CN111004195A - 卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂，具体涉及卡巴他赛弱碱性衍生物的合成和包含该衍生物的脂质体制剂及其在药物递送系统中的应用，属医药技术领域。所述的卡巴他赛弱碱性衍生物是将卡巴他赛与弱碱性中间体通过酯键连接，酯键可以利用体内酯酶的作用进行断裂，释放出活性药物。其结构通式如下：其中，连接基为C1‑C4烷基、C3‑C6环烷基或苯基；[N]为N‑甲基哌嗪基、哌啶基、4‑(1‑哌啶基)哌啶基、吗啉基、四氢吡咯基或其它叔胺结构。本发明卡巴他赛弱碱性衍生物可以制备成脂质体制剂。该脂质体制剂具有载药量高、包封率高、稳定性好等特点。注射给药后，可大大提高药物在体内的循环时间，增加药物在肿瘤部位的蓄积量，提高抗肿瘤效果和耐受剂量。

Description

卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂
【技术领域】
本发明涉及卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂，具体涉及卡巴他赛弱碱性衍生 物的合成和包含该衍生物的脂质体制剂及其在药物递送系统中的应用，属医药技 术领域。
【背景技术】
卡巴他赛(Cabazitaxel,CTX)为新一代紫衫烷类微管蛋白结合剂。与紫杉醇 和多西他赛相比，由于7位和10位羟基的甲基化，使得卡巴他赛对和肿瘤耐药 密切相关的P-糖蛋白亲和力较低，减少了药物的外排，因此可以更好的克服多 药耐药性这一缺陷。2010年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准由法 国赛诺菲-万安特公司生产的卡巴他赛注射剂(商品名
Figure BDA0002300278550000011
)与泼尼松联合使 用，用于激素抵抗性前列腺癌的治疗。然而，制剂中的吐温80引起了辅料相关 的毒副作用，严重限制了药物的临床应用。为了改善卡巴他赛注射液的不足之处， 需要对其核心分子进行重新设计，并选择合适的制剂以提高临床应用的潜力。
脂质体具有和生物细胞膜类似的磷脂双分子层结构，可以包裹药物使其与周 围组织隔离，并且通过控制药物的释放以降低药物的刺激性。和其他制剂相比， 脂质体制剂具有良好的生物相容性，通过对磷脂进行PEG修饰，可赋予脂质体 长循环的功能，显著延长药物在体内的循环时间，从而使纳米尺寸的脂质体依靠 肿瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)穿过肿瘤血管达到肿瘤部位，间接提高 肿瘤的靶向性，增加药物在肿瘤部位的摄取，减少药物在正常组织处的释放，达 到“减毒、增效”的效果。
目前临床上市的脂质体制剂多数采用主动载药方式对药物进行包封。和被动 载药法相比，主动载药法具有载药量高、包封率高、制剂稳定性好等特点，同时 由于药物被包封于脂质体内水相中，避免了药物在体循环过程中发生泄漏。主动 载药法通常需要药物和内水相的捕获剂发生更稳定的结合，使存在于外水相中的 分子态的药物在一定条件下通过跨膜驱动力进入脂质体内水相并使其稳定存在。 卡巴他赛为电中性化合物，不具有弱酸性或弱碱性，需要将药物进行弱碱性修饰， 利用主动载药法使药物稳定的包封于脂质体的内水相中。通过EPR效应，将纳 米尺寸的脂质体制剂靶向至肿瘤部位后释放被包封的卡巴他赛衍生物，该衍生物 经体内酯酶水解后可重新释放活性药物。
【发明内容】
为了克服现有的卡巴他赛注射剂存在的不足之处，本发明设计了一种卡巴他 赛弱碱性衍生物，并将该衍生物制备成卡巴他赛衍生物脂质体，通过对药物进行 包封，得到高载药量、高包封率、稳定性好的纳米脂质体制剂。
本发明的目的是对卡巴他赛进行弱碱化修饰，并制备成脂质体纳米药物递送 系统，赋予其在血液中的长循环特性，以进行抗肿瘤研究。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
本发明所述的卡巴他赛弱碱性衍生物是将卡巴他赛与弱碱性中间体通过酯 键连接，酯键可以利用体内酯酶的作用进行断裂，释放出活性药物。其结构通式 如下：
Figure BDA0002300278550000021
其中，
连接基为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或苯基；
[N]为N-甲基哌嗪基、哌啶基、4-(1-哌啶基)哌啶基、吗啉基、四氢吡咯基或 其它叔胺结构。
进一步地，本发明优选如下结构的卡巴他赛弱碱性衍生物：
Figure BDA0002300278550000022
本发明提供的卡巴他赛弱碱性衍生物合成方法如下：
