CN117106169A - 甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂、甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂及制备方法和应用 - Google Patents

甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂、甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了甘草次酸‑聚乙二醇‑逆磷脂、甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂及制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明提供的甘草次酸‑聚乙二醇‑逆磷脂具有式I所示结构，以本发明提供的甘草次酸‑聚乙二醇‑逆磷脂同时复配逆磷脂作为主要辅材制备甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体，能够使紫杉醇精准靶向肝癌细胞并对肝癌细胞造成杀伤，具有优异的肝癌治疗效果。

Description

甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂、甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂 脂质体制剂及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂、甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂及制备方法和应用。
背景技术
紫杉醇是一种紫杉烷类化合物，具有较强的抗恶性肿瘤的效果。紫杉醇脂质体是将紫杉醇包裹于脂质体壳层空腔中而形成的纳米级别的药物。紫杉醇脂质体进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体自身的免疫功能，并改变包封药物在体内分布情况，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高紫杉醇的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。此外，紫杉醇脂质体具有组织相容性以及细胞亲和性两种特性，且其毒性较低，具有缓释放能力、稳定性较好等特点，是一种较理想的药物载体。然而现有的紫杉醇脂质体仅通过被动靶向作用富集于肿瘤区域，这就使得药物的富集程度受限。
肝靶向药物递送系统主要采用物理或化学的方法将特定的配体引入药物载体，通过配体与细胞膜上相应受体发生特异性结合，介导细胞实现对修饰有配体的载体材料的高效内吞，提高被包载药物在肝的累积量、延长药物半衰期，从而达到减少给药剂量和次数、降低药物毒副作用的目的。目前在肝靶向给药系统的研究中，应用较为广泛的肝靶向配体为识别甘草酸/甘草次酸受体的甘草酸以及甘草次酸等。随着对肝细胞膜表面结构功能认识的不断深入，研究者发现甘草次酸在肝实质细胞膜上的结合位点为蛋白激酶Cα，而该蛋白激酶在肝癌细胞膜上的表达水平远高于正常肝细胞。也就是说，与正常肝细胞比较，甘草次酸更易于被肝癌细胞识别并与之结合。因此，甘草次酸修饰的载药纳米系统可特异性地靶向于肝癌病灶部位，从而减少药物在正常肝组织的累积。但基于甘草次酸制备的传统的紫杉醇脂质体对肝癌靶向治疗效果仍有待提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂、甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂及制备方法和应用，以本发明提供的甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂同时复配逆磷脂作为主要辅材制备甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂，能够使紫杉醇精准靶向肝癌细胞并对肝癌细胞造成杀伤，具有优异的肝癌治疗效果。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂，具有式I所示结构：
本发明提供了上述技术方案所述甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂的制备方法，包括以下步骤：
将羟基-逆磷脂、端羧基聚乙二醇2000、4-二甲氨基吡啶、N,N'-二环己基碳酰亚胺与二氯甲烷混合，进行第一缩合反应，得到聚乙二醇-逆磷脂；
将甘草次酸、乙二胺、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合，进行第二缩合反应，得到甘草次酸-乙二胺；
将所述聚乙二醇-逆磷脂、甘草次酸-乙二胺、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与水混合，进行第三缩合反应，得到甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂。
优选地，所述第一缩合反应的温度为15～35℃，时间为20～28h；所述第二缩合反应的温度为15～35℃，时间为10～15h；所述第三缩合反应的温度为15～35℃，时间为20～28h。
本发明提供了一种甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂，包括以下制备原料：
