JP3304088B2

JP3304088B2 - １０−デスアセトキシタキソール誘導体

Info

Publication number: JP3304088B2
Application number: JP50626993A
Authority: JP
Inventors: エイ．ホールトン，ロバート; チェン，シューフイ; ファリーナ，ビットリオ
Original assignee: フロリダ・ステイト・ユニバーシティ
Priority date: 1991-09-23
Filing date: 1992-09-22
Publication date: 2002-07-22
Anticipated expiration: 2017-07-22
Also published as: CA2119363C; AU2692692A; ATE187170T1; HU225474B1; DK0642503T3; HU9400832D0; UA39860C2; FI941324A0; FI112479B; JPH07502981A; EP0642503A1; DE69230379D1; ES2141727T3; HUT68422A; NO304740B1; EP0642503A4; AU663732B2; NO941021D0; CA2119363A1; WO1993006093A1

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本願は、1991年９月23日出願の米国特許出願第07/76
3,805号の一部継続出願である1992年４月６日出願の米
国特許出願第07/863,849号の一部継続出願であり、また
本願は1992年６月18日出願の米国特許出願第07/900,408
号の一部継続出願である。

発明の背景本発明は、新規な抗腫瘍剤に関する。さらに詳しく
は、本発明は10−デスアセトキシパクリタクセル及びそ
の誘導体に関する。

パクリタクセル（登録商標名：タキソール）はいちい
科の木の樹皮から抽出される天然物質である。これはイ
ンビボでの動物モデル試験において優秀な抗腫瘍活性を
有することが示されたが、最近の研究はツブリンの異常
な重合及び有糸分裂の破壊を伴うその独特の作用モデル
を解明している。そして、このものは現在米国及びフラ
ンスにおいて卵巣癌、肺癌及びその他の癌について臨床
試験を受けており、予備的な結果はそれが最も有望な化
学療法剤であることを確認している。バクリタクセルの
構造及び広く使用されている番号付けを以下に示す。こ
の番号付けは本発明の化合物についても適用できる。

発明の概要従って、本発明の目的は、抗腫瘍活性を示す新規なタ
キサンである10−デスアセトキシパクリタクセル及びそ
の誘導体を提供することである。

本発明に従えば、下記の構造式（１）（ここで、R₂は水素、ヒドロキシ又は保護されたヒドロ
キシ基であり、R₃及びR₄は独立して水素、ヒドロキシ、
保護されたヒドロキシ基、メチル、−SH、−NH₂又は−N
HR₈R₉であり、R₅はR₁₀又は−OR₁₀であり、R₆及びR₇は独
立して水素、アルキル又はアリールであり、R₈及びR₉は
独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又は
アリールであり、R₁₀はアルコキシ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル又はアリールである）を有する化合物が提供される。

また、化合物として10−デスアセトキシパクリタクセ
ル及び10−デオキシドセタクセルも提供される。

本発明のその他の目的及び特色は以下の説明から明ら
かとなろうし、また以下において指摘する。

発明の詳細な説明本明細書において使用するときは、Arはアリールを意
味し、Phはフェニルを意味し、Acはアセチルを意味し、
Ｒはアルキルを意味し、11−エンは式（Ｉ）の化合物の
炭素原子11と12との間にある二重結合を意味し、10,12
−ジエンは式（Ｉ）の化合物の炭素原子10と11及び12と
18との間にある二重結合を意味する。ヒドロキシ保護基
は、他にもあるが、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、ト
リチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エ
トキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチ
オピラニルのようなエーテル；トリメチルシリルエーテ
ル、トリエチルシリルエーテル、ジメチルアリールシリ
ルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル及びｔ−
ブチルジメチルエーテルのようなトリアルキルシリルエ
ーテル；ベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホ
ルミルのようなエステル；クロルアセチル、ジクロルア
セチル、トリクロルアセチル、トリフルオルアセチルの
ようなモノ、ジ及びトリハロアセチル；カーボネート、
即ち、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルカーボネ
ート、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル及びｎ−ペ
ンチルカーボネート;1個以上のハロゲン原子により置換
された１〜６個の炭素原子を含有するアルキルカーボネ
ート、例えば2,2,2−トリクロルエトキシメチル及び2,
2,2−トリクロルエチルカーボネート;2〜６個の炭素原
子を含有するアルケニルカーボネート、例えばビニル及
びアリルカーボネート;3〜６個の炭素原子を含有するシ
クロアルキルカーボネート、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルカーボ
ネート；ベンゼン環上に１個以上のC₁〜C₆アルキル又は
ニトロが置換していてもよいフェニル又はベンジルカー
ボネートが包含されるが、これらに限られない。

本発明は次式（１）（ここで、R₂は水素、ヒドロキシ又は保護されたヒドロ
キシ基であり、R₃及びR₄は独立して水素、ヒドロキシ、
保護されたヒドロキシ基、メチル、−SH、−NH₂又は−N
HR₈R₉であり、R₅はR₁₀又は−OR₁₀であり、R₆及びR₇は独
立して水素、アルキル又はアリールであり、R₈及びR₉は
独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又は
アリールであり、R₁₀はアルコキシ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル又はアリールである）の新規な10−デスアセトキシパクリタクセル誘導体を提
供する。

この一般式に入る化合物の例を以下に示す。

好ましくは、R₃及びR₄の一方は水素又はメチルである
が、他方はヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ基であ
る。好ましくは、R₅はフェニル、ｐ−置換フェニル又は
低級アルコキシであり、最も好ましくはフェニル、メト
キシ、エトキシ又はｔ−ブトキシである。好ましくは、
R₅及びR₆の一方は水素又は低級アルキルであり、他方は
フェニル又はナフチルである。好ましくは、R₈は水素又
は低級アルキルであり、R₉はアミン保護基である。