在DMAP催化下，4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯与卡巴他赛进行酯化反应， 分离纯化即得。反应全程在N2保护下进行，DMAP可以用三乙胺替代。
进一步地，本发明提供了一种包含卡巴他赛弱碱性衍生物的脂质体，所述的 脂质体包含卡巴他赛弱碱性衍生物、磷脂、胆固醇、PEG化磷脂等。所述卡巴 他赛衍生物和总脂质的重量比为1：4～12，所述的总脂质为磷脂、胆固醇和PEG 化磷脂的总和。磷脂、胆固醇、PEG化磷脂的用量均为本领域常规用量。
本发明还提供了卡巴他赛衍生物脂质体的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取用于制备脂质体所需要的膜材并溶解于有机溶剂中，减压蒸发形 成干燥的脂膜；
(2)向步骤(1)中加入内水相溶液，在相变温度之上进行水化，并依次挤 压通过不同孔径的聚碳酯膜，形成纳米尺寸的小单室脂质体；
(3)将步骤(2)中得到的小单室脂质体的外水相进行置换，得到脂质体内 外水相具有梯度的空白脂质体；
(4)向步骤(3)中得到的梯度空白脂质体中加入卡巴他赛衍生物的有机溶 液，孵育，即得卡巴他赛衍生物脂质体制剂。
优选地，步骤(2)中，所述内水相溶液可以是枸橼酸溶液、硫酸铵溶液、 磺丁基醚-β-环糊精三乙铵盐溶液、蔗糖八硫酸酯三乙铵盐溶液。
进一步优选地，所述内水相溶液为硫酸铵溶液。
优选地，步骤(3)中，所述外水相溶液可以是蔗糖溶液、HEPES缓冲液、 磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液。
进一步优选地，所述外水相溶液为蔗糖溶液。
优选地，步骤(4)中，所述有机溶液的溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、四 氢呋喃、乙腈、DMSO。
进一步优选地，所述有机溶液的溶剂为乙醇。
本发明通过将卡巴他赛制备成弱碱性衍生物，然后用于制备脂质体，这样既 可避免卡巴他赛注射剂中吐温80引发的副作用，同时也能够增加药物的最大耐 受剂量，增加其抗肿瘤效果，具有较大的临床应用潜力。
本发明的脂质体纳米药物递送系统，其优势在于：(1)粒径小且均一(～100 nm)，有利于通过EPR效应富集到肿瘤部位；(2)载药量高，有利于减小因辅 料和生物材料而引发的不良反应；(3)可以获得完全的药物包封、稳定性好，易 于产业化；(4)有效避免网状内皮系统的摄取，在血液中达到长循环的效果，增 加到达肿瘤部位的几率；(5)相比市售制剂，提高抗肿瘤效果，降低毒副作用。
【附图说明】
图1为本发明实施例1的碱基部分为4-(4-甲基哌嗪甲基)苯基的卡巴他赛衍 生物(CN1)的结构图。
图2为本发明实施例1的碱基部分为4-(4-甲基哌嗪甲基)苯基的卡巴他赛衍 生物(CN1)的1H-NMR谱图。
图3为本发明实施例2的碱基部分为4-(1-哌啶基)哌啶基的卡巴他赛衍生物(CN2)的结构图。
图4为本发明实施例2的碱基部分为4-(1-哌啶基)哌啶基的卡巴他赛衍生物(CN2)的1H-NMR谱图。
图5为本发明实施例3的碱基部分为4-甲基哌嗪-1-甲基的卡巴他赛衍生物 (CN3)的结构图。
图6为本发明实施例3的碱基部分为4-甲基哌嗪-1-甲基的卡巴他赛衍生物 (CN3)的1H-NMR谱图。
图7为本发明实施例5的卡巴他赛衍生物脂质体(CN1-脂质体)的粒径、包 封率-储存时间图。
图8为本发明实施例7的卡巴他赛衍生物脂质体的在体抗肿瘤实验肿瘤体积 变化图。
图9为本发明实施例7的卡巴他赛衍生物脂质体的在体抗肿瘤实验小鼠体重 变化图。
【具体实施方式】
下列实施例旨在进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：碱基部分为4-(4-甲基哌嗪甲基)苯基的卡巴他赛衍生物(CN1)的 合成
称取卡巴他赛(200mg，0.24mmol)和4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯(156mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷中，加入0.25mL三乙胺，冰浴下缓慢滴加DMAP(5.9 mg，0.048mmol)的二氯甲烷溶液，N2保护下室温搅拌过夜。反应完毕后经柱 层析分离纯化，得白色粉末的卡巴他赛衍生物(收率95.01％)。采用核磁共振氢 谱来确定实施例1中化合物的结构，结果如图2，波谱解析结果如下：