紫杉醇0.02～0.4wt％，逆磷脂0.1～2.0wt％，甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂0.02～0.5wt％，胆固醇0.02～1.0wt％，糖0.1～5.0wt％，缓冲剂0.1～10wt％，余量为水；所述甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂为上述技术方案所述甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂或上述技术方案所述制备方法制备得到的甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂。
优选地，所述糖包括蔗糖和/或葡萄糖；所述缓冲剂包括磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、4-羟乙基哌嗪乙磺酸、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾和盐酸中的一种或几种。
优选地，所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径为96.8～115.9nm，粒径分布指数为0.233～0.335。
本发明提供了上述技术方案所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
将逆磷脂、甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂、胆固醇、紫杉醇与醇溶剂混合，得到第一混合物；
将糖、缓冲剂与水混合，得到第二混合物；
向所述第一混合物中加入第二混合物，在超声且搅拌条件下进行乳化处理，得到乳液；
去除所述乳液中醇溶剂，得到所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂。
优选地，所述乳化处理的条件包括：温度为15～35℃，超声功率为100～300W，搅拌速率为500～1000rpm，时间为30～60min。
本发明提供了上述技术方案所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用。
本发明提供了一种治疗肝癌的药物，活性成分为上述技术方案所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂。
本发明提供了一种具有式I所示结构的甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂，以本发明提供的甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂同时复配逆磷脂作为主要辅材制备甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂，能够使紫杉醇精准靶向肝癌细胞并对肝癌细胞造成杀伤，具有优异的肝癌治疗效果。
附图说明
图1为实施例2制备的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径分布图；
图2为实施例3制备的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径分布图；
图3为实施例4制备的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径分布图
图4为实施例2～4中甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的肝癌细胞靶向能力评价结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂，具有式I所示结构：
本发明提供了上述技术方案所述甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂的制备方法，包括以下步骤：
将羟基-逆磷脂、端羧基聚乙二醇2000、4-二甲氨基吡啶、N,N'-二环己基碳酰亚胺与二氯甲烷混合，进行第一缩合反应，得到聚乙二醇-逆磷脂；
将甘草次酸、乙二胺、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合，进行第二缩合反应，得到甘草次酸-乙二胺；
将所述聚乙二醇-逆磷脂、甘草次酸-乙二胺、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与水混合，进行第三缩合反应，得到甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂。
在本发明中，若无特殊说明，所用原料均为本领域技术人员熟知的市售商品或采用本领域技术人员熟知的方法制备得到。
本发明将羟基-逆磷脂(其制备方法在后文详细说明)、端羧基聚乙二醇2000、4-二甲氨基吡啶、N,N'-二环己基碳酰亚胺与二氯甲烷混合，进行第一缩合反应，得到聚乙二醇-逆磷脂。在本发明中，所述羟基-逆磷脂、端羧基聚乙二醇2000、4-二甲氨基吡啶、N,N'-二环己基碳酰亚胺与二氯甲烷的用量比优选为10g：20～25g：0.08～0.12g：1.8～2.2g：450～550mL，更优选为10g：23g：0.1g：2g：500mL；所述4-二甲氨基吡啶为催化剂，所述N,N'-二环己基碳酰亚胺为除水剂，所述端羧基聚乙二醇2000具体是指重均分子量(Mw)为2000的端羧基聚乙二醇。在本发明中，所述第一缩合反应的温度优选为15～35℃，具体可以在室温条件下进行所述第一缩合反应，本发明所述室温具体为25℃；所述第一缩合反应的时间优选为20～28h，更优选为24h。所述第一缩合反应后，本发明优选用丙酮将多余的端羧基聚乙二醇2000与4-二甲氨基吡啶洗涤除去，得到所述聚乙二醇-逆磷脂。
