KR20160079135A - 탁산 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 용도 - Google Patents

탁산 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20160079135A
KR20160079135A KR1020167016717A KR20167016717A KR20160079135A KR 20160079135 A KR20160079135 A KR 20160079135A KR 1020167016717 A KR1020167016717 A KR 1020167016717A KR 20167016717 A KR20167016717 A KR 20167016717A KR 20160079135 A KR20160079135 A KR 20160079135A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
pcmi
compound
taxane
reaction
Prior art date
Application number
KR1020167016717A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102350002B1 (ko
Inventor
웨이 조우.
윤롱 징
용펭 왕
구오쳉 왕
Original Assignee
장쑤 태슬리 디이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 장쑤 태슬리 디이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 장쑤 태슬리 디이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20160079135A publication Critical patent/KR20160079135A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102350002B1 publication Critical patent/KR102350002B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 경구 항종양 치료제의 제조에 있어서 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 구조를 갖는 탁산 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 활성 성분으로 함유하는 조성물의 용도를 제공한다.
Figure pct00108

화학식 (I)에서, R1은 -COR6, -COOR6 또는 -CONR7aR7b이고; R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, 치환된 탄화수소기, 헤테로시클릴기, 방향족기 또는 치환된 방향족기이며; R3는 -OR6, -OCOOR6, -OCOSR6 또는 -OCONR7aR7b이고; R4는 -OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, -OCONR7aR7b 또는 H이며; 상기 R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 치환된 탄화수소기, 방향족기 또는 헤테로시클릴기이고; R7a 및 R7b는 각각 수소, 탄화수소기, 치환된 탄화수소기 또는 헤테로시클릴기이다. 화학식 (II)에서, R1은 -COR6 또는 -COOR6이고; R2는 방향족기이며; R3는 -OR6이고; 상기 R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 치환된 탄화수소기, 방향족기 또는 헤테로시클릴기이다.

Description

탁산 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 용도{TAXANES COMPOUNDS, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND USES THEREOF}
본 발명은 제약 화학의 분야에 속하고, 구체적으로는 신규한 화합물, 특히 탁산 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 경구 항종양 치료제의 제조에 있어서 탁산 화합물의 제조 방법 및 활성 성분으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
파클리탁셀(PTX)은 하기 화학식으로 나타나는 구조를 갖는다.
Figure pct00001
독특한 항암 메커니즘을 가지고 다양한 암에서 확실한 치료 효과를 갖는 활성 항종양 화합물인 파클리탁셀은 1971년 주목(Taxus) 속에 속하는 Taxus brevifolia의 껍질로부터 추출되었다. 현재 임상 분야에서, 파클리탁셀은 정맥 주사제로 투여된다. 그러나, 이들의 불량한 수용해도 때문에, 파클리탁셀은 흔히 폴리옥시에틸화된 피마자유(Chremophor EL) 및 에탄올(1:1, v/v)의 혼합된 용매에 용해시켜 파클리탁셀 주사제를 만들며, 이는 "탁솔" 또는 "팍센"의 상표명으로 판매되고 있다. 임상 분야에서 엄청난 성공을 거두었지만, 파클리탁셀은 또한 여러 요소에 있어서 제한된다:(1) 먼저, 파클리탁셀 자체는 정상 조직 및 세포에서 용량-제한 독성 및 골수 저하(임상적으로, 치료를 위해 성장 인자와 조합하여 사용되어야 한다)를 포함하는 독성 및 부작용을 갖고, 혈액-뇌 관문을 통과하지 못함 등;(2) Chremophor EL의 사용으로, 뒤따르는 문제점은 심각한 알러지 반응, 일차 고지혈증, 중추신경계(CNS) 독성 및 파클리탁셀의 약물동력학의 변화(문헌 [ten Tije AJ, et al, Clin Pharmacokinet 42, 655-685, 2003; H. Gelderblom, et al, Eur. J. Cancer 37(13), 1590-1598, 2001; van Zuylen L, et al, Invest New Drugs 19, 125-141, 2001; R. B. Weiss, et al, J. Clin. Oncol.8(7), 1263-1268, 1990]);(3) 장기간 치료로 인해 다중 약물 내성이 발생함.
상기 언급한 문제를 해결하기 위해, 많은 학자들은 고향 및 해외에서 약학적 용량 형태의 변경, 파클리탁셀의 전구약물의 개발, 탁산 유도체의 합성, P-gp 억제제와의 병용 치료, 등을 포함하여 파클리탁셀의 구조-활성 관계에 대한 집중적인 연구를 수행하였다. 이들의 수용해도를 증가시키고, 치료 효과를 증대시키며, 독성 및 부작용을 감소시키기 위한 새로운 방법은 계속해서 탐색되었다.
경구 탁산 유도체에 대한 연구를 수행하는 것은 막대한 실질적인 중요성을 갖는데, 탁산 화합물 자체의 본질을 변경하는 것은 근본적으로 이들의 문제, 예컨대 불량한 수용해도, 높은 독성 등을 해결하여 경구 생체 이용률을 향상시키고 독성 및 부작용을 감소시키며 이들의 치료 효과를 증대시킬 수 있기 때문이다. 추가로, 이는 공-용매로 야기되는 부정적인 반응을 피할 수 있게 하고, 연장된 치료 효과를 도우며, 주사제 투여를 경구 투여로 변환시킴에 따라 환자의 순응도를 높일 수 있을 것이다.
연구자들은 파클리탁셀 분자의 구조적 변경에 있어서, C7, C9 및 C10 위치의 치환기의 다양성이 이들의 활성 자체에는 영향을 적게 미치지만, 이들 위치가 P-gp 단백질과의 결합 부위인 것을 발견하였다. 파클리탁셀 분자의 P-gp 단백질과의 친화도는 크기, 전기도, 해당 위치에서의 치환기의 수소 결합 능력에 영향을 받는다. 그러므로, 이들 기의 변경은 P-gp 과발현으로 야기되는 다중 약물 내성과 낮은 경구 생체 이용률 등의 문제를 극복하게 할 수 있을 것이다.
이러한 점에서, 발명자들은 파클리탁셀 유도체에 관한 연구를 수행하였고, 결국 향상된 경구 생체이용률을 갖는 신규한 화합물의 시리즈를 발견하였다. 약리학 실험에 나타낸 바와 같이, 선행기술과 비교할 때, 본 발명에서 합성된 탁산 유도체는 다양한 인간 암세포 라인에 강력한 세포독성, 넓은-스펙트럼의 항-종양 효과를 갖는다. 이는 MCF-7 유방암 세포 라인에 대한 in vitro 활성 데이터로부터 볼 수 있는데, 세포독성은 유지되고, 몇몇 유도체는 심지어 파클리탁셀에 비해 더 좋은 세포독성을 갖는다. 탁산 유도체의 in vivo 흡수 및 운송은 인간-유래 결장 선암 세포 라인 Caco-2 세포 단일층 모델을 이용하여 예측된다. 실험 결과로부터 볼 수 있듯이, 선행기술과 비교할 때, 이들 유도체의 대부분은 향상된 막-투과 흡수 용량 및 감소된 유출 효과를 가지는바, 이들은 향상된 경구 생체 이용률을 가질 것으로 예측된다. 그러므로, 이들 탁산 유도체의 세포독성은 유지되고(또는 심지어 증가됨), 추가로 이들의 경구 생체이용률 또한 매우 향상된다.
본 발명은 하기 일반식 I로 나타나는 구조를 갖는 탁산 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서
R1은 -COR6, -COOR6, 또는 -CONR7aR7b이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐기, 치환된 탄화수소기, 헤테로시클릴기, 방향족기 또는 치환된 방향족기이며;
R3는 -OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, 또는 -OCONR7aR7b이고;
R4는 -OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, -OCONR7aR7b, 또는 H이며;
상기 R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐기, 치환된 탄화수소기, 방향족기 또는 헤테로시클릴기; R7a 및 R7b은 각각 수소, 탄화수소기, 치환된 탄화수소기 또는 헤테로시클릴기이다.
추가로, 본 발명은 하기 일반식 II로 나타나는 구조를 갖는 탁산 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서
R1은 -COR6, 또는 -COOR6이고;
R2는 방향족기이며;
R3는 -OR6이고;
상기 R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐기, 치환된 탄화수소기, 방향족기 또는 헤테로시클릴기이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 탁산 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 본 발명의 탁산 화합물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
<단계 1> 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체의 합성: 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체를 보호기의 도입, 부가 축합, 산 가수분해, 알돌 축합, 촉매성 수소화 등을 포함하는 일련의 반응으로 제조한다.
<단계 2> 탁산 모핵 부분의 합성: 원료 물질로 10-디아세틸 바카틴 III(10-DAB)을 이용하여, 모핵 부분의 C7 및 C10 위치의 히드록실기를 이들의 다른 활성을 기초로 하여 선택적으로 개질하여 탁산 모핵 부분을 얻는다.
<단계 3> 탁산 유도체의 합성: 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체를 에스테르화로 탁산 모핵 부분에 연결하고, 산 가수분해로 보호기를 제거한 후에 탁산 유도체의 시리즈를 생성한다.
추가로, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 일반식(I) 및 (II)로 정의되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물 및 경구 항종양 치료제의 제조에 있어서 이들의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 장점을 갖는다:
탁산 유도체의 시리즈를 동시에 파클리탁셀의 C7, C10, C3'N 및 C3'의 복수개의 위치에서의 치환기를 변경하여 합성한다. 다양한 암세포 라인에서의 in vitro 세포독성 분석에서, 이들은 우수한 항종양 활성을 보였다. 그러한 탁산 유도체의 in vitro 경구 생체이용률을 Caco-2 세포 단일층 트랜스-막 운송 분석을 이용하여 예측하였는데, 실험 결과로부터 나타나듯이 모든 그러한 유도체의 막 투과성은 파클리탁셀보다 높았고 향상 정도도 상당하였다. 양방향 운송 분석에서의 유출율의 결과를 분석한 결과, 그러한 유도체는 P-gp의 유출 효과를 다른 정도로 억제할 수 있는 것으로 나타났고 추가로 이들 화합물의 경구 흡수 용량이 향상된 것으로 밝혀졌다. 추가로, in vitro 분석에서 가장 높은 막 투과성을 나타낸 화합물 PCMI-31을 선택하여 쥐에서 in vivo 경구 생체이용률을 수행하였다. 실험 결과 이들의 절대적 경구 생체이용률은 10.7%만큼 증가한 것으로 나타났는데, 이는 이들의 in vivo 경구 흡수 능력이 파클리탁셀과 비교할 때 특정 정도만큼 향상됨을 나타낸다. 따라서, 그러한 구조를 갖는 본 발명의 탁산 유도체는 잠재적인 경구 항종양 치료제였던 것이다.
도 1은 PCMI-31의 세포질 농도(concentration)-시간(time)곡선이다.
도 2는 PCMI-22의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 3은 PCMI-22의 MS 스펙트럼이다.
도 4는 PCMI-23의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 5는 PCMI-23의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 6은 PCMI-24의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 7은 PCMI-24의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 8은 PCMI-24의 MS 스펙트럼이다.
도 9은 PCMI-25의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 10은 PCMI-25의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 11은 PCMI-25의 MS 스펙트럼이다.
도 12는 1H NMR 스펙트럼이다 PCMI-26.
도 13은 13C NMR 스펙트럼이다 PCMI-26.
도 14는 IR 스펙트럼이다 PCMI-26.
도 15는 1H NMR 스펙트럼이다 PCMI-27.
도 16은 13C NMR 스펙트럼이다 PCMI-27.
도 17은 MS 스펙트럼이다 PCMI-27.
도 18은 PCMI-28의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 19는 PCMI-28의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 20은 PCMI-28의 MS 스펙트럼이다.
도 21은 PCMI-29의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 22는 PCMI-29의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 23은 PCMI-29의 MS 스펙트럼이다.
도 24는 PCMI-30의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 25는 PCMI-30의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 26은 PCMI-31의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 27은 PCMI-31의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 28은 PCMI-31의 MS 스펙트럼이다.
도 29는 PCMI-31의 IR 스펙트럼이다.
도 30은 PCMI-32의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 31은 PCMI-32의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 32는 PCMI-32의 MS 스펙트럼이다.
도 33은 PCMI-33의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 34는 PCMI-33의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 35는 PCMI-33의 MS 스펙트럼이다.
도 36은 PCMI-34의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 37은 PCMI-34의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 38은 PCMI-34의 MS 스펙트럼이다.
도 39는 PCMI-35의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 40은 PCMI-35의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 41은 PCMI-35의 MS 스펙트럼이다.
도 42는 PCMI-36의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 43은 PCMI-36의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 44는 PCMI-36의 MS 스펙트럼이다.
도 45는 PCMI-37의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 46은 PCMI-37의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 47은 PCMI-37의 MS 스펙트럼이다.
도 48은 PCMI-38의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 49는 PCMI-38의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 50은 PCMI-38의 MS 스펙트럼이다.
도 51은 PCMI-39의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 52는 PCMI-39의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 53은 PCMI-39의 MS 스펙트럼이다.
도 54는 PCMI-40의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 55는 PCMI-40의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 56은 PCMI-40의 MS 스펙트럼이다.
도 57은 PCMI-41의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 58은 PCMI-41의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 59는 PCMI-41의 MS 스펙트럼이다.
도 60은 PCMI-41의 IR 스펙트럼이다.
도 61은 PCMI-42의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 62는 PCMI-42의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 63은 PCMI-42의 MS 스펙트럼이다.
도 64는 PCMI-43의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 65는 PCMI-43의 MS 스펙트럼이다.
도 66은 PCMI-44의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 67은 PCMI-44의 MS 스펙트럼이다.
