.002 mmol) (BP-173) y se colocó una barra magnética de agitación. Entonces se agregó una solución 50/50 de ácido fórmico y MeOH (v/v) (200 µl) y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de esto, los componentes volátiles fueron removidos al vacío. Este procedimiento análogo fue repetido dos veces sobre el residuo remanente y se purificó 2' (2" ,3"-dihidroxipropilcarbamoxi) paclitaxel (BP-174) por CLAR preparativa, obteniéndose 1.8 mg (95%).

Pureza por CLAR, 97%. La presencia de un grupo funcional hidrofílico unido a la porción 2', produce un taxoide el cual, de manera similar al BP-171, exhibe una mejor hidrosolubilidad en comparación con el paclítaxel. Ejemplo 3. Taxoides Adicionales que Comprenden Grupos Funcionales Hidrofílicos i. Se sintetizaron taxoides adicionales que comprenden grupos funcionales hidrofílicos de conformidad con el esquema proporcionado en las Figuras 3, 4 y 5. Las variaciones estructurales entre los diferentes taxoides mostrados (BP-191, BP-193, BP-189, BP-195, BP-177 y BP-179) proporcionan diferencias en solubilidad, estabilidad plasmática y farmacocinética, en comparación con el paclitaxel. ii. Ruta de síntesis alternativa para BP-179. Utilizando cristalería seca y bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió paclitaxel (2.00 g, 2.34 mmol) en CH2C12 (40.00 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió 2,2-dimetilcloroformato de 1, 3-dioxolan-4-metanol (4.56 g, 23.42 mmol) a la solución, seguido por piridina anhidra (1.42 ml, 17.56 mmol). La mezcla de reacción se retiró del baño y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, para obtener una solución púrpura homogénea. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 40.00 ml) y después con salmuera (1 x 40.00 ml) y la fase orgánica se redujo a aproximadamente 10.0 ml mediante un rotavapor a 25°C y después se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice (eluyendo con CH2C12: acetona, 96:4 tratada con trietilamina. Las fracciones activas en U.V. resultantes se eliminaron para obtener una espuma blanca, se suspendió en éter dietílico (100.00 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó pentano (125.00 ml) a la solución heterogénea y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se enfrió a -10°C durante 16 horas. El polvo blanco resultante se filtró y se secó al vacío durante 16 horas, para obtener 2.48 g (90.3%) de 2'-,7- [bis- (2' ' ,3"-isopropilidengliceriloxicarbonil) ] paclitaxel (BP-282) . La pureza por CLAR fue mayor del 97%. A 2.30 g (1.97 mmol) de BP-282 en tetrahidrofurano (46.00 ml), se le agregó ácido clorhídrico (46.00 ml, solución 0.965 N en agua) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 35°C durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante minutos. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (1 x 46.00 ml) y después se diluyó con tetrahidrofurano (46.00 ml) para facilitar la separación de la fase acuosa. La mezcla de reacción se lavó con KHP?4 0.1 M (3 x 46.00 ml, pH 6.5). Cada lavado con KH2PO4 0.1 M se diluyó con salmuera: tetrahidrofurano (92.00 ml, 1:1) para facilitar la separación de la fase acuosa. El volumen de la fase orgánica se redujo a aproximadamente 46.0 ml mediante un rotavapor a 25°C, para obtener una solución de 2' , 7- [bis- (2' ' , 3' ' -dihidroxipropiloxicarbonil) -paclitaxel (BP-177) . El BP-177 no necesita ser aislado y se pudo transformar directamente en el compuesto BP-179. A esta solución de BP-177 se le agregó KH2PO4 0.1 M (46.00 ml, pH = 6.5) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 8 horas y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (1 x 46.00 ml) y después se diluyó con tetrahidrofurano (46.00 ml) para facilitar la separación de la fase acuosa. Posteriormente, la mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 46.00 ml) . Cada lavado con agua se diluyó con salmuera:tetrahidrofurano (92.00 ml, 1:1) para facilitar la separación de la fase acuosa. La fase orgánica se secó MgS04, se filtró, se redujo el volumen hasta aproximadamente 10 ml y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con CH2C12: tetrahidrofurano, 54:46 tratado con HC02H al 88%). Las fracciones apropiadas se combinaron y el combinado se redujo a aproximadamente 100 ml en un rotavapor. A la solución resultante se le agregó acetonitrilo:agua (100 ml, 6:4, pH del agua ajustada a 3.0 con HC02H) . Esta mezcla se redujo a aproximadamente 100 ml. Este proceso de reducción de volumen y dilución se repitió dos veces más hasta obtener una solución heterogénea parecida a un gel suspendida en agua. Esta solución se congeló y se liofilizó durante 48 horas, para obtener 1.71 g (89.5%) de 7- (2' ', 3' ' -dihidroxipropiloxicarbonil) paclitaxel (BP-179). La pureza por CLAR fue mayor del 99%. Véase la Figura 6. A una solución en agitación del compuesto BP-179 (1.00 g, 1.03 mmol) en acetonitrilo: agua (100 ml, 6:4, pH del agua ajustado a 3.0 con HC02H) se le agregó ácido cítrico (100 mg) a temperatura ambiente. El volumen de la solución resultante se redujo en un rotavapor hasta aproximadamente una cuarta parte y después se diluyó con acetonitrilo:agua (100 ml, 6:4, pH del agua ajustado a 3.0 con HC02H) el proceso de reducción de volumen y dilución se repitió dos veces más y la solución resultante se redujo hasta un volumen final de aproximadamente 25 ml, para obtener una mezcla heterogénea parecida a un gel suspendida en agua. Esta mezcla se congeló y liofilizó durante 48 horas para obtener el compuesto BP-179 con 10% de ácido cítrico p/p. Ejemplo 4. Síntesis de 2' - (trißtilsiloxi) -7- (p-nitrofenilcarbonoxi)paclitaxel (BP-182) .

El compuesto BP-182 es un intermediario útil en la síntesis de taxoides sustituidos en la posición C-7, el cual se preparó de la siguiente manera. Un matraz balón se cargó con paclitaxel (60 mg, 0.07 mmol), imidazol (90 mg, 1.32 mmol) y se colocó una barra magnética de agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó CH2C12 (1.5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente. A la solución se le agregó, por porciones, una solución de ClSiEt3 1.0 M en THF (5 x 100 µl, 0.5 mmol) . El progreso de la reacción se monitoreó por CLAR. Al concluir la reacción, el 2'- (trietilsiloxi) paclitaxel se purificó por CLAR preparativa, obteniéndose 51.3 mg (75%). Pureza por CLAR, 97%. Un matraz balón se cargó con 2' - (trietilsiloxi) paclitaxel (30 mg, 0.03 mmol), p-nitrofenilcloroformato (310 mg, 1.50 mmol) y se colocó una barra magnética de agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de piridina (200 µl, 0.247 mmol) en CH3CN (1.0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto 2'- (trietilsiloxi) -7- (p-nitrofenilcarbonoxi) paclitaxel (BP- 182) se purificó por CLAR preparativa, obteniéndose 24.2 mg (69%). La pureza por CLAR fue del 96%. El esquema de reacción se proporciona en la Figura 7. Ejemplo 5. Síntesis de Taxoldes que Comprenden Porciones Dirigidas al Blanco. Los taxoides que comprenden porciones dirigidas al blanco unidas en la posición C-7, se prepararon de la siguiente manera. a. Síntesis de 7-{imidazolidinil-5' ' , 5' ' -dimetil-4"-oxo-3"-[4"' (ciano) -3"' (trifluorometil) fenil] -2" -tioxo-1' ' -etilcarbamoxi .paclitaxel (BP-196) . Un matraz balón se cargó con 2' - (trietilsiloxi) - 7- (p-nitrofenilcarbonoxi) paclitaxel (BP-182) (28.0 mg, 0.014 mmol), 4 [3- (2-aminoetil-4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil] -2- (trifluorometil) benzonitrilo (2 x 8.0 mg, 0.44 mmol) y una barra de agitación magnética, y se añadió CH2C12 (300 µl) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y el producto 2'-(trietilsiloxi)-7-[imidazolidinil-5' ' ,5' '-dimetil-4' '-oxo-3' '-[4'" (ciano) -3' ' '- (trifluorometil) fenil] -2-tioxo-1' '' 'etilcarbamoxi] paclitaxel (BP-185) se purificó por CLAR preparativa, obteniéndose 8.2 mg (85%). La pureza por CLAR fue del 97%. A un matraz balón cargado con el compuesto BP-185 resultante y una barra de agitación magnética, se le agregó ácido fórmico (250 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y los compuestos volátiles se removieron al vacío. Se purificó el compuesto 7-{imidazolidinil-5, ' ,5' '-dimetil-4' '-oxo-3' '-[4'" (ciano) -3' "-(trifluorometil) fenil] -2' ' -tioxo-1" "-etilcarbamoxi }paclitaxel (BP-196) por CLAR preparativa, obteniéndose 4.6 mg (> 99%). Pureza por CLAR 99%. El esquema de reacción se proporciona en la Figura 8. El compuesto BP-196 es un derivado de taxoide antiandrógeno, con especificidad tisular. b. Síntesis de - 7- [3' '- (carbonoxi) estradiol] -paclitaxel (BP-203) . A un matraz balón cargado con 2'- (trietilsiloxi) -7- (p-nitrofenilcarbonoxi) paclitaxel (BP- 182) (6.0 mg, 0.005 mmol), a-estradiol (6.0 mg, 0.022 mmol), DMPA (6.0 mg, 0.493 mmol) y una barra de agitación magnética, se le agregó CH2C12 (300 µl) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos y se purificó 2' - (trietilsiloxi) -7- [3' ' - (carbonoxi) estradiol] paclitaxel por CLAR preparativa, obteniéndose un rendimiento de 6.4 mg (96%). La pureza por CLAR fue del 99%. A un matraz balón cargado con el compuesto 2' - (trietilsiloxi) -7- [3' ' - {carbonoxi) -estradiol] paclitaxel resultante (tal como se preparó anteriormente) se le agregó ácido fórmico. La solución se agitó durante 15 minutos y los compuestos volátiles se removieron al vacío. Se obtuvo 7- [ (3" -carbonoxi) -estradiol]paclitaxel (BP-203), el cual se purificó por CLAR preparativa. El esquema de reacción se proporciona en la Figura 8. c. Taxoides Adicionales que Comprenden Porciones Dirigidas al Blanco. En la Figura 8 se muestra un taxoide adicional que comprende una porción dirigida al blanco, el cual comprende acetato de cipropertona acoplado al compuesto BP-171 en la posición C-7. El acetato de cipropertona proporciona un receptor, mientras que la porción hidrofílica en la posición C-2' del compuesto BP-171 proporciona una mayor hidrosolubilidad. Los taxoides anteriores que comprenden porciones dirigidas al blanco, pueden ser útiles para dirigirse hacia tumores que poseen receptores andrógeno/estrógeno. Ejemplo 6. Síntesis de Taxoideß Sustituidos en la Posición C-7 que Comprenden Enlaces Carbamato. El intermediario BP-182 se puede combinar con aminas hidrofílicas para obtener compuestos carbamato. Por ejemplo, el BP-182 se combina solcetamina para obtener el intermediario 2' - (trietilsiloxi) -7- (solcetalcarbamoxi) paclitaxel, el cual posteriormente se trata con ácido para obtener 7-(2'',3''-dihidroxipropilcarbamoxi) paclitaxel, de la manera mostrada en el esquema de reacción que se proporciona en la Figura 9. Ejemplo 7. Síntesis de 2'-(D-6-galactopiranosacarbonoxi)paclitaxel (BP-261) . Un matraz balón cargado con paclitaxel, p-nitrofenil- (1,2:3, 4-di-0-isopropiliden-D-galactopiranosa-carbonato) y una barra de agitación magnética, se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Al matraz se le agregó una solución de trietilamina en CH2C12 y la solución se agitó a temperatura ambiente. El producto 2'- (1' ' , 2' ' : 3' ' , 4' ' -di-O-isopropiliden-D-galactopiranosa-carbonoxi) paclitaxel (BP-260) se purificó por CLAR preparativa. Un matraz balón se cargó con BP-260 y una barra de agitación magnética. A esto se le añadió una solución de ácido fórmico 50/50 y metanol (v/v) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se removieron al vacío. Se repitió el procedimiento análogo dos veces con el residuo remanente y se purificó 2' - (D-6-galactopiranosacarbonoxi) paclitaxel (BP-261) por CLAR preparativa. Ejemplo 8. Síntesis de 2-[{2" -2" ' ,3" ' -dlhidroxipropil)fenil}carbonoxi]paclitaxel (BP-263) . Se disolvió paclitaxel (4.2 mg, 4.52 x 10"6 mol) en piridina anhidra (420 µl) . Se agregó dimetilaminopiridina (4.51 mg, 36.8 x 10" mol) a la solución, seguido por carbonato de (o-alil) fenil-p-nitrofenilo (11.04 mg, 36.89 x 10" mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La purificación por cromatografía preparativa, sin procesamiento adicional, rindió el compuesto BP-262 (3.65 mg, 3.89 x 10" mol, rendimiento 80%). El compuesto BP-262 (4.5 mg, 4.45 x 10~6 mol) se disolvió en una mezcla 1:1 de THF:t-butanol (900 µl) . Se añadió ácido fórmico (al 10% en H20, 100 µl) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó peróxido de t-butilo (500 µl, solución acuosa al 0.7%) y tetraóxido de osmio (500 µl, solución 10" M en t-butanol) consecutivamente a 0°C. La solución clara se agitó a 0°C y después se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente. La purificación por CLAR preparativa rindió el compuesto BP-263. Ejemplo 9. Síntesis del conjugado metilviniléter/anhidrido maleico:paclitaxel (BP-172) . Se disolvió el copolímero metilviniléter/anhídrido maleico (peso molecular promedio = 50,000, 30 mg) en THF (6 ml) con calentamiento.

Después de que la solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregó paclitaxel (60 mg, 0.07 mmol), seguido por LiN[Si (CH3) 3] 2 (solución 1 M en THF, 150 µl, 0.15 mmol) en una sola porción. La reacción se dejó proceder durante 1 hora, tiempo en el cual la CLAR (cromatografía de exclusión de tamaños) indicó que el 70% del paclitaxel agregado se había enlazado al polímero. El disolvente se removió en un rotavapor y se agregó EtOAc (acetato de etilo, 5 ml) . El sólido precipitado se centrifugó, el sobrenadante se decantó y el proceso se repitió (3 ml de EtOAc x 4). Después de secar a 65°C al alto vacío, se obtuvieron 72 mg de un sólido. La cromatografía de exclusión de tamaño demostró que el polímero tenía una pureza de 98%, con aproximadamente 1% de paclitaxel libre presente. El análisis por U.V. del contenido de paclitaxel indicó 56% (p/p) , lo cual correlacionó con el valor derivado de la CLAR. El esquema de reacción se proporciona en la Figura 10. El polímero resultante: fármaco conjugado (BP-172), conteniendo hasta 56% de paclitaxel (p/p), se formula fácilmente en solución salina o en dextrosa al 5%. Ejemplo 10. Síntesis de 2' ,7,10- [tri- (2,3" -ißopropilidengliceriloxicarbonil) ] -docetaxel (BP-340) . Utilizando cristalería seca y bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió docetaxel (200 mg, 0.23 mmol) en CH2C12 (4.00 ml) a temperatura ambiente y después se enfrió a 0°C. Se añadió cloroformato de solcetal (456 mg, 2.34 mmol) a la solución, seguido por piridina anhidra (142 µl, 1.76 mmol). La reacción se retiró del baño frío y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, para obtener una solución verde homogénea. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 4.00 ml) , después con salmuera (1 x 4.00 ml) y la fase orgánica subsecuentemente se secó sobre MgS? y después se filtró. La fase orgánica se redujo a aproximadamente 1.0 ml bajo una corriente de nitrógeno y después se purifico por CLAR preparativa. Ejemplo 11. Síntesis de 7,10- [bis- (2" ,3" -hidroxipropiloxicarbonil)docetaxel (BP-342) ; 7-(2' ' ,3' '-dlhidroxipropiloxicarbonil) -docetaxel (BP-331) y 10- (2' ' ,3' ' -dlhidroxipropiloxicarbonil) -docetaxel (BP-343) . Al compuesto 2' , 7, 10- [tri- (2, 3" -isopropilidengliceriloxicarbonil) ] -docetaxel (BP-340) , preparado como en el Ejemplo 10 (150 mg, 0.13 mmol) en tetrahidrofurano (3.00 ml) , se le agregó ácido clorhídrico (3.00 ml, solución 0.50 N en agua) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 35°C durante 24 horas y después a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se lavó con salmuera (1 x 3.00 ml) y después se diluyó con tetrahidrofurano (3.00 ml) para facilitar la separación de la fase acuosa.

Posteriormente, la mezcla de reacción se lavó con KH2P? 0.1 M (3 x 3.00 ml, pH = 6.5). Cada lavado con KH2P04 0.1 M se diluyó con salmuera:tetrahidrofurano (6.00 ml, 1:1), para facilitar la separación de la fase acuoso. El volumen de la fase orgánica se redujo a aproximadamente 3.0 ml bajo una corriente de nitrógeno. A este se le añadió KH2P04 0.1 M (3.00 ml, pH = 6.5) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 16 horas y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (1 x 3.00 ml) y después se diluyó con tetrahidrofurano (3.oo ml) para facilitar la separación de la fase acuosa. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 3.00 ml) . Cada lavado con agua se diluyó con salmuera: tetrahidrofurano (6.00 ml, 1:1) para facilitar la separación de la fase acuosa. La fase orgánica posteriormente se secó sobre MgS04, se filtró y se redujo el volumen hasta aproximadamente 750 µl bajo una corriente de nitrógeno. La solución resultante contenía una mezcla de tres compuestos: 7,10- [bis- (2" ,3"-dihidroxipropiloxicarbonil)-docetaxel (BP-342) ; 7- (2" , 3" -dihidroxipropiloxicarbonil) -docetaxel (BP-331) y 10- (2",3"-dihidroxipropiloxicarbonil)-docetaxel (BP-343); los cuales se aislaron por CLAR preparativa.

La síntesis de los compuestos BP-340, BP-341, BP-331, BP-349 y BP-342 se ilustra en el esquema de reacción de la Figura 11. Ejemplo 12. Actividad Citotóxica de Taxoides Seleccionados . Los taxoides seleccionados (BP-165, BP-171, BP-172, BP-173, BP-177, BP-178, BP-179, BP-182, BP-185, BP-188, BP-193, BP-194 y BP-196) se probaron en un panel de líneas de células tumorales humanas para evaluar su actividad citotóxica en comparación con el paclitaxel. Los resultados se proporcionan en la Tabla 1. Los resultados muestran que los compuestos BP-171, BP-172, Bp-179 y BP-193 exhiben una actividad citotóxica igual o mayor que el paclitaxel. Además, los taxoides BP-174, BP-177 y BP-196 exhiben una actividad citotóxica comparable con el paclitaxel, es decir, su valor y IC50 está dentro de 1 ó 2 órdenes de magnitud con respecto al valor de IC50 del paclitaxel. Todos estos taxoides son más hidrosolubles que el paclitaxel debido a que comprenden grupos funcionales hidrofílicos y se formulan fácilmente en vehículos acuosos normales.

TABLA 1 CITOTOXICIDAD DE TAXOIDES IC50 (Nm) I I Ejemplo 13. Eficacia in vivo del Taxoide BP-193. La eficacia del taxoide BP-193 como agente antineoplásico se midió in vivo estudiando sus efectos sobre el crecimiento de un tumor de próstata humano PC-3 establecido, en comparación con un vehículo y con un control de Taxol®. Los resultados se proporcionan en la Figura 12. Los resultados muestran que el taxoide BP-193 exhibe una significativa actividad contra la proliferación celular, medida por la reducción en el crecimiento del tumor, mientras que a la vez carece de la toxicidad del paclitaxel. Además, en todos los ratones tratados con el taxoide BP-193, todos los tumores regresaron a los niveles antes del tratamiento. Ejemplo 14. Eficacia in vivo del Taxoide BP-179. Se evaluó la eficacia in vivo del taxoide BP-179 preparado como en el Ejemplo 3 anterior, contra tumores PC-3 y se comparó con el Taxol®. Ratones desnudos macho (cepa nu/nu Harlan-Sprague Dawley) portadores de tumores PC-3 establecidos (área mínima de 16 mm , recibieron una sola inyección intraperitoneal ya sea del taxoide BP-179 a una dosis de 40 mg/kg, Taxol® a una dosis de 16 mg/kg, o un vehículo, cada 48 horas, para un total de 4 inyecciones. Los fármacos eran recién formulados cada día de tratamiento en etanol al 10%, Tween-80® al 5% y D5W al 85% (dextrosa en agua al 5%) . Las mediciones de los tumores y los pesos de los animales se registraron 3 veces a la semana. La eficacia del fármaco se calculó utilizando la siguiente ecuación: 100%- [ (Áreat?/Áreato) + (Áreaci/Áreaco) ] Estos estudios demostraron que el taxoide BP-179, 36 días después del implante de las células tumorales, es aproximadamente 10 veces más eficaz que el Taxol® in vivo contra tumores PC-3 (Figura 13: % de eficacia del BP-179 = 89.4% vs . % de eficacia del Taxol® = 85% y % de eficacia del control = 5.6%). De hecho, al día 36 del estudio, el tratamiento con el taxoide BP-179 produjo una regresión tumoral a tamaños menores de los observados al principio del estudio. Además, se demostró que el taxoide BP-179 se puede administrar a dosis aproximadamente 3 veces mayores que las del Taxol®, sin causar ningún efecto dañino. Aunque se observó una reducción transitoria del peso corporal de aproximadamente 10% en los ratones tratados con el taxoide BP-179, la cual ocurrió dentro de las primeras semanas de tratamiento, esta pérdida de peso transitoria fue significativamente menos grave que los efectos secundarios observados con el tratamiento con Taxol®, en donde dicho tratamiento causó una significativa pérdida de peso, diarrea, adelgazamiento de la piel y eventualmente la muerte en nueve de los diez ratones tratados con Taxol®. El taxoide BP-179 también se evaluó frente a dos modelos de tumor humano adicionales, el modelo de tumor de mama MDA-MB-468 y el de tumor renal Caki-1. En el modelo de mama, ratones desnudos hembra portadoras de tumores mamarios MDA-MB-468 (área mínima de 24 mm ) recibieron una sola inyección intraperitoneal ya sea del taxoide BP-179 a una dosis de 40 mg/kg, Taxol® a una dosis de 12 mg/kg, o un vehículo, cada 48 horas para un total de 4 inyecciones. Véase Figura 15 (la dosis de Taxol® se redujo en comparación con la utilizada en el estudio de tumores PC-3 para prevenir toxicidad relacionada con la dosis) . La formulación de los fármacos y el monitoreo de los ratones se llevaron a cabo de la manera anteriormente descrita. Estos estudios demostraron que 12 días después del tratamiento, el taxoide BP era aproximadamente 2.3 veces más eficaz que el Taxol® (% de eficacia del BP-179 = 66.2% vs. % de eficacia del Taxol® = 28.67%). Además, este estudio demostró que el tratamiento con el taxoide BP-179 causó que los tumores mamarios MBA-MD-468 regresaran a tamaños menores de los observados al principio del estudio. En la valoración de los resultados, debido al amplio rango de tamaños de tumores observados en cada grupo de tratamiento, se decidió comparar la respuesta de cada tumor individual al tratamiento, sustrayendo el tamaño del tumor en el día 32 del tamaño del tumor en el día 46 del estudio. Las diferencias de área tumoral se promediaron para cada grupo de tratamiento y se compararon con los demás grupos utilizando la técnica ANOVA (Análisis de Variantes) . Cualquier valor de P < 0.05, se consideró como significativamente diferente del control. Los resultados indicaron que el tratamiento con el taxoide BP-179 causó una reducción de tamaño significativa en el modelo de tumor mamario MDA-MB-468 (P=0.001 E~ ). Toda vez que los resultados muestran que el Taxol® también es efectivo (P=0.003), estos indican que el taxoide BP-179 es más efectivo (Figura 15) que el Taxol® y que es menos tóxico (P=0.002). Se observaron dos muertes asociadas con el tratamiento con Taxol®, mientras que los ratones tratados con el taxoide BP-179 experimentaron sólo una leve reducción transitoria del peso corporal (Figura 16) . El efecto del taxoide BP-179 contra tumores renales Caki-1 se estudió en ratones desnudos hembra (cepa nu/nu Harlan-Sprage Dawley) portadoras de tumores 2 que variaban de 16.4 a 48 mm de área. Véanse Figuras 17 y 18. Los animales fueron tratados 17 después de la inducción del tumor y se siguió el mismo régimen de tratamiento que el descrito anteriormente para el modelo de tumores mamarios. La formulación de los fármacos y el monitoreo de los animales fueron los mismos que los anteriormente descritos. En el día 34 del estudio, ni el taxoide BP-179 y el Taxol® habían demostrado un efecto significativo contra los tumores Caki-1, sin embargo, se observó que sólo los tumores grandes (aproximadamente de 49 mm ) respondieron a los tratamientos con los dos taxanos. De conformidad con esto, el régimen de tratamiento con un segundo BP-taxano o con Taxol®, fue retrasado hasta que todos los tumores hubieran alcanzado 2 cuando menos 50 mm . En el día 39 del estudio, se aplicó un segundo régimen de tratamiento cuando el tamaño de los tumores 2 variaba de 63 a 171 mm . Los animales originalmente tratados con Taxol® fueron separados en tres grupos y se les administró ya sea un segundo tratamiento con Taxol®, un tratamiento con el taxoide BP-193, o un tratamiento con un vehículo. Aquellos animales originalmente tratados con el taxoid-e BP-179, también fueron separados en tres grupos y fueron tratados ya sea con el taxoide BP-170, con el taxoide BP-193 o con un vehículo. Los animales fueron monitoreados de la manera anteriormente descrita. Las respuestas individuales a los tumores se determinaron sustrayendo el tamaño del tumor en el día 40 del tamaño del tamaño del tumor en el día 67 del estudio. Después, las diferencias del área tumoral se promediaron para cada grupo de tratamiento y se compararon utilizando la técnica de ANOVA. Cualquier valor de P < 0.05 se consideró como una diferencia significativa con respecto al control. Los resultados indican que un sólo régimen de tratamiento con el taxoide BP-179 es significativamente más eficaz contra tumores Caki-1 grandes, que un sólo régimen de tratamiento con Taxol® (P=0.009; % de eficacia del BP-179 = 35.1% vs . % de eficiacia del Taxol® = 5.7%). Véase Figura 17. Los resultados también indican que un segundo régimen de tratamiento ya sea con el taxoide BP-179 o con el BP-193 en los animales originalmente tratados con el taxoide BP-179 o con Taxol®, produjo una reducción significativa de los tumores Caki-1 grandes, mientras que los tumores tratados exclusivamente con Taxol® no mostraron una reducción significativa del área. El taxoide BP-179, pero no el Taxol®, fue significativamente efectivo en el modelo de tumor renal Caki-1. Los efectos del tratamiento sobre el peso de los animales se proporcionan en la Figura 18. Con base en estos resultados, se llevó a cabo una LD50 por vía intravenosa comparando la seguridad del taxoide BP-179 con la del Taxol®, en ratones macho cepa BALB/C de 4 a 6 semanas de edad. Los animales recibieron una sola inyección en la vena de la cola del taxoide BP-179 a dosis de 380, 390, 400, 410, 420 y 450 mg/kg. El Taxol® fue evaluado a dosis de 100, 110, 120, 130, 160, 175, 180, 190 y 200 mg/kg. Las soluciones del taxoide BP-179 se formularon a 7 mg/ml, mientras que las soluciones del Taxol® se formularon a 2 mg/ml para las dosis a 100 a 160 mg/kg, y de 3 a 4 mg/ml para todas las dosis mayores restantes. Los fármacos primero se disolvieron en DMSO (dimetilsulfóxido, al 3%), se mezclaron y se sonicaron. Posteriormente, se agregó etanol al 5% (conteniendo 0.5 mg/ml de ácido cítrico), seguido por Tween-80® al 5% y finalmente D5 al 87%, mezclando con vortex y sonicando después de cada adición. Si la solución no era transparente, se suspendía la preparación del fármaco y se preparaba un nuevo lote. Las deficiencias en la formulación de los fármacos causaban que el fármaco se precipitara de la solución y que los animales murieran rápidamente después de la inyección. Si obtenían soluciones transparentes, éstas eran filtradas utilizando un filtro de disco de polisulfona de 0.2 µm. Los animales fueron inyectados utilizando una venoclisis con aguja de calibre 27 y fueron observados regularmente después del tratamiento. El peso corporal de los animales se registró cuando menos una vez a la semana y las observaciones se calificaron como efectos agudos, subagudos y crónicos. Los resultados indicaron que el valor LD50 por vía intravenosa del taxoide BP-179 es de aproximadamente 410 mg/kg para ratones BALB/C. Los resultados también demostraron que una sola inyección del taxoide BP-179 se puede administrar con seguridad hasta dosis de 390 mg/kg sin causar ningún síntoma tóxico agudo, subagudo ni crónico. En contraste, el valor de LD50 del Taxol® yace entre 180 y 190 mg/kg. De manera subcrónica, el rango de dosis seguras del Taxol® (por abajo de 180 mg/kg) causó una reducción no significativa del peso corporal. Sin embargo, se observó un incremento significativo de mortalidad después de un ligero incremento a partir de esta dosis. En contraste, el tratamiento con el taxoide BP-179 causó una reducción subcrónica gradual y reversible del peso corporal. Los animales que toleraron el taxoide BP-179 a la dosis LD50 de 400 mg/kg continuaron viviendo durante un periodo de 30 días después del tratamiento sin exhibir ningún síntoma tóxico. Los ratones que toleraron el tratamiento con Taxol® fueron mantenidos durante un mínimo de 17 días adicionales, tiempo en el cual el estudio concluyó. Los estudios anteriores demostraron que el taxoide BP-179 se disuelve con más facilidad en una formulación basada en Tween-80® que el Taxol®, particularmente a concentraciones altas (7-8 mg/ml) , en las cuales el Taxol® no permanece en solución. Los resultados también demostraron que el taxoide BP-179 es aproximadamente 10 veces más efectivo in vivo que el Taxol®, contra tumores PC-3 y se demostró que el taxoide BP-179 es de 2 a 3 veces más seguro que el Taxol® in vivo. A partir de los resultados y la discusión anteriores, es evidente que los nuevos taxoides proporcionan una mejor hidrosulibilidad en comparación con el paclitaxel y/o mejores propiedades farmacológicas, y una mortalidad sustancialmente reducida en los modelos animales. La mayor hidrosolubilidad de los taxoides de la presente hace posible su formulación en un amplio rango de vehículos que son mejor tolerados por los pacientes, en comparación con las formulaciones actualmente utilizadas para el paclitaxel. Las mejores propiedades farmacológicas encontradas en los taxoides de la presente invención, incluyen una menor toxicidad, una mejor estabilidad plasmática y una vida media más prolongada, mejores perfiles de distribución tisular y una variedad de otros factores que producen una mayor eficacia. Además, los derivados del paclitaxel proporcionan una mejor citotoxidad contra tumores prostáticos y otros, permitiendo mayores dosis fisiológicamente aceptables en el tratamiento de cánceres, de manera que es posible un mayor rango dinámico en el tratamiento de neoplasias. Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la especificación, se incorporan a la presente como referencia en el mismo grado en que si se hubiera indicado cada publicación o solicitud de patente individual como incorporada por referencia. La presente invención ha sido descrita y será evidente para los técnicos en la materia que son posibles numerosos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y los alcances de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de paclitaxel sustituido en la posición 2' y/o 7, o un epímero 2' ó 7 del mismo, caracterizado porque el sustituyente en la posición 2' y/o 7: está enlazado al oxígeno en la posición 2' y/o 7 del grupo paclitaxel a través de un enlace éter o éster; es un grupo hidrofílico de 3 a 12 átomos de carbono y tiene cuando menos desde 1 heteroátomo hasta 1 heteroátomo por cada 1.25 átomos de carbonees una molécula orgánica menor de 2.5 kD diferente de un poli (aminoácido) , que se une específicamente a un receptor celular mamífero de células susceptibles a neoplasia; o es un polímero hidrofílico de cuando menos aproximadamente 5 kD, en donde el polímero consiste de monómeros que tienen cadenas laterales éter, éster y no oxo-carbonilo.
2. 2. Un compuesto de paclitaxel sustituido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sustituyente es un grupo hidrofílico alifático de 3 a 10 átomos de carbono y los heteroátomos calcógeno, nitrógeno, fósforo y boro en un rango de 1.25 a 4 átomos de carbono por heteroátomo, habiendo cuando menos un calcógeno o un átomo de nitrógeno.
3. 3. Un compuesto de paclitaxel sustituido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sustituyente comprende un grupo hidrofílico aromático de 3 a 12 átomos de carbono y heteroátomos calcógeno, nitrógeno, fósforo y boro en el rango de 1.25 a 4 átomos de carbono de carbono por heteroátomo, habiendo cuando menos un calcógeno o un átomo de nitrógeno.
4. 4. Un compuesto de paclitaxel sustituido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sustituyente es una molécula orgánica menor de 2.5 kD diferente de un poli (aminoácido) , que se une específicamente a un receptor de membrana de células mamarias de mamífero, ováricas o prostáticas susceptibles a neoplasia.
5. 5. Un compuesto de paclitaxel sustituido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sustituyentes es una subunidad de un polímero hidrofílico de cuando menos aproximadamente 5 kD, en donde la subunidad consiste de monómeros que tienen cadenas laterales éter, éster y no oxo-carbonilo, estando el paclitaxel enlazado a una subunidad polimérica que tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 250 D a 2.5 kD.
6. 6. Un compuesto de paclitaxel sustituido en la posición 2' y/o 7, o un epímero 2' ó 7 del mismo, caracterizado porque el sustituyente en la posición 2' y/o 7 tiene la Fórmula: en donde : X se selecciona del grupo que consiste de 0, S y NH, Y se selecciona del grupo que consiste de 0, S, NH y CH2; n es un número entero de 0 a 6; m es un número entero de 0 a 1, en donde m + n están dentro del rango de n cuando Y es CH2; y Z es: un radical alifático saturado, alicíclico, aromático, heterocíclico o combinaciones de los mismos, de 2 a 10 átomos de carbono, que tiene cuando menos un heteoátomo el cual es nitrógeno u oxígeno, y hasta 1 heteroátomo por átomo de carbono, siendo los heteroátomos, nitrógeno, oxígeno y fósforo; o una subunidad polimérica de 250 D a 2.5 kD de un polímero de cuando menos 10 kD que consiste de monómeros que tienen una cadena lateral éter, éster o no oxo-carbonilo, en donde cuando menos una de las cadenas laterales no oxo-carbonilo es un ácido carboxílico.
7. 7. Un compuesto de paclitaxel sustituido de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z es un grupo polihidroxialquilo.
8. 8. Un compuesto de paclitaxel sustituido de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z comprende un grupo dioxalano.
9. 9. Un compuesto de paclitaxel sustituido de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z es un grupo 2-fosfodioxalano.
10. 10. Un compuesto de paclitaxel sustituido de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z es una subunidad polimérica que consiste de monómeros de viniléter y ácido maleico, en donde el paclitaxel está enlazado a un grupo carboxi del ácido maleico.
11. 11. Un compuesto de paclitaxel sustituido en 2' y/o 7, o un epímero 2' ó 7 del mismo, caracterizado porque el sustituyente en la posición 2' y/o 7 tiene la Fórmula: -(C = X)-(Y)m-(CH2)n-Z en donde: X se selecciona del grupo que consiste de O, S y NH, Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, NH y CH2; n es un número entero de 0 a 6; m es un número entero de 0 a 1, en donde m + n están dentro del rango de n cuando Y es CH2; y Z es: una porción dirigida al blanco que no es poli (aminoácido) , dirigida a un receptor de superficie de membrana de células mamarias de mamífero o un receptor androgénico, teniendo Z un peso molecular en el rango de 250 D a 2.5 kD.
12. 12. Un compuesto de paclitaxel sustituido de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z es un esteroide.
13. 13. Un compuesto de paclitaxel sustituido de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z comprende una 3-trifluorometil-4-cianofenil-i idazolin-diona N-sustituida y los análogos de nitrógeno y azufre de la diona.
14. 14. Un método para la reducción del número de células neoplásicas en una combinación de células, caracterizado porque comprende: añadir a la combinación de células una cantidad citotóxica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
15. 15. Un método para la reducción del número de células neoplásicas en una combinación de células, caracterizado porque comprende: añadir a la combinación de células una cantidad citotóxica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6.
16. 16. Un método para la reducción del número de células neoplásicas en una combinación de células, caracterizado porque comprende: añadir a la combinación de células una cantidad citotóxica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 11.
17. 17. Un método para la reducción del número de células neoplásicas en un huésped mamífero, caracterizado porque comprende : administrar al huésped una cantidad citotóxica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
18. 18. Un método para la reducción del número de células neoplásicas en un huésped mamífero, caracterizado porque comprende: administrar al huésped una cantidad citotóxica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, dispersa en un medio acuoso.
19. 19. Un método para la reducción del número de células neoplásicas en un huésped mamífero, caracterizado porque comprende : administrar al huésped una cantidad citotóxica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 11.
20. 20. Una formulación caracterizada porque comprende un vehículo líquido fisiológicamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
21. 21. Una formulación caracterizada porque comprende un vehículo líquido acuoso fisiológicamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 6.
22. 22. El compue-sto 2' - (3" , 4" -dihidroxibutil-carbonoxi)paclitaxel.
23. 23. El compuesto 7- (2' ', 3' ' -dihidroxipropilcarbonoxi) paclitaxel .