本发明将甘草次酸、乙二胺、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合，进行第二缩合反应，得到甘草次酸-乙二胺。在本发明中，所述甘草次酸、乙二胺、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷的用量比优选为1.0g：0.8～1.2mL：10～100mg：25～35mL，更优选为1.0g：1mL：20mg：30mL。本发明优选将甘草次酸与4-二甲氨基吡啶加入到二氯甲烷，进行活化，然后加入乙二胺进行第二缩合反应。在本发明中，所述活化的温度优选为15～35℃，具体可以在室温条件下进行所述活化；所述活化的时间优选为50～70min，更优选为60min。在本发明中，所述第二缩合反应的温度优选为15～35℃，具体可以在室温条件下进行所述第二缩合反应；所述第二缩合反应的时间优选为10～15h，更优选为12h。所述第二缩合反应后，本发明优选将所得产物体系进行减压旋蒸除去乙二胺，旋蒸后所得剩余物用乙醇溶解，然后采用硅胶柱分离纯化，得到甘草次酸-乙二胺。在本发明中，所述减压旋蒸的温度优选为55～65℃，更优选为60℃；所述硅胶柱分离纯化所用洗脱剂优选为甲醇与氯仿混合物，所述甲醇与氯仿的体积比优选为1：5。
得到聚乙二醇-逆磷脂与甘草次酸-乙二胺后，本发明将所述聚乙二醇-逆磷脂、甘草次酸-乙二胺、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与水混合，进行第三缩合反应，得到甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂。在本发明中，所述聚乙二醇-逆磷脂、甘草次酸-乙二胺、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与水的用量比优选为2g：0.3～0.5g：0.08～0.12g：0.3～0.5g：18～20mL，更优选为2g：0.4g：0.1g：0.4g：20mL；其中所述N-羟基琥珀酰亚胺为催化剂，所述1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺为除水剂。在本发明中，所述第三缩合反应的温度优选为15～35℃，具体可以在室温条件下进行所述第三缩合反应；所述第三缩合反应的时间优选为20～28h，更优选为24h。所述第三缩合反应后，本发明优选将所得产物体系进行透析以实现纯化，得到甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂。
本发明提供了一种甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂，包括以下制备原料：
紫杉醇0.02～0.4wt％，逆磷脂0.1～2.0wt％，甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂0.02～0.5wt％，胆固醇0.02～1.0wt％，糖0.1～5.0wt％，缓冲剂0.1～10wt％，余量为水；所述甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂为上述技术方案所述甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂或上述技术方案所述制备方法制备得到的甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂。
本发明所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的制备原料包括紫杉醇0.02～0.4wt％，优选为0.05～0.3wt％，更优选为0.1～0.2wt％。
本发明所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的制备原料包括逆磷脂(也称胆碱磷酸脂质，其制备方法在后文详细说明)0.1～2.0wt％，优选为0.5～1.8wt％，更优选为1.0～1.7wt％，进一步优选为1.5～1.6wt％。
本发明所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的制备原料包括甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂0.02～0.5wt％，优选为0.05～0.4wt％，更优选为0.1～0.3wt％，进一步优选为0.15～0.2wt％。
在本发明中，所述逆磷脂是由磷脂结构中的胆碱基团和磷酸基团位置交换得到的一种仿生脂质。逆磷脂与磷脂的生物相容性接近，且逆磷脂具有更好的化学修饰性，可赋予其多种功能，如靶向性、免疫性及响应性等；由逆磷脂制备的脂质体，相比于由磷脂制备的脂质体，具有更小的粒径、更厚的水合层以及更稳定的纳米结构，因此逆磷脂可作为一种优异的药物载体。本发明采用甘草次酸对逆磷脂进行修饰得到甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂，同时再复配逆磷脂作为主要辅材制备甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体，能够使紫杉醇精准靶向肝癌细胞并对肝癌细胞造成杀伤，具有优异的肝癌治疗效果。
本发明所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的制备原料包括胆固醇0.02～1.0wt％，优选为0.05～0.8wt％，更优选为0.1～0.7wt％，进一步优选为0.3～0.5wt％。在本发明中，所述胆固醇的作用是稳定脂质体。
本发明所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的制备原料包括糖0.1～5.0wt％，优选为0.5～4.0wt％，更优选为1～3wt％，进一步优选为1.5～2.0wt％。在本发明中，所述糖优选包括蔗糖和/或葡萄糖，更优选为蔗糖。在本发明中，所述糖起到渗透压保护剂的作用。