式（１）の化合物の好ましい具体例においては、R₂は
ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ基であり、R₃は水
素であり、R₄はヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ基
であり、R₅はフェニルであり、R₆は水素であり、R₇はフ
ェニルである。他の好ましい具体例においては、R₅はｔ
−ブトキシである。R₃又はR₄のいずれかが保護されたヒ
ドロキシ基である場合には、それは好ましくはカーボネ
ート型のものであり、さらに好ましくはそれは2,2,2−
トリクロルエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル及びベンジルオキシカルボニルよりなる群から選択さ
れ、又はトリアルキルシリル型のもの、最も好ましくは
トリエチルシリルである。式（１）の化合物の最も好ま
しい具体例は（１）10−デスアセトキシパクリタクセル
及び（２）10−デオキシドセタクセルである。

式（１）の化合物の製造法は、下記の反応式Ｉによって例示される。

例示するように、反応式Ｉを使用して式（１）の化合
物を製造するのに使用される出発物質は10−デアセチル
パクリタクセルであって、これは、G.サマラナヤケ氏他
によりJ.Org.Chem.1919,56:5114−5119に報告されてい
るように、パクリタクセルをクロロホルム／メタノール
中で臭化亜鉛により処理することによって得ることがで
きる。

反応式Ｉにおいて、P₁はヒドロキシ保護基である。従
って、第一反応工程において、10−デアセチルパクリタ
クセルの2'−ヒドロキシ基が保護される。保護基は、分
子の残部に悪影響を与えることなく導入し及び除去でき
るものであってよく、さらに好ましくはそれは環上の２
個の第二ヒドロキシ基、即ち７−及び10−ヒドロキシ基
よりも2'−ヒドロキシ基を優先的にブロックするもので
あってよい。ヒドロキシ基の保護は、斯界において周知
の方法、例えば、カルボン酸又はそれと均等のアシル化
剤との反応によりエステルを形成させること、塩基の存
在下にハロゲン化アルキルと反応させてエーテルを形成
させること、又はクロルぎ酸エステルと反応させてカー
ボネートを形成させることによって達成することができ
る。

この反応において好ましい2'−ヒドロキシ保護基はカ
ーボネート基であって、これは10−デアセチルパクリタ
クセルを適当なクロルぎ酸エステル、例えばクロルぎ酸
アリル又はベンジルと反応させて相当するカーボネート
形成させることができる。反応は、ジクロルメタン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ベンゼン、ピリジン、ｐ−ジオキサンなどのよう
な不活性有機溶媒中で、好ましくはアミン塩基、例えば
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−アミノピ
リジン、トリエチルアミンなど、或いは無機塩基、例え
ば炭酸カリウム又は水酸化ｔ−ブチルアンモニウムのよ
うな酸捕捉剤の存在下に、選定された特定の反応剤に応
じて−78℃〜約50℃までであり得る適当な温度で行なわ
れる。一般に、パクリタクセル化合物に対して約１〜10
当量の保護基反応剤を使用することができる。所望の保
護度を達成するように反応を例えば薄層クロマトグラフ
ィーによりモニターすることが有益である。

このようにして得られた2'−ヒドロキシ保護−10−デ
アセチルパクリタクセルは、次いで1,1,2−トリフルオ
ル−２−クロルトリエチルアミン（以下、TFCTという）
で処理して2'−ヒドロキシ保護−７−Ｏ−クロルフルオ
ルアセチル−10−デスアセトキシ−11,12−ジヒドロパ
クリタクセル−10,12（18）−ジエンを与える。TFCT
は、N.N.ヤロベンコ氏によりJ.Org.Chem.USSR（英文）1
959,29:2125−８に報告された方法に従ってジエチルア
ミンとトリフルオルクロルエチレンから製造することが
できる。2'−ヒドロキシ保護−10−デアセチルパクリタ
クセルとTFTCとの反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば
ジクロルメタン、クロロホルム及び四塩化炭素のような
不活性有機溶媒中で約０℃から反応溶液の還流温度まで
の温度で行われ、好ましくは反応は周囲温度で行われ
る。TFCTはパクリタクセル反応体に対して少なくとも１
当量で使用され、好ましくはそれは過剰で使用され、典
型的にはパクリタクセル反応体に対して約１〜約10当量
のTFCTを使用することができる。

2'−ヒドロキシ保護基は、使用した特定の保護基に好
適である斯界で周知の方法、例えば酸又は塩基加水分
解、還元、水添分解などの方法を使用して除去すること
ができる。しかして、アリルカーボネートは、水素化ト
リブチル錫及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムにより除去することができる。ベンジルカー
ボネートは接触水添により除去することができる。

７−Ｏ−クロルフルオルアセチル−10−デスアセトキ
シ−11,12−ジヒドロパクリタクセル−10,12（18）−ジ
エンは接触水素化により10−デスアセトキシ−７−Ｏ−
クロルフルオルアセチルパクリタクセルに変換すること
ができる。触媒は例えばパラジウム、白金、ロジウムな
どであってよい。反応において先の工程で使用した2'−
ヒドロキシ保護基がベンジルオキシカルボニルである場
合には、接触水素化は10,12−ジエンを11−エンに変換
させ、2'−保護基を一工程で除去することができる。2'
−ヒドロキシ基の脱保護及び水素かの順序は決定的なも
のではなく、いずれかを他方の前に行ってもよいことが
理解されよう。

本発明の化合物を製造するためのさらに他の方法は、
R₂が水素、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ基であ
り、R₅がフェニルである式（１）の化合物を与える。こ
の種の化合物は下記の反応式IIに記載のように10−デア
セチルパクリタクセル又は10−デアセチル−７−エピパ
クリタクセルから製造することができる。

