KR950005834A - 탁산 유도체의 포스포노옥시메틸 에테르 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항종양 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 신규의 탁산 유도체, 그의 약제 조성물, 및 항종양제로서 그들의 용도를 제공한다.

Description

탁산 유도체의 포스포노옥시메틸 에테르
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (95)

  1. 다음식을 가진 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염 :
    T-[OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2]n (A)
    상기식에서 T는 C13 탄소원자에 치환된 3-아미노-2-히드록시프로판오일록시기를 가진 탁산 성분이며; m은 0또는 1-6을 포함한 정수이며; n은 1,2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 탁산 성분이 추가로 적어도 C11-C12 이중 결합, C1히드록시, C2벤조일록시, C4 아세틸록시, C9 옥시, 및 C5-C20 옥세탄을 함유한 것이 특징인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 탁산 성분이 다음식을 가진 잔기로부터 유도된 화합물 :
    상기식에서, R2e′이 수소이고, R2e가 수소, 히드록시, -OC(O)Rx, 또는 -OC(O)Rx이며; R3e가 수소, 히드록시, -OC(O)Rx, 또는 -OC(O)Rx또는 C1-6알킬록시이며; R6e또는R7e중 한가지가 수소이고 나머지가 히드록시 또는 -OC(O)Rx이거나; R6e와R7e가 다같이 옥소기를 형성하며, R7e가 1-6개의 동일하거나 서로 다른 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알켄일 또는 히드록시이거나; 또는 Rx가 다음식의 라디칼이며 :
    상기식에서 D는 결합 또는 C1-6알킬이며; Ra,Rb및Rc는 각각 수소, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 치환된 3-아미노-2-히드록시프로판오일록시기가 다음식을 가진 잔기로부터 유도된 화합물 :
    상기식에서, R1e는 수소 또는 -OC(O)Rx, 또는 -OC(O)Rx이며; R4와 R5는 각각 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 -Z-R6이며; Z는 직접 결합, C1-6알킬 또는 C2-6알켄일이며; R6는 아릴, 치환된 아릴, C3-6시클로알킬, 또는 헤테로아릴이며; p는 0또는 1이며; Rx는 이전에 정의된 것과 같다.
  5. 제1항에 있어서, 상기의 탁산 성분이 적어도 C11-C12 이중 결합, C1 히드록시, C2 벤조일록시, C4 아세틸록시, C9 옥시, 및 C5-C20 옥세탄을 함유하고; 상기 치환된 3-아미노-2-히드록시프로판오일록시기가 다음 식을 가진 잔기로부터 유도된 것이 특징인 화합물 :
    상기식에서 R1e,R4,R5및 p는 이전에 정의된 것과 같다.
  6. 제 1항에 있어서, 다음식을 가진 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염 :
    상기식에서,R1,R2,R3,R6또는 R7중 적어도 한가지가 -OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2라는 조건하에, R1이 히드록시, -OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2, -OC(O)RX이고; RR2′이 수소이고, R2가 수소, 히드록시, -OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2, -OC(O)RX또는 -OC(O)ORX이며; R3가 수소, 히드록시, C1-6알킬록시, -OC(O)RX, -OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2또는 -OC(O)ORX이며; R6또R7중 한가지가 수소이고 나머지가 히드록시, C1-6알칸오일록시, 또는 -OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2이거나; R6또R7이 다같이 옥소기를 형성하고; m은 0,1 또는 2이며; R4,R5,RX및p는 이전에 정의된 것과 같다.
  7. 제 6항에 있어서, R2′이 수소이고, R2가 -OCH2OP(O)(OH)2인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  8. 제 7항에 있어서, R1이 히드록시, -OC(O)RX또는 -OC(O)ORX이고; 가 이전에 정의된 것과 같은 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, RX가 C1-6알킬인 화합물.
  10. 제 8항에 있어서, R3가 수소, 히드록시 또는 아세톡시인 화합물.
  11. 제 8항에 있어서, R4(O)p가 페닐 또는 t-부톡시인 화합물.
  12. 제 8항에 있어서, R5가 페닐, 2-푸릴 또는 2-티엔일인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 2′-O-(에톡시카르보닐)-7-O-(포스포노옥시메틸)패클리탁셀인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  14. 제13항의 화합물의 소디움 염.
  15. 제13항의 화합물의 트리에탄올아민 염.
  16. 제13항의 화합물의 트리에틸아민 염.