본원에서 사용하는 용어 "알킬"은 다른 불포화되지 않은 기(예컨대 이중결합, 삼중결합 또는 고리)가 없이 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 기를 지칭하며, 모든 종류의 가능한 이들의 구조 이성질체 및 스테레오-이성질체를 포함한다. 기는 단일결합으로 분자의 나머지 부분과 결합한다. 본원에서 사용하는 용어 "C1-C6 알킬"은 탄소수 1-6의 상기 정의된 알킬을 지칭한다. C1-C6 알킬의 비제한적인 예로, 직쇄 또는 분지쇄인 하기 기를 들 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 이들의 이성질체 및, n-헥실 및 이들의 이성질체.
본원에서 사용하는 용어 "알케닐"은 상기 언급한 알킬기(메틸기 제외)로부터 형성되는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 갖는 기를 지칭한다. 본원에서 사용하는 용어 "C1-C6 알케닐"은 탄소수 1-6의 상기 정의된 알케닐을 지칭한다.
본원에서 사용하는 용어 "알키닐"은 상기 언급한 알킬기(메틸기 제외)로부터 형성되는 하나 또는 그 이상의 삼중결합을 갖는 기를 지칭한다. 본원에서 사용하는 용어 "C1-C6 알키닐"은 탄소수 1-6의 상기 정의된 알키닐을 지칭한다.
본원에서 사용하는 용어 "탄화수소기"는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 기를 지칭한다. 본원에서 사용하는 용어 "치환된 탄화수소기"는 치환기를 갖는 상기 정의된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 등을 지칭한다. 치환기는 히드록실기, 아미노기 등일 수 있다.
본원에서 사용하는 용어 "헤테로시클릴기"는 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자로 이루어진 방향족 5-14원 환 또는 비-방향족3-15원 환을 지칭한다. 방향족 고리는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있으며, 여기서 바이시클릭 및 폴리시클릭 기는 모노시클릴기로부터 서로가 단일결합 또는 융합 방법으로 연결됨으로써 형성된다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예로, 하기 기를 들 수 있다: 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 카르바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 페나지닐, 프탈라지닐, 쿠마리닐, 피라졸로피리디닐, 피리디노피리다지닐, 피롤로피리디닐, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리다지닐; 및 상기 헤테로아릴기로부터 서로가 단일결합 또는 융합 방법으로 연결됨으로써 형성되는 기. 비-방향족 고리는 임의로 하나 또는 그 이상의 이중결합을 함유할 수 있는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭, 및 융합된 고리, 가교된 고리 또는 스피로 고리일 수 있다. 헤테로시클릴기의 비제한적인 예로, 하기 기를 들 수 있다: 아제피닐, 아크리디닐, 벤조디옥소릴, 벤조디옥사닐, 크로마닐, 디옥소라닐, 디옥사포스포라닐, 데카히드로 이소퀴놀리닐, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소-피페라지닐, 2-옥소-피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소-아제피닐, 옥타시드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퍼히드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 퀴뉴클리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린 술폭시드 및 티오모르폴리닐 술폰.
본원에서 사용하는 용어 "아릴"은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있는 적어도 6개의 탄소 원자로 구성된 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 바이시클릭 및 폴리시클릭 고리는 모노시클릭 고리로부터 서로가 단일결합 또는 융합 방법으로 연결됨으로써 형성될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예로 하기 기를 들 수 있다: 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인데닐, 피레닐, 페릴레닐, 아주레닐, 아세나프테닐, 플루오레닐, 벤조아세나프테닐, 트리페닐레닐, 크리세닐, 바이페닐, 바이나프틸 등.
본원에서 사용하는 용어 "치환된 방향족기"는 치환기를 갖는 상기 정의된 방향족기를 지칭한다. 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노 등일 수 있다.
본 발명은 하기 일반식 I로 나타나는 구조를 갖는 탁산 화합물을 제공한다.
Figure pct00004
상기 식에서
R1은 -COR6, -COOR6, 또는 -CONR7aR7b이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐 기, 치환된 탄화수소기, 헤테로시클릴기, 방향족기 또는 치환된 방향족기이며;
R3은 -OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, 또는 -OCONR7aR7b이고;
R4는 -OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, -OCONR7aR7b, 또는 H이며;
상기 R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 치환된 탄화수소기, 방향족기 또는 헤테로시클릴기이고; R7a 및 R7b는 각각 수소, 탄화수소기, 치환된 탄화수소기 또는 헤테로시클릴기이다.
바람직하게, R1은 벤조일, t-부틸옥시카르보닐, 또는 N,N'-디메틸카르바모일이고;
R2는 페닐,
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이며;
R3은 -OMe, -OCOOCH3, -OCON(CH3)2, 또는 -OCOSC2H5이고;
R4는 -OMe, -OCOOCH3, -OCON(CH3)2, -OCOSC2H5, 또는 H이다.
추가로, 본 발명은 하기 일반식 II로 나타나는 구조를 갖는 탁산 화합물을 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서
R1은 -COR6, 또는 -COOR6이고;
R2은 방향족기이며;
R3는 -OR6이고;
상기 R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 치환된 탄화수소기, 방향족기 또는 헤테로시클릴기이다.
바람직하게, R1은 벤조일 및 t-부틸옥시카르보닐로부터 선택되고;
R2는 페닐로부터 선택되며;
R3는 -OMe로부터 선택된다.
가장 바람직하게, 본 발명의 탁산 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
본 발명에 따르면, 일반식 (I) 및 일반식 (II)로 나타나는 구조를 갖는 화합물은 추가로 이들 화합물의 모든 이성질체 및 이성질체의 혼합물을 포함한다.
필요하다면, 일반식(I) 및 일반식 (II)로 나타나는 구조를 갖는 화합물은 약학적으로 허용가능한 비독성 염으로 형성될 수 있다.
본 발명에 따르면, 일반식(I) 및 일반식 (II)로 나타나는 구조를 갖는 화합물은 임의로 용매화물의 형태(예컨대 수화물)로 존재할 수 있다. 그러므로, 이들의 용매화물(예컨대 수화물)은 본 발명의 화합물의 범주에 역시 포함된다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 일반식(I) 및 일반식 (II)로 나타나는 구조를 갖는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물 및 경구 항종양 치료제의 제조에 있어서 이들의 용도를 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에서, 본 발명의 화합물의 중량비는 0.01%-99.99%이고 나머지는 약학적으로 허용가능한 담체이다. 약학 조성물은 적절한 제형이다. 제형은 다음을 포함한다: 정제, 캡슐제, 과립제, 알약, 분말제, 슬러리, 현탁제, 주사제, 분말-주사제, 좌제, 크림, 드롭제 또는 패취제. 여기서, 정제는 당의정, 필름-코팅정, 장용 코팅정 또는 서방정이고; 캡슐제는 경질 캡슐제, 연질 캡슐제 또는 서방 캡슐제이며; 분말-주사제는 동결건조 분말-주사제이다.
본 발명의 약학 조성물의 제형에서, 각 제형은 0.1 mg 내지 1000 mg의 유효량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 여기서, 각 제형은 이들의 각 유닛을 지칭하는 것으로, 예를 들어 정제들 중 각각의 정제, 캡슐제들 중 각각의 캡슐제이다. 별법으로, 각 회마다 투여되는 용량을 지칭할 수도 있다(예를 들어, 각 회마다 100 mg의 용량).
본 발명의 약학 조성물이 고체 또는 반-고체 제형, 예를 들어 분말제, 정제, 분산성 분말제, 캡슐제, 카시에제, 좌제 및 연고로 제조되는 경우, 고체 담체를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 고체 담체는 바람직하게는 희석제, 향미제, 용해화제, 활택제, 서스펜션화제, 결합제, 증량제 등으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 성분이거나, 물질로 피포(encapsulated)될 수 있다. 분말제의 제조에서, 5-70 중량%의 미소화된 활성 성분을 담체 내에 함유한다. 적절한 고체 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 분말, 수크로스, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 정제, 분말제, 카시에제 및 캡슐제는 쉽게 투여가 가능하므로, 이들은 가장 이로운 경구 고체 제조를 대표한다.
본 발명의 액제는 용액, 현탁제 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들어, 비경구 투여를 위한 주사제는 수용액 또는 물-프로필렌 글리콜 용액의 형태일 수 있으며, 이들은 신체의 생리학적 조건에 적합하도록 삼투성, pH 등을 조절하여 사용한다. 별법으로, 액제는 폴리에틸렌 글리콜 또는 수용액의 형태로 제조될 수 있다. 경구 수용액은 활성 성분을 물에 녹이고 적절한 양의 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 추가로, 경구 수용액 현탁제는 미소화된 활성 성분을 점성이 있는 물질, 예컨대 천연 및 합성 검, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 알려진 서스펜션화제에 분산시켜 제조될 수 있다.
투여 및 용량 균일성의 편의를 위하여, 상기 언급한 약학 제제를 제제 유닛의 형태로 제조하는 것이 특히 이롭다. 제제 유닛은 단일 용량을 함유하는 물리적으로 분리 가능한 유닛을 지칭한다. 각 유닛은 원하는 치료 효과를 나타낼 수 있는 잘 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 이들 제제 유닛은 포장된 형태일 수 있는데, 예를 들어, 작은 튜브 또는 병에 담긴 정제, 캡슐제, 분말제, 또는 튜브 또는 병에 담긴 연고제, 젤, 또는 크림이다.
제제 유닛 내의 활성 성분의 양은 변할 수 있지만, 일반적으로 선택되는 활성 성분의 효능에 따라 1-1000 mg의 범위이다.
화학식 (I) 및 화학식 (II)로 나타나는 본 발명의 화합물이 항종양 제제로 사용되는 경우, 이들의 용량은 환자에의 필요성, 질병 상태, 선택되는 화합물 등에 따라 변할 수 있다.
본 발명에 따르면, 탁산 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법으로 제조된다:
<단계 1> 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체의 합성: 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체를 보호기의 도입, 부가 축합, 산 가수분해, 알돌 축합, 촉매성 수소화 등을 포함하는 일련의 반응으로 제조한다;
<단계 2> 탁산 모핵 부분의 합성: 원료 물질로 10-디아세틸 바카틴 III(10-DAB)을 이용하여, 모핵 부분의 C7 및 C10 위치의 히드록실기를 이들의 다른 활성을 기초로 하여 선택적으로 개질하여 탁산 모핵 부분을 얻는다;
<단계 3> 탁산 유도체의 합성: 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체를 에스테르화로 탁산 모핵 부분에 연결하고, 산 가수분해로 보호기를 제거한 후에 탁산 유도체의 시리즈를 생성한다.
바람직하게는, 본 발명의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
<단계 1> 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체의 합성: 원료 물질로 사용되는 글리콜산을 벤질기 및 t-부틸옥시카르보닐 기(Boc 기)로 연속해서 보호하여 Boc-보호된 벤질 글리콜레이트를 생성하고; 다른 치환된 알데히드를 (SR)-t-부틸 술핀아미드로 농축하여 대응하는 에나민 화합물을 형성한다. 상기 Boc-보호된 벤질 글리콜레이트 및 에나민 화합물을 리튬 염의 존재에서 추가 반응을 통해 반응시키고, 그 후 산 가수분해를 한 후 키랄 중간체를 얻고, 얻어진 중간체를 1,1'-(디메톡시메틸) p-메톡시벤젠과 알돌 축합 반응으로 반응시켜(피리디늄 p-톨루엔술포네이트(PPTS)로 촉매) 축합 화합물을 얻는다. 축합 화합물의 아미노기를 다른 치환기로 치환하고, 촉매성 수소화 후, 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체를 얻는다. 반응 경로는 다음과 같다:
Figure pct00017
<단계 2> 탁산 모핵 부분의 합성: 원료 물질로 10-디아세틸 바카틴 III을 사용하고, C7-히드록실기를 첫 번째로 실릴기로 보호하고, C10-히드록실기를 선택적으로 치환기로 보호한다. C10 위치에 보호기를 도입한 후, C7 위치의 히드록시기의 보호기를 제거하고, 이후 C7 위치의 히드록시기를 선택된 치환기로 치환하여 탁산 모핵 부분을 얻는다.
<단계 3> 탁산 유도체의 합성: 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체를 에스테르화로 탁산 모핵 부분에 연결하고, 얻어진 화합물을 산 가수분해하여 곁사슬에 있는 보호기를 제거하고 탁산 유도체를 얻는다.