反応式IIにおいて、R_aはヒドロキシであり、R_bは水素
であり、Ｒ_2'はOP₂であり、Ｒ_3'は水素であり、又はR_a
は水素であり、R_bはヒドロキシであり、Ｒ_2'は水素であ
り、Ｒ_3'はヒドロキシであり、P₂はヒドロキシ保護基で
ある。10−デアセトキシパクリタクセル（即ち、R_aはヒ
ドロキシであり、R_bは水素である）が出発物質であると
きは、2'−及び７−ヒドロキシ基の両方を保護するこ
と、10−ヒドロキシ基が遊離のままであることが望まし
い。好ましくは、保護基は2,2,2−トリクロルエトキシ
カルボニルであって、これはパクリタクセル反応体をピ
リジン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジ
メチルアミノピリジンなどのような塩基の存在下にクロ
ルぎ酸2,2,2−トリクロルエチルと反応させることによ
って導入することができる。保護の程度を調節し且つ10
−ヒドロキシ基のブロッキングを最小限にするために
は、通常塩基はパクリタクセルに対して約１〜２当量
で、クロルぎ酸エステルはパクリタクセルに対して約0.
6〜約1.5当量で使用される。10−デアセチル−７−エピ
パクリタクセル（即ち、R_aは水素であり、R_bはヒドロキ
シである）が出発物質であるときは、2'ヒドロキシ基の
みが保護される。何故ならば、７−ヒドロキシ基は2'ヒ
ドロキシ基よりも相当に不活性であり、次の工程におい
てクロルぎ酸エステル又はTFCTのいずれによっても比較
的アシル化を受けがたいからである。

このようにして得られた2',7−ビス−ヒドロキシ保護
−10−デアセチルうパクリタクセル又は2'−ヒドロキシ
保護−10−デアセチル−７−エピパクリタクセルはTFCT
により処理されてそれぞれ2',7−ビス−ヒドロキシ保護
−10−デスアセトキシ−11,12−ジヒドロパクリタクセ
ル−10,12（18）−ジエン又は2'−ヒドロキシ保護−10
−デスアセトキシ−11,12−ジヒドロ−７−エピパクリ
タクセル−10,12（18）−ジエンを与える。TFCTとの反
応は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン、ク
ロロホルム及び四塩化炭素のような不活性有機溶媒中で
約０℃から反応溶液のほぼ還流温度までの温度で行わ
れ、好ましくは反応は周囲温度で行われる。TFCTはパク
リタクセル反応体に対して少なくとも１当量で使用さ
れ、好ましくはそれは過剰で使用され、典型的にはTFCT
は約１〜約10当量で使用される。次いで、2'−及び存在
するならば７−ヒドロキシ保護基は特定の保護基に好適
な方法を使用して除去され、10−デスアセトキシ−11,1
2−ジヒドロパクリタクセル−10,12（18）−ジエン又は
10−デスアセトキシ−11,12−ジヒドロ−７−エピパク
リタクセル−10,12（18）−ジエンを与える。例えば、
トリクロルエトキシカルボニル基は亜鉛反応剤によって
除去され、ベンジルオキシカルボニルは水添分解により
除去され、アリルカーボネートは水素化トリブチル錫及
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムに
より除去される。次いで、10−デスアセトキシ−11,12
−ジヒドロパクリタクセル−10,12（18）−ジエン及び1
0−デスアセトキシ−11,12−ジヒドロ−７−エピパクリ
タクセル−10,12（18）−ジエンは、前記のように接触
水素化に付してそっれぞれ10−デスアセトキシパクリタ
クセル及び10−デスアセトキシ−７−エピパクリタクセ
ルを与えることができる。

また、2',7−ビス−ヒドロキシ保護−10−デスアセト
キシ−11,12−ジヒドロパクリタクセル−10,12（18）−
ジエン又は2'−ヒドロキシ保護−10−デスアセトキシ−
11,12−ジヒドロ−７−エピパクリタクセル−10,12（1
8）−ジエンの接触水素化に付してそれぞれ2',7−ビス
−ヒドロキシ保護−10−デスアセトキシパクリタクセル
又は2'−ヒドロキシ保護−10−デスアセトキシ−７−エ
ピパクリタクセルを与えることができる。このヒドロキ
シ保護基は前記のように除去され、10−デスアセトキシ
パクリタクセル又は10−デスアセトキシ−７−エピパク
リタクセルを与える。

本発明の化合物を製造するためのさらに他の方法は、
R₂がヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ基であり、R₃
が水素であり、R₄が水素、ヒドロキシ又はヒドロキシ保
護基であり、R₅がｔ−ブトキシであり、R₆が水素であ
り、R₇がフェニルである式（１）の化合物を与える。こ
の種の化合物は、下記の反応式IIIに示す方法を使用し
て７−ヒドロキシ保護−10−デスアセトキシバッカチン
III又は10−デスアセトキシ−７−エピバッカチンIIIか
ら製造することができる。

反応式IIIにおいて、R_aはヒドロキシであり、R_bは水
素であり、Ｒ_2'は−OP₃であり、Ｒ_3'は水素であり、又
はR_aは水素であり、R_bはヒドロキシであり、Ｒ_2'は水素
であり、Ｒ_3'はヒドロキシであり、P₃はヒドロキシ保護
基である。好ましくは、後者はトリアルキルシリルであ
り、最も好ましくはトリエチルシリルである。７−ヒド
ロキシ保護−10−デスアセトキシバッカチンIII又は10
−デスアセトキシ−７−エピバッカチンIIIはｎ−ブチ
ルリチウムのような強塩基により処理され、相当する13
−アルコキシドを与える。このアルコキシドはテトラヒ
ドロフランのような不活性有機溶媒中で（3R,4S）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−保護ヒ
ドロキシ−２−アゼチジノンと反応して相当する2',7−
ビス−ヒドロキシ保護−10−デオキシドセタクセルを与
える。反応は、約−20℃〜約25℃の間の低温で、好まし
くは約０℃で行われる。次いで、ヒドロキシ保護基は、
慣用の方法を使用して除去され10−デオキシドセタクセ
ルを与える。例えば、トリエチルシリル基は塩酸による
酸加水分解によって除去することができる。

反応式IIIに示した反応順序は10−デオキシドセタク
セル又は10−デオキシ−７−エピドセタクセルの製造を
示す。しかし、これは10−デスアセトキシパクリタクセ
ル又は10−デスアセトキシ−７−エピタキソソールを製
造するのに同様に適用することができる。従って、反応
式IIIに示したβ−ラクタムを（3R,4S）−１−ベンゾイ
ル−４−フェニル−３−ヒドロキシ保護−２−アゼチジ
ノンで置き換えることにより類似の方法で10−デスアセ
トキシパクリタクセル及び10−デスアセトキシ−７−エ
ピタキソソールを得ることができる。