1H NMR(Chloroform-d,400MHz)δ8.11(2H,d,J＝7.4Hz),7.94(2H,d,J＝8.1 Hz),7.61(1H,t,J＝7.4Hz),7.51(1H,d,J＝7.8Hz),7.48(1H,d,J＝7.8Hz),7.45– 7.35(6H,m),7.32–7.27(1H,m),6.26(1H,t,J＝9.1Hz),5.64(1H,d,J＝7.0Hz), 5.50(1H,d,J＝3.4Hz),5.43(1H,d,J＝9.4Hz),5.30(1H,s),5.00(1H,d,J＝8.8Hz), 4.83(1H,s),4.31(1H,d,J＝8.4Hz),4.17(1H,d,J＝8.3Hz),3.97–3.88(1H,m),3.86 (1H,d,J＝7.0Hz),3.56(2H,s),3.43(3H,s),3.31(3H,s),2.82–2.62(2H,m),2.54– 2.38(6H,m),2.31(3H,s),2.25(1H,m),2.04(3H,s),1.82(1H,m),1.79(1H,m), 1.71(3H,s),1.64(2H,s),1.36(9H,s),1.26(3H,s),1.21(6H,s)。
实施例2：碱基部分为4-(1-哌啶基)哌啶基的卡巴他赛衍生物(CN2)的合成
称取卡巴他赛(200mg，0.24mmol)和4-哌啶基哌啶甲酰氯(111mg，0.48 mmol)溶于二氯甲烷中，加入0.25mL三乙胺，冰浴下缓慢滴加DMAP(5.9mg， 0.048mmol)的二氯甲烷溶液，N2保护下室温搅拌过夜。反应完毕后经柱层析分 离纯化，得白色粉末的卡巴他赛衍生物(收率95％)。采用核磁共振氢谱来确定 实施例2中化合物的结构，结果如图4，波谱解析结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07–8.00(m,2H),7.54(t,J＝7.4Hz, 1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.22(m,3H),6.32–5.95(m, 1H),5.56(d,J＝7.0Hz,1H),5.44–5.26(m,2H),5.23(s,1H),5.20(d,J＝3.8Hz, 1H),4.92(d,J＝9.4Hz,1H),4.74(s,1H),4.23(d,J＝8.4Hz,1H),4.09(d,J＝8.4 Hz,2H),3.83(dd,J＝10.7,6.4Hz,1H),3.76(d,J＝7.0Hz,1H),3.36(s,3H),3.22(s, 3H),2.77–2.49(m,4H),2.36(s,3H),2.27–2.05(m,1H),1.92(s,3H),1.77–1.66 (m,1H),1.64(s,3H),1.55(s,1H),1.52–1.39(m,2H),1.28(s,9H),1.19(s,3H), 1.14(s,3H),1.12(s,3H),
实施例3：碱基部分为4-甲基哌嗪-1-甲基的卡巴他赛衍生物(CN3)的合成
称取卡巴他赛(200mg，0.24mmol)和4-甲基哌嗪-1-甲酰氯(78mg，0.48 mmol)溶于二氯甲烷中，加入0.25mL三乙胺，冰浴下缓慢滴加DMAP(5.9mg， 0.048mmol)的二氯甲烷溶液，N2保护下室温搅拌过夜。反应完毕后经柱层析分 离纯化，得白色粉末的卡巴他赛衍生物(收率93.8％)。采用核磁共振氢谱来确 定实施例3中化合物的结构，结果如图6，波谱解析结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J＝7.5Hz,2H),7.54(t,J＝7.4Hz, 1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.26–7.20(m,3H),6.17(t,J＝ 9.3Hz,1H),5.56(d,J＝7.0Hz,1H),5.36(s,1H),5.25(s,1H),5.23(s,1H),4.92(dd, J＝9.5,2.0Hz,1H),4.74(s,1H),4.23(d,J＝8.4Hz,1H),4.09(d,J＝8.4Hz,1H), 3.83(dd,J＝10.7,6.3Hz,1H),3.76(d,J＝7.0Hz,1H),3.39(s,2H),3.36(s,3H), 3.22(s,3H),2.62(ddd,J＝14.1,9.8,6.3Hz,1H),2.36(m,1H),2.35(s,3H),2.22(s, 3H),2.15(t,J＝7.6Hz,2H),2.00(m,1H),1.92(s,3H),1.78–1.66(m,2H),1.64(s, 3H),1.52(s,1H),1.28(s,9H),1.19(s,3H),1.14(s,3H),1.12(s,3H).
实施例4：卡巴他赛衍生物脂质体的制备
本实施例卡巴他赛衍生物脂质体的制备方法，包括以下步骤：
(1)空白脂质体的制备：称取DSPC、胆固醇、DSPE-mPEG2000(质量比 3:1:0.05)，加入氯仿进行溶解，37℃下减压蒸发除去有机溶剂形成干燥的脂质膜， 加入350mM硫酸铵溶液于65℃下水化30min后，通过聚碳酯膜过滤整粒，形 成内外水相均为硫酸铵溶液的小单室脂质体；
(2)梯度空白脂质体的制备：将步骤(1)所得的空白脂质体通过预先用300 mM蔗糖平衡的琼脂糖CL-4B凝胶柱，得到内水相为硫酸铵溶液、外水相为蔗 糖溶液的铵离子梯度空白脂质体；
(3)载药过程：向步骤(2)所制得的铵离子梯度空白脂质体中加入卡巴他 赛衍生物的乙醇溶液，60℃下孵育20min，最终得到卡巴他赛衍生物脂质体 (CN1-脂质体，CN2-脂质体，CN3-脂质体)。
实施例5：卡巴他赛衍生物脂质体(CN1-脂质体)的胶体稳定性试验
将实施例4中制备的脂质体制剂无菌过滤，在4℃条件下储存60天。在此期 间，通过动态光散射法测定粒径变化情况，用高效液相色谱法测定包封率变化情 况。结果如图7所示，卡巴他赛衍生物主动载药脂质体60天内粒径和包封率无 明显变化，表现出良好的长期储存稳定性。
实施例6：卡巴他赛衍生物脂质体(CN1-脂质体)的药代动力学研究
取10只雄性健康大鼠，体重200-250g，随机分为2组，每组5只，分别尾 静脉注射市售制剂和实施例4中制备的CN1-脂质体，其中卡巴他赛的等效剂量 为5mg/kg。于规定时间眼眶取血，离心获得血浆，通过高效液相色谱-质谱联用 仪测定血浆中药物的浓度。
结果如表1，脂质体制剂在体内的循环时间明显延长，药时曲线下面积(AUC) 明显提高。实验结果表明，脂质体制剂能显著延长药物在血液中的循环时间，增 加了药物通过EPR效应蓄积到肿瘤部位的可能性。
表1卡巴他赛衍生物脂质体(CN1-脂质体)的药动学参数
Figure RE-GDA0002385005680000051
实施例7：卡巴他赛衍生物脂质体的动物药效实验
将小鼠前列腺癌细胞(RM-1，5×106cells/100μL PBS)接种于雄性C57BL/6 小鼠右腹侧皮下。待肿瘤体积生长至60-80mm3，将小鼠随机分为6组，每组5 只：空白对照组、CN1-溶液剂组、市售组、CN1-脂质体组、CN2-脂质体组、CN3- 脂质体组。每隔三天给药一次，共给药5次，其中卡巴他赛的等效剂量为6mg/kg， 高剂量为三倍的低剂量。给药后，观察小鼠的状态、称重、测量肿瘤体积。最后 一次给药周期结束后将小鼠处死，剥离肿瘤和主要器官，进行分析评价。
结果如图8所示，CN1-溶液剂组几乎没有抗肿瘤活性，而CN1-脂质体组则 表现出优于市售制剂的抗肿瘤活性。作为比较，经过碱性修饰的CN2、CN3虽 然能成功制备为脂质体制剂，但CN2-脂质体组和CN3-脂质体组的抗肿瘤活性弱 于CN1-脂质体组，也不如市售制剂。
如图9所示，市售组的小鼠体重发生明显下降，表明制剂对小鼠具有一定的 毒性，而脂质体制剂组并没有观察到明显的体重变化。综合看，CN1-脂质体组 同时具有更好的抗肿瘤活性，表现出“减毒、增效”的效果，为安全有效的抗肿 瘤药物递送系统，具有较好的临床应用潜力。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和修饰，这些 改进和修饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.卡巴他赛弱碱性衍生物或其药学上可接受的盐，其结构式为：
Figure FDA0002300278540000011
其中：
连接基为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或苯基；
[N]为N-甲基哌嗪基、哌啶基、4-(1-哌啶基)哌啶基、吗啉基、四氢吡咯基或其它叔胺结构。
2.如权利要求1所述的卡巴他赛弱碱性衍生物或其药学上可接受的盐，其结构式为：
Figure FDA0002300278540000012
3.如权利要求1或2所述的卡巴他赛弱碱性衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为卡巴他赛弱碱性衍生物与药学上可接受的无机酸或有机酸形成的盐。
4.如权利要求2所述的卡巴他赛弱碱性衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法的具体步骤为：在DMAP催化下，4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯与卡巴他赛进行酯化反应，分离纯化即得，反应全程在N2保护下进行，DMAP可以用三乙胺替代。