本发明所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的制备原料包括缓冲剂0.1～10wt％，优选为0.5～8wt％，更优选为1～6wt％，进一步优选为2～4wt％。在本发明中，所述缓冲剂优选包括磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、4-羟乙基哌嗪乙磺酸、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾和盐酸中的一种或几种，优选为磷酸二氢钾与磷酸氢二钠。
本发明所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的制备原料包括余量的水，所述水优选为注射用水。
本发明所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径优选为96.8～115.9nm，粒径分布指数优选为0.233～0.335。本发明所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的pH值优选为7.0～7.4。
本发明提供了上述技术方案所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
将逆磷脂、甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂、胆固醇、紫杉醇与醇溶剂混合，得到第一混合物；
将糖、缓冲剂与水混合，得到第二混合物；
向所述第一混合物中加入第二混合物，在超声且搅拌条件下进行乳化处理，得到乳液；
去除所述乳液中醇溶剂，得到所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂。
本发明将逆磷脂、甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂、胆固醇、紫杉醇与醇溶剂混合，得到第一混合物。在本发明中，所述醇溶剂优选为乙醇，所述紫杉醇与醇溶剂的用量比优选为0.05g：1～10mL，更优选为0.05g：1～2mL。本发明对所述混合没有特殊限定，能够将各制备原料混合均匀即可。
本发明将糖、缓冲剂与水混合，得到第二混合物。本发明对所述混合没有特殊限定，能够将各制备原料混合均匀即可。
得到第一混合物与第二混合物后，本发明向所述第一混合物中加入第二混合物，在超声且搅拌条件下进行乳化处理，得到乳液。在本发明中，所述乳化处理的条件包括：温度优选为15～35℃，更优选为室温；超声功率优选为100～300W，更优选为200～300W；搅拌速率优选为500～1000rpm，更优选为800rpm；时间优选为30～60min，更优选为30～40min。在本发明所述乳化处理的过程中，体系中形成具有双层结构的囊泡。
得到乳液后，本发明去除所述乳液中醇溶剂，得到所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂。本发明优选采用旋转减压蒸发的方式去除所述乳液中醇溶剂。去除所述乳液中醇溶剂后，本发明优选将所得悬液进行除菌，之后将所得甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂分装于西林瓶中，压盖密封并于4℃条件下储存；本发明所述除菌的方式优选为采用0.22μm微孔滤膜过滤。
本发明提供了上述技术方案所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用。本发明对所述应用的具体方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
本发明提供了一种治疗肝癌的药物，活性成分为上述技术方案所述EPPT肽靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的EPPT肽靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂。本发明对所述治疗肝癌的药物中活性成分的含量没有特殊限定。本发明所述治疗乳腺癌的药物中还含有药学上可接受的辅料，本发明对所述药学上可接受的辅料的具体种类没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的药学上可接受的辅料即可。
下面对本发明中所述逆磷脂以及羧基-逆磷脂的制备方法分别进行说明。
在本发明中，所述逆磷脂的制备方法优选包括以下步骤：
将2-氯-2-氧-二氧磷杂环戊烷、乙醇、三乙胺与四氢呋喃混合，进行取代反应，得到化合物E：
将所述化合物E、3-二甲胺基-1,2-丙二醇与乙腈混合，进行开环反应，得到化合物D；
将所述化合物D、十八酸、N,N'-二异丙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合，进行酯化反应，得到所述逆磷脂；
所述化合物E具有式E所示结构，所述化合物D具有式D所示结构，所述逆磷脂具有式C所示结构：
本发明将2-氯-2-氧-二氧磷杂环戊烷、乙醇、三乙胺与四氢呋喃混合，进行取代反应，得到化合物E。在本发明中，所述2-氯-2-氧-二氧磷杂环戊烷、乙醇与三乙胺的摩尔比优选为0.5：0.48～0.52：0.48～0.52，更优选为0.5：0.5：0.51；所述乙醇优选为无水乙醇。在本发明中，所述四氢呋喃优选为无水四氢呋喃，本发明对所述四氢呋喃的用量没有特殊限定，其作为溶剂，保证反应顺利进行即可。本发明优选将三乙胺、乙醇与四氢呋喃混合，在氮气保护条件下向所得混合物中滴加2-氯-2-氧-二氧磷杂环戊烷，进行取代反应。在本发明中，所述取代反应的温度优选为-2～2℃，更优选为在冰水浴(0℃)条件下进行所述取代反应；所述取代反应的时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h，所述取代反应的时间以2-氯-2-氧-二氧磷杂环戊烷滴加完毕开始计；所述取代反应优选在氮气保护条件下进行。所述取代反应后，本发明优选将所得产物体系过滤，除去滤液中四氢呋喃，得到化合物E。