式（１）の範囲に入る10−デスアセトキシパクリタク
セルのその他の誘導体は、パクリタクセル構造のＣ−13
のβ−アミドエステル側鎖を形成するβ−ラクタムにつ
いて適当な置換基を選択することによって容易に製造す
ることができる。

10−デスアセトキシバッカチンIII及び10−デスアセ
トキシ−７−エピバッカチンIIIは、下記の反応式IVに
示す方法により10−デアセチルバッカチンIII及び10−
デアセチル−７−エピバッカチンIIIから得ることがで
きる。

反応式IVにおいて、Ｒ_2'は水素であり、Ｒ_3'はヒドロ
キシであり、又はＲ_2'は保護されたヒドロキシであり、
Ｒ_3'は水素である。好ましくは、ヒドロキシ保護基はト
リアルキルシリルエーテル型、例えばトリエチルシリル
である。しかして、10−デアセチルバッカチンIIIをま
ずｎ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し、その場
で生じたアルコキシドをクロルチオノぎ酸ペンタフルオ
ルフェニルと反応させて相当する10−（ペンタフルオル
フェニル）チオカーボネートを得る。この反応はテトラ
ヒドロフランのような不活性有機溶媒中で約−78℃から
ほぼ室温までの範囲の温度で行われる。このようにして
得られたチオカーボネートは、アゾビスイソブチロニト
リル（AIBN）のようなラジカル開始剤の存在下に水素化
トリブチル錫、水素化トリフェニル錫、トリメチルシラ
ン及び塩化トリブチル錫のような適当な反応剤により処
理する。この反応は、ｔ−ブタノール、Ｎ−メチルピロ
リドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、トルエン及びベンゼンのような有機溶媒中で約80℃
〜約115℃の温度で行われ、７−保護ヒドロキシ−10−
デスアセトキシバッカチンIII又は７−エピバッカチンI
IIを与える。別法として、反応は光化学的条件下（水素
化トリ有機錫、ｈν、ベンゼン、０℃〜室温）で行うこ
とができる。ヒドロキシ保護基は、斯界で周知の方法を
使用して除去することができる。例えば、トリエチルシ
リルは塩酸を使用する酸加水分解により除去することが
できる。

本発明の10−デスアセトキシパクリタクセル誘導体
は、動物及び人の腫瘍の成長を抑止するための有効な薬
剤である。これらの化合物を人の結腸癌細胞HCT−116及
びHCT−116/VM46に対するインビトロでの細胞毒活性で
評価した。HCT−116/VM細胞はテニポサイド耐性に関し
て選定された細胞であって、パクリタクセルに対する耐
性を含めて多剤耐性を示すものである。細胞毒性は、D.
A.スキュジエロ氏他によりCancer Res.48:4827−4833
（1988）「人及びその他の腫瘍細胞を使用する培養中の
細胞の成長及び薬剤の感度に対する可溶性テトラゾリウ
ム／ホルマザン検定法の評価」に報告されているよう
に、XTT（2,3−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−
スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニ
ル］−2H−テトラゾリウムヒドロキシド）によりHCT−1
16人結腸癌細胞で評価した。細胞を96ウェルミクロ滴定
プレートに１個のウェル当たり4000個の細胞の割合で置
き、24時間後に薬剤を添加し、血清で希釈した。細胞を
37℃で72時間インキュベートし、その時点でテトラゾリ
ウム染料XTTを添加した。生きた細胞中のデヒドロゲナ
ーゼ酵素は、分光光度法により定量することができる45
0nmの光を吸収する形態にXTTを還元させる。吸光度がが
大きいほど生きた細胞の数は多い。結果は、IC₅₀（これ
は細胞の増殖（即ち、450nmの吸光度）を未処理対照例
細胞の細胞増殖を50％まで抑止するのに要する薬剤濃度
である）として表される。10−デスアセトキシパクリタ
クセル及びパクリタクセルのIC₅₀値を下記の表Ｉに示
す。

本発明の式（１）の化合物は、人を含めて動物の腫瘍
の成長を抑止するのに有用であり、好ましくは、抗腫瘍
剤として有効な量の本発明の化合物を製薬上許容できる
担体又は希釈剤と共に含有する製薬組成物の形で投与さ
れる。

本発明の抗腫瘍剤は、所望の用途、例えば、経口、非
経口又は局所投与に適切な任意の好適な形態で製造する
ことができる。非経口投与の例は、筋肉内、静脈内、腹
腔内、直腸及び皮下投与である。

希釈剤又は担体成分は、抗腫瘍剤化合物の治療効果を
減少させるようなものであってはならない。

経口用の好適な製剤形態としては錠剤、分散可能粉
末、顆粒、カプセル、懸濁液、シロップ及びエリキシル
剤などがある。錠剤用の不活性希釈剤及び担体として
は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトー
ス、タルクなどがある。また、錠剤は、でんぷん及びア
ルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤、でんぷん、ゼラチ
ン及びアラビアゴムのような結合剤、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸及びタルクのような滑剤を含有
することができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、
又は例えば崩壊及び吸収を遅らせるために既知の方法に
より被覆することができる。カプセルに使用できる不活
性希釈剤及び担体は、例えば炭酸カルシウム、りん酸カ
ルシウム及びカオリンである。懸濁液、シロップ及びエ
リキシル剤は、慣用の補助剤、例えば、メチルセルロー
ス、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウムのような
補助剤、レシチン及びポリエチレンステアレートのよう
な湿潤剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルのよう
な腐食剤を含有することができる。

非経口投与に適した製剤形態としては、溶液、懸濁
液、分散体、エマルジョンなどがある。これらは、使用
直前に無菌の注射用媒体に溶解又は懸濁することができ
る無菌の固形組成物として製造することもできる。さら
に、それらは斯界に周知の懸濁剤又は分散剤を含有する
ことができる。