5.卡巴他赛弱碱性衍生物脂质体，其特征在于，将权利要求2所述的卡巴他赛衍生物制备成脂质体，所述的脂质体包含卡巴他赛弱碱性衍生物、磷脂、胆固醇、PEG化磷脂，其制备过程如下：
(1)梯度空白脂质体的制备；
(2)配制卡巴他赛衍生物的乙醇溶液；
(3)卡巴他赛衍生物的乙醇溶液与空白脂质体进行孵育。
6.如权利要求5所述的卡巴他赛弱碱性衍生物脂质体，其特征在于：
(1)称取用于制备脂质体所需要的膜材并溶解于有机溶剂中，减压蒸发形成干燥的脂膜；
(2)向步骤(1)中加入内水相溶液，在相变温度之上进行水化，并依次挤压通过不同孔径的聚碳酯膜，形成纳米尺寸的小单室脂质体；
(3)将步骤(2)中得到的小单室脂质体的外水相进行置换，得到脂质体内外水相具有梯度的空白脂质体；
(4)向步骤(3)中得到的梯度空白脂质体中加入卡巴他赛衍生物的有机溶液，孵育，即得卡巴他赛衍生物脂质体制剂，有机溶剂可通过切向超滤、透析等方法除去。
7.如权利要求6所述的卡巴他赛弱碱性衍生物脂质体，其特征在于，步骤(2)中，所述内水相溶液可以是枸橼酸溶液、硫酸铵溶液、磺丁基醚-β-环糊精三乙铵盐溶液、蔗糖八硫酸酯三乙铵盐溶液，等。
8.如权利要求5所述的卡巴他赛弱碱性衍生物脂质体，其特征在于，所述卡巴他赛衍生物和总脂质的重量比为1：4～12，所述的总脂质为磷脂、胆固醇和PEG化磷脂的总和。
9.权利要求1-3任何一项所述的卡巴他赛弱碱性衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求5-8任何一项所述的卡巴他赛弱碱性衍生物脂质体在制备药物递送系统中的应用。
10.权利要求1-3任何一项所述的卡巴他赛弱碱性衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求5-8任何一项所述的卡巴他赛弱碱性衍生物脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021109944A1 (zh) * 2019-12-03 2021-06-10 沈阳药科大学 卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100401220B1 (ko) * 1995-09-12 2004-03-20 더 리포좀 컴퍼니, 인코퍼레이티드 가수분해를촉진시키는소수성탁산유도체
CN102105135A (zh) * 2008-05-23 2011-06-22 英属哥伦比亚大学 用于脂质体纳米颗粒的修饰的药物
CN102617517A (zh) * 2011-01-27 2012-08-01 李勤耕 一类新的7,10-o,o-二甲多西紫杉醇衍生物及其应用
WO2015120822A1 (zh) * 2014-02-17 2015-08-20 江苏恩华络康药物研发有限公司 一类水溶性紫杉烷类衍生物及其用途
CN106432141A (zh) * 2016-07-19 2017-02-22 浙江大学 卡巴他赛药物前体的制备方法和应用
CN107137353A (zh) * 2017-04-11 2017-09-08 小江生物技术有限公司 一种注射用卡巴他赛脂质体剂型及其制备方法
WO2017180834A1 (en) * 2016-04-13 2017-10-19 Tarveda Therapeutics, Inc. Neurotensin receptor binding conjugates and formulations thereof
CN108863992A (zh) * 2018-07-18 2018-11-23 中国医学科学院生物医学工程研究所 多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物的制备方法及用途
CN110302160A (zh) * 2019-06-26 2019-10-08 浙江大学 一种卡巴他赛前药脂质体及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
CN101391995B (zh) * 2008-10-24 2011-04-06 同济大学 含1,2,3-三氮唑的水溶性紫杉醇酯化合物及制备方法
US8871189B2 (en) * 2011-11-30 2014-10-28 Mallinckrodt Llc MMP-targeted therapeutic and/or diagnostic nanocarriers
CA2903255C (en) * 2013-03-13 2018-08-28 Mallinckrodt Llc Modified docetaxel liposome formulations
CN107158395B (zh) * 2016-03-07 2020-04-07 中国科学院上海药物研究所 一种卡巴他赛磷脂组合物及其制备方法和应用
US10206875B2 (en) * 2016-06-07 2019-02-19 Targagenix, Inc. Nanoemulsion compositions of taxoid drugs, and methods for the use thereof to target cancer cells and cancer stem cells
CN108164512B (zh) * 2017-12-27 2021-05-25 沈阳药科大学 一类具有生物粘附作用的马来酰亚胺型前药及其在口服药物传递中的应用
CN108187063B (zh) * 2018-01-09 2020-09-08 沈阳药科大学 白蛋白结合型抗肿瘤药-马来酰亚胺分子前药
CN111004195B (zh) * 2019-12-03 2022-01-28 沈阳药科大学 卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100401220B1 (ko) * 1995-09-12 2004-03-20 더 리포좀 컴퍼니, 인코퍼레이티드 가수분해를촉진시키는소수성탁산유도체
CN102105135A (zh) * 2008-05-23 2011-06-22 英属哥伦比亚大学 用于脂质体纳米颗粒的修饰的药物
CN102617517A (zh) * 2011-01-27 2012-08-01 李勤耕 一类新的7,10-o,o-二甲多西紫杉醇衍生物及其应用
WO2015120822A1 (zh) * 2014-02-17 2015-08-20 江苏恩华络康药物研发有限公司 一类水溶性紫杉烷类衍生物及其用途
WO2017180834A1 (en) * 2016-04-13 2017-10-19 Tarveda Therapeutics, Inc. Neurotensin receptor binding conjugates and formulations thereof
CN106432141A (zh) * 2016-07-19 2017-02-22 浙江大学 卡巴他赛药物前体的制备方法和应用
CN107137353A (zh) * 2017-04-11 2017-09-08 小江生物技术有限公司 一种注射用卡巴他赛脂质体剂型及其制备方法
CN108863992A (zh) * 2018-07-18 2018-11-23 中国医学科学院生物医学工程研究所 多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物的制备方法及用途
CN110302160A (zh) * 2019-06-26 2019-10-08 浙江大学 一种卡巴他赛前药脂质体及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRIFFIN PAULI 等: "Development and Characterization of the Solvent-Assisted Active Loading Technology (SALT) for Liposomal Loading of Poorly Water-Soluble Compounds", 《PHARMACEUTICS》 *
H. M. DEUTSCH 等: "Synthesis of Congeners and Prodrugs. 3.1 Water-Soluble Prodrugs of Taxol with Potent Antitumor Activity", 《J. MED. CHEM.》 *
杨滨: "活性氧调控紫杉焼类前药自组装纳米粒的生物激活以提高抗肿瘤疗效", 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 *
田睿: "紫杉烷类水溶性衍生物的制备及初步生物活性研究", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021109944A1 (zh) * 2019-12-03 2021-06-10 沈阳药科大学 卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂

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