  17. 제13항의 화합물의 아르기닌 염.
  18. 제13항의 화합물의 리신 염.
  19. 제13항의 화합물의 에탄올아민 염.
  20. 제13항의 화합물의 N-메틸글루카민 염.
  21. 제1항에 있어서, 7-O-(포스포노옥시메틸)패클리탁셀인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  22. 제21항의 화합물의 소디움 염.
  23. 제1항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-데스페닐3′-N-(t-부틸록시카르보닐)-3′-(2-푸릴)-2′-O-에틸록시카르보닐-7-O-포스포노옥시메틸패클리탁셀인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  24. 제23항의 화합물의 트리엔탄올아민 염.
  25. 제1항에 있어서, 3′-N--데벤조일-3′-데스페닐3′-N-(t-부틸록시카르보닐)-3′-(2-티엔일)-2′-O-에틸록시카르보닐-7-O-포스포노옥시메틸패클리탁셀인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  26. 제25항의 화합물의 트리에탄올아민 염.
  27. 제1항에 있어서, 2′-O-메톡시카르보닐-7-O-포스포노옥시메틸패클리탁셀인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 2′-O-메틸카르보닐-7-O-포스포노옥시메틸패클리탁셀인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 2′-O-n-프로필카르보닐-7-O-포스포노옥시메틸패클리탁셀인 화합물.
  30. 제6항에 있어서, R′이 -OCH2OP(O)(OH)2인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  31. 제30항에 있어서, R2′21. 이 수소이고, R2가 수소, 히드록시 또는 -OC(O)ORX이고, RX가 제6항에서 정의된 것과 같은 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R3가 수소, 히드록시 또는 아세톡시인 화합물.
  33. 제31항에 있어서, R4(O)p가 페닐 또는 t-부톡시인 화합물.
  34. 제31항에 있어서, R5가 페닐인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 2′-O-(포스포노옥시메틸)패클리탁셀인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  36. 제6항에 있어서, R1과 R2가 모두 -OCH2OP(O)(OH)2인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  37. 제1항에 있어서, 2′-7-O-비스(포스포노옥시메틸)패클리탁셀인 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  38. 제37항의 화합물의 소디움 염.
  39. 제6항에 있어서, R1이 -OCH2OCH2OP(O)(OH)2인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  40. 제1항에 있어서, 2′-O-포스포노옥시메틸패클리탁셀인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  41. 제1항에 있어서, 2′-O-포스포노옥시메틸패클리탁셀인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  42. 제41항의 화합물의 트리에탄올아민 염.
  43. 제6항에 있어서, R3가 -OCH2OP(O)(OH)2인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  44. 제1항에 있어서, 10-데스아세틸-3′-N-데스벤조일-3′-N-(t-부틸록시카르보닐)-10-0-(포스포노옥시메틸)패클리탁셀인 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  45. 제44항의 화합물의 트리에탄올아민 염.
  46. 제6항에 있어서, R1이 -OCH2OCH2OCH2OP(O)(OH)2인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 2′-O-[(포스포노옥시메톡시)메톡시메틸]패클리탁셀인 화합물.
  48. 제46항에 있어서, 2′-O-[(포스포노옥시메톡시)메톡시]메틸-7-O-포스포노옥시메틸패클리탁셀인 화합물.
  49. 다음식을 가진 화합물, 또는 그의 C13 금속 알콕시드 :
    13-OH-txn[OCH2(OCH2)mSCH3]n
    상기식에서 txn은 탁산 성분이며, m과 n은 정의된 것과 같다.
  50. 제49항에 있어서, 상기 탁산 성분이 다음식을 가진 잔기로부터 유도된 화합물 :
    상기식에서 R2e,R2e′,R3e,R6e및 R7e는 이전에 정의된 것과 같다.
  51. 제49항에 있어서, 다음식을 가진 화합물 또는 그의 C13 금속 알콕시드 :
  52. 다음식을 가진 화합물 :
    T′[OCH2(OCH2)mSCH3]n
    상기식에서 T′은 비반응성 히드록시기가 차단된 T이며, m과 n은 정의된 것과 같다.