しかして、本発明の主題は、抗腫瘍剤として有効な量
の本発明の化合物を該化合物に対して感受性の腫瘍を有
する動物宿主に投与することからなる、該宿主における
腫瘍の成長を治療学的に抑止する方法にある。本発明の
化合物の実際に好ましい有効量は特定の化合物、特定の
組成、適用方法及び特定の部位、治療すべき宿主及び疾
病によって変化することが理解されよう。そして、作用
を変える多くの因子、例えば、年齢、体重、性別、食
事、投与時間、投与経路、排出速度、宿主の状態、薬剤
の組合せ、反応の感受性及び激しさ、疾病の重さが考慮
されよう。投与は最大許容薬量の範囲内で連続して又は
周期的に行うことができる。所定のセットの条件に対し
て最適な適用割合は、当業者ならば上記のガイドライン
に沿って慣用の薬剤投与試験を使用して確認することが
できる。

下記の実施例は本発明をさらに詳細に例示するために
示すものである。

例１ 2',7−ビス−Ｏ−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボ
ニル）−10−デアセチルパクリタクセル（12） 10−デアセチルパクリタクセル（140mg、0.173ミリモ
ル）を乾燥ジクロルメタン（3.5ml）中で０℃でピリジ
ン（0.028ml、0.346ミリモル）及びクロルぎ酸トリクロ
ルエチル（0.0724ml、0.260ミリモル）により処理し
た。この温度で１時間後に、冷却浴を取りはずし、混合
物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシ
リカゲルでクロマトグラフィーする（30−50％酢酸エチ
ル／ヘキサン）と化合物12がフォーム状で得られた（9
2.3mg、46％）。さらに溶離すると未反応の出発物質が
得られた（35mg、25％）。カーボネート12は下記の物性
を有した。

NMR（300MHz,CDCl₃） δ8.14（d,J＝8.5Hz,2H）;7.75（d,J＝8.5Hz,2H）;7.
65−7.35（m,11H）;6.94（exch.d,J＝9.3Hz,1H）;6.27
（brt,1H）;6.04（dd,J＝9.3Hz,J'＝2.6Hz,1H）;5.71
（d,J＝6.9Hz,1H）;5.54（d,J＝2.6Hz,1H）;5.43−5.37
（m,2H）;4.96（d,J＝7.9Hz,1H）;4.85−4.67（m,4H）;
4.29（ABq,2H）;4.04−4.01（m,2H）;2.69−1.80（m,14
H;2.58,1.96,1.89でs,共に3Hを含む）;1.20（s,3H）;1.
09（s,3H）高分解能質量分析:C₅₁H₅₁NO₁₇Cl₆K（MK＋）について計算1198.0925 実測1198.0949 例２ 2',7−ビス−Ｏ−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボ
ニル）−10−デスアセトキシ−11,12−ジヒドロパクリ
タクセル−10,12（18）−ジエン（13）ビスカーボネート12（92.3mg、0.079ミリモル）を乾
燥ジクロルメタン（2ml）中で室温でTFCT（0.0384ml、
0.238ミリモル）により処理した。溶液を終夜撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（25
％酢酸エチル／ヘキサン）により精製する化合物13が白
色粉末として得られた（42.8mg、47.3％）。

NMR（300MHz,CDCl₃） δ8.18（d,J＝8.5Hz,2H）;7.69（d,J＝8.5Hz,2H）;7.
58−7.28（m,11H）;6.90（exch.d,J＝9.7Hz,1H）;6.31
（s,1H）;6.25（brt,1H）;6.04（dd,J＝9.7Hz,J'＝2.2H
z,1H）;5.80（d,J＝7.8Hz,1H）;5.51（d,J＝2.2Hz,1
H）;5.38（d,J＝2.3Hz,1H）;5.31（dd,J＝11.0Hz,J'＝
7.3Hz,1H）;4.99（d,J＝2.3Hz,1H）;4.97（brd,1H）;4.
80−4.65（m,4H）;4.30（ABq,2H）;3.75（dmJ＝7.8Hz,1
H）;2.60（m,1H）;2.55（s,3H）;2.16−2.09（m,3H）;
1.83（s,3H）;1.77（s,3H）;1.13（s,3H）;1.07（s,3
H）高分解能質量分析:C₅₁H₄₉NO₁₆Cl₆K（MK＋）について計算1180.0820 実測1180.0777 例３ 10−デスアセトキシ−11,12−ジヒドロパクリタクセル
−10,12（18）−ジエン（14）ジエノン13（180mg、0.157ミリモル）をメタノール
（3ml）に溶解し、酸洗したZn微粉末（300mg、4.72ミリ
モル）により処理した。スラリーを20分間還流し、ろ過
し、ろ液を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー
（40−60％酢酸エチル／ヘキサン）すると化合物14がフ
ォーム状（18mg、14％）で、そしてその７−エピ異性体
（97mg、77.7％）と共に得られた。

NMR（300MHz,CDCl₃） δ8.19（d,J＝8.5Hz,2H）;7.69（d,J＝8.5Hz,2H）;7.
59−7.25（m,11H）;7.00（exch.d,J＝10.4Hz,1H）;6.20
（brt,1H）;5.96（s,1H）;5.83−5.77（m,2H）;5.18
（d,J＝2.2Hz,1H）;4.94（dd,J＝7.2Hz,J'＝2.1Hz,1
H）;4.79（d,J＝2.2Hz,1H）;4.72（dd,J＝4.3Hz,J'＝2.
2Hz,1H）;4.30（ABq,2H）;4.00（m,1H）;3.65（d,J＝7.
8Hz,1H）;3.51（exch,d,J＝4.3Hz,1H）;2.60（m,1H）;
2.40（s,3H）;2.30−1.80（m,5H）;1.70（s,3H）;1.16
（s,3H）;1.06（s,3H）高分解能質量分析:C₄₅H₄₈NO₁₂（MH＋）について計算794.3177 実測794.3152 別法として、ジエノン13（39mg、0.034ミリモル）を
メタノール（0.5ml）及び酢酸（0.5ml）に溶解し、酸洗
したZn微粉末（66.4mg、1.020ミリモル）により処理し
た。スラリーを40℃で１時間加熱し、ろ過し、ろ液を蒸
発させた。残留物をクロマトグラフィー（60％酢酸エチ
ル／ヘキサン）すると化合物14がフォーム状（22mg、81
％）で得られた。分析データは前記のものと同じであっ
た。