여기서 단계 1에서, 다른 치환된 알데히드는 다음을 포함한다: C1-C6 히드로카르빌 알데히드, C1-C6 치환된 히드로카르빌 알데히드, 방향족 알데히드, 치환된 방향족 알데히드 및 헤테로방향족 알데히드;
단계 1에서, 축합 화합물의 아미노기를 대응하는 아실 클로라이드로 치환하는 것에 관여하는 반응은 다음 조건에서 일어난다: 알칼리성 조건; 용매로서 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 디옥산, 및 실온 내지 -70 ℃의 온도;
단계 1에서, 촉매성 수소화 반응에서 팔라듐-챠콜 또는 팔라듐 히드록시드를 촉매로 사용하고; 수소를 정상 압력 또는 가압 조건에서 알콜, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 등의 용매에서 유도한다;
단계 2에서, C7- 및 C10-히드록실기를 치환기로 보호하되:
(1) R3 및 R4가 -OR6인 경우, 관여하는 반응은: 첫 번째로, 히드록실기를 실온 내지 0℃에서 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄의 용매에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드(TsCl)와 반응시키고 피리딘(Py)을 알칼리로 사용하여, p-톨루엔술포네이트(C7/10-OTs)를 얻고, 이를 추가로 그리나드 시약과 반응시켜 대응하는 에테르 -OR6를 얻는다;
(2) R3 및 R4가 -OCOOR6 또는 -OCONR7aR7b인 경우, 관여하는 반응은: 알칼리성 조건에서, 히드록실기를 테트라히드로푸란의 용매에서 실온 내지 -70℃에서 대응하는 아킬 클로라이드와 반응시킨다;
(3) R3 및 R4가 -OCOSR6인 경우, 관여하는 반응은: 히드록실기를 테트라히드로푸란의 용매에서 실온에서 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 반응시키고, 얻어진 생성물을 추가로 치환 반응을 통해 메르캅탄과 반응시킨다;
(4) R4가 수소인 경우, 관여하는 반응은: C7-히드록실기를 테트라히드로푸란에서 실온에서 N,N'-티오카르보닐디이미다졸(TCDI)의 용액과 반응시켜 크산틴산을 얻고, 얻어진 크산틴산을 디옥산/테트라히드로푸란의 혼합된 용액에서 80-100℃, 바람직하게는 85℃에서 바튼 탈-산소 자유 라디칼 반응을 시킨다(n-부틸주석하이드라이드(Bu3SnH)의 작용 하에 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)로 촉매);
(5) 이중 결합이 C6 및 C7 위치 사이에 형성되는 경우(즉, 일반식 II의 화합물), 관여하는 반응은: C7-히드록실기를 디클로로메탄 용액에서 피리딘을 알칼리로 사용하여 트리플루오로메탄술폰산 안하이드라이드(Tf2O)와 반응시켜 술포네이트 C7-OTf를 얻고; 술포네이트 C7-OTf를 100℃에서 디옥산/테트라히드로푸란의 혼합된 용액에서 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)의 작용 하에 제거 반응을 하여 C6 및 C7 위치 사이에 이중결합을 형성한다.
바람직하게는,
단계 1에서, 축합 화합물의 아미노기의 치환에서 관여하는 반응은, 바람직하게는 리튬 헥사메틸디실라지드(LHMDS)를 알칼리로 사용하고, 테트라히드로푸란을 용매로 사용하며, 온도는 바람직하게는 -40℃이고, 아실 클로라이드는 R6COCl, R6OCOCl 및 R7aR7bNCOCl를 포함하는 것이다; 촉매성 수소화 반응에서, 바람직하게는 팔라듐 히드록시드를 촉매로 사용하고, 수소를 20psi에서 도입하며, 바람직하게는 반응을 알코올성 용액에서 수행한다;
단계 2에서, C7- 및 C10-히드록실기를 치환기로 보호하되:
(1) R3 및 R4가 -OR6인 경우, 바람직하게는 디클로로메탄을 용매로 선택하고, 온도는 바람직하게는 0℃이며, 그리나드 시약은 R6MgBr을 포함한다;
(2) R3 및 R4가 -OCOOR6 또는 -OCONR7aR7b인 경우, 바람직하게는 리튬 헥사메틸디실라지드를 알칼리로 선택하고, 온도는 바람직하게는 -40℃이며; 아실 클로라이드는 R6OCOCl 및 R7aR7bNCOCl을 포함한다;
(3) R3 및 R4가 -OCOSR6인 경우, 메르캅탄은 R6SH를 포함한다.
본 발명의 탁산 화합물은 경구 항종양 활성을 가지고, 본 발명의 이로운 효과는 하기 실험 데이터에 설명되어 있다.
1. 인간 종양세포 라인을 이용한 세포 독성 분석
파클리탁셀을 양성 약물로 사용하였다. 1 μM의 농도에서 16 암세포 라인(MCF-7, MDA-MB-436 유방암 세포; A549, NCI-H460 비소세포 폐암; A2780 난소암; A375, B16 멜라노마; HCT 116, HT-29 대장암; Hela 자궁경부암; HL-60, K562 백혈병; LNCaP, Du145 전립선암; LN-18, BGC-823 위암 포함)에 대한 본 발명의 탁산 유도체의 증식 억제율을 조사하기 위해 MTT 분석을 이용하였고 실험 결과는 하기 표 1에 나타나있다.
<표 1>
16 암세포 라인에 대한 본 발명의 탁산 화합물의 증식 억제율
Figure pct00018
Figure pct00019
초기 활성 평가는 거의 대부분의 탁산 유도체가 대부분의 암세포 라인에서 양성 대조 약물과 유사한 또는 더 강력한 세포 독성을 보여주는 것으로 나타났다. A549 및 B16의 암세포 라인 둘 다에서, 탁산 유도체의 세포독성은 양성 대조 약물에 비해 약간 낮았다. PCMI-43의 세포독성은 약해졌지만, PCMI-44는 우수한 세포독성을 유지했는데, 이는 파클리탁셀의 D_고리의 고리-개방으로 이의 세포독성이 필연적으로 없어지지는 않고, 세포독성은 곁사슬의 작용기와도 연관이 되어있음을 나타낸다. 실험 결과는 본 발명의 탁산 유도체가 탁월한 종양 억제 활성을 가짐을 보여준다.
상기 언급한 초기 스크리닝의 활성 평가 데이터로부터, 본 발명에서 합성된 탁산 유도체의 시리즈가 활성을 갖는다는 점을 확인할 수 있다(비록 PCMI-43의 활성은 약해졌지만). 이후, 유방암 세포 라인 MCF-7에서 IC50 값을 측정하기 위해 대부분의 화합물을 이들 유도체로부터 선택하였다. 파클리탁셀을 양성 대조 약물로 사용하였다. 각각의 화합물에 대한 실험은 독립적으로 세 번씩 반복되었고, 각 실험에서 다수의 구멍을 사용하였다. 약물의 노출 시간은 72시간이었다. 중간 치사량(IC50)은 평균 ±SD으로 표현하였고, 실험 데이터는 표 2에 나타나있다.
<표 2>
유방암 세포 라인 MCF-7에서 본 발명의 탁산 화합물의 IC50 값
Figure pct00020
표 2의 데이터로부터 볼 수 있듯이, 양성 대조 약물 파클리탁셀의 값은 약 7.05nM이다. 본 발명의 탁산 유도체 시리즈의 곁사슬 구조가 R1=-COOR6 또는 -CONR7aR7b, R2=페닐, 또는 알킬 사슬인 경우, 이들의 IC50 값은 파클리탁셀과 대략 동일한 자릿수를 유지하면서 상당히 동일하였다. 몇몇 유도체의 IC50 값은 파클리탁셀보다 더 좋았다. 그러므로, 본 발명의 유도체의 대부분의 in vitro 활성은 변하지 않았거나 심지어 파클리탁셀에 비해 향상되었음을 알 수 있다. 몇몇 화합물은 양성 대조 약물 파클리탁셀에 비해 약간 낮은 활성을 가졌다.
2. Caco-2 세포 단일층 막 운송 분석
인간-유래 결장 선암 세포 라인 Caco-2 세포 단일층 모델을 사용하여 타겟 화합물의 세포 정점(AP)에서 측점(BL)으로 및 측점(BL)에서 정점(AP)으로의 양방향 운송을 연구하였다. 정량 분석을 위해 HPLC를 사용하여 운송 파라미터, 겉보기 투과율(Papp) 및 유출율을 계산하였다. 파클리탁셀을 양성 대조 약물로 사용하였고, 이들 탁산 유도체의 in vivo 경구 생체이용률 및 P-gp와의 친화력을 예측하기 위해 P-gp 기질 에리스로마이신을 지표로 사용하였다.
<표 3>
Caco-2 세포 모델에서 본 발명의 탁산 유도체의 A에서 B로의 Papp
Figure pct00021
<표 4>
Caco-2 세포 모델에서 본 발명의 탁산 유도체의 질량 트랜스-막 회복률
Figure pct00022
<표 5>
Caco-2 세포 모델에서 대표적인 본 발명의 탁산 유도체의 유출율
Figure pct00023
실험 결과는 표 3에 나타나있다. 이들 본 발명의 탁산 유도체의 A에서 B로의 Papp 값은 파클리탁셀보다 높았고(A에서 B로의 Papp=0.97), 특히 PCMI-34 및 PCMI-31 유도체의 경우 A에서 B로의 Papp 값은 >10x10-6 cm/s였는데, 이는 매우 투과성인 기질에 속한다. 이들 탁산 유도체의 이들 데이터는 우수한 트랜스-막 용량을 가지는 것으로 나타나는바, 이들은 파클리탁셀에 비해 in vivo에서 더 잘 흡수될 것으로 예측된다.
이들 탁산 유도체의 트랜스-막 회복률은 표 4에 나타나있다. 23개의 탁산 유도체로부터 선택된 10개의 화합물의 양방향 운송을 측정하였고, 그 결과는 표 5에 나타나있다. 유출율로부터 알 수 있듯이, 파클리탁셀에 비해, 이들 유도체의 유츌률은 매우 큰 정도로 감소되었고, 파클리탁셀에 비해 매우 낮았다(유츌율=34.38). 따라서, in vivo 경구 흡수는 향상될 것으로 예측된다.
3. In vivo 경구 생체이용률 분석
원료
화합물 PCMI-31을 합성하고 본 발명에서 제공되는 방법에 따라 검출하였다. 내부 기준인 파클리탁셀은 약물 및 생물학적 생성물 조절을 위한 중국 국립 협회(NICPBP)에서 구매하였다. 크로마토그래피-등급 아세토니트릴은 시그마-알드리크 인크(Sigma-Aldrich Inc.)에서 구매하였다. Tween 80 및 에틸아세테이트는 알라딘 리에이전트 인크(Aladdin reagent Inc.)에서 구매하였다. 수컷 S.D. 쥐는 베이징 웨이통리화 인크(Beijing Weitonglihua Inc.)에서 구매하였고, 동물 실험실에서 2주 동안 길렀다.
기구
애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC, 애질런트 G1313A 오토샘플러, 썰모 피네간(Thermo Finnigan) TSQ 사중극자 질량분석계(산 호세, 캘리포니아, 미국), 엑스칼리버®(버전 1.3) 소프트웨어(썰모 피네간) 데이터 분석 소프트웨어.
실험 방법
PCMI-31 200 mg을 Tween 80 및 무수 에탄올(1:1)의 혼합된 용액 4 ml에 용해시켜 50 mg/ml로 원액을 제조하였고, 생리식염수를 첨가하여 적절한 농도를 맞추었다. 12마리의 수컷 S.D. 쥐(약 체중 300 g)를 잡아 두 군으로 나눈 후 밤새 단식시켰다. 한 그룹은 정맥 주사(5 mg/kg)로 처리하였고, 다른 군은 경구(60 mg/kg)로 처리하였다. 혈액을 정맥 처리 군에서는 0분, 5분, 10분, 20분, 40분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간에서 채취하였고, 경구 처리 군에서는 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 8시간, 12시간, 24시간에서 채취하였다. 10분 동안 4500 rpm에서 세포질의 원심분리 후, 상층액을 취하고 대응하는 EP 튜브에 옮겨 분석을 위해 -40℃ 냉동실에 두었다.
PCMI-31의 표준 곡선 제작
애질런트 1100 시리즈 설정: 애질런트 G1313A HPLC 오토샘플러 장치, 150 mm>2.1 mm C18 썰모 컬럼(입자 크기 3 μm) 역상 컬럼, 230 nm의 검출 파장, 30℃의 컬럼 온도, 아세토니트릴/물(7:3)의 이동상, 0.2 ml/분의 이동률, 20 μl의 주사제 부피. 합쳐진 질량 분석기(MS)는 양이온 모드에서 전자분무이온화(ESI)를 갖춘 썰모 피네간 TSQ 퀀텀 삼중 사극자. MS 분석의 파라미터는 다음과 같음: 분무 챔버 전압, 4.0 kv; 가열된 모세관 온도, 350℃; 보호 기체(질소): 20 psi; 보조 기체(질소): 5 psi; 충돌 기체(아르곤); 압력: 1.5 mmTorr; 충돌 에너지: CA 17eV; FA 및 IFA는 19eV; IS는 15eV.
내부 기준으로 3.07분의 머무름 시간인 파클리탁셀을 선택했다. PCMI-31의 머무름 시간은 4.21 분이었다. PCMI-31에 대한 MS 검출 조건은 다음과 같이 설정하였다: 915→634 m/z; 내부 기준으로서 파클리탁셀. 검출 조건: 876→308 m/z. PCMI-31의 표준 곡선의 농도 범위는 5-10,000 ng/ml(ν2>0.99) 및 최소 검출 한계는 5 ng/ml.
세포질 샘플의 추출 및 분석
세포질 샘플 100 μl을 취하고 내부 기준(파클리탁셀, 500 ng/ml 아세토니트릴 용액)을 첨가하고, 5분 동안 흔들고 8분 동안 4500 rpm의 회전 속도에서 원심분리를 한 다음 볼텍스(vortex)로 잘 균질화 시킨 후에 에틸 아세테이트 3 ml을 추가한다. 상층액을 깨끗한 EP 튜브에 옮기고 가열 조건에서 질소로 건조한다. 120 μl의 이동상(CH3CN/H2O=7:3)으로 재구성한 다음, 용액을 12,000 rpm에서 3분동안 원심분리하고, 상층액의 100 μl를 취하고 오토샘플러 바이알에 옮긴다. LC-MS/MS 검출 후, 엑스칼리버®(버전 1.3) 소프트웨어(썰모 피네간)로 통계 데이터 및 약물동력학 파라미터를 처리한다.
결과
경구 또는 정맥 투여한 화합물 PCMI-31의 약물 농도-시간 곡선은 도 1에 나타나있다. PCMI-31의 관련된 약물 동력학 파라미터는 표 6에 나타나있다. PCMI-31의 반감기는 상대적으로 짧았는데, 보통 약 3시간이었고 절대 경구 생체이용률(F%)는 10.7%였다. 5% 미만으로 보고된 파클리탁셀의 절대 경구 생체이용률과 비교할 때, 동물에서의 PCMI의 경구 생체이용률은 특정 정도 향상된 것이다.