  53. 제52항에 있어서, 다음식을 가진 화합물 :
    상기식에서 R1b,R2b,R3b,R6b또는 R7b중 적어도 한가지가 -OCH2SCH3라는 조건하에서, R1b는 히드록시, 보호 히드록시, -OCH2SCH3, -OC(O)RX또는 -OC(O)ORX이고; R2′는 수소이며, R2b는 수소, 히드록시, 보호 히드록시, -OCH2SCH3, -OC(O)RX또는 -OC(O)ORX이고; R3b가 수소, 히드록시, 보호 히드록시, C1-6알킬록시, -OC(O)RX, -OCH2SCH3, 또는 -OC(O)ORX이고; R6b또는 R7b중 한 가지가 수소이고, 나머지가 히드록시, 보호 히드록시, C1-6알칸오일록시 또는 -OCH2SCH3이거나; R6b와 R7b가 다 같이 옥소기를 형성하며; p, R4,R5및RX는 이전에 정의된 것과 같다.
  54. 제53항에 있어서, 7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  55. 제53항에 있어서, 2′-O-(벤질록시카르보닐)-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  56. 제53항에 있어서, 2′-O-(에톡시카르보닐)-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  57. 제53항에 있어서, 2′-O-(메틸티오메틸)-7-O-(트리에틸실릴)패클리탁셀인 화합물.
  58. 제53항에 있어서, 2′-O-(메틸티오메틸)피클리탁셀인 화합물.
  59. 제53항에 있어서, 2′,7-O-비스(메틸티오메틸)패클리탁셀인 화합물.
  60. 제53항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-데스페닐-3′-N-(t-부틸록시카르보닐)-3′-(2-푸릴)-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  61. 제53항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-데스페닐-3′-N-(t-부틸록시카르보닐)-3′-(2-푸릴)-2′-O-에틸록시카르보닐-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  62. 제53항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-데스페닐-3′-N-(t-부틸록시카르보닐)-3′-(2-티엔일)-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  63. 제53항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-데스페닐-3′-N-(t-부틸록시카르보닐)-3′-(2-티엔일)-2′-O-에틸록시카르보닐-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  64. 제53항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(이소프로필록시카르보닐)-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  65. 제53항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(n-부틸록시카르보닐)-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  66. 제53항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(t-부톡시카르보닐)-2-0-트리에틸실릴-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  67. 제53항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(t-부톡시카르보닐)-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  68. 제53항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(t-부톡시카르보닐)-7-O-메틸티오메틸-10-데아세틸-10-히드록시메틸카르보닐(패클리탁셀)인 화합물.
  69. 제53항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(t-부톡시카르보닐)-7-O-메틸티오메틸-3′-데스페닐-3′-이소부덴일패클리탁셀인 화합물.
  70. 제53항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(t-부톡시카르보닐)-2′-O-에틸록시카르보닐-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  71. 제53항에 있어서, 7-O-메틸티오메틸-3′-데스페닐-3′-이소부덴일패클리탁셀인 화합물.
  72. 제53항에 있어서, 3′-데스페닐-3′-(2-푸릴)-2′O-에틸록시카르보닐-7-O-메틸티오메틸패클리탁셀인 화합물.
  73. 제52항에 있어서, 다음식을 가진 화합물 :
    상기식에서 R2′,R2b,R3b,R4,R5,R6b,R7b및p는 이전에 정의된 것과 같다.
  74. 제73항에 있어서, 2′-O-(메틸티오메톡시메틸)-7-O-트리에틸실릴패클리탁셀인 화합물.
  75. 제73항에 있어서, 2′-O-(메틸티오메톡시메틸)-7-O-벤질록시카르보닐패클리탁셀인 화합물.
  76. 다음식을 가진 화합물 :
    T′-[OCH2(OCH2)mOP(O)(ORy)2]n
    상기식에서 T′, m 및 n은 상기에 정의된 것과 같고, Ry는 포스포노 보호기이다.
  77. 제76항에 있어서, 다음식을 가진 화합물 :
    상기식에서 R1c,R2c,R3c,R6c또는 R7c중 적어도 한가지가 -OCH2OP(O)(OCH2Ry)2라는 조건하에서, R1c는 히드록시, 보호 히드록시, -OCH2OP(O)(OCH2Ry)2, -OC(O)RX또는 -OC(O)ORX이고; R2′는 수소이며, R2c는 수소, 히드록시, 보호 히드록시, -OCH2OP(O)(OCH2Ry)2, -OC(O)RX또는 -OC(O)ORX이고; R3c가 수소, 히드록시, C1-6알킬록시, 보호히드록시, -OC(O)RX, -OCH2OP(O)(OCH2Ry)2, 또는 -OC(O)ORX이며; R6c또는 R7c중 한 가지가 수소이고 나머지가 히드록시, 보호 히드록시, C1-6알칸오일록시 또는 -OCH2OP(O)(OCH2Ry)2이거나; R6c와 R7c가 다 같이 옥소리를 형성하며; p, R4,R5,RX및Ry는 이전에 정의된 것과 같다.
  78. 제76항에 있어서, 다음식을 가진 화합물 :
    상기식에서 R2′,R2c,R3c,R4,R5,R6c,R7c및p는 이전에 정의된 것과 같다.
  79. 제1항의 화합물의 항종양 유효량과 약리적으로 허용되는 담체로 이루어진 약제 조성물.
  80. 포유류에 제1항의 화합물의 종양-성장 억제량을 투여하는 것으로 이루어진 포유류 숙주의 종양 성장을 억제하는 방법.
  81. 포유류에 경구 경로에 의해 제1항의 화합물의 종양-성장 억제량을 투여하는 것으로 이루어진 포유류 숙주의 종양 성장을 억제하는 방법.
  82. 다음식(B′)의 화합물의 항종양 유효량을 포유류 숙주에 투여하는 것으로 이루어진 포유류 숙주의 종양을 억제하는 방법 :
    상기식에서 상기식의 화합물이 3′-N-데벤조일-3′-데스페닐-3′-N-(t-부틸록시카르보닐)-3′-(2-푸릴)-7-메틸티오메틸패클리탁셀 또는 3′-N-데벤조일-3′-데스페닐-3′-N-(t-부틸록시카르보닐)-3′-(2-푸릴)-2′-0-에틸록시카르보닐-7-0-메틸티오메틸패클리탁셀일 수 없다는 조건하에 R1b′은 히드록시, -OC(O)RX또는 -OC(O)ORX이고; R3b′은 수소, 히드록시, -OC(O)RX, C1-6알킬록시 또는 -OC(O)RX이며; R6b' 또는 R7b' 중 한가지가 수소이고 나머지가 히드록시 또는 C1-6알칸오일록시이며; 또는 R6b′및R7b′이 다같이 옥소기를 형성하며; R4,R5,p및RX가 이전에 정의된 것과 같다.
  83. 제82항에 있어서, 7-0-메틸티오메틸패클리탁셀에 대한 억제 방법.
  84. 제82항에 있어서, 2′-0-(벤질록시카르보닐)-7-0-메틸티오메틸패클리탁셀에 대한 억제 방법.
  85. 제82항에 있어서, 2′-0-(에톡시카르보닐)-7-0-메틸티오메틸패클리탁셀에 대한 억제 방법.
  86. 제82항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-데스페닐-3′-N-(t-부틸록시카르보닐)-3′-(2-티엔일)-7-0-메틸티오메틸패클리탁셀에 대한 억제 방법.
  87. 제82항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-데스페닐-3′-N-(t-부틸록시카르보닐)-3′-(2-티엔일)-2′-0-에틸록시카르보닐-7-0-메틸티오메틸패클리탁셀에 대한 억제 방법.
  88. 제82항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(이소프로필록시카르보닐)-7-0-메틸티오메틸패클리탁셀에 대한 억제 방법.
  89. 제82항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(n-부틸록시카르보닐)-7-0-메틸티오메틸패클리탁셀에 대한 억제 방법.
  90. 제82항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(t-부톡시카르보닐)-7-0-메틸티오메틸패클리탁셀에 대한 억제 방법.
  91. 제82항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(t-부톡시카르보닐)-7-0-메틸티오메틸-10-데아세틸-10-히드록시메틸카르보닐(패클리탁셀)에 대한 억제 방법.
  92. 제82항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(t-부톡시카르보닐)-7-0-메틸티오메틸-3′-데스페닐-3′-이소부텐일패클리탁셀에 대한 억제 방법.
  93. 제82항에 있어서, 3′-N-데벤조일-3′-N-(t-부톡시카르보닐)-2′-0-에틸록시카르보닐-7-0-메틸티오메틸패클리탁셀에 대한 억제 방법.
  94. 제82항에 있어서, 7-0-메틸티오메틸-3′-데스페닐-3′-이소부텐일패클리탁셀에 대한 억제 방법.
  95. 제82항에 있어서, 3′-데스페닐-3′-(2-푸릴)-2′-0-에틸록시카르보닐-7-0-메틸티오메틸패클리탁셀에 대한 억제 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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