例４ 10−デスアセトキシパクリタクセル（15）ジエノン14（22mg、0.028ミリモル）を酢酸エチル
（0.7ml）中でパラジウム担持炭（10％、14.7mg、0.014
ミリモルPd）の存在下に大気圧下で水素化した。室温で
5.5時間後に、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、蒸発さ
せ、クロマトグラフィー（60％酢酸エチル／ヘキサン）
して10−デオキシパクリタクセル15（15.0mg、68％）を
白色フォーム状で得た。

NMR（CDCl₃） δ8.12（d,J＝8.5Hz,2H）;7.61（d,J＝8.4Hz,2H）;7.
60−7.27（m,11H）;7.06（exch.d,J＝8.9Hz,1H）;6.09
（brt,1H）;5.78（dd,J＝8.9Hz,J'＝2.6Hz,1H）;5.66
（d,J＝6.8Hz,1H）;4.91（d,J＝7.6Hz,1H）;4.76（dd,J
＝5.1Hz,J'＝2.6Hz,1H）;4.29−4.20（m,3H）;4.01（d,
J＝6.8Hz,1H）;3.75（d,J＝15.8Hz,1H）;3.60（exch,d,
J＝5.1Hz,1H）;3.39（brd,1H）;2.60（m,1H）;2.34（s,
3H）;2.34−2.22（m,2H）;1.90−1.71（m,2H）;1.62
（s,3H）;1.61（s,3H）;1.53（exch.d,J＝7.8Hz,1H）;
1.14（s,3H）;1.12（s,3H）高分解能質量分析:C₄₅H₄₈NO₁₂（MH＋）について計算796.3333 実測796.3319 例５ 10−デスアセトキシ−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカ
チンIII（16） A. 10−デスアセチル−７−Ｏ−トリエチルシリルバッ
カチンIII（化合物Ａ） 10デスアセチルバッカチンIII（Taxus baccataから得
た。628.0mg、1.150ミリモル）を乾燥DMF（6ml）に溶解
し、０℃に冷却し、イミダゾール（312.8mg、4.595ミリ
モル）及びクロルトリエチルシラン（0.772ml、4.60ミ
リモル）により処理した。混合物を０℃で４時間撹拌
し、次いで酢酸エチル（150ml）で希釈し、水及び塩水
で十分に洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物
をクロマトグラフィー（シリカ、50％酢酸エチル／ヘキ
サン）して化合物Ａをフォーム状で得た（586mg、77
％）。この化合物は、グリーン氏他によりJ.Am.Chem.So
c.1988,110,5917に記載されている。

B. 10−デスアセチル−７−Ｏ−トリエチルシリル−10
−Ｏ−（ペンタフルオルフェニルオキシ）チオカルボニ
ルバッカチンIII（化合物Ｂ）化合物Ａ（319mg、0.485ミリモル）を乾燥THF（5ml）
に溶解し、−40℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（1.58
Mヘキサン溶液、0.384ml、0.606ミリモル）により処理
した。この温度で40分間後に、クロルチオノぎ酸ペンタ
フルオルフェニル（0.086ml、0.536ミリモル）を注射器
により手際よく添加した。反応混合物を−20℃で90分間
撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液により急冷
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸
発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、40％酢
酸エチル／ヘキサン）して化合物Ｂをフォーム状で得た
（320mg、74％）。

NMR（CDCl₃） δ8.09（d,2H）;7.56（t,1H）;7.44（m,2H）;6.78
（s,1H）;5.64（d,J＝6.9Hz,1H）;4.96−4.89（m,2H）;
4.49（dd,J＝10.2Hz,J'＝6.6Hz,1H）;4.12（ABq,2H）;
3.80（d,J＝6.9Hz,1H）;2.55−0.44（m,43H）質量分析:884（MH＋） C. 10−デスアセトキシ−７−Ｏ−トリエチルシリルバ
ッカチンIII チオノカーボネート（化合物Ｂ、119mg、0.135ミリモ
ル）を乾燥トルエン（3ml）に溶解し、2,2'−アゾビス
イソブチロニトリル（AIBN、2mgにより処理した。溶液
を乾燥窒素により脱ガスし、次いで水素化トリブチル錫
（0.055ml、0.202ミリモル）を添加し、溶液を１時間加
熱した（90℃）。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー
（シリカ、40％酢酸エチル／ヘキサン）して標記化合物
（87mg、99％）を無色フォーム状で得た。

NMR（CDCl₃） δ8.07（d,J＝8.2Hz,2H）;7.56（brt,1H）;7.44（m,2
H）;5.57（d,J＝6.7Hz,1H）;4.92（d,J＝9.3Hz,1H）;4.
78（brs,1H）;4.48（dd,J＝10.4Hz,J'＝6.6Hz,1H）;4.0
9（ABq,2H）;4.06（d,J＝6.7Hz,1H）;3.74（d,J＝14.8H
z,1H）;3.35（brd,1H）;2.44（m,1H）;2.25（s,3H）;2.
22−0.45（m,42H）質量分析:642（MH＋）例６ 10−デオキシドセタクセル（17）化合物16（100mg、0.156ミリモル）をアルゴン雰囲気
下にフラスコに入れ、乾燥THF（1.5ml）に溶解した。−
40℃に冷却してから、ｎ−ブチルリチウム（1.45Mヘキ
サン溶液、0.119ml、0.170ミリモル）を滴下し、次いで
（3R,4S）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニ
ル−３−トリエチルシリルオキシ−２−アゼチジノン
（4.2mg、0.25ミリモル）をTHF（0.5ml）に溶解してな
る溶液を２分間で滴下した。混合物を直ちに０℃に加温
し、45分撹拌してから塩化アンモニウム飽和溶液（3m
l）で急冷した。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥
し、蒸発させた。シリカゲルでクロマトグラフィー（30
％酢酸エチル／ヘキサン）して2',7−ビス−Ｏ−（トリ
エチルシリル）−10−デオキシドセタクセルをフォーム
状で得た（125mg、76％）。この化合物（100mg、0.098
ミリモル）を直ちにアセトニトリル（2ml）に−５℃で
溶解し、塩酸（0.037ml、36％、12M）により処理した。
混合物を−５℃で２時間撹拌し、次いでこれを重炭酸ナ
トリウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し
た。蒸発させ、次いでシリカでクロマトグラフィー（75
％酢酸エチル／ヘキサン）して標記化合物をフォーム状
で得た（8.05mg、80％）。