<표 6>
정맥 및 경구 투여한 PCMI-31의 관련된 약물동력학 파라미터
Figure pct00024
실시예
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 합성을 추가로 예시하는 것이고, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1: PCMI-22의 제조
Figure pct00025
1) (4S,5R)-3-t-부틸옥시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
Figure pct00026
a. 벤질 글리콜레이트의 제조
Figure pct00027
글리콜산(7.60 g, 0.10 mol)을 10 ml의 아세토니트릴에 용해시켰고, 벤질 브로마이드(13.60 g, 0.08 mol)를 첨가하였고 균일하게 교반하였다. DBU(12.16 g, 0.08 mol)를 0℃에서 천천히 점적으로 반응액에 첨가하였다. 그 후, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 합쳐진 생성된 유기 상을 1 m의 염산 용액 및 포화된 소금물로로 연속해서 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하였고, 회전증발로 농축하여 노란색 오일의 화합물을 얻었다(12.50 g, 94%).
b. Boc-보호된 벤질 글리콜레이트의 제조
Figure pct00028
벤질 글리콜레이트(30 g, 0.25 mol) 및 Boc 안하이드라이드(39.1 g, 0.19 mol)를 30 ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 디클로로메탄 용액에서 5 ml의 DMAP(4.62 g, 0.038 mol)을 80℃에서 생성된 반응액에 점적으로 첨가하였다. 그 후, 반응액을 15℃에서 0.5 시간 동안 반응시킨다. 반응의 완료 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 합쳐진 생성된 유기상을 물 및 포화된 소금물로 연속해서 세척한다. 유기 상을 농축시켰고 10: 1의 석유 에테르/에틸 아세테이트로 재결정화하여 흰색 고체를 얻었다(32.5 g, 66%).
c. N-t-부틸 술피닐 벤질에나민의 제조
Figure pct00029
(SR)-t-부틸 술핀아미드(5.22 g, 0.043 mol) 및 벤즈알데히드(5.51 g, 0.052 mol)를 20 ml의 디클로로메탄에 용해시켰고, 용액을 마그네슘 술페이트(25.90 g, 0.22 mol) 및 PPTS(0.54 g, 2.20 mmol)과 첨가하였다. 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반하였고, 여과한 다음, 생성된 여과 케이크를 디클로로메탄으로 3 번 씻어내고(20 mlx3) 농축 후 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=15:1)로 정제하여 무색의 오일을 얻었다(7.71 g, 85.8%).
d. 벤질 2R-t-부틸옥시카르보닐-3S-t-부틸 술핀아미드-페닐 프로피오네이트의 제조
Figure pct00030
Boc-보호된 벤질 글리콜레이트(32.5 g, 0.12 mol)를 15 ml의 테트라히드로푸란에 용해시켰고 LHMDS(120 ml, 0.12 mol)를 -70℃에서 반응액에 천천히 점적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 0.5 시간 동안 교반하였고, THF 용액에서 N-t-부틸 술피닐 벤질아민을 천천히 점적으로 첨가하였고(8 ml의 THF 용액에서 5.02 g, 0.024 mol), 4시간 후, 반응을 종료하였다. 반응액을 50 ml의 포화된 암모늄 클로라이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다(30 mlx3). 합쳐진 유기 상을 건조하였고, 회전증발로 농축하였고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10: 1)로 정제하여 흰색 고체를 얻었다(5.25 g, 46%).
e. 벤질 2R-히드록시-3S-아미노페닐 프로피오네이트의 제조
Figure pct00031
이전 단계에서 얻은 생성물(5.25 g, 0.011 mol)을 20 ml의 2N HCl/EtOAc 용액에 용해시켰고 실온에서 10시간 동안 반응시킨다. 반응의 완료 후, 반응액을 농축하였고 얻어진 농축액을 디클로로메탄/물(50 ml/100 ml)로 추출하였다. 수성 상을 모으고, 디클로로메탄으로 추출하였고 pH 값을 28% 수성 암모니아로 9-10으로 조정하였다. 마지막으로, 수성 상을 디클로로메탄으로 3번 추출하였다(20 mlx3). 합쳐진 유기 상을 건조하였고, 여과하였고, 농축하여 흰색 고체를 얻었다(2.85 g, 95.7%).
f. 벤질(4S,5R)-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실레이트의 제조
Figure pct00032
벤질 2R-히드록시-3S-아미노-페닐 프로피오네이트(2.66 g, 9.84 mmol) 및 촉매 PPTS(0.24 g, 0.93 mmol)를 10 ml의 톨루엔에 용해시켰고, 1,1-디메톡시메틸-4-메톡시벤젠(2.15 g, 11.79 mmol)을 100℃에서 반응액에 천천히 점적으로 첨가하였다. 그 후, 반응을 90-100℃의 온도에서 2시간 동안 유지시키고 2.4 g의 1-디메톡시메틸-4-메톡시벤젠으로 계속하여 보충하고, 반응을 종료하기 전 약 2시간 동안 반응시킨다. 얻어진 반응액을 농축하였고, 분리하였고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 노란색 오일을 얻었다(3.52 g, 92%). 노란색 오일은 적은 양의 p-메톡시벤즈알데히드을 함유하였다.
g. 벤질(4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실레이트의 제조
Figure pct00033
이전 단계에서 얻은 오일(4.07 g, 10.47 mmol), t-부틸옥시포르밀 클로라이드(1.56 g, 12.57 mmol) 및 트리에틸아민(2.64 g, 26.17 mol)을 10 ml의 디클로로메탄에 용해시켰고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축하였고, 분리하였고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 노란색 오일을 얻었다(4.83 g, 94.4%).
h. (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
Figure pct00034
이전 단계에서 얻은 생성물(4.83 g, 9.88 mmol)을 10 ml의 메탄올에 용해시켰고, 1.0 g의 팔라듐 히드록시드를 첨가하였다. 실온에서 수소를 도입하고(20psi) 약 1시간 동안 반응시키고, 반응의 완료를 TLC로 모니터링한다. 반응액을 여과하였고, 농축하였고, 분리하였고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 흰색 고체의 최종 생성물을 얻었다(2.68 g, 67.9%).
2) 10-디메틸카르바모일-7-메톡시 바카틴 III의 제조
Figure pct00035
10-DAB(1 당량)을 원료 물질로 사용하여 DMP에 용해시켰고, 2.5 당량의 이미다졸 및 2.5 당량의 트리에틸 클로로실란을 연속해서 첨가하였다. 후-처리 이후, 하기 반응 도식에 나타난 바와 같이 조 화합물 1을 얻었다.
얻어진 화합물 1(1 당량)을 용매로 사용되는 건조 THF에 용해시켰고, 1.5 당량 LHMDS를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 2 당량의 디메틸카르바모일 클로라이드 반응액에 천천히 점적으로 첨가하였고 2 시간 동안 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 87%의 수득률로 화합물 2를 얻었다.
얻어진 화합물 2(1 당량)을 건조 THF에 용해시켰고, 1.5 당량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 내의 용액의 형태)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 반응을 종료하였다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로 90%의 수득률로 화합물 3을 얻었다.
얻어진 화합물 3을 첫 번째로 피리딘을 알칼리로 사용하여 디클로로메탄에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드과 반응시켜 실온에서 화합물 4를 형성시켰다.
무수 테트라히드로푸란에서, 화합물 4(1 당량)을 질소의 보호 하에 실온에서 3시간 동안 메틸 마그네슘 브로마이드(2 당량)와 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리 후, 75%의 수득률로 화합물 5를 얻었다.
Figure pct00036
3) PCMI-22의 제조
10-디메틸카르바모일-7-메톡시 바카틴 III(1 당량) 및 (4S, 5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산(4 당량)을 실온에서 디클로로메탄에 용해시켰고, 0.5 당량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 2.0 당량의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 연속해서 첨가하였고 밤새 반응시켰다. 얻어진 생성물을 2 당량의 아세틸 클로라이드/메탄올 용액에서 반응시켜 최종 탁산 유도체인 PCMI-22를 얻었다. 두 단계의 총 수득률은 71%였고, 생성물의 순도는 95% E는 그 이상이었다.
PCMI-22: mp: 239-240℃;
MS(m/z) ESI: 915.3(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.62(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.30(m, 5H), 6.42(s, 1H), 6.21(t, J=8.6 Hz, 1H), 5.67(d, J=6.9 Hz, 1H), 5.50(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.28(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.98(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.64(s, 1H), 4.31(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.18(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.82(m, 2H), 3.55(d, J=4.6 Hz, 1H), 3.37(s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.73(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.31(d, J=8.7 Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 1.82-1.76(m, 1H) 1.74(s, 3H), 1.37(s, 9H), 1.24(s, 6H).
실시예 2: PCMI-23의 제조
Figure pct00037
1) (4S,5R)-3-벤조일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
Figure pct00038
단계 g를 제외하고는 실시예 1에 나타난 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 (4S,5R)-3-벤조일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산을 제조하였다. 다른 단계들은 실시예 1의 반응에서 살펴볼 수 있다.
g. 벤질(4S,5R)-3-벤조일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실레이트의 제조
Figure pct00039
벤질(4S,5R)-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실레이트(1 당량)을 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰고, 1.5 당량의 LHMDS를 40℃에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 반응액을 2 당량의 벤조일 클로라이드와 점적으로 첨가하였고 반응을 종료하기 전 3시간 동안 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리 후, 85%의 수득률로 생성물을 얻었다.
단계 2)에서의 10-디메틸카르바모일-7-메톡시 바카틴 III 및 단계 3)에서의 PCMI-23의 제조는 실시예 1의 단계 2) 및 단계 3)에서와 동일한 절차를 갖는다. 절차는 특히 실시예 1의 단계 2) 및 단계 3)에서 살펴볼 수 있고, 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-23: mp: 228-229℃;
MS(m/z) ESI: 919.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.06(m, 2H), 7.81 - 7.72(m, 2H), 7.61(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.30(m, 10H), 7.16(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 6.18(t, J=8.4 Hz, 1H), 5.80(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.66(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.97(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.79(s, 1H), 4.29(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.18(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.85(dd, J=10.7, 6.8 Hz, 2H), 3.81 - 3.70(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.96(s, 3H), 2.72(ddd, J=16.0, 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 2.31(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 2H), 1.86(s, 3H), 1.79(m, 1H), 1.74(d, J=8.0 Hz, 3H), 1.22(s, 3H), 1.19(s, 3H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 203.72, 172.37, 171.22, 170.59, 166.98, 166.91, 155.15, 139.42, 138.00, 134.34, 133.72, 131.95, 130.17, 129.17, 128.95, 128.70, 128.32, 127.12, 127.07, 84.15, 81.75, 80.55, 78.57, 75.72, 74.44, 73.29, 72.24, 57.75, 57.23, 54.93, 47.30, 43.22, 36.74, 36.20, 35.53, 32.42, 29.70, 26.74, 22.69, 21.22, 14.62, 10.31.
실시예 3: PCMI-24의 제조
Figure pct00040
1) (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-피리디닐)-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
Figure pct00041
단계 c를 제외하고는 실시예 1에 나타난 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-피리디닐)-5-옥사졸리딘 카르복실산을 제조하였다. 다른 단계들은 실시예 1의 반응에서 살펴볼 수 있다.
c. N-t-부틸 술피닐-2-피리디닐 카르복사에나민의 제조
Figure pct00042
(SR)-t-부틸 술핀아미드(5.22 g, 0.043 mol) 및 2-피리딘 카르복스알데히드(4.47 g, 0.052 mol)을 20 ml의 디클로로메탄에 용해시켰고, 마그네슘 술페이트(25.90 g, 0.22 mol) 및 PPTS(0.54 g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반하였고, 여과하였고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 3번 씻었고(20 mlx3), 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=15:1로 정제하여 무색의 오일을 얻었다(7.13 g, 80.2%).
단계 2)에서의 10-디메틸카르바모일-7-메톡시 바카틴 III 및 단계 3에서의 PCMI-24의 제조는 실시예 1의 단계 2) 및 단계 3)에서와 동일한 절차를 갖는다. 절차는 특히 실시예 1의 단계 2) 및 단계 3)에서 살펴볼 수 있고, 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-24: mp: 235-236℃;
MS(m/z) ESI: 916.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.49(dd, J=12.1, 4.7 Hz, 1H), 8.11(dd, J=8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.77(td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.51(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.44(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.17(t, J=8.7 Hz, 1H), 5.90(d, 1H), 5.68(d, J=7.1 Hz, 1H), 5.24(s, 1H), 5.03(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.80(s, 1H), 4.33(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 3.92(d, J=7.2 Hz, 1H), 3.87(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.82 - 2.71(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.86 - 1.77(m, 4H), 1.64(s, 3H), 1.28(d, J=1.9 Hz, 12H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 203.86, 170.64, 167.06, 155.18, 148.40, 137.58, 133.69, 130.14, 129.21, 128.66, 122.96, 121.90, 84.25, 81.29, 80.54, 78.96, 75.72, 74.65, 60.41, 57.76, 57.15, 47.37, 43.23, 36.74, 36.18, 32.32, 31.94, 29.71, 28.31, 27.95, 26.50, 22.46, 21.06, 14.59, 14.17, 10.31.
