RU97102722A

RU97102722A - Полусинтетические таксаны с противоопухолевой активностью

Info

Publication number: RU97102722A
Application number: RU97102722/04A
Authority: RU
Inventors: Бомбарделли Эдзио; Дэ Бэллис Паоло; Габетта Бруно
Original assignee: Индена С.П.А.
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1995-07-21
Publication date: 1999-03-10

Claims

1. Полусинтетический таксан формулы (1)

где R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой C₁-C₈алкил, C₂-C₈алкенил, арил или гетероарил, R₂ может также представлять собой трет-бутоксигруппу;
когда двойная связь присутствует в положениях 11, 12, R₃ представляет собой водород, R₄ представляет собой гидроксильную группу или C₂-C₈ацилоксигруппу;
когда двойная связь не присутствует в положениях 11, 12, метил в положении 12 имеет альфа-ориентацию, R₃ представляет собой гидроксильную группу или C₂-C₈ацилоксигруппу и R₄ представляет собой водород, при условии, что когда R₁ и R₂ являются фенилами, а двойная связь соединяет положения 11 и 12, R₄ не является ацетилом.

2. Соединение по п. 1, 13-[(2R,3S)-3-фенил-2-гидрокси-3-трет- бутоксикарбониламинопропаноил]-10-эпи-10-деацетилбаккатин III формулы (1a)

где R₁ - фенил;
R₂ - трет-бутокси;
R₃ = H;
R₄ = OH.

3. Соединение по п. 1, 13-[(2R, 3S)-3-фенил-2-гидрокси-3-трет- бутоксикарбониламинопропаноил]-11,12-дигидробаккатин III формулы (1b)

где R₁ - фенил;
R₂ - трет-бутокси;
R₃ - ацетоксигруппа;
R₄ - атом водорода.

4. Способ получения соединения по п. 1, в котором синтоны формулы (2)

где, когда двойная олефиновая связь присутствует в положении 11, 12, R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой гидроксильные группы, C₂-C₈ацилокси-, алкилсилилокси- или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси-группы;
когда двойная олефиновая связь не присутствует в положении 11, 12, метил в положении 12 является альфа-ориентированным, R₄ - представляет собой водород, R₃ и R₅ - гидроксильные группы, C₂-C₈ацилокси, алкилсилилокси- или 2,2,2- трихлорэтоксикарбонилокси-группы,
подвергают этерификации в соответствии с известными способами подходящим образом активированным и/или защищенным изосерин-производным, посредством чего в положение 13 вводят ацильную группу

где R₁ и R₂ принимают значения, определенные в п. 1, с последующим удалением защитных групп в соответствии с известными способами.

5. Соединение формулы (2)

где, когда двойная связь присутствует в положении 11, 12, R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой гидроксильные группы, C₂-C₈ацилокси-, алкилсилилокси- или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси-группы;
когда двойная олефиновая связь не присутствует в положении 11, 12, метил в положении 12 является альфа-ориентированным, R₄ представляет собой водород, R₃ и R₅ представляют собой гидроксильные, C₂-C₈ацилокси-, алкилсилилокси- или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси-группы, в качестве промежуточного продукта.

6. Соединение формулы (5)

в качестве промежуточного продукта.

7. Полусинтетический секотаксан формулы 5a

где R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой C₁-C₂₀алкил, C₂-C₈алкенил, арил или гетероарил, R₂ может представлять собой также трет-бутоксигруппу.

8. Соединение по п. 7, 13-[(2R,3S)-3-фенил-2-гидрокси-3-трет- бутоксикарбониламино-пропаноил]-C-секо-10-деацетилбаккатин III формулы 5a

где R₁ - фенил;
R₂ - трет-бутоксигруппа.

9. Соединение по п. 7: 13-[(2R,3S)-3-изо-бутил-2-гидрокси-3- капроиламинопропаноил-C-секо-10-деацетилбаккатин III формулы 5a, где R₁ - изобутил, R₂ - пентил.

10. Способ получения соединений по п. 7, где соединение формулы 5

подвергают этерификации в соответствии с общепринятыми способами производными, подходящим образом активизированными и/или защищенными в изосериновой цепи, посредством чего в положение 13 вводится ацильная группа

где R₁ и R₂ принимают значения, определенные в п. 7, с последующим удалением защитных групп в соответствии с общеизвестными способами.

11. Фармацевтические композиции, содержащие таксаны по пп. 1 - 3 и 7 - 9.

12. Фармацевтические композиции по п. 11, обладающие противоопухолевым действием.

13. Применение таксанов по пп. 1 - 3 и 7 - 9 для получения лекарственных средств, полезных для лечения рака.

14. Применение таксанов по п. 1 или 7, где R₂ представляет собой алкильную или алкенильную группу, для получения лекарственных средств, полезных для лечения рака у пациентов с кардиопаталогией.