NMR（CDCl₃） δ8.10（d,J＝8.2Hz,2H）;7.64−7.29（m,8H）;6.11
（brt,1H）;5.68（d,J＝6.9Hz,1H）;5.43（brd,1H）;5.
25（brd,1H）;4.93（d,J＝7.7Hz,1H）;4.60（brs,1H）;
4.30−4.18（m,3H）;4.02（d,J＝7.7Hz,1H）;3.80（d,J
＝15.8Hz,1H）;3.46−3.40（m,2H）;2.62（m,1H）;2.35
（s,3H）;2.35−2.25（m,2H）;1.89−1.65（m,5H）;1.6
3（s,3H）;1.35（s,9H）;1.19（s,3H）;1.16（s,3H）例７（3R,4S）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニ
ル−３−トリエチルシリルオキシ−２−アゼチジノンの
製造（反応式Ｖを参照）（Ｌ）−トレオニンメチルエステル塩酸塩（1.26g、
7.44ミリモル）を無水ジクロルメタン（15ml）中でイミ
ダゾール（1.01g、14.89ミリモル）及び塩化ｔ−ブトキ
シジフェニルシリル（2.274g、7.816ミリモル）と共に
室温で16時間撹拌した。反応混合物を水とジクロルメタ
ンとの間で分液した。有機相を５％重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、水洗し、乾燥し、濃縮して2.88gの粗製
の油状物を得た。これは直接次の工程に使用する。

1H−NMR（CDCl₃） δ7.70−7.25（m,10H）;4.44（m,1H）;3.62（s,3H）;
3.31（d,J＝3Hz,1H）;2.12（bs,2H）;1.3−1.15（m,12
H）上記油状物（548mg、1.414ミリモル）を無水ジクロル
メタン（10ml）中で４Åモレキュラーシーブの存在下に
ベンズアルデヒド（0.158ml、1.55ミリモル）により室
温で終夜処理し、その場で式XVII aの化合物を生成させ
た。化合物XVII aを含有する溶液を−40℃に冷却してか
ら、トリエチルアミン（0.20ml、1.698ミリモル）を添
加し、次いで塩化アセトキシアセチル（XVI a）（0.182
ml、1.698ミリモル）を10分間で添加した。混合物を４
時間で室温にもたらし、生成物をジクロルメタンと水と
の間で分液した。有機相をさらに水洗し、塩水で洗浄
し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでクロマトグラフィ
ー（1:4EtOAc/ヘキサンで溶離）して411mgの化合物XVII
I aを3R,4S:3S,4Rジアステレオマーのほぼ10:1混合物と
して得た。

このジアステレオマーの混合物（245.1mg、0.414ミリ
モル）を乾燥THF（2ml）中で酢酸（0.15ml）及び弗化テ
トラブチルアンモニウム（TBAF、1MのTHF溶液、1.20m
l）により処理した。この溶液を室温で14時間撹拌し、
次いで酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウム水溶液との間
で分液した。有機相を乾燥し、濃縮した。溶離液として
1:1酢酸エチル：ヘキサンを使用してシリカゲルでフラ
ッシュクロマトグラフィーして66mg（収率:50％）の化
合物XIX aを一方のジアステレオマーとしてフォーム状
で得た。

1H−NMR（CDCl₃） δ7.42−7.25（m,5H）;5.90（d,J＝4.8Hz,1H）;5.09
（d,J＝4.8Hz,1H）;4.28（m,1H）;4.01（d,J＝4.8Hz,1
H）;3.70（s,3H）;1.73（s,3H）;1.19（d,J＝6.6Hz,3
H）式XIX aの化合物（9.8g、0.0305モル）を乾燥ジクロ
ルメタン（100ml）中で−78℃でトリエチルアミン（9.4
0ml、0.0671モル）及び塩化メタンスルホニル（MsCl、
3.50ml、0.0457モル）により処理した。溶液を一夜の間
に室温にもたらした。反応混合物を水とジクロルメタン
との間で分液した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、HCl水溶液で希釈し、水及び塩水で洗浄
し、濃縮して化合物XX aを粗製の油状残渣として得た。
この粗製残渣（10.0g）をジクロルメタン（250ml）に溶
解し、−78℃で溶液の色が青色のままとなるまでオゾン
化した。反応混合物にメチルスルフィド（11ml）を添加
し、濃縮した後、式XXI aの化合物（粗製）を得た。

式XXI aの化合物をTHF（150ml）に溶解し、−78℃で
ヒドラジン水和物（10ml）により処理した。２時間後
に、混合物を希HClと酢酸エチル中に注ぎ、二つの相を
分離した。有機相をさらに酸、水及び塩水で洗浄し、濃
縮して粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフ
ィー（１〜５％メタノール／ヘキサンを溶離液として使
用）して4.40gの式XXII aの化合物を得た（収率71
％）。

1H−NMR（CDCl₃） δ7.38−7.24（m,5H）;6.31（bs,1H）;5.87（bm,1
H）;5.04（d,J＝4.8Hz,1H）;1.67（s,3H） 1MKOH水溶液（140ml）とアセトニトリル（100ml）と
の冷却（−５℃）した混合物中に、化合物XXII a（2.39
g、11.22ミリモル）をアセトニトリル（130ml）に溶解
してなる溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌
し、酢酸エチル（300ml）、水（50ml）及び重炭酸ナト
リウム飽和水溶液（50ml）で希釈した。有機相を分離
し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出した（3x200m
l）。有機相を一緒にし、乾燥し、ろ過し、濃縮して式X
XIII aの化合物（粗製）を得た。これをヘキサン／アセ
トンから再結晶した（Mp＝184−６℃、収量1.53g、収率
82％）。