실시예 4: PCMI-25의 제조
Figure pct00043
1) (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-이소부틸-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
Figure pct00044
단계 c를 제외하고는 실시예 1에 나타난 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-이소부틸-5-옥사졸리딘 카르복실산을 제조하였다. 다른 단계들은 실시예 1의 반응에서 살펴볼 수 있다.
c. N-t-부틸 술피닐 이소부틸 카르복사에나민의 제조
Figure pct00045
(SR)-t-부틸 술핀아미드(5.22 g, 0.043 mol) 및 이소발러알데히드(5.51 g, 0.052 mol)을 20 ml의 디클로로메탄에 용해시켰고, 마그네슘 술페이트(25.90 g, 0.22 mol) 및 PPTS(0.54 g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반하였고, 여과하였고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 3번 세척하였고(20 mlx3), 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=15:1)로 정제하여 무색의 오일을 얻었다(7.26 g, 89.3%).
단계 2)에서의 10-디메틸카르바모일-7-메톡시 바카틴 III 및 단계 3에서의 PCMI-25의 제조는 실시예 1의 단계 2) 및 단계 3)에서와 동일한 절차를 갖는다. 절차는 특히 실시예 1의 단계 2) 및 단계 3)에서 살펴볼 수 있고, 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-25: mp: 221-222℃;
MS(m/z) ESI: 873.0(M+H)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.61(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.7 Hz, 2H), 6.43(s, 1H), 6.16(t, J=8.7 Hz, 1H), 5.67(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.99(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.63(d, J=9.7 Hz, 1H), 4.31(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.85(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.32(d, J=6.0 Hz, 1H), 3.06(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.73(ddd, J=15.9, 9.7, 6.6 Hz, 1H), 2.39(s, 5H), 2.02(s, 3H), 1.84 - 1.75(m, 1H), 1.73(s, 3H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.33(s, 10H), 1.23(s, 3H), 1.22(s, 3H), 0.98(dd, J=6.3, 2.8 Hz, 6H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 203.78, 173.78, 170.09, 166.91, 155.56, 155.16, 140.08, 133.99, 133.62, 130.19, 129.27, 128.63, 84.17, 81.60, 80.52, 79.7, 78.74, 76.42, 75.75, 74.66, 73.05, 72.62, 57.77, 57.14, 51.34, 47.29, 43.28, 41.11, 36.73, 36.18, 35.39, 32.34, 29.70, 28.20, 26.45, 24.72, 23.31, 22.60, 21.91, 21.46, 21.06, 14.65, 14.20, 10.32.
실시예 5: PCMI-26의 제조
Figure pct00046
1) (4S,5R)-3-t-부틸옥시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5- 옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 1에서 살펴볼 수 있다.
2) 10-메톡실카르보밀-7-메톡시 바카틴 III의 제조
Figure pct00047
10-DAB(1 당량)을 원료물질로 하여 DMF에 용해시키고 2.5 당량의 이미다졸 및 2.5 당량의 트리에틸 클로로실란을 연속해서 첨가하였다. 후-처리 후, 하기 반응 도식에 나타난 바와 같이 조 화합물 1을 얻었다.
화합물 1(1 당량)을 용매로 사용되는 건조 THF에 용해시켰고, 1.5 당량의 LHMDS을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 2 당량의 메톡실 포르밀 클로라이드를 반응액에 천천히 점적으로 첨가하였고 2시간 동안 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 62%의 수득률로 화합물 6을 얻었다.
화합물 6(1 당량)을 건조 THF에 용해시켰고, 1.5 당량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 내의 용액의 형태)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 반응이 완료되었다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 90%의 수득률로 화합물 7을 얻었다.
화합물 7을 첫 번째로 피리딘을 알칼리로 사용하여 디클로로메탄에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜 실온에서 화합물 8을 형성시켰다.
무수 테트라히드로푸란에서, 화합물 8(1 당량)을 질소의 보호 하에 실온에서 3시간 동안 메틸 마그네슘 브로마이드(2 당량)와 반응시켰고, 71%의 수득률로 화합물 9를 얻었다.
Figure pct00048
3) PCMI-26의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있고, 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-26: mp: 227-228℃;
MS(m/z) ESI: 902.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.99(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.72(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.63(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.38(m, 5H), 7.22(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 5.95(d, J=8.8 Hz, 1H ), 5.92-5.87(m, 1H), 5.43(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.98(d, J=9.9 Hz, 1H), 4.92(dd, J=8.8, 6.8 Hz, 1H), 4.78(s, 1H), 4.37(t, J=7.1 Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 3.77(s, 4H), 3.62(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 2.73-2.68(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.77 - 1.68(m, 1H), 1.56(s, 3H), 1.51(d, J=9.8 Hz, 2H), 1.36(s, 9H), 1.04(s, 4H), 1.00(s, 3H).
13C NMR(101 MHz, DMSO) δ 202.12, 173.31, 170.54, 165.64, 155.59, 154.53, 141.23, 139.98, 133.95, 133.04, 130.30, 130.05, 129.18, 128.68, 127.69, 83.55, 80.56, 78.63, 78.06, 77.14, 74.45, 70.21, 57.43, 56.84, 55.51, 47.97, 46.83, 43.35, 35.02, 33.81, 32.33, 28.61, 26.81, 25.79, 24.92, 22.88, 21.60, 14.60, 10.59.
실시예 6: PCMI-27의 제조
Figure pct00049
1) (4S,5R)-3-벤조일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 2의 단계 1에서 살펴볼 수 있다.
2) 10-메톡실카르보밀-7-메톡시 바카틴 III의 제조
구체적인 방법은 실시예 5의 단계 2에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-27의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3에서 살펴볼 수 있고, 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-27: mp: 223-224℃;
MS(m/z) ESI: 906.3(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.08(m, 2H), 7.81 - 7.74(m, 2H), 7.62(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.50(dd, J=12.7, 4.6 Hz, 5H), 7.40(ddd, J=17.6, 10.5, 5.1 Hz, 5H), 7.23(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.22 - 6.13(m, 2H, H-13), 5.79(dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.69 - 5.62(m, 1H), 4.97(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.80(dd, J=4.7, 2.9 Hz, 1H), 4.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.18(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.82(m, 5H), 3.80(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 2.73(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.35 - 2.28(m, 2H), 1.83(s, 3H), 1.78(m, 1H), 1.76(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.20(s, 6H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 202.07, 172.42, 171.28, 170.64, 167.08, 166.87, 154.77, 140.51, 137.94, 133.69, 133.39, 131.97, 130.16, 129.04, 128.69, 128.33, 127.11, 84.06, 81.61, 80.47, 78.56, 77.98, 76.47, 74.33, 73.35, 72.12, 57.60, 57.19, 55.17, 47.22, 43.14, 35.40, 32.30, 26.63, 22.66, 20.98, 14.70, 10.33.
실시예 7: PCMI-28의 제조
Figure pct00050
1) (4S,5R)-3-t-부틸옥시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-이소부틸-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 4의 단계 1에서 살펴볼 수 있다.
2) 10-메톡실카르보밀-7-메톡시 바카틴 III의 제조
구체적인 방법은 실시예 5의 단계 2에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-28의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-28: mp: 235-236℃;
MS(m/z) ESI: 882.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.62(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.49(t, J=7.7 Hz, 2H), 6.23(s, 1H), 6.17(t, J=8.8 Hz, 1H), 5.67(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.01(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.65(d, J=9.7 Hz, 1H), 4.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.20(d, J=7.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.81(m, 5H), 3.42 - 3.32(m, 4H), 2.76(ddd, J=15.9, 9.6, 6.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.31(m, 5H), 2.01(s, 3H), 1.88 - 1.77(m, 1H), 1.78 - 1.64(m, 5H), 1.35(s, 10H), 1.23(d, J=7.0 Hz, 6H), 1.00(dd, J=6.2, 3.2 Hz, 6H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 202.10, 173.81, 170.17, 166.88, 155.57, 154.80, 141.15, 133.64, 133.12, 130.19, 129.23, 128.64, 84.08, 81.54, 80.43, 79.77, 78.70, 78.04, 76.41, 74.54, 73.05, 72.57, 57.60, 57.13, 55.17, 51.36, 47.22, 43.21, 41.10, 35.24, 32.25, 29.70, 28.19, 26.36, 24.71, 23.29, 22.58, 21.91, 14.79, 10.34.
실시예 8: PCMI-29의 제조
Figure pct00051
1) (4S,5R)-3-디메틸카르바모일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
Figure pct00052
단계 g를 제외하고는 실시예 1에 나타난 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 (4S,5R)-3-디메틸카르바모일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산을 제조하였다. 다른 단계들은 실시예 1의 반응에서 살펴볼 수 있다.
g. 벤질(4S,5R)-3-디메틸카르바모일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실레이트 의 제조
Figure pct00053
벤질(4S,5R)-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실레이트(1 당량)을 건조 테트라히드로푸란에 용해시켰고, 1.5 당량의 LHMDS를 40℃에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 반응액을 2 당량의 디메틸카르바모일 클로라이드와 점적으로 첨가하였고, 반응의 종료 전 3시간 동안 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 80%의 수득률로 생성물을 얻었다.
2) 10-메톡실 포르밀-7-메톡시 바카틴 III의 제조
구체적인 방법은 실시예 5의 단계 2에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-29의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3에서 살펴볼 수 있고 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-29: mp: 227-228℃;
MS(m/z) ESI: 873.0(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.99(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.72(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.63(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.38(m, 5H), 7.22(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 5.95(d, J=8.8 Hz, 1H ), 5.92-5.87(m, 1H), 5.43(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.98(d, J=9.9 Hz, 1H), 4.92(dd, J=8.8, 6.8 Hz, 1H), 4.78(s, 1H), 4.37(t, J=7.1 Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 3.77(s, 4H), 3.62(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 2.73-2.68(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.77 - 1.68(m, 1H), 1.56(s, 3H), 1.51(d, J=9.8 Hz, 2H), 1.36(s, 9H), 1.04(s, 4H), 1.00(s, 3H).
13C NMR(101 MHz, DMSO) δ 202.12, 173.31, 170.54, 165.64, 155.59, 154.53, 141.23, 139.98, 133.95, 133.04, 130.30, 130.05, 129.18, 128.68, 127.69, 83.55, 80.56, 78.63, 78.06, 77.14, 74.45, 70.21, 57.43, 56.84, 55.51, 47.97, 46.83, 43.35, 35.02, 33.81, 32.33, 28.61, 26.81, 25.79, 24.92, 22.88, 21.60, 14.60, 10.59.
실시예 9: PCMI-30의 제조
Figure pct00054
1) (4S,5R)-3-t-부틸옥시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 1에서 살펴볼 수 있다.
2) 10-에틸티오포르밀-7-메톡시 바카틴 III의 제조
Figure pct00055
10-DAB(1 당량)을 원료 물질로 사용하여 DMP에 용해시켰고, 2.5 당량의 이미다졸 및 2.5 당량의 트리에틸 클로로실란을 연속해서 첨가하였다. 후-처리 후, 하기 반응 도식에 나타난 바와 같이 조 화합물 1을 얻었다.
화합물 1(1 당량)을 용매로 사용되는 건조 THF에 용해시켰고, 첫 번째로 2 당량의 N,N-카르보닐디이미다졸과 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 그 후 2 당량의 에탄티올과 첨가하였고 4시간 동안 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 72%의 수득률로 화합물 10을 얻었다.
화합물 10(1 당량)을 건조 THF에 용해시켰고, 1.5 당량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 내의 용액의 형태)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 반응이 완료되었다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 90%의 수득률로 화합물 11을 얻었다.
화합물 11을 첫 번째로 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 12를 형성시켰다.
무수 테트라히드로푸란에서, 화합물 12(1 당량)를 질소의 보호 하에 실온에서 3시간 동안 메틸 마그네슘 브로마이드(2 당량)와 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리 후, 69%의 수득률로 화합물 13을 얻었다.
Figure pct00056
3) PCMI-30의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-30: mp: 235-236℃;
MS(m/z) ESI: 910.6(M+H)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.03(m, 2H), 7.62(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.40(m, 4H), 6.96(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.39(s, 1H), 6.32(t, J=8.8 Hz, 1H), 5.72(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.45(dd, J=10.5, 7.3 Hz, 1H), 5.21(s, 1H), 4.98(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.59(s, 1H), 4.54 - 4.44(m, 1H), 4.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.01(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.70 - 2.59(m, 1H), 2.39 - 2.21(m, 5H), 2.11(s, 3H), 2.08 1.99(m, 1H), 1.83(s, 3H), 1.38(s, 9H), 1.26(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.05(dd, J=13.9, 5.9 Hz, 6H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 202.12, 171.91, 171.24, 170.81, 164.68, 155.71, 154.81, 151.92, 138.16, 137.39, 134.64, 134.15, 129.93, 128.95, 128.12, 128.01, 126.63, 88.01, 84.02, 81.04, 80.60, 80.16, 79.68, 75.91, 75.00, 74.74, 74.34, 69.12, 57.81, 57.36, 46.68, 41.83, 36.81, 36.21, 32.12, 28.26, 25.87, 22.75, 22.62, 14.55, 10.39.
실시예 10: PCMI-31의 제조
Figure pct00057
1) (4S,5R)-3-t-부틸옥시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 1에서 살펴볼 수 있다.
2) 7-디메틸카르바모일-10-메톡시 바카틴 III의 제조
Figure pct00058
10-DAB(1 당량)을 원료 물질로 사용하여 DMP에 용해시켰고, 2.5 당량의 이미다졸 및 2.5 당량의 트리에틸 클로로실란을 연속해서 첨가하였다. 후-처리 후, 하기 반응 도식에 나타난 바와 같이 조 화합물 1을 얻었다.
화합물 1을 용매로 사용되는 디클로로메탄에 용해시켰고, 2 당량의 피리딘을 0℃에서 첨가하였다. 이후 2 당량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 반응액에 점적으로 첨가하였다. 4시간 동안의 반응 후, 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 90%의 수득률로 화합물 14를 얻었다.
