HU211297A9 - 1O-Dezacetoxi-taxol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-20. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
1O-Dezacetoxi-taxol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-20. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211297A9 HU211297A9 HU9500295P HU9500295P HU211297A9 HU 211297 A9 HU211297 A9 HU 211297A9 HU 9500295 P HU9500295 P HU 9500295P HU 9500295 P HU9500295 P HU 9500295P HU 211297 A9 HU211297 A9 HU 211297A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- hydrogen
- compound
- group
- protected
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 50
- -1 (protected) hydroxyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000004579 taxol derivatives Chemical group 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 10-Deacetyl-7-epi-taxol Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)=C2[C@@H](O)C(=O)[C@@]3(C)[C@H](O)C[C@@H]4[C@@](OC(=O)C)([C@H]3[C@H](OC(=O)c3ccccc3)[C@](O)(C2(C)C)C1)CO4)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1 TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LHTDXUKSFSMGCA-DLBZAZTESA-N tert-butyl (3r,4s)-2-oxo-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 LHTDXUKSFSMGCA-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQQMULENZFWGF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O DTQQMULENZFWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical group OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FRJZOYQRAJDROR-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1CCCCC1 FRJZOYQRAJDROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical group C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OZSJLLVVZFTDEY-HJXLNUONSA-N methyl (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O OZSJLLVVZFTDEY-HJXLNUONSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N o-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) chloromethanethioate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(Cl)=S)C(F)=C1F DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical group CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Utalás rokon bejelentésekre E bejelentés részbeni folytatása az 1992. április 6-án 07/863 849 számon benyújtott egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek, amely viszont az 1991. szeptember 23-án 07/763 805 számon benyújtott egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés részbeni folytatása. s amelyről most lemondunk. Ez a bejelentés továbbá az 1992. június 18-án 07/900 408 számon benyújtott egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés részbeni folytatása.
A találmány háttere
A jelen találmány új tumorellenes szerekre vonatkozik. Közelebbről a jelen találmány 10-dezacetoxitaxolra és származékaira vonatkozik.
A taxol a tiszafa kérgéből kivont természetes eredetű anyag. Kimutatták, hogy in vivő állatkísérleti modelleken kiváló daganatgátló hatást mutat; újabb vizsgálatok felderítették különleges hatásmódját; ez abban áll. hogy hatására a tubulin abnormálisán polimerizál, és a mitózis (sejtoszlás) megszakad. A taxolt jelenleg klinikán vizsgálják az Egyesült Államokban és Franciaországban petefészek-, emlőrák és más rákbetegségek kezelésében. A kezdeti eredmények igazolták, hogy a taxol igen sokat ígérő kemoterápiás hatóanyag. A taxol szerkezetét és vázának általánosan használt számozási rendszerét az (A) képlet mutatja. Ugyanez a számozás alkalmazható a jelen találmány szerinti vegyületekre is.
A találmány összefoglalása
A találmány tárgyai közé tartozik az új taxánszármazék. a 10-dezacetoxitaxán és annak tumorellenes aktivitást mutató származékai.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét az (1) általános képlet szemlélteti
ahol
R2 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; vagy védőcsoporttal ellátott (védett) hidroxilcsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül; hidrogénatom; hidroxilcsoport; védett hidroxilcsoport; metilcsoport; -SH, -NH2 vagy -NR8R9 általános képletű csoport;
R5 jelentése R]0 vagy -ORi0 képletű csoport;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; alkilcsoport; vagy arilcsoport;
Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; alkil-, alkenil-, alkinil- vagy arilcsoport; és R]0 alkoxi-, alkil-, alkenil-, alkinil- vagy arilcsoportot jelent.
A találmány körébe tartoznak mind a 10-dezacetoxitaxol, mind a 10-dezoxitaxoter vegyületek.
A találmány tárgyának további szempontjait és jellemző tulajdonságait az alábbiakban megvilágítjuk és részletesen kifejtjük.
A találmány részletes leírása
Az alábbiakban: ,Ar” jelentése arilcsoport; „Ph” fenilcsoportot. „Ac acetilcsoportot, „R” alkilcsoportot jelent; „11-én” azt jelenti, hogy az (1) általános képletű vegyület 11- és 12-helyzetű szénatomja között kettős kötés van; és „10,12-dién” azt jelenti, hogy az (1) általános képletű vegyület 10- és 11-, valamint 12- és 18-helyzetű szénatomjai között két kettős kötés helyezkedik el. A „hidroxil-védőcsoport” jelentése (azonban korlátozás nélkül): étercsoport, így metil-, terc-butil-, benzil-, p-metoxi-benzil-, ρ-nitro-benzil-, allil-. tritil-, metoxi-metil-. (metoxi-etoxi)-metil-, etoxi-etil-, tetrahidropiranil-, tetrahidro-(tio-piranil)-csoport; vagy trialkil-szilil-éter-csoport, például trietil-szilil-, trimetilszilil-. dimetil-aril-szilil-. triizopropil-szilil- vagy tercbutil-dimetil-szilil-éter-csoport; a hidroxil-védőcsoport továbbá észtercsoport is lehet, például benzoil-, acetil-, fenil-acetil-, formil-, mono-, di- vagy tri halogén-ace ti 1csoport, amilyen a klór-acetil-, diklór-acetil-, triklóracetil- vagy trifluor-acetil-csoport; a hidroxil-védőcsoport továbbá karbonát-észter, például 1-6 szénatomos alkil-karbonát-csoport, így olyan karbonát is lehet, amelynek szénatomjához metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, izobutil- vagy n-pentil-csoport kapcsolódik; a hidroxil-védőcsoport lehet továbbá egy vagy több halogénatommal szubsztitutált, 1-6 szénatomos alkil-karbonát-csoport, így 2,2,2-triklóretoxi-metil- vagy 2,2,2-triklór-etil-karbonát-csoport; továbbá lehet 2-6 szénatomos alkenil-karbonát-csoport, így vinil- vagy allil-karbonát-csoport; a hidroxilvédőcsoport továbbá 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó cikloalkil-karbonát-csoport is lehet, amilyen a ciklopropil-, ciklobutil-. ciklopentil- vagy ciklohexil-karbonát-csoport; továbbá adott esetben a gyűrűn egy vagy több. 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil- vagy benzil-karbonát-csoport is lehet.
A jelen találmány az (1) képletű új 10-dezacetoxitaxol származékokat nyújtja:
HU 211 297 A9
ahol
Rí jelentése: hidrogénatom; hidroxilcsoport; vagy védőcsoporttal ellátott (védett) hidroxilcsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom: hidroxilcsoport; védett hidroxilcsoport; metilcsoport; -SH, -NH2 vagy -NRgR9 általános képletű csoport;
R5 jelentése R]0 vagy -OR)0 képletű csoport;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; alkilcsoport; vagy arilcsoport;
Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; alkil-, alkenil-, alkinil- vagy arilcsoport; és Rlo alkoxi-, alkil-, alkenil-, alkinil- vagy aril-csoportot jelent.
A fenti általános képlet körébe tartoznak például a következő' vegyületek:
Rj és R4 közül előnyösen az egyiknek a jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, míg a másik hidroxilvagy védett hidroxilcsoportot jelent. Előnyösen Rs jelentése fenil-, p-szubsztituált fenil- vagy rövid szénláncű alkoxicsoport, legelőnyösebben fenil-, metoxi-etoxi- vagy terc-butoxicsoport. R^ és R7 közül előnyösen az egyik hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot, míg a másik fenil- vagy naftilcsoportot jelent. R8 előnyös jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; R9 előnyösen