アゼチジノンXXIII a（580mg、3.55ミリモル）を乾燥
THF（5.0ml）に溶解してなる溶液にイミダゾール（265.
5g、3.90ミリモル）、次いで塩化トリエチルシリル（0.
654ml、3.90ミリモル）を添加した。混合物を１時間撹
拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を塩水、10％HCl
水溶液で洗浄し、乾燥した。シリカゲルでクロマトグラ
フィー（25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）して670mg
（収率68％）の化合物XXIV aをフォーム状で得た。

化合物XXIV a（2.20g、7.92ミリモル）を乾燥THF（25
ml）に溶解してなる溶液に窒素雰囲気下に０℃でエチル
ジイソプロピルアミン（1.65ml、9.51ミリモル）を添加
した。溶液を５分間撹拌し、次いで炭酸ジ−ｔ−ブチル
（2.08g、9.51ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（193.6mg、1.58ミリモル）を添加した。反応混合
物を０℃で60分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（25m
l）で希釈し、混合物を塩水、10％重炭酸ナトリウム水
溶液、10％HCl水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルでフラッ
シュクロマトグラフィー（15％酢酸エチル／ヘキサンで
溶離）して2.40g（収率83％）の化合物XV aを白色固体
として得た。

1H−NMR（CDCl₃） δ7.28（m,5H）;5.03（m,2H）;1.38（s,9H）;0.76
（t,J＝7.56Hz,9H）;0.34（m,6H）以上の説明から、本発明のいくつかの目的が達成され
ることが分かるであろう。

本発明の範囲から逸脱することなく前記の組成及び方
法に種々の変更をなし得るので、前記した全ての事項は
例示にすぎず、何ら制限的なものではない。

フロントページの続き (72)発明者チェン，シューフイアメリカ合衆国 06492−7660 コネティカット，ウォリングフォード，リサーチパークウェイナンバー５，ブリストルマイアーズスクウィブカンパニー（番地なし) (72)発明者ファリーナ，ビットリオアメリカ合衆国 06492−7660 コネティカット，ウォリングフォード，リサーチパークウェイナンバー５，ブリストルマイアーズスクウィブカンパニー（番地なし) (56)参考文献特開平６−157665（ＪＰ，Ａ) 特開平６−179665（ＪＰ，Ａ) 特開平６−179666（ＪＰ，Ａ) 特表平７−504444（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 305/00 - 305/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次式【化１】（ここで、R₂は水素、ヒドロキシ又はエーテル、トリア
ルキルシリルエーテル、エステル若しくはカーボネート
の形で保護されたヒドロキシ基であり、R₃及びR₄は独立
して水素、ヒドロキシ、エーテル、トリアルキルシリル
エーテル、エステル若しくはカーボネートの形で保護さ
れたヒドロキシ基、メチル、−SH、−NH₂又は−NR₈R₉で
あり、R₅はR₁₀又は−OR₁₀であり、R₆及びR₇は独立して
水素、アルキル又はアリールであり、R₈及びR₉は独立し
て水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリー
ルであり、R₁₀はアルコキシ、アルキル、アルケニル、
アルキニル又はアリールである。ただし、R₂が水素であ
るときはR₃及びR₄は独立して水素、メチル、−SH、−NH
₂又は−NR₈R₉であるものとする）の化合物。
【請求項２】R₃が水素であり、R₄がヒドロキシ又はエー
テル、トリアルキルシリルエーテル、エステル若しくは
カーボネートの形で保護されたヒドロキシ基であり、R₅
がフェニル又はｔ−ブトキシであり、R₆が水素であり、
R₇がフェニルである請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項３】R₅がフェニルである請求の範囲２に記載の
化合物。
【請求項４】R₅がｔ−ブトキシである請求の範囲２に記
載の化合物。
【請求項５】R₃が水素であり、R₄が−NH₂である請求の
範囲１に記載の化合物。
【請求項６】R₅がフェニル又はｔ−ブトキシである請求
の範囲５に記載の化合物。
【請求項７】R₃がメチルであり、R₄が−SHであり、R₆が
アリールであり、R₇がメチルである請求の範囲１に記載
の化合物。
【請求項８】R₅がフェニル又はｔ−ブトキシである請求
の範囲７に記載の化合物。
【請求項９】R₂、R₃及びR₆が水素であり、R₄が−NR₈R₉
であり、R₅がR₁₀であり、R₇がフェニルである請求の範
囲１に記載の化合物。
【請求項１０】R₂がヒドロキシである請求の範囲１に記
載の化合物。
【請求項１１】R₃が水素であり、R₄がヒドロキシ又はエ
ーテル、トリアルキルシリルエーテル、エステル若しく
はカーボネートの形で保護されたヒドロキシ基であり、
R₅がフェニル又はｔ−ブトキシであり、R₆が水素であ
り、R₇がフェニルである請求の範囲10に記載の化合物。
【請求項１２】R₃が水素であり、R₄が−NH₂である請求
の範囲10に記載の化合物。
【請求項１３】R₅がフェニル又はｔ−ブトキシである請
求の範囲12に記載の化合物。
【請求項１４】R₃がメチルであり、R₄が−SHである請求
の範囲10に記載の化合物。
【請求項１５】R₅がフェニル又はｔ−ブトキシである請
求の範囲14に記載の化合物。
【請求項１６】R₂、R₃及びR₆が水素であり、R₄が−NR₈R
₉であり、R₅がフェニル又はｔ−ブトキシであり、R₇が
フェニルである請求の範囲10に記載の化合物。
【請求項１７】化合物10−デスアセトキシパクリタクセ
ル。
【請求項１８】化合物10−デオキシドセタクセル。