화합물 14(1 당량)를 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰고 질소의 보호 하에 실온에서 3시간 동안 메틸 마그네슘 브로마이드(2 당량)와 반응시켰다. 후-처리로, 건조 후 조 화합물 15를 얻었다.
화합물 15(1 당량)를 건조 THF에 용해시켰고, 1.5 당량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 내의 용액의 형태)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 반응이 완료되었다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 90%의 수득률로 화합물 16을 얻었다.
화합물 16(1당량)을 건조 THF 용매에 용해시켰고, 1.5 당량의 LHMDS를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 2 당량의 디메틸카르바모일 클로라이드를 반응액에 천천히 점적으로 첨가하였고 2시간 동안 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 87%의 수득률로 화합물 17을 얻었다.
Figure pct00059
3) PCMI-31의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-31: mp: 247-249℃;
MS(m/z) ESI: 914.6(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.62(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.51(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.41(d, J=4.6 Hz, 4H), 7.33(dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.24(t, J=8.4 Hz, 1H), 5.69(d, J=6.9 Hz, 1H), 5.51(d, J=9.2 Hz, 1H), 5.45(dd, J=10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.30(d, J=9.2 Hz, 1H), 5.21(s, 1H), 4.95(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.65(s, 1H ), 4.32(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.21(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.96(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.57(d, J=4.0 Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 2.87(d, J=4.5 Hz, 6H), 2.57(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.31(d, J=9.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.89(m, 4H), 1.81(s, 3H), 1.36(s, 9H), 1.22(s, 3H), 1.19(s, 3H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 206.26, 170.00, 167.03, 156.84, 155.32, 155.03, 139.40, 134.91, 133.66, 130.18, 129.20, 128.74, 127.98, 126.79, 84.06, 82.76, 80.95, 80.11, 78.78, 76.57, 74.75, 73.63, 72.74, 72.47, 60.42, 56.77, 49.17, 46.48, 43.18, 36.53, 35.89, 35.37, 33.95, 29.70, 28.21, 26.38, 25.61, 24.94, 22.58, 20.62, 14.44, 10.79.
실시예 11: PCMI-32의 제조
Figure pct00060
1) (4S,5R)-3-벤조일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 2의 단계 1)에서 살펴볼 수 있다.
2) 7-디메틸카르바모일-10-메톡시 바카틴 III 의 제조
구체적인 방법은 실시예 10의 단계 2)에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-32의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-32: mp: 233-235℃;
MS(m/z) ESI: 919.0(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.77(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.61(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.46(m, 5H), 7.44 - 7.36(m, 4H), 7.34(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.21(t, J=8.7 Hz, 1H), 5.80(dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.67(d, J=6.9 Hz, 1H), 5.43(dd, J=10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.16(s, 1H), 4.93(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.79(dd, J=5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.31(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.93(d, J=6.8 Hz, 1H), 3.84(d, J=5.2 Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 2.85(d, J=3.1 Hz, 6H), 2.63 - 2.49(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.35 - 2.27(m, 2H), 1.88(s, 4H), 1.80(s, 3H), 1.17(d, J=5.6 Hz, 6H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 206.21, 172.54, 171.18, 170.19, 166.97, 166.93, 155.03, 139.05, 138.17, 135.13, 133.78, 133.66, 131.85, 130.17, 129.25, 128.92, 128.69, 128.65, 128.21, 127.09, 126.92, 84.04, 82.76, 81.01, 78.68, 76.59, 74.70, 73.29, 72.77, 72.34, 56.84, 56.73, 54.94, 46.48, 43.14, 36.51, 35.88, 35.55, 34.00, 33.87, 29.69, 26.47, 25.58, 24.90, 22.58, 20.55, 14.43, 10.79.
실시예 12: PCMI-33의 제조
Figure pct00061
1) (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-피리디닐)-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 2의 단계 1)에서 살펴볼 수 있다.
2) 7-디메틸카르바모일-10-메톡시 바카틴 III의 제조
구체적인 방법은 실시예 10의 단계 2)에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-33의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-33: mp: 236-239℃;
MS(m/z) ESI: 916.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.54(dd, J=14.0, 4.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.07(m, 2H), 7.79 - 7.70(m, 1H), 7.61(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.49(t, J=7.8 Hz, 2H), 7.43 ? 7.37(m, 1H), 7.25(d, J=9.4 Hz, 1H), 6.18(t, J=8.9 Hz, 1H), 5.88(d, J=9.6 Hz, 1H), 5.67(d, J=7.1 Hz, 1H), 5.48(dd, J=10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.37(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.21(s, 1H), 4.97(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.80(d, J=2.6 Hz, 1H), 4.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.18(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.98(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.85(d, J=5.3 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 2.88 - 2.83(d, 6H), 2.66 - 2.53(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.38 - 2.31(m, 2H), 1.97(s, 4H, H-6), 1.80(s, 3H), 1.25(s, 9H), 1.15(d, J=5.6 Hz, 6H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 206.43, 171.16, 170.28, 167.06, 158.81, 155.04, 148.51, 139.81, 137.51, 134.61, 133.65, 130.14, 130.07, 129.27, 128.66, 122.94, 121.82, 84.13, 82.72, 80.60, 80.20, 79.02, 74.89, 73.66, 72.75, 71.40, 56.09, 46.48, 43.15, 43.06, 36.53, 35.91, 35.47, 33.99, 31.93, 31.44, 29.70, 29.36, 28.29, 27.94, 26.25, 22.70, 22.18, 20.67, 14.38, 14.13, 10.79.
실시예 13: PCMI-34의 제조
Figure pct00062
1) (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-이소부틸-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 4의 단계 1)에서 살펴볼 수 있다.
2) 7-디메틸카르바모일-10-메톡시 바카틴 III의 제조
구체적인 방법은 실시예 10의 단계 2)에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-34의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-34: mp: 229-231℃;
MS(m/z) ESI: 895.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.61(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.7 Hz, 2H), 6.19(t, J=8.7 Hz, 1H), 5.68(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.47(dd, J=10.5, 7.3 Hz, 1H), 5.22(s, 1H), 4.97(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.67(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.32(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.14(m, 3H), 3.97(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 3.34(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.86(d, J=2.7 Hz, 6H), 2.57(ddd, J=14.5, 9.4, 7.4 Hz, 1H), 2.40(d, J=5.3 Hz, 5H), 2.02(d, J=0.6 Hz, 3H), 1.92(ddd, J=14.5, 10.9, 1.9 Hz, 1H), 1.81(s, 3H), 1.69(m, 1H), 1.33(s, 11H), 1.19(d, J=9.1 Hz, 6H), 0.99(d, J=6.0 Hz, 6H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 206.25, 173.76, 169.75, 166.93, 155.46, 155.05, 139.59, 134.86, 133.52, 130.18, 129.39, 128.60, 84.07, 82.81, 80.94, 79.57, 78.85, 76.53, 74.95, 73.02, 72.74, 72.65, 56.80, 56.68, 51.29, 46.49, 43.18, 41.26, 36.49, 35.86, 35.45, 33.97, 28.19, 26.23, 24.72, 23.27, 22.45, 21.91, 20.69, 14.43, 10.79.
실시예 14: PCMI-35의 제조
Figure pct00063
1) (4S,5R)-3-디메틸카르바모일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 8의 단계 1)에서 살펴볼 수 있다.
2) 디메틸카르바모일-10-메톡시 바카틴 III의 제조
구체적인 방법은 실시예 10의 단계 2)에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-35의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-35: mp: 229-231℃;
MS(m/z) ESI: 902.3(M+K)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 7.97(m, 2H), 7.61(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.36(m, 10H), 6.93(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.39(s, 1H), 6.14(s, 1H), 5.58(d, J=7.1 Hz, 1H), 5.42(s, 1H), 4.89(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 4.58(d, J=4.9 Hz, 1H), 4.22(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.10(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.77(m, 4H), 3.71(d, J=7.1 Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 3.26(s, 3H), 2.64(ddd, J=14.4, 9.7, 6.4 Hz, 1H), 2.19(dd, J=15.3, 9.1 Hz, 1H), 2.11 - 2.04(m, 1H), 1.97 - 1.89(m, 1H), 1.80(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.05(s, 9H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 204.87, 171.16, 169.91, 169.55, 166.88, 160.38, 156.99, 151.48, 139.05, 135.07, 133.68, 130.04, 129.29, 128.97, 128.68, 128.57, 128.17, 126.57, 113.87, 92.60, 84.09, 82.35, 81.23, 80.85, 80.56, 79.06, 76.27, 74.68, 71.83, 63.68, 57.10, 57.05, 56.70, 55.30, 49.12, 47.30, 43.18, 35.42, 33.88, 31.86, 29.68, 27.81, 26.65, 25.61, 24.93, 21.60, 20.89, 13.86, 10.34
실시예 15: PCMI-36의 제조
Figure pct00064
1) (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 1에서 살펴볼 수 있다.
2) 7-메톡시포르밀-10-메톡시 바카틴 III의 제조
Figure pct00065
10-DAB(1 당량)을 원료 물질로 사용하여 DMP에 용해시켰고, 2.5 당량의 이미다졸 및 2.5 당량의 트리에틸 클로로실란을 연속해서 첨가하였다. 후-처리 후, 하기 반응 도식에 나타난 바와 같이 조 화합물 1을 얻었다.
화합물 1(1 당량)을 용매로 사용되는 디클로로메탄에 용해시켰고, 2 당량의 피리딘을 0℃에서 첨가하였다. 연속해서, 반응액을 2 당량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 점적으로 첨가하였다. 4시간 동안의 반응 후, 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 90%의 수득률로 화합물 14를 얻었다.
화합물 14(1 당량)를 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰고 질소의 보호 하에 실온에서 3시간 동안 메틸 마그네슘 브로마이드(2 당량)와 반응시켰다. 후-처리로, 건조 후 조 화합물 15를 얻었다.
화합물 15(1 당량)를 건조 THF에 용해시켰고, 1.5 당량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 내의 용액의 형태)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 반응이 완료되었다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 90%의 수득률로 화합물 16을 얻었다.
화합물 16(1당량)을 건조 THF 용매에 용해시켰고, 1.5 당량의 LHMDS를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 2 당량의 메톡시포르밀 클로라이드를 반응액에 천천히 점적으로 첨가하였고 2시간 동안 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 71%의 수득률로 화합물 18을 얻었다.
Figure pct00066
3) PCMI-36의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-36: mp: 232-234℃;
MS(m/z) ESI: 902.3(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.00(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.71(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.63(q, J=7.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.28(m, 5H), 7.21(t, J=7.1 Hz, 1H), 5.92(t, J=9.6 Hz, 2H), 5.46(d, J=7.1 Hz, 1H), 5.28(dd, J=10.5, 7.4 Hz, 1H), 4.95(t, J=11.3 Hz, 2H), 4.90(s, 1H), 4.67(s, 1H), 4.39(t, J=7.1 Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.75(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.25(s, 3H), 2.54-2.46(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.83(s, 3H), 1.87 - 1.68(m, 6H), 1.63(s, 3H), 1.37(s, 9H), 1.03(s, 3H), 0.99(s, 3H).
13C NMR(101 MHz, DMSO) δ 205.78, 173.22, 170.65, 165.68, 155.56, 154.87, 140.02, 138.98, 135.26, 133.88, 130.17, 129.12, 128.61, 127.68, 83.21, 82.77, 80.15, 79.73, 79.40, 79.07, 78.58, 77.33, 76.22, 75.82, 74.78, 74.38, 70.24, 60.18, 57.76, 57.18, 56.04, 55.57, 46.27, 43.25, 35.30, 33.82, 33.36, 28.61, 26.67, 24.93, 22.79, 21.48, 21.17, 14.42, 10.85.
실시예 16: PCMI-37의 제조
Figure pct00067
1) (4S,5R)-3-벤조일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 2의 단계 1)에서 살펴볼 수 있다.
2) 7-메톡시포르밀-10-메톡시 바카틴 III의 제조
구체적인 방법은 실시예 15의 단계 2)에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-37의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-37: mp: 222-224℃;
MS(m/z) ESI: 906.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.09(m, 2H), 7.80 - 7.73(m, 2H), 7.63(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.46(m, 5H), 7.46 - 7.32(m, 5H), 7.16(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.22(t, J=8.6 Hz, 1H), 5.81(dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.69(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.36(dd, J=10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.11(s, 1H), 4.94(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.3, 2.8 Hz, 1H), 4.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.21(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.93(d, J=6.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.73(m, 4H), 3.38(s, 3H), 2.59(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.32(dd, J=8.9, 3.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.96(m, 1H), 1.87(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.18(d, J=7.7 Hz, 6H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 205.31, 172.62, 170.47, 166.99, 154.99, 139.01, 138.02, 135.17, 133.71, 131.95, 130.19, 129.07, 128.72, 128.31, 127.08, 83.68, 82.62, 80.85, 78.74, 76.56, 76.06, 74.56, 73.27, 72.37, 56.92, 56.61, 55.23, 55.03, 46.44, 43.08, 35.54, 33.44, 26.45, 22.58, 20.66, 14.28, 10.66.
실시예 17: PCMI-38의 제조
Figure pct00068
1) (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-피리디닐)-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 3의 단계 1)에서 살펴볼 수 있다.