得到化合物E后，本发明将所述化合物E、3-二甲胺基-1,2-丙二醇与乙腈混合，进行开环反应，得到化合物D。在本发明中，所述化合物E与3-二甲胺基-1,2-丙二醇的摩尔比优选为1：1.0～1.5，更优选为1：1.2。在本发明中，所述乙腈优选为无水乙腈；本发明对所述乙腈的用量没有特殊限定，其作为溶剂，保证反应顺利进行即可。本发明对所述化合物E、3-二甲胺基-1,2-丙二醇与乙腈混合的方式没有特殊限定，保证各组分充分混合即可。在本发明中，所述开环反应的温度优选为65～75℃，更优选为70℃；时间优选为40～55h，更优选为48h。所述开环反应后，本发明优选将所得产物体系在四氢呋喃中沉淀，所得沉淀物为化合物D。
得到化合物D后，本发明将所述化合物D、十八酸、N,N'-二异丙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合，进行酯化反应，得到所述逆磷脂。在本发明中，所述化合物D、十八酸、N,N'-二异丙基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比优选为0.10：0.20～0.25：0.20～0.25：0.04～0.06，更优选为0.10：0.22：0.22：0.05。本发明对所述二氯甲烷的用量没有特殊限定，其作为溶剂，保证反应顺利进行即可。本发明优选将所述化合物D与十八酸加入到二氯甲烷中，充分搅拌均匀后加入N,N'-二异丙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，进行酯化反应。在本发明中，所述酯化反应的温度优选为15～35℃，具体可以在室温条件下进行所述酯化反应；所述酯化反应的时间优选为20～28h，更优选为24h。所述酯化反应后，本发明优选将所得产物体系过滤，将滤液浓缩后进行重结晶提纯，得到所述逆磷脂。
在本发明中，所述羧基-逆磷脂的制备方法优选包括以下步骤：
将羟基-逆磷脂、戊二酸酐、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合，进行羧基化反应，得到羧基-逆磷脂；所述羟基-逆磷脂具有式B所示结构：
本发明优选参照逆磷脂的制备方法制备所述羟基-逆磷脂，不同之处在于将制备所述化合物E时所用乙醇替换为乙二醇。在本发明中，所述羟基-逆磷脂、戊二酸酐、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷的用量比优选为10g：1.3～1.7g：0.08～0.12g：180～220mL，更优选为10g：1.5g：0.1g：200mL；其中所述4-二甲氨基吡啶为催化剂。本发明优选将所述羟基-逆磷脂、戊二酸酐与4-二甲氨基吡啶加入到二氯甲烷中，进行羧基化反应。在本发明中，所述羧基化反应的温度优选为15～35℃，具体可以在室温条件下进行所述羧基化反应；所述羧基化反应的时间优选为10～15h，更优选为12h。所述羧基化反应后，本发明优选将所得产物体系在四氢呋喃中沉出，将所得沉淀物用四氢呋喃洗涤以将多余的戊二酸酐与催化剂除去，得到所述羧基-逆磷脂。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
制备例1
制备逆磷脂，步骤如下：
(1)将三乙胺(51g,0.51mol)与无水乙醇(22g,0.5mol)加入到装有300mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，在氮气保护条件下从恒压滴液漏斗中滴加2-氯-2-氧-二氧磷杂环戊烷(71g,0.5mol)，滴加完毕保持冰水浴反应2h；反应结束后，将所得产物体系过滤，除去滤液中四氢呋喃，得到化合物E；
(2)将化合物E(4.56g,30mmol)与3-二甲胺基-1,2-丙二醇(4.28g,36mmol)加入到装有50mL无水乙腈的烧瓶中，加热到70℃反应48h；反应结束后，将所得产物体系在四氢呋喃中沉淀三次，得到化合物D；
(3)将十八酸(62g,0.22mol)与化合物D(27g,0.1mol)加入到300mL二氯甲烷中，充分搅拌均匀后加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC,27.8g,0.22mol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,6.1g,0.05mol)，室温条件下充分搅拌反应24h；反应结束后，将所得产物体系过滤，将滤液浓缩后进行重结晶提纯三次，得到逆磷脂。
制备例2
将制备例1的步骤(1)中无水乙醇替换为乙二醇，其它操作与制备例1相同，最终得到羟基-逆磷脂。
实施例1
将羟基-逆磷脂10g、端羧基聚乙二醇200023g、催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.1g、除水剂N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)2g与二氯甲烷500mL混合，室温反应24h；反应完成后，用丙酮将多余的端羧基聚乙二醇2000与催化剂洗涤除去，得到聚乙二醇-逆磷脂；
将甘草次酸1.0g与催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)20mg置于含30mL二氯甲烷的反应瓶中，室温搅拌1h，然后加入1mL乙二胺，室温搅拌反应12h；反应结束后，将所得产物体系于60℃减压旋蒸除去乙二胺，旋蒸后所得剩余物用乙醇溶解，然后采用硅胶柱分离纯化(所用洗脱剂为甲醇与氯仿混合物，所述甲醇与氯仿的体积比为1：5)，得到甘草次酸-乙二胺；
