CN102617517A

CN102617517A - 一类新的7,10-o,o-二甲多西紫杉醇衍生物及其应用

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Publication number: CN102617517A
Application number: CN2011100297194A
Authority: CN
Inventors: 李勤耕; 王涛; 夏标; 郭彬
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-01-27
Filing date: 2011-01-27
Publication date: 2012-08-01
Anticipated expiration: 2031-01-27
Also published as: CN102617517B

Abstract

本发明涉及一类新的7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇衍生物，其具有下列结构式：

Description

一类新的7,10-O,O-二甲多西紫杉醇衍生物及其应用

技术领域

本发明涉及一类7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇衍生物，可与酸成盐，形成药学上可接受的水溶性物质。

背景技术

7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（式（2）化合物）的丙酮复合物（英文名：Cabazitaxel；商品名：JEVTANA）是2010年美国FDA批准用于难治性前列腺癌药物。[0003]

临床研究显示，对于目前多西紫杉醇治疗失败的患者，改用Cabazitaxel后仍然有效。除前列腺癌以外，7，10-O,0-二甲基多西紫杉醇的丙酮复合物还可能成为其他恶性肿瘤治疗的新选择。

与多西紫杉醇一样，Cabazitaxel难溶与水，为了制成注射液，只能加入吐温80和乙醇助溶。但吐温80毒性很大，治疗时会产生许多副作用，吐温80具有如下严重的毒副作用(参见：吴毅，金少鸿, 中国药事,2008, 22(8): 717-720)：

（1）急性超敏反应：临床上静脉注射含吐温80的注射液，如依托泊苷注射液和多西紫杉醇注射液，常发生急性超敏反应，特别是多西紫杉醇注射液，早期的发生几率为5％"-一40％，推测与吐温80在体内水解释放出的油酸有关。研究表明：油酸能促进犬体内组胺释放，发生急性超敏反应。

（2）外周神经毒性：美国科学家通过对紫杉醇类抗肿瘤药物对神经系统的影响研究发现，吐温80可能会造成囊状细胞的退化，从而引起外周神经毒性，引起此不良反应的原因可能是吐温80中多元醇化合物与环氧乙烷反应产生的聚乙烯类物质。

（3）抑制P-糖蛋白活性：P-糖蛋白在药物主动转运过程中起到重要作用，吐温80能在血液及体液中形成巨大胶束将蛋白分子包裹或嵌合其中，抑制P-糖蛋白参与生物膜界面的药物转运过程。

（4）肝毒性及其它：瑞士等国医务工作者曾经报道28例由于快速静脉滴注安碘酮而出现转氨酶升高、黄疸等急性肝损伤，其中有1例在发生肝损伤后，由于病情需要，口服不含有吐温80的安碘酮片未见损害，因此推测由于吐温80造成。国内研究也表明：对犬采用3种不同的给药方案分别给予吐温80，第1组，肌肉注射40mg·kg^-1，每月给药1次，连续给药6个月；第2组，肌肉注射5mg·kg^-1，每3天1次，共3次；第3组，连续输注52 mg·kg^-1·hr^-1，连续3天。第l组犬出现面部膨胀，全身充血，摄水增多。但从第3次给药开始，以上观察结果的发生率与频率明显降低。1只犬在单次给药后，出现呕吐、斜躺以及直肠出血而被杀死。显微镜检查发现胃肠道充血、炎症、出血和坏死。第2、3组动物出现的临床指征与第1组相似。第3组的动物也出现了明显的贫血和白细胞增多。临床化学检查发现AST、胆红素显著升高，BUN和肌

酐轻微升高，血清钾明显降低。大体观察和显微检查发现肝脏、肾脏、肺脏和皮肤发生与吐温80相关的改变。肝脏改变包括肝细胞空泡化、窦状隙出现嗜酸性物，嗜酸性小体，胆管绿／棕色染，肝细胞坏死，肾曲小管上皮细胞空泡化；肺部水肿，坏死，急性炎症；皮肤充血、水肿、坏死，炎症。瑞典报道1例使用吐温80的气雾剂，产生接触性变态反应的病例，认为吐温80对病人的肺部造成了不良影响。

因此在JEVTANA使用说明书中注明了如下给药方法以防不测（参见：Jevtana Drug Description，http://www.rxlist.com/jevtana-drug.htm）:

(1)给药前JEVTANA需要两次稀释；

(2)用伴随的稀释液完整内容稀释至达到10 mg/mL JEVTANA浓度；

(3)不应使用聚氯乙烯(PVC)输注器；

(4)预先给药方案：每次静脉给予JEVTANA30分钟前给予抗组织胺(右氯苯那敏[dexchloropheniramine] 5 mg或苯海拉明25 mg或等同抗组织胺)。

皮质甾体(地塞米松[dexamethasone]8 mg或等同甾体)

H₂拮抗剂(雷尼替丁[ranitidine]50 mg或等同H₂拮抗剂)。

当需要时建议用抗吐剂预防(口服或静脉)。

说明书在“警告和注意事项”下还特别对过敏反应进行了强调：

超敏性反应

开始输注JEVTANA前所有患者应预先给药[见剂量和给药方法]。应严密观察患者有无超敏性反应，特别是第一次和第二次输注时。可能在开始输注JEVTANA几分钟内发生超敏性反应，因此应配备治疗低血压和支气管痉挛的设备和仪器，以备不时之需。可能发生严重超敏性反应和可能包括普遍性皮疹/红斑，低血压和支气管痉挛。严重超敏性反应需要立即停止JEVTANA输注和适当治疗。有严重超敏性反应史患者不应再用JEVTANA[见禁忌证]。

因此，为了给药方便并避免吐温80引起的毒副作用，有必要对Cabazitaxel进行结构改造，使之成为水溶性药物。

发明内容

本发明的目的是利用7,10-O,O-二甲多西紫杉醇2`-位的羟基，通过化学反应使其成为含胺的衍生物，再利用酸与其形成药学上可接受的水溶性盐。这类化合物化学性质稳定，初步体外实验与裸鼠实验表明具有抗肿瘤活性。

本发明所述的一类新的7,10-O,O-二甲多西紫杉醇衍生物，结构式（1a-h）：

以上结构式表示的化合物分别为：

化合物1a: 2`-O-(1-哌嗪）甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇;

化合物1b: 2`-O-（1-（4-甲基哌嗪））甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇;

化合物1c: 2`-O-（1-（4-乙基哌嗪））甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇;

化合物1d: 2`-O-（1-（4-(1-丙基)哌嗪））甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇;

化合物1e: 2`-O-（1-（4-(2-丙基)哌嗪））甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇;

化合物1f: 2`-O-（1-（4-(1-丁基)哌嗪））甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇;

化合物1g: 2`-O-（1-（4-(2-丁基)哌嗪））甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇;

化合物1h: 2`-O-（1-（4-苄基哌嗪））甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇。

式（1a-h）化合物可与HB形成盐，分别为1a·HB、1b·HB、1c·HB、1d·HB、1e·HB、1f·HB、1g·HB、1h·HB，其中HB是指可作为药用的无机酸，如氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸、磷酸；或可作为药用的有机酸，如乙酸、乳酸、甲磺酸、己酸、丁酸、丙酸、癸酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、软脂酸、硬脂酸、苯甲酸、烟酸、丁二酸、己二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸。

所述式（1a-h）化合物与HB形成的盐在水中的溶解度高于7,10-O,O-二甲多西紫杉醇，因而制成水溶性的制剂成为可能。初步实验表明，化合物1a-h·HB溶于水后，无论体外还是裸鼠体内，均具有抗癌活性。

由于化合物1a-h·HB的水溶液中不含吐温80，因而与目前临床中使用的Cabazitaxel制剂相比，毒性更小。

所述的7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇衍生物及其盐的制备采用如下方法：

步骤1（酰化反应）：在有机溶剂1中，通过式（2）化合物（7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇）

与相应的1-哌嗪甲酰氯衍生物式（3a）或式（3b-h），在有机碱存在

下，下，得到下示式（4a）化合物（2`-O-（1-（4-苄氧甲酰哌嗪））甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇），或1b-h（2`-O-（1-（4-烷基取代的哌嗪））甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇）：

在这里，有机溶剂1是指非质子极性溶剂如醚类（乙醚，丙醚，异丙醚、四氢呋喃和二氧六环等），或乙腈，或不含活泼氢的含氮原子有机溶剂（如三乙胺，吡啶），或含卤素的有机溶剂（二氯甲烷、氯仿或氯苯），或有机溶剂酮类（丙酮，丁酮），或（二甲基甲酰胺），或二甲基亚砜。

在这里，有机碱是指三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）和有类似性质的有机碱如4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)。

步骤2（氢解反应），式（4a）化合物溶于有机溶剂2中，利用钯-碳作催化剂，通入氢气，得到式(1a)化合物（2`-O-（1-哌嗪）甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇）:

在这里，有机溶剂2是指有机溶剂1或有机酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯，或有机醇类溶剂如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。

这里所用的钯-碳是氢解反应中常用的，其钯含量在5-10%之间。

步骤3（成盐反应）：即将式（1a-h）化合物分别溶于有机溶剂3中，加入HB，形成药学上可接受的盐，分别为1a·HB、1b·HB、1c·HB、1d·HB、1e·HB、1f·HB、1g·HB、1h·HB，其中HB是指药学上可接受的无机酸，如氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸、磷酸；或可作为药用的有机酸，如乙酸、乳酸、甲磺酸、己酸、丁酸、丙酸、癸酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、软脂酸、硬脂酸、苯甲酸、烟酸、丁二酸、己二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸。

在这里，有机溶剂3是指有机溶剂1或有机溶剂2或有机溶剂1、有机溶剂2的混合溶剂。

所述的7,10-O,O-二甲多西紫杉醇衍生物用于制备对动物及人产生抗癌作用的水溶性抗癌药。

本发明的反应路线如下：

化合物1a: 2`-O-(1-哌嗪）甲酰-7,10-O,O-二甲基多西紫杉醇;

本发明提出的7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇衍生物可用于制备对动物及人产生抗癌作用的药物，使用时用生理盐水溶解，可静脉注射给药。这类化合物化学性质稳定，消除了临床上使用的注射剂中吐温80带来的副作用，提高用药的安全性。该衍生物经体外细胞实验和动物体内实验测试，证明对乳腺癌、肺癌或卵巢癌有良好效果。另外，本发明提供的制备工艺简单、安全，产品质量易控。

具体实施方式

实施例1 ：2`-O-（1-（4-苄氧甲酰哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（化合物4）

将7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（2）（2.00g，2.40mmol）和DMAP（2.85g，23.4mmol）溶于干燥THF（50mL）中，加热到回流。缓慢滴加含化合物3a（4.60g，16.27mmol）的THF溶液25mL。待HPLC检测反应结束，加入碎冰5g，搅拌，除去未反应的化合物3a。减压浓缩除去THF，加入DCM（100mL），用pH 3的酸水洗涤至水层呈酸性，再用饱和NaHCO₃洗涤至水层呈弱碱性，最后用饱和食盐水洗涤至中性，有机层用无水Na₂SO₄干燥后，过滤，浓缩得淡黄色2`-O-（1-（4-苄氧甲酰哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（化合物4a）粗品3.7g。该粗品经柱层析纯化，得到白色2`-O-（1-（4-苄氧甲酰哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（化合物4a）固体2.0g，纯度为97%，收率为78%。

实施例2：2`-O-（1-哌嗪）甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（1a）

在单颈瓶中，将2`-O-（1-（4-苄氧甲酰哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（化合物4）（2.00g,1.88mmol）溶于THF（15mL），加入10%Pd/C（1.20g），通入H₂，于室温反应3小时以上，HPLC监测反应完成后，用35mLTHF稀释反应液，过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩，得灰白色固体1.69g，该固体用乙酸乙酯（21mL）溶解，加入石油醚（15mL），过滤，滤液减压浓缩得2`-O-（1-哌嗪）甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（1a）白色固体1.53g，纯度97.5%，收率87%。

实施例3 ：2`-O-（1-（4-甲基哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（1b）

将7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇(化合物2) （2.00g，2.40mmol）和DMAP（2.85g，23.4mmol）溶于干燥THF（50mL）中，加热到回流。缓慢滴加含化合物3b（16.27mmol）的THF溶液25mL。仿照实施例1，可得可2`-O-（1-（4-甲基哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（1b）白色固体，收率35.2%。

实施例4 ：2`-O-（1-（4-乙基哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（1c）

将7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇(化合物2) （2.00g，2.40mmol）和DMAP（2.85g，23.4mmol）溶于干燥THF（50mL）中，加热到回流。缓慢滴加含化合物3c（16.27mmol）的THF溶液25mL。仿照实施例1，可得可2`-O-（1-（4-乙基哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（1c）白色固体，收率28.3%。

实施例5：2`-O-（1-（4-（1-丙基）哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（1d）

将7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇(化合物2) （2.00g，2.40mmol）和DMAP（2.85g，23.4mmol）溶于干燥THF（50mL）中，加热到回流。缓慢滴加含化合物3d（16.27mmol）的THF溶液25mL。仿照实施例1，可得可2`-O-（1-（4-（1-丙基）哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇（1d）白色固体，收率31.5%。

实施例6：2`-O-（1-（4-（2-丁基）哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇(1g)

将7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇(化合物2) （2.00g，2.40mmol）和DMAP（2.85g，23.4mmol）溶于干燥THF（50mL）中，加热到回流。缓慢滴加含化合物3g（16.27mmol）的THF溶液25mL。仿照实施例1，可得可2`-O-（1-（4-（2-丁基）哌嗪））甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇(1g)白色固体，收率29.1%。

实施例7-19

取化合物1a（2`-O-（1-哌嗪）甲酰-7，10-O,O-二甲基多西紫杉醇）（5.0g）溶于无水乙醇（20mL），冷却搅拌，加入含等摩尔酸（下表所列的各种酸）的乙醇溶液30mL；加完后搅拌20min，加入异丙醚200mL，有白色固体析出，保温搅拌2h，过滤，滤饼用100mL异丙醚洗涤，置于五氧化二磷真空干燥器干燥，得1a·HB。HPLC检测纯度。结果见下表

实施例	HB	温度（℃）	收率%	纯度%	溶解度mg/mL	pH(0.3mg/mL)
							7	盐酸	-25～-21	90	99	10	5.5
8	硫酸	-23～-18	51	98.3	0.5	5.5
							9	硝酸	-30～-27	30	97.7	0.7	5.5
10	磷酸	-20～-16	39	97	0.6	5
							11	氢溴酸	-27～-25	47	98.1	0.3	5.5
12	乙酸	-26～-23	31	98.5	0.7	-
							13	对甲苯磺酸	-21～-19	51	983	0.5	6
14	柠檬酸	-23～-17	45	97.8	0.5	5.5
							15	苹果酸	-19～-15	63	97.6	0.8	5.5
16	酒石酸	-27～-20	61	96.7	0.6	5.5
							17	富马酸	-28～-23	50	98.5	0.7	5.5
18	乳酸	-20～-17	61	99	0.5	-
							19	甲烷磺酸⁽⁵⁾	-24～-21	86	99.3	15	5.5

Claims

1.下述结构式（1a-h）化合物：

Figure 2011100297194100001DEST_PATH_IMAGE001

。

2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于式（1a-h）化合物与HB形成在水中溶解度大大增加的盐，分别为1a·HB、1b·HB、1c·HB、1d·HB、1e·HB、1f·HB、1g·HB、1h·HB，其中HB是指药学上可接受的无机酸，如氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸、磷酸；或可作为药用的有机酸，如乙酸、乳酸、甲磺酸、己酸、丁酸、丙酸、癸酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、软脂酸、硬脂酸、苯甲酸、烟酸、丁二酸、己二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸。

3.权利要求1或2所述的化合物及其盐的制备方法，其特征在于，所述式（1a-h）化合物及其盐通过下述步骤获得：

步骤1，酰化反应：通过式（2）化合物

Figure 2011100297194100001DEST_PATH_IMAGE002

在有机溶剂1中，与相应的1-哌嗪甲酰氯衍生物（3a）或（3b-h），

Figure 2011100297194100001DEST_PATH_IMAGE003

下，在有机碱存在下，得到式（4a）化合物，或式（1b-h）化合物：

Figure 2011100297194100001DEST_PATH_IMAGE004

步骤2，氢解反应：式（4a）化合物溶于有机溶剂2中，利用钯-碳作催化剂，通入氢气，得到式（1a）化合物:

Figure 2011100297194100001DEST_PATH_IMAGE006

步骤3，成盐反应：即将式（1a-h）化合物分别溶于有机溶剂3中，加入HB，形成药学上可接受的盐，分别为1a·HB、1b·HB、1c·HB、1d·HB、1e·HB、1f·HB、1g·HB、1h·HB，其中HB是指药学上可接受的无机酸，如氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸、磷酸；或可作为药用的有机酸，如乙酸、乳酸、甲磺酸、己酸、丁酸、丙酸、癸酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、软脂酸、硬脂酸、苯甲酸、烟酸、丁二酸、己二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：

所述有机溶剂1是指非质子极性溶剂如醚类（乙醚，丙醚，异丙醚、四氢呋喃和二氧六环等），或乙腈，或不含活泼氢的含氮原子有机溶剂（如三乙胺，吡啶），或含卤素的有机溶剂（二氯甲烷、氯仿或氯苯），或有机溶剂酮类（丙酮，丁酮），或（二甲基甲酰胺），或二甲基亚砜；

所述有机溶剂2是指有机溶剂1或有机酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯，或有机醇类溶剂如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；

所述有机溶剂3是指有机溶剂1或有机溶剂2或有机溶剂1、有机溶剂2的混合溶剂。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于

步骤1所述的有机碱是指三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）和有类似性质的有机碱如4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)；

步骤2所述的钯-碳是指氢解反应中常用的，其钯含量在5-10%之间。

6.权利要求1或2所述的化合物及其盐在制备对动物及人产生抗癌作用的水溶性抗癌药中的应用。