2) 7-메톡시포르밀-10-메톡시 바카틴 III의 제조
구체적인 방법은 실시예 15의 단계 2)에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-38의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-38: mp: 235-237℃;
MS(m/z) ESI: 903.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.53(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.12(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.78(td, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.63(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.51(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.44(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26(m, 1H), 6.20(t, J=8.8 Hz, 1H), 5.88(d, J=9.9 Hz, 1H), 5.70(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.36(m, 2H), 5.17(s, 1H), 4.98(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.82(s, 1H), 4.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.20(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.99(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.39(s, 3H), 2.68 - 2.56(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.31(dd, J=14.3, 8.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.93(m, 4H), 1.82(s, 3H), 1.46(s, 9H), 1.19(d, J=6.1 Hz, 6H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 205.49, 170.61, 167.01, 154.97, 148.46, 139.76, 137.57, 134.71, 133.70, 130.14, 129.20, 128.69, 122.97, 121.89, 83.77, 82.59, 80.51, 79.03, 76.08, 74.73, 71.33, 56.87, 56.61, 55.18, 54.38, 54.32, 46.47, 43.09, 35.47, 33.45, 31.93, 31.44, 30.19, 29.70, 29.37, 28.30, 26.24, 22.70, 22.18, 20.74, 14.35, 14.13, 10.64.
실시예 18: PCMI-39의 제조
Figure pct00069
1) (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-이소부틸-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 4의 단계 1)에서 살펴볼 수 있다.
2) 7-메톡시포르밀-10-메톡시 바카틴 III의 제조
구체적인 방법은 실시예 15의 단계 2)에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-39의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-39: mp: 237-239℃;
MS(m/z) ESI: 882.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.61(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.7 Hz, 2H), 6.19(t, J=8.8 Hz, 1H), 5.68(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.38(dd, J=10.6, 7.4 Hz, 1H), 5.15(s, 1H), 4.95(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.60(d, J=9.7 Hz, 1H), 4.32(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.13(m, 3H), 3.95(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.25(d, J=5.9 Hz, 1H), 2.68 - 2.52(m, 1H), 2.39(s, 5H), 1.99(s, 4H), 1.80(s, 3H), 1.69(dd, J=17.2, 7.1 Hz, 2H), 1.33(s, 10H), 1.20(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.02 - 0.95(m, 6H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 205.35, 173.90, 170.06, 166.91, 155.00, 130.21, 128.66, 83.70, 82.65, 80.80, 78.86, 76.02, 74.75, 73.02, 72.72, 56.85, 56.59, 55.20, 51.31, 46.43, 43.13, 41.23, 33.44, 29.71, 28.19, 26.18, 24.72, 23.29, 22.49, 21.92, 20.77, 14.40, 10.68.
실시예 19: PCMI-40의 제조
Figure pct00070
1) (4S,5R)-3-디메틸카르바모일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 8의 단계 1)에서 살펴볼 수 있다.
2) 7-에틸티오포르밀-10-메톡시 바카틴 III의 제조
Figure pct00071
10-DAB(1 당량)을 원료 물질로 사용하여 DMP에 용해시켰고, 2.5 당량의 이미다졸 및 2.5 당량의 트리에틸 클로로실란을 연속해서 첨가하였다. 후-처리 후, 하기 반응 도식에 나타난 바와 같이 조 화합물 1을 얻었다.
화합물 1을 용매로 사용되는 디클로로메탄에 용해시켰고, 2 당량의 피리딘을 0℃에서 첨가하였다. 연속해서, 반응액을 2 당량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 점적으로 첨가하였다. 4시간 동안의 반응 후, 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 90%의 수득률로 화합물 14를 얻었다.
화합물 14(1 당량)를 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰고 질소의 보호 하에 실온에서 3시간 동안 메틸 마그네슘 브로마이드(2 당량)와 반응시켰다. 후-처리로, 건조하여 화합물 15를 얻었다.
화합물 15(1 당량)를 건조 THF에 용해시켰고, 1.5 당량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 내의 용액의 형태)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 반응이 완료되었다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 90%의 수득률로 화합물 16을 얻었다.
화합물 16(1당량)을 건조 THF 용매에 용해시켰고, 첫 번째로 2 당량의 N,N'-카르보닐디이미다졸과 2 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 이 후 2 당량의 에탄티올과 첨가하였다. 4시간 동안의 반응 후, 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 78%의 수득률로 화합물 19를 얻었다.
Figure pct00072
3) PCMI-40의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 2)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-40: mp: 241-242℃;
MS(m/z) ESI: 882.4(M+H)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.00(m, 2H), 7.64(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.8 Hz, 2H), 6.11(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.41(dd, J=10.7, 7.2 Hz, 1H), 5.19(s, 1H), 5.06(t, J=5.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.93(m, 1H), 4.82(d, J=5.8 Hz, 1H), 4.34(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.23(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.88(d, J=7.1 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.36(d, J=5.5 Hz, 1H), 2.60(ddd, J=14.5, 9.5, 7.2 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.17(d, J=1.1 Hz, 3H), 2.06 - 1.98(m, 1H), 1.83(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.16(s, 3H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 204.92, 170.54, 164.78, 155.00, 152.90, 141.17, 134.24, 129.85, 128.96, 128.07, 88.53, 84.18, 83.50, 82.74, 80.01, 76.01, 75.52, 71.84, 69.37, 57.32, 56.86, 55.29, 46.16, 41.28, 33.24, 25.61, 22.24, 21.41, 14.82, 10.74.
실시예 20: PCMI-41의 제조
Figure pct00073
1) (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 1에서 살펴볼 수 있다.
2) 10-메톡시-7-디히드로바카틴 III의 제조
Figure pct00074
10-DAB(1 당량)을 원료 물질로 사용하여 DMP에 용해시켰고, 2.5 당량의 이미다졸 및 2.5 당량의 트리에틸 클로로실란을 연속해서 첨가하였다. 후-처리 후, 하기 반응 도식에 나타난 바와 같이 조 화합물 1을 얻었다.
화합물 1을 용매로 사용되는 디클로로메탄에 용해시켰고, 2 당량의 피리딘을 0℃에서 첨가하였다. 연속해서, 반응액을 2 당량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 점적으로 첨가하였다. 4시간 동안의 반응 후, 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 90%의 수득률로 화합물 14를 얻었다.
화합물 14(1 당량)를 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰고 질소의 보호 하에 실온에서 3시간 동안 메틸 마그네슘 브로마이드(2 당량)와 반응시켰다. 후-처리로, 건조하여 화합물 15를 얻었다.
화합물 15(1 당량)를 건조 THF에 용해시켰고, 1.5 당량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 내의 용액의 형태)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 반응이 완료되었다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 92%의 수득률로 화합물 16을 얻었다.
화합물 16(1당량)을 건조 THF 용매에 용해시켰고 반응액을 6 당량의 N,N'-티오카르보닐디이미다졸과 첨가하였다. 2시간 동안의 반응 후, 반응이 완료되었다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 86%의 수득률로 화합물 21를 얻었다.
화합물 21(1 당량)을 디옥산/테트라히드로푸란(10:1)의 용액에 용해시켰다. 0.2 당량의 아조비스이소부티로니트릴을 촉매로 첨가하여 100℃에서 자유 라디칼 반응을 유도했다. 그 후, 1 시간 동안의 반응 후, 반응액을 4 당량의 n-부틸주석하이드라이드와 첨가하였고 실온에서 밤새도록 냉각하였다. 컬럼 크로마토그래피의 정제 후, 52%의 수득률로 화합물 22를 얻었다.
Figure pct00075
3) PCMI-41의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-41: mp: 217-219℃;
MS(m/z) ESI: 844.2(M+K)+;
IR: 3384, 2977, 2927, 2850, 1712, 1627, 1367, 1313, 1269, 1245, 1170, 1097, 987, 711.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.61(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.6 Hz, 3H), 7.39(q, J=7.9 Hz, 4H), 7.35 - 7.29(m, 1H), 6.27(t, J=8.7 Hz, 1H), 5.66(d, J=7.4 Hz, 1H), 5.41(d, J=9.4 Hz, 1H), 5.29(s, 1H), 4.98 - 4.88(m, 2H), 4.61(s, 1H), 4.31(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.77(d, J=7.3 Hz, 1H), 3.42(d, J=8.2 Hz, 4H), 2.32(m, 4H), 2.23(dd, J=13.3, 9.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.93(m, 1H), 1.87(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.60 ? 1.52(m, 1H), 1.32(s, 9H), 1.22(s, 3H), 1.16(s, 3H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 209.18, 171.19, 170.14, 167.23, 155.31, 139.05, 138.44, 134.72, 133.59, 130.23, 129.36, 128.85, 128.67, 128.05, 126.72, 84.46, 82.27, 81.39, 80.19, 79.02, 75.85, 73.75, 72.43, 56.49, 53.08, 45.22, 43.02, 35.58, 29.70, 28.17, 27.20, 26.09, 22.74, 20.87, 14.82.
실시예 21: PCMI-42의 제조
Figure pct00076
1) (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-이소부틸-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 4의 단계 1)에서 살펴볼 수 있다.
2) 10-메톡시-7-디히드로바카틴 III의 제조
구체적인 방법은 실시예 20의 단계 2)에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-42의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-42: mp: 213-215℃;
MS(m/z) ESI: 808.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.60(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 2H), 6.21(dd, J=9.1, 7.9 Hz, 1H), 5.66(d, J=7.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.90(m, 2H), 4.62(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.31(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.25(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.18(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.14(m, 1H), 3.79(d, J=7.7 Hz, 1H), 3.43(s, 3H), 3.29(d, J=6.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.31(m, 5H), 2.29 - 2.18(m, 1H), 2.04 - 1.93(m, 1H), 1.91(d, J=0.9 Hz, 3H), 1.76(s, 3H), 1.72 - 1.64(m, 1H), 1.62 - 1.50(m, 1H), 1.48 - 1.36(m, 2H), 1.31(s, 9H), 1.20(s, 3H), 1.16(s, 3H), 0.99(d, J=6.4 Hz, 6H).
13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 209.29, 173.95, 169.98, 167.13, 155.44, 139.36, 134.55, 133.50, 130.24, 129.50, 128.62, 84.45, 82.23, 81.41, 79.65, 79.07, 75.96, 73.05, 72.67, 56.44, 53.03, 51.26, 45.21, 42.98, 41.28, 35.68, 29.70, 28.17, 27.20, 25.92, 24.71, 23.27, 22.63, 21.92, 20.89, 14.89, 14.28.
실시예 22: PCMI-43의 제조
Figure pct00077
1) (4S,5R)-3-벤조일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 2의 단계 1)에서 살펴볼 수 있다.
2) 10-메톡시-6,7-이중결합 바카틴 III의 제조
Figure pct00078
10-DAB(1 당량)을 원료 물질로 사용하여 DMP에 용해시켰고, 2.5 당량의 이미다졸 및 2.5 당량의 트리에틸 클로로실란을 연속해서 첨가하였다. 후-처리 후, 하기 반응 도식에 나타난 바와 같이 조 화합물 1을 얻었다.
화합물 1을 용매로 사용되는 디클로로메탄에 용해시켰고, 2 당량의 피리딘을 0℃에서 첨가하였다. 연속해서, 반응액을 2 당량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 점적으로 첨가하였다. 4시간 동안의 반응 후, 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 90%의 수득률로 화합물 14를 얻었다.
화합물 14(1 당량)를 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰고 질소의 보호 하에 실온에서 3시간 동안 메틸 마그네슘 브로마이드(2 당량)와 반응시켰다. 후-처리로, 건조하여 화합물 15를 얻었다.
화합물 15(1 당량)를 건조 THF에 용해시켰고, 1.5 당량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 내의 용액의 형태)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안의 반응 후, 반응이 완료되었다. 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 92%의 수득률로 화합물 16을 얻었다.
화합물 16(1당량)을 건조 THF 용매에 용해시켰고 반응액을 첫 번째로 2 당량의 피리딘과 얼음 욕조에서 첨가하였고, 이후 2 당량의 트리플루오로메탄술폰산 안하이드라이드와 점적으로 첨가하였다. 2 시간 동안의 반응 후, 컬럼 크로마토그래피로의 정제의 후-처리로, 78%의 수득률로 화합물 23을 얻었다.
화합물 23(1 당량)을 디옥산/테트라히드로푸란(10:1)의 용액에 용해시켰다. 2 당량의 DBU를 100℃에서 첨가하였고 술포네이트의 제거 반응을 0.5 시간 동안 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피의 정제의 후-처리로, 64%의 수득률로 화합물 24를 얻었다.
Figure pct00079
3) PCMI-43의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-43: mp: 198-200℃;
MS(m/z) ESI: 848.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.81 - 7.75(m, 2H), 7.58 - 7.47(m, 4H), 7.47 - 7.32(m, 5H), 7.26(t, J=7.9 Hz, 2H), 7.11(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.17(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.08(d, J=9.6 Hz, 1H), 5.94 - 5.86(m, 2H), 5.52(dd, J=10.6, 7.9 Hz, 2H), 4.80(dd, J=3.2, 1.6 Hz, 1H), 4.72(s, 1H), 4.44(s, 1H), 4.25(d, J=5.5 Hz, 1H), 3.71(d, J=3.1 Hz, 1H), 3.50(s, 3H), 3.42(d, J=10.3 Hz, 1H), 3.25(t, J=10.7 Hz, 1H), 3.05(dd, J=15.4, 7.5 Hz, 1H), 2.47(d, J=10.6 Hz, 1H), 2.15(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.18(s, 3H).
실시예 23: PCMI-44의 제조
Figure pct00080
1) (4S,5R)-3-t-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조
구체적인 방법은 실시예 1에서 살펴볼 수 있다.
2) 10-메톡시-6,7-이중결합 바카틴 III의 제조
구체적인 방법은 실시예 22에서 살펴볼 수 있다.
3) PCMI-44의 제조
구체적인 방법은 실시예 1의 단계 3)에서 살펴볼 수 있다. 최종 생성물의 순도는 95% 또는 그 이상이었다.