将聚乙二醇-逆磷脂2g、甘草次酸-乙二胺0.4g、催化剂N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)0.1g与除水剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)0.4g加入到20mL二次水中，室温反应24h；反应完成后，将所得产物体系进行透析以去除多余的甘草次酸-乙二胺与催化剂，得到甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂。
实施例2
(1)将逆磷脂0.5g、甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂0.05g、胆固醇0.15g与紫杉醇0.05g溶于1mL无水乙醇中，并搅拌混合均匀，得到第一混合物；将PBS溶液(溶剂为注射用水)20mL与蔗糖混合，得到第二混合物，所述第二混合物中蔗糖的浓度为4wt％；
(2)向所述第一混合物加入所述第二混合物，在超声功率为300W且搅拌速率为800rpm条件下于室温进行乳化处理30min，得到乳剂，然后采用旋转减压蒸发的方式去除乙醇，得到悬液；
(3)将所述悬液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得到甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂(pH值为7.4)，分装于西林瓶中，压盖密封并于4℃条件下储存。
图1为实施例2制备的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径分布图，结果显示，所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径为115.9nm，PDI＝0.335。
实施例3
按照实施例2的方法制备甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂，不同之处仅在于本实施例中甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂的用量为0.06g。
图2为实施例3制备的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径分布图，结果显示，所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径为112.6nm，PDI＝0.233。
实施例4
按照实施例2的方法制备甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂，不同之处仅在于本实施例中甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂的用量为0.07g。
图3为实施例4制备的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径分布图，结果显示，所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径为96.8nm，PDI＝0.318。
对比例1
按照实施例4的方法制备紫杉醇脂质体制剂，不同之处在于省略掉甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂。
对比例2
按照实施例4的方法制备紫杉醇脂质体制剂，不同之处在于将逆磷脂替换为卵磷脂。
测试例1
甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的靶向效果采用正常细胞与肝癌细胞毒性测试评价，评价方法如下：
将小鼠成纤维细胞(NIH-3T3细胞系)以及小鼠肝癌细胞(Hepa1-6细胞系)在96孔板中孵育12h，然后将实施例2～4中甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂分别加入到这两种细胞系的培养皿中，其中紫杉醇的浓度为5μg/mL，之后将细胞再孵育24h，然后向每个孔中加入Celltiter-Blue试剂，4h后通过酶标仪(λex＝560nm，λem＝590nm)检测细胞存活率。
图4为实施例2～4中甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的肝癌细胞靶向能力评价结果图，结果显示，实施例2～4中甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂均展现出较高的靶向肝癌细胞能力，其中采用实施例4中甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的NIH-3T3细胞存活率为95.8％，Hepa1-6细胞存活率为40.2％，杀伤效果差异最大，靶向能力最优。
测试例2
甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂和不含甘草次酸的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的肿瘤靶向效果对比：
将小鼠肝癌细胞(Hepa1-6细胞系)在96孔板中孵育12h，然后将实施例4和对比例1中紫杉醇逆磷脂脂质体制剂分别加入到这两种细胞系的培养皿中，其中紫杉醇的浓度为5μg/mL，之后将细胞再孵育24h，然后向每个孔中加入Celltiter-Blue试剂，4小时后通过酶标仪(λex＝560nm，λem＝590nm)检测细胞存活率。
结果显示，采用实施例4中甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的肝癌细胞存活率为38.5％，而采用对比例1中紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的肝癌细胞存活率为55.4％，表明甘草次酸的引入使得脂质体的靶向治疗效果得到了显著的提升。
测试例3
甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂和甘草次酸靶向的紫杉醇磷脂脂质体制剂的肿瘤靶向效果对比：
将小鼠肝癌细胞(Hepa1-6细胞系)在96孔板中孵育12h，然后将实施例4和对比例2中紫杉醇脂质体制剂分别加入到这两种细胞系的培养皿中，其中紫杉醇的浓度为5μg/mL，之后将细胞再孵育24h，然后向每个孔中加入Celltiter-Blue试剂，4小时后通过酶标仪(λex＝560nm，λem＝590nm)检测细胞存活率。
结果显示，采用实施例4中甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的肝癌细胞存活率为35.3％，而采用对比例2中甘草次酸靶向的紫杉醇磷脂脂质体制剂的肝癌细胞存活率为48.6％，表明逆磷脂的引入使得脂质体的肝癌靶向治疗效果得到了显著的提升，相比于用卵磷脂制备的紫杉醇脂质体制剂，具有更高的肝癌靶向能力与更低的毒副作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂，具有式I所示结构：
2.权利要求1所述甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂的制备方法，包括以下步骤：
将羟基-逆磷脂、端羧基聚乙二醇2000、4-二甲氨基吡啶、N,N'-二环己基碳酰亚胺与二氯甲烷混合，进行第一缩合反应，得到聚乙二醇-逆磷脂；
将甘草次酸、乙二胺、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合，进行第二缩合反应，得到甘草次酸-乙二胺；
将所述聚乙二醇-逆磷脂、甘草次酸-乙二胺、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与水混合，进行第三缩合反应，得到所述甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一缩合反应的温度为15～35℃，时间为20～28h；所述第二缩合反应的温度为15～35℃，时间为10～15h；所述第三缩合反应的温度为15～35℃，时间为20～28h。
4.一种甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂，其特征在于，包括以下制备原料：
紫杉醇0.02～0.4wt％，逆磷脂0.1～2.0wt％，甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂0.02～0.5wt％，胆固醇0.02～1.0wt％，糖0.1～5.0wt％，缓冲剂0.1～10wt％，余量为水；所述甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂为权利要求1所述甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂或权利要求2或3所述制备方法制备得到的甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂。
5.根据权利要求4所述的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂，其特征在于，所述糖包括蔗糖和/或葡萄糖；所述缓冲剂包括磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、4-羟乙基哌嗪乙磺酸、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾和盐酸中的一种或几种。
6.根据权利要求4或5所述的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂，其特征在于，所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂中脂质体的粒径为96.8～115.9nm，粒径分布指数为0.233～0.335。
7.权利要求4～6任一项所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
将逆磷脂、甘草次酸-聚乙二醇-逆磷脂、胆固醇、紫杉醇与醇溶剂混合，得到第一混合物；
将糖、缓冲剂与水混合，得到第二混合物；
向所述第一混合物中加入第二混合物，在超声且搅拌条件下进行乳化处理，得到乳液；
去除所述乳液中醇溶剂，得到所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述乳化处理的条件包括：温度为15～35℃，超声功率为100～300W，搅拌速率为500～1000rpm，时间为30～60min。
9.权利要求4～6任一项所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂或权利要求7或8所述制备方法制备得到的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用。
10.一种治疗肝癌的药物，活性成分为权利要求4～6任一项所述甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂或权利要求7或8所述制备方法制备得到的甘草次酸靶向的紫杉醇逆磷脂脂质体制剂。
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