CN115089720A - 一种肿瘤治疗药物组合 - Google Patents

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Abstract

本发明属于抗肿瘤药物疗法领域，涉及一种还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒抗肿瘤的药物组合。肿瘤治疗的药物组合为还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒的组合。该疗法相较于传统的肿瘤微环境还原敏感型纳米粒单独给药具有三大优势：首先，还原敏感型纳米粒肿瘤最大蓄积点进行还原性药物注射能够有效减弱巨噬细胞对纳米粒的吞噬作用，并且有效促进了抗肿瘤药物的释放；其次，还原性药物的连续注射抑制了肿瘤相关成纤细胞的活性，从而重塑了肿瘤基质微环境，进而增强了纳米粒子的递送深度；最后，由于肿瘤免疫微环境得到了重塑，也会进一步加强免疫治疗效果。

Description

一种肿瘤治疗药物组合
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物疗法领域，涉及一种还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒抗肿瘤的药物组合。
背景技术
纳米药物递送系统由于其增效减毒的优势，一直是抗肿瘤药物递送系统的研究重点。纳米药物发挥抗肿瘤疗效的关键便是其中抗肿瘤药物的有效释放。近年来的研究发现，在单独施用纳米药物过程中，肿瘤微环境中复杂的细胞成分能够阻止纳米药物向肿瘤细胞的有效递送，进而导致包载其中的抗肿瘤药物无法有效释放至肿瘤细胞。例如，肿瘤中存在的巨噬细胞能够吞噬纳米尺寸的粒子，阻止其进入肿瘤细胞释药。因此，通过设计合理的药物组和来增加纳米药物在肿瘤组织的蓄积和释放对于抗肿瘤纳米药物递送系统具有重要意义。
基于肿瘤细胞中高浓度还原性谷胱甘肽的特点，我们前期设计了具有肿瘤微环境还原敏感响应型纳米粒递送系统，具有载药量高、还原敏感性强的特点。尽管此还原敏感纳米粒递送系统展现出了优于溶液剂的抗肿瘤效果，但随着我们对于肿瘤微环境和纳米药物递送系统的深入研究，发现单独施用此还原敏感纳米粒依旧存在在肿瘤组织被巨噬细胞吞噬无法有效递送抗肿瘤药物至肿瘤细胞的现象。
除此之外，我们还发现肿瘤组织中的基质微环境会阻碍纳米粒子的深部递送，造成这种微环境的关键因素是由于氧化应激状态而激活的肿瘤相关成纤细胞。最后，肿瘤组织还存在着肿瘤免疫微环境，该微环境能够削弱肿瘤浸润T淋巴细胞的毒性和肿瘤免疫治疗的效果。而肿瘤相关成纤细胞由于能够分泌肿瘤免疫抑制因子进而帮助肿瘤组织构建肿瘤免疫微环境。鉴于肿瘤基质微环境和免疫抑制微环境对于肿瘤治疗的负面作用，构建能够改善该相关微环境的药物组和具有重要价值。
发明内容
针对以上技术背景，本发明目的在于提供一种还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒抗肿瘤的药物组合。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：肿瘤治疗的药物组合为还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒的组合。
具体：
首先每天给予还原性药物共计5-10天，在完成后的第2天给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒，待纳米粒蓄积到最大时，立即给予还原性药物，而后按照隔天给予的方式，给予5次；其中，隔天给予的方式为先给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒，待纳米粒蓄积到最大时立即给予还原性药物。
所述纳米粒蓄积到最大为给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒待环境内纳米粒含量达到最大值时。
上述，第一次纳米粒蓄积到最大时立即给予还原药物，而后隔天再给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒，待纳米粒蓄积到最大时立即给予还原药物，以这种方式作为隔天给予方式。
所述首次给予还原性药物的量为100mg/kg-500mg/kg；肿瘤微环境还原敏感纳米粒的给予量为5mg/kg-30mg/kg；纳米粒蓄积到最大后给予还原性药物的量为100mg/kg-500mg/kg。
所述还原性药物为维生素C注射液、还原性谷胱甘肽注射液、乙酰半胱氨酸注射液中的一种或几种。
所述肿瘤微环境还原敏感纳米粒为抗癌药物通过还原敏感键与高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇相连获得纳米粒。
所述还原敏感键与抗癌药物连接的酯键可为α、β或γ位。
所述抗癌药物为紫杉烷类化合物，喜树碱类、蒽环类抗肿瘤药物中的一种或几种；
所述脂肪酸为C8-20的饱和或不饱和脂肪酸、支链或直链脂肪酸；
所述脂肪醇为C8-20的饱和或不饱和脂肪醇、支链或直链脂肪醇；例如，正十二醇、7-乙基-2-甲基-4-十一醇、十四醇、1-十五醇、十六醇、十七醇、硬脂醇、1-十九烷醇、1-二十醇、2-正辛基-1-十二烷醇、1-二十二醇、1-二十六烷醇、油醇、亚油醇或亚麻醇等。
所述高分子聚合物为聚乙二醇或聚对苯二甲酸；
所述还原敏感键可以为单硫键、二硫键、三硫键、单硒键或二硒键。
所述提供单硫键的物质为巯基乙酸、巯基丙酸或巯基丁酸；
所述提供二硫键的物质为亚二硫基二乙酸、亚二硫基二丙酸或亚二硫基二丁酸；
所述提供三硫键的物质为三硫键在二硫键的基础上合成制得；
所述提供单硒键的物质为亚硒酸；
所述提供二硒键的物质为亚二硒代二乙酸、亚二硒代二丙酸或亚二硒代二丁酸。
所述肿瘤微环境还原敏感纳米粒为抗癌药物通过还原敏感键与高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇，而后向体系内添加稳定剂混合后充分溶解在乙醇中，溶解后将溶解液在搅拌条件下滴加蒸馏水中，混匀后即获得自组装肿瘤微环境还原敏感纳米粒。
所述肿瘤微环境还原敏感纳米粒为将含还原敏感键的化合物溶解于乙酸酐中，氮气保护，室温下反应2-4小时，反应后除去多余的乙酸酐，将所得产物溶于有机溶剂((如二氯甲烷，二甲基亚砜等)中)中，并加入高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇，而后再向体系内加入催化剂DMAP，室温条件下搅拌12-24小时，通过柱层析分离得到中间产物；将中间产物、EDCI、HOBt和DMAP混合溶于无水二氯甲烷中，在冰浴下活化2-3小时，然后加入抗肿瘤药物，氮气保护，在25-30℃条件下反应48-72小时，所得产物经制备液相分离纯化，即获得不同键位经还原敏感键连接的抗肿瘤药物。
上述含还原敏感键的化合物、抗肿瘤药物和高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇等摩尔混合；催化剂与抗肿瘤药物的摩尔比为1:20；EDCI、HOBt、DMAP溶与抗肿瘤药物的摩尔比为10:10:1:20；上述制备过程中溶剂的添加量为能够溶解反应物即可。
进一步的说，以拉洛他赛为例，自组装肿瘤微环境还原敏感纳米粒具体为拉洛他赛通过α、β和γ位的二硫键与软酯醇桥连，具有以下结构式：
Figure BDA0003703213190000031
本发明所具有的优点：
本发明所构建的药物组合首次发现还原性药物的连续给药能够有效改善肿瘤基质微环境和免疫微环境，并促进还原敏感型纳米粒的活性药物释放，全面增强纳米药物的抗肿瘤疗效，这种药物组合的主要优势在于：
(1)还原性药物的还原作用能够有效促进肿瘤微环境还原敏感纳米粒中活性药物的释放，并且由于纳米粒子的解散，避免了肿瘤内吞噬细胞的过度摄取作用，提高了肿瘤细胞内的抗肿瘤药物浓度；
(2)还原性药物能够有效抑制肿瘤相关成纤细胞的活性，重塑肿瘤基质微环境，降低瘤内细胞外基质含量，从而增加纳米粒子的递送深度，进而有效杀伤深部肿瘤灶；
(3)还原性药物还能够重塑免疫抑制微环境，能够增敏循环系统中的T细胞杀伤作用，使其由免疫抑制型变为免疫敏感型，从而提高体内免疫系统对肿瘤细胞的杀伤以及为免疫疗法联用提供条件；
(4)该药物组合所使用的还原性药物本身即为临床化疗常用辅助用药，治疗窗宽，具有良好的安全性；
(5)还原性药物在肿瘤微环境还原敏感纳米粒最大蓄积点进行注射能够既保证了对于肿瘤部位的有效杀伤，又避免了对循环系统以及其他器官的伤害。
(6)相较于还原敏感型纳米粒子单独给药，本发明药物组合显著提高了还原敏感型纳米粒抗肿瘤疗效；
附图说明
图1为本发明实施例1的α位二硫键相连的拉洛他赛-软酯醇前药(αLTX-SS-CA)的1HMR谱图。
图2为本发明实施例1的α位二硫键相连的拉洛他赛-软酯醇前药(αLTX-SS-CA)的质谱图。
图3为本发明实施例1的β位二硫键相连的拉洛他赛-软酯醇前药(βLTX-SS-CA)的1HMR谱图。
图4为本发明实施例1的β位二硫键相连的拉洛他赛-软酯醇前药(βLTX-SS-CA)的质谱图。
图5为本发明实施例1的γ位二硫键相连的拉洛他赛-软酯醇前药(γLTX-SS-CA)的1HMR谱图。
图6为本发明实施例1的γ位二硫键相连的拉洛他赛-软酯醇前药(γLTX-SS-CA)的质谱图。
图7为本发明实施例2的α、β和γ三种纳米粒子的自组装制剂图和粒径图。
图8为本发明实施例3的α、β和γ三种纳米粒子的肿瘤内药物浓度-时间变化曲线图。
图9为本发明实施例4的α、β和γ三种纳米粒子以及对应疗法的肿瘤体积变化图。
图10为本发明实施例4的α、β和γ三种纳米粒子以及对应疗法的体重变化图。
图11为本发明实施例5的α、β和γ三种纳米粒子以及对应疗法的瘤内MALDI-MSI图，其中，A为γ纳米粒单独注射，B为γ纳米粒+GSH 2h注射，C为α纳米粒单独注射，D为α纳米粒+GSH 2h注射，E为β纳米粒单独注射，F为β纳米粒+GSH2h注射，G为LTX溶液剂单独注射。
图12为本发明实施例6的谷胱甘肽连续给药后肿瘤组织的Masson染色切片图，其中，A为生理盐水注射组，B为谷胱甘肽注射组。
图13为本发明实施例6的谷胱甘肽连续给药5天后进行拉洛他赛纳米粒子注射后的MALDI-MSI图，其中，A为生理盐水注射5天后，单独给予γ纳米粒组；B为谷胱甘肽注射5天后，单独给予γ纳米粒组；C为谷胱甘肽注射5天后，给予γ纳米粒后2h进行谷胱甘肽注射。
图14为本发明实施例6的谷胱甘肽连续给药后肿瘤组织中T细胞、Treg细胞、MDSC细胞和M1、M2细胞比例的流式图谱。
图15为本发明实施例7的谷胱甘肽连续注射后给予γLTX-SS-CA纳米粒子加谷胱甘肽疗法的肿瘤体积变化图。
图16为本发明实施例7的谷胱甘肽连续注射后给予γLTX-SS-CA纳米粒子加谷胱甘肽疗法的体重变化图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明利用还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒抗肿瘤的药物组合用于肿瘤的治疗，其中，肿瘤微环境还原敏感纳米粒是通过还原响应型敏感键与抗肿瘤的药物桥联(形成不同键位(α、β和γ))，自组装纳米粒；组合治疗是
前期连续5-10天的给予还原性药物，而后的十天中每隔一天给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒，待纳米粒肿瘤最大蓄积量(约2-3小时后)时再给予还原性药物促进还原敏感纳米粒的药物释放，纳米粒与还原性药物给药共计5次。
本发明药物组合相较于单独施用纳米粒药物递送系统，具有三大优势：首先，还原敏感型纳米粒肿瘤最大蓄积点进行还原性药物的给予能够增加肿瘤细胞对于纳米药物的摄取，并且促进抗肿瘤药物的释放；其次，还原性药物的连续给予抑制了肿瘤相关成纤细胞的活性，从而重塑了肿瘤基质微环境，进而增强了纳米粒子的递送深度；最后，由于肿瘤相关成纤细胞活性的抑制以及还原性药物本身的免疫增敏作用，肿瘤免疫微环境得到了重塑，进而为体内免疫系统的抗肿瘤活性的发挥以及未来的肿瘤免疫治疗联用奠定了基础。
实施例1：
肿瘤还原敏感的α、β和γ二硫键相连的拉洛他赛-软脂醇前药(LTX-SS-CA)的合成
将2.11g(11.56mmol)亚二硫基二乙酸(亚二硫基二丙酸或亚二硫基二丁酸)溶解于10ml乙酸酐中，氮气保护，室温下反应2小时，后除去多余的乙酸酐，将所得产物溶于20ml二氯甲烷中，并加入2.8g(11.56mmol)软酯醇(饱和直链十六烷醇)，以0.07g(0.58mmol)DMAP作为催化剂，室温条件下搅拌12小时，通过柱层析分离得到中间产物；将中间产物、1.11g(5.78mmol)EDCI、0.78g(5.78mmol)HOBt和0.07g(0.58mmol)DMAP溶于无水二氯甲烷中，在冰浴下活化2小时，然后加入拉洛他赛，氮气保护，在25℃条件下反应48小时，所得产物经制备液相以乙腈：水＝9:1比例为流动相，流速为5ml/min进行分离纯化。
采用核磁共振测定1H-NMR氢谱和液相色谱-质谱联用仪来确定实施例1中前药的结构，结果如图1至图6所示。
由图1-6可见，通过亚二硫基二乙酸(亚二硫基二丙酸或亚二硫基二丁酸)的加入获得不同键位α、β和γ二硫键相连的拉洛他赛-软脂醇前药(LTX-SS-CA)，其中以α二硫键为例，从图1和图2中可见二硫键位于软酯醇拉洛他赛反应位酯键的α位。
而后进一步的，按照上述实施例的记载将亚二硫基二乙酸由可以由可以提供不同键位的化合物(如硫基二乙酸)替换即可获得单硫键、单硒键、二硒键或三硫键不同还原响应型敏感键在不同键位的抗肿瘤药物；
同时，按照上述记载将抗肿瘤药物拉洛他赛替换为蒽环类化合物或喜树碱类化合物，即可获得肿瘤还原敏感的α、β或γ二硫键相连的蒽环类抗肿瘤前药或喜树碱类抗肿瘤前药。
实施例2：PEG修饰的小分子前药自组装纳米粒的制备
精密称取DSPE-PEG2k 1.4mg分别和上述实施例制备获得α、β或γ二硫键相连拉洛他赛软酯醇前药(LTX-SS-CA)8mg，用1ml乙醇将其溶解，在4ml搅拌的去离子水中缓缓将乙醇溶液滴入，该前药自发形成均匀的纳米粒。随后通过减压蒸馏除去乙醇，得到不含乙醇的纳米制剂。
将该纳米粒经蒸馏水稀释50倍后，取1ml稀释后的样品置于粒径杯中，用MalvernZeta sizer粒度仪测定该纳米粒的粒径并使用电镜观察粒子形态，结果如图7所示。
由图7可见，三种前药纳米粒呈现球形且粒径均一，在100nm左右。
实施例3：PEG修饰的小分子前药自组装纳米粒的瘤内药时曲线研究
将小鼠乳腺癌细胞悬液(4T1，5x106cells/100ul)接种于雌性BALB/c小鼠腹侧皮下。待肿瘤体积生长至100-120mm3，将荷瘤小鼠随机分为四组，每组60只：拉洛他赛溶液剂组(6mg/kg)，αLTX-SS-CA纳米粒组(8mg/kg)，βLTX-SS-CA纳米粒组(8mg/kg)和γLTX-SS-CA纳米粒组(8mg/kg)。给予各组药物后于规定时间点0.083h、0.25h、0.50h、1.00h、1.50h、2.00h、3.00h、4.00h、6.00h、8.00h、12.00h和24.00h处死荷瘤小鼠，并对肿瘤组织进行匀浆后利用乙腈沉淀法处理样品，并用LC-MS测定肿瘤组织中的前药和母药药物浓度。
结果如图8所示，实验结果表明2小时为三种前药纳米粒在肿瘤组织蓄积最大的时间点。
实施例4：谷胱甘肽联合拉洛他赛前药纳米粒疗法的体内抗肿瘤实验
将小鼠乳腺癌细胞悬液(4T1，5x106cells/100ul)接种于雌性BALB/c小鼠腹侧皮下。待肿瘤体积生长至约150mm3，将荷瘤小鼠随机分为12组，每组五只：空白对照组(Saline)，拉洛他赛溶液剂组(LTX)(6mg/kg)，谷胱甘肽溶液剂组(300mg/kg)，αLTX-SS-CA纳米粒组(8mg/kg)，αLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)和谷胱甘肽(300mg/kg)同时给药组，αLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)和谷胱甘肽(300mg/kg)先后给药组(先给药αLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)，2小时后谷胱甘肽(300mg/kg))，βLTX-SS-CA纳米粒组(8mg/kg)，βLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)和谷胱甘肽(300mg/kg)同时给药组，βLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)谷胱甘肽(300mg/kg)先后给药组(先给药βLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)，2小时后谷胱甘肽(300mg/kg))，γLTX-SS-CA纳米粒组(8mg/kg)，γLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)和谷胱甘肽(300mg/kg)同时给药组和γLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)谷胱甘肽(300mg/kg)先后给药组(先给药γLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)，2小时后谷胱甘肽(300mg/kg))。给药所用的纳米粒为实施例2中制备的PEG修饰的小分子前药自组装纳米粒。
按照上述各组在首次给药后，每组每隔1天再次给药1次，10天内共计给药5次。给药后每天观察小鼠的存活状态，称体重，测肿瘤体积。最后一次给药后一天将小鼠处死后，进行数据汇总和分析(参见图9和10)。
结果如图9所示，空白对照组的肿瘤体积迅速增长，并在第10天达到700mm3左右。谷胱甘肽注射剂组空白对照组相比肿瘤体积未有显著变化。这表明谷胱甘肽注射液没有肿瘤抑制作用。相比之下，拉洛他赛溶液组能够延缓肿瘤生长，而制剂组能够显著抑制肿瘤生长，且联合疗法的治疗效果优于单独制剂组给药。其中γLTX-SS-CA纳米粒与谷胱甘肽2h给药显示出了最好的治疗效果。
结果如图10所示，拉洛他赛溶液剂组的体重显著下降，这表明了拉洛他赛溶液剂较强的毒副作用。
实施例5：谷胱甘肽联合拉洛他赛前药纳米粒疗法瘤内药物分布
按照实施例4的给药方式进行给药后，取肿瘤组织利用基质辅助激光解析电离质谱成像技术(MALDI-MSI)和共聚焦显微镜技术对于肿瘤切片进行药物分布分析。
结果如图11所示，给予纳米粒最大蓄积时间点进行谷胱甘肽注射液给药后，拉洛他赛在肿瘤细胞的浓度显著提高，且显著降低了巨噬细胞的吞噬作用。
实施例6：谷胱甘肽连续给药对于肿瘤基质微环境的影响
按照实施例4中的荷瘤小鼠模型建模后，对荷瘤小鼠进行连续5天的每天300mg/kg谷胱甘肽静脉注射，同时按照相同剂量和天数注射生理盐水作为对照，之后两组分别给于γLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)组和γLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)谷胱甘肽(300mg/kg)先后给药组(先给药γLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)，2小时后谷胱甘肽(300mg/kg))，按照该两组方式，每组每隔1天再次给药1次，10天内共计给药5次，而后将各组肿瘤组织取下进行Masson染色、基质辅助激光解析电离质谱成像(MALDI-MSI)和共聚焦显微镜分析。
结果如图12所示，连续给予谷胱甘肽注射后，肿瘤组织中的胶原蛋白相较于生理盐水注射组显著降低，表明了谷胱甘肽连续注射能够显著改善不利于纳米粒子递送的基质微环境。
结果如图13所示，连续给予谷胱甘肽注射后，纳米粒子相较于生理盐水注射组的递送深度显著增加。
实施例7：谷胱甘肽连续给药对于肿瘤免疫微环境的影响
按照实施例4中的荷瘤小鼠模型建模后，对荷瘤小鼠进行连续5天的每天300mg/kg谷胱甘肽静脉注射，之后将肿瘤取下后进行肿瘤组织的浸润T淋巴细胞、调节性T(Treg)淋巴细胞、MDSC细胞和M1巨噬细胞、M2巨噬细胞比例进行流式细胞仪分析。
结果如图14所示，连续给予谷胱甘肽注射后，肿瘤微环境中的CD8+淋巴细胞、M1和M2巨噬细胞比例显著增高，而Treg细胞和MDSC细胞数量均显著降低。
实施例8：谷胱甘肽连续联合γLTX-SS-CA纳米粒加谷胱甘肽最大蓄积点注射抗肿瘤效果分析
将小鼠乳腺癌细胞悬液(4T1，5x106cells/100ul)接种于雌性BALB/c小鼠腹侧皮下。待肿瘤体积生长至约150mm3，将荷瘤小鼠随机分为4组，每组五只：
空白对照组(Saline)，为实验期间连续的生理盐水注射；
谷胱甘肽(GSH)预注射联合γ纳米粒单独给药组，为谷胱甘肽连续注射5天后给予γ纳米粒(8mg/kg),隔一天给药一次，共计5次，给药10天；
生理盐水预注射联合γLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)谷胱甘肽(300mg/kg)先后给药组((Saline-γNPs-GSH(2h))为连续5天预注射生理盐水，而后按实施例4中γ纳米粒与谷胱甘肽联合给药方式给药；
谷胱甘肽(300mg/kg)预注射联合γLTX-SS-CA纳米粒(8mg/kg)谷胱甘肽(300mg/kg)先后给药组(GSH-γNPs-GSH(2h))为连续5天预注射谷胱甘肽，而后按实施例4中γ纳米粒与谷胱甘肽联合给药方式给药。
给药后每天观察小鼠的存活状态，称体重，测肿瘤体积。最后一次给药后一天将小鼠处死后，进行数据汇总和分析。
结果如图15所示，谷胱甘肽预注射联合γLTX-SS-CA纳米粒加谷胱甘肽最大蓄积点注射组(GSH-γNPs-GSH(2h))反映出了最强的抗肿瘤活性，这表明了在谷胱甘肽预注射的基质微环境和免疫微环境的调节作用下γLTX-SS-CA纳米粒加谷胱甘肽最大蓄积点注射展现了更强的抗肿瘤活性。
结果如图16所示，4组小鼠的体重均为表现出明显变化，这表明了4组给药方式均具有良好的安全性。

Claims (10)

1.一种肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：肿瘤治疗的药物组合为还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒的组合。
2.根据权利要求1所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：首先每天给予还原性药物共计5-10天，在完成后的第2天给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒，待纳米粒蓄积到最大时，立即给予还原性药物，而后按照隔天给予的方式，给予5次；其中，隔天给予的方式为先给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒，待纳米粒蓄积到最大时立即给予还原性药物。
3.根据权利要求2所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：所述首次给予还原性药物的量为100mg/kg-500mg/kg；肿瘤微环境还原敏感纳米粒的给予量为5mg/kg-30mg/kg；纳米粒蓄积到最大后给予还原性药物的量为100mg/kg-500mg/kg。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：所述还原性药物为维生素C注射液、还原性谷胱甘肽注射液、乙酰半胱氨酸注射液中的一种或几种。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：所述肿瘤微环境还原敏感纳米粒为抗癌药物通过还原敏感键与高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇相连获得纳米粒。
6.根据权利要求5所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：所述还原敏感键与抗癌药物连接的酯键可为α、β或γ位。
7.根据权利要求5所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：所述抗癌药物为紫杉烷类化合物，喜树碱类、蒽环类抗肿瘤药物中的一种或几种；
所述脂肪酸为C8-20的饱和或不饱和脂肪酸、支链或直链脂肪酸；
所述脂肪醇为C8-20的饱和或不饱和脂肪醇、支链或直链脂肪醇；
所述高分子聚合物为聚乙二醇或聚对苯二甲酸；
所述还原敏感键可以为单硫键、二硫键、三硫键、单硒键或二硒键。
8.根据权利要求5所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：所述肿瘤微环境还原敏感纳米粒为抗癌药物通过还原敏感键与高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇，而后向体系内添加稳定剂混合后充分溶解在乙醇中，溶解后将溶解液在搅拌条件下滴加蒸馏水中，混匀后即获得自组装肿瘤微环境还原敏感纳米粒。
9.根据权利要求8所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：将含还原敏感键的化合物溶解于乙酸酐中，氮气保护，室温下反应2-4小时，反应后除去多余的乙酸酐，将所得产物溶于有机溶剂中，并加入高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇，而后再向体系内加入催化剂DMAP，室温条件下搅拌12-24小时，通过柱层析分离得到中间产物；将中间产物、EDCI、HOBt和DMAP混合溶于无水二氯甲烷中，在冰浴下活化2-3小时，然后加入抗肿瘤药物，氮气保护，在25-30℃条件下反应48-72小时，所得产物经制备液相分离纯化，即获得不同键位经还原敏感键连接的抗肿瘤药物。
10.一种权利要求1所述肿瘤治疗的药物组合的应用，其特征在于：肿瘤治疗的药物组合在作为肿瘤治疗联合药物中的应用。
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