PCMI-44: mp: 186-187℃;
MS(m/z) ESI: 844.4(M+Na)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.24(t, 2H), 7.61(t, 1H), 7.42(m, 7H), 6.25(t, J=7.9 Hz, 1H), 5.88(d, 2H), 5.54(d, 2H), 5.40(d, 1H ), 4.72(s, 1H), 4.58(d, J=2.6 Hz, 1H), 4.31(d, 1H) 3.47(d, 4H), 3.30(t, 1H), 3.00(d, 1H), 2.41-2.34(m, 1H), 2.07(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.35(s, 9H), 1.28(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.18(s, 3H).

Claims (14)

  1. 하기 일반식 I로 나타나는 구조를 갖는 탁산 화합물:
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    R1은 -COR6, -COOR6 또는 -CONR7aR7b이고;
    R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, 치환된 탄화수소기, 헤테로시클릴기, 방향족기 또는 치환된 방향족기이며;
    R3은 -OR6, -OCOOR6, -OCOSR6 또는 -OCONR7aR7b이고;
    R4는 -OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, -OCONR7aR7b 또는 H이며;
    상기 R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 치환된 탄화수소기, 방향족기 또는 헤테로시클릴기이고; R7a 및 R7b는 수소, 탄화수소기, 치환된 탄화수소기 또는 헤테로시클릴기임.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 벤조일, t-부틸옥시카르보닐 또는 N,N'-디메틸카르바모일이고;
    R2는 페닐,
    Figure pct00082
    또는
    Figure pct00083
    이며;
    R3은 -OMe, -OCOOCH3, -OCON(CH3)2 또는 -OCOSC2H5이고;
    R4는 -OMe, -OCOOCH3, -OCON(CH3)2, -OCOSC2H5 또는 H인, 탁산 화합물.
  3. 하기 일반식 II로 나타나는 구조를 갖는 탁산 화합물:
    Figure pct00084

    상기 식에서,
    R1은 -COR6 또는 -COOR6이고;
    R2는 방향족기이며;
    R3는 -OR6이고;
    상기 R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 치환된 탄화수소기, 방향족기 또는 헤테로시클릴기임.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 벤조일 및 t-부틸옥시카르보닐로부터 선택되고;
    R2는 페닐로부터 선택되며;
    R3는 -OMe로부터 선택되는, 탁산 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물로부터 선택된 탁산 화합물:
    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106
    및
    Figure pct00107
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산 화합물이 이들의 이성질체 및 이성질체의 혼합물을 추가로 포함하는 것인 탁산 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 비독성 염을 형성한 탁산 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물의 형태로 존재하는 탁산 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 탁산 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활성 성분으로 함유하는, 항종양 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 탁산 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 0.01% 내지 99.99%의 중량비로 함유하고, 나머지는 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물.
  11. 경구 항종양 치료제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 탁산 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 제9항 또는 제10항에 따른 약학 조성물의 용도.
  12. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 탁산 화합물의 제조 방법:
    <단계 1> 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체의 합성: 원료 물질로 사용되는 글리콜산을 벤질기 및 t-부틸옥시카르보닐 기로 연속해서 보호하여 Boc-보호된 벤질 글리콜레이트를 생성하고; 다른 치환된 알데히드를 (SR)-t-부틸 술핀아미드로 농축하여 대응하는 에나민 화합물을 형성하고; 상기 Boc-보호된 벤질 글리콜레이트 및 에나민 화합물을 리튬 염의 존재에서 추가 반응을 통해 반응시키고, 그 후 산 가수분해를 한 후 키랄 중간체를 얻고, 얻어진 중간체를 1,1'-(디메톡시메틸) p-메톡시벤젠과 알돌 축합 반응으로 반응시켜(피리디늄 p-톨루엔술포네이트로 촉매) 축합 화합물을 얻고; 축합 화합물의 아미노기를 다른 치환기로 치환하고, 촉매성 수소화 후, 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체를 얻고;
    <단계 2> 탁산 모핵 부분의 합성: 원료 물질로 10-디아세틸 바카틴 III을 사용하고, C7-히드록실기를 첫 번째로 실릴기로 보호하고, C10-히드록실기를 선택적으로 치환기로 보호하고; C10 위치에 보호기를 도입한 후, C7 위치의 히드록시기의 보호기를 제거하고, 이후 C7 위치의 히드록시기를 선택된 치환기로 치환하여 탁산 모핵 부분을 얻고;
    <단계 3> 탁산 유도체의 합성: 5-원환 옥사졸리딘산 곁사슬의 전구체를 에스테르화로 탁산 모핵 부분에 연결하고, 얻어진 화합물을 산 가수분해하여 곁사슬에 있는 보호기를 제거하고 탁산 유도체를 얻음.
  13. 제12항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 탁산 화합물의 제조 방법:
    단계 1에서, 다른 치환된 알데히드는 C1-C6 히드로카르빌 알데히드, C1-C6 치환된 히드로카르빌 알데히드, 방향족 알데히드, 치환된 방향족 알데히드 및 헤테로방향족 알데히드를 포함하고; 축합 화합물의 아미노기를 대응하는 아실 클로라이드로 치환하는 것은 알칼리성 조건; 용매로서 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 디옥산, 및 실온 내지 -70 ℃의 온도의 조건에서 수행하고; 촉매성 수소화 반응에서 팔라듐-챠콜 또는 팔라듐 히드록시드를 촉매로 사용하고; 수소를 정상 압력 또는 가압 조건에서 알콜, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄의 용매에서 유도하고;
    단계 2에서, C7- 및 C10-히드록실기를 치환기로 보호하되:
    (1) R3 및 R4가 -OR6인 경우, 관여하는 반응은: 첫 번째로, 히드록실기를 실온 내지 0℃에서 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄의 용매에서 TsCl과 반응시키고 피리딘을 알칼리로 사용하여, p-톨루엔술포네이트를 얻고, 이를 추가로 그리나드 시약과 반응시켜 대응하는 에테르 -OR6를 얻는 것이고;
    (2) R3 및 R4가 -OCOOR6 또는 -OCONR7aR7b인 경우, 관여하는 반응은: 알칼리성 조건에서, 히드록실기를 테트라히드로푸란의 용매에서 실온 내지 -70℃에서 대응하는 아킬 클로라이드와 반응시키는 것이고;
    (3) R3 및 R4가 -OCOSR6인 경우, 관여하는 반응은: 히드록실기를 테트라히드로푸란의 용매에서 실온에서 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시키고, 얻어진 생성물을 추가로 치환 반응을 통해 메르캅탄과 반응시키는 것이고;
    (4) R4가 수소인 경우, 관여하는 반응은: C7-히드록실기를 테트라히드로푸란에서 실온에서 N,N'-티오카르보닐디이미다졸의 용액과 반응시켜 크산틴산을 얻고, 얻어진 크산틴산을 디옥산/테트라히드로푸란의 혼합된 용액에서 80-100℃, 바람직하게는 85℃에서 바튼 탈-산소 자유 라디칼 반응을 시키는 것이고(n-부틸주석하이드라이드(Bu3SnH)의 작용 하에 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)로 촉매);
    (5) 이중 결합이 C6 및 C7 위치 사이에 형성되는 경우, 관여하는 반응은: C7-히드록실기를 디클로로메탄 용액에서 피리딘을 알칼리로 사용하여 Tf2O와 반응시켜 술포네이트 C7-OTf를 얻고; 술포네이트 C7-OTf를 100℃에서 디옥산/테트라히드로푸란의 혼합된 용액에서 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)의 작용 하에 제거 반응을 하여 C6 및 C7 위치 사이에 이중결합을 형성하는 것임.
  14. 제13항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 탁산 화합물의 제조 방법.
    단계 1에서, 축합 화합물의 아미노기의 치환에서 관여하는 반응은, 리튬 헥사메틸디실라지드를 알칼리로 사용하고, 테트라히드로푸란을 용매로 사용하며, 온도는 -40℃이고, 아실 클로라이드는 R6COCl, R6OCOCl 및 R7aR7bNCOCl를 포함하고; 촉매성 수소화 반응에서, 팔라듐 히드록시드를 촉매로 사용하고, 수소를 20psi에서 도입하며, 반응을 알코올성 용액에서 수행하고;
    단계 2에서, C7- 및 C10-히드록실기를 치환기로 보호하되:
    (1) R3 및 R4가 -OR6인 경우, 디클로로메탄을 용매로 사용하고, 온도는 0℃이며, 그리나드 시약은 R6MgBr을 포함하고;
    (2) R3 및 R4가 -OCOOR6 또는 -OCONR7aR7b인 경우, 리튬 헥사메틸디실라지드를 알칼리로 사용하고, 온도는 -40℃이며; 아실 클로라이드는 R6OCOCl 및 R7aR7bNCOCl을 포함하고;
    (3) R3 및 R4가 -OCOSR6인 경우, 메르캅탄은 R6SH를 포함함.
KR1020167016717A 2013-11-22 2014-11-21 탁산 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 용도 KR102350002B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310595107.0 2013-11-22
CN201310595107.0A CN104650012A (zh) 2013-11-22 2013-11-22 一种紫杉烷类化合物
PCT/CN2014/091908 WO2015074605A1 (zh) 2013-11-22 2014-11-21 一种紫杉烷类化合物、其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160079135A true KR20160079135A (ko) 2016-07-05
KR102350002B1 KR102350002B1 (ko) 2022-01-10

Family

ID=53178984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167016717A KR102350002B1 (ko) 2013-11-22 2014-11-21 탁산 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10253007B2 (ko)
EP (1) EP3081560B1 (ko)
JP (1) JP6533794B2 (ko)
KR (1) KR102350002B1 (ko)
CN (1) CN104650012A (ko)
AU (1) AU2014352371B2 (ko)
CA (1) CA2931291C (ko)
DK (1) DK3081560T3 (ko)
RU (1) RU2686675C9 (ko)
WO (1) WO2015074605A1 (ko)
ZA (1) ZA201603682B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110143934B (zh) * 2018-08-29 2023-03-28 牡丹江师范学院 一种含氟紫杉烷类化合物及其制备方法与应用
CN111196790B (zh) * 2018-11-19 2023-02-21 江苏吉贝尔药业股份有限公司 新型紫杉烷类衍生物及其药物组合物和用途

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1087905A (zh) * 1992-10-05 1994-06-15 罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司 制备塔三烷衍生物的方法
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) * 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6040466A (en) * 1996-03-25 2000-03-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1709864A (zh) * 2005-07-08 2005-12-21 成都科杰高新技术发展有限公司 一种紫杉醇及其类似物侧链的合成方法
KR100894580B1 (ko) * 2001-08-07 2009-04-24 인데나 에스피아 항종양제로서 사용하는 파크리탁셀의 ｃ-2'메틸화된 유도체
WO2013080217A2 (en) * 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Crystalline forms of carbazitaxel and process for preparation thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2679230B1 (fr) * 1991-07-16 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
CA2109861C (en) * 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
CA2129288C (en) 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
AU4548296A (en) * 1995-02-02 1996-08-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Ether derivative
MA23823A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US5801191A (en) 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids
FR2745814B1 (fr) 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2007076160A2 (en) * 2005-12-28 2007-07-05 Acidophil Llc C-10 carbamates of taxanes
EP2358693A4 (en) 2008-11-20 2012-04-18 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF DOCETAXEL

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) * 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
CN1087905A (zh) * 1992-10-05 1994-06-15 罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司 制备塔三烷衍生物的方法
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US6040466A (en) * 1996-03-25 2000-03-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100894580B1 (ko) * 2001-08-07 2009-04-24 인데나 에스피아 항종양제로서 사용하는 파크리탁셀의 ｃ-2'메틸화된 유도체
CN1709864A (zh) * 2005-07-08 2005-12-21 成都科杰高新技术发展有限公司 一种紫杉醇及其类似物侧链的合成方法
WO2013080217A2 (en) * 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Crystalline forms of carbazitaxel and process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR102350002B1 (ko) 2022-01-10
EP3081560A1 (en) 2016-10-19
EP3081560B1 (en) 2021-03-24
CA2931291C (en) 2020-04-07
EP3081560A4 (en) 2017-04-26
AU2014352371B2 (en) 2018-10-18
RU2686675C1 (ru) 2019-04-30
DK3081560T3 (da) 2021-06-21
WO2015074605A1 (zh) 2015-05-28
CA2931291A1 (en) 2015-05-28
US10253007B2 (en) 2019-04-09
RU2686675C9 (ru) 2019-09-26
JP6533794B2 (ja) 2019-06-19
AU2014352371A1 (en) 2016-06-16
ZA201603682B (en) 2019-11-27
US20160297784A1 (en) 2016-10-13
JP2016539186A (ja) 2016-12-15
RU2016124639A (ru) 2017-12-27
CN104650012A (zh) 2015-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170032334A (ko) Sumo 활성화 효소의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
KR101835252B1 (ko) 치료제로서 유용한 레조르실산 락톤의 합성
KR102658095B1 (ko) 안드로겐 수용체 길항제로서 다이아릴티오하이단토인 화합물
CA2910873A1 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
KR102142797B1 (ko) 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 메실레이트 염의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
KR101545068B1 (ko) Ｃｄｄｏ 에틸 에스테르의 다형체 및 이의 용도
KR102350002B1 (ko) 탁산 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 용도
JP2022502509A (ja) サルササポゲニン構造に基づく誘導体、医薬組成物及びその使用
JP6573900B2 (ja) タキサン化合物およびその製造方法およびその使用
KR20140001211A (ko) 암 치료에 유용한 피크로포도필린 b 또는 c
KR101640951B1 (ko) 치료제로서 유용한 거대고리 프로드러그
CN112225730A (zh) 一种稠环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用
CN110551080A (zh) 紫杉烷类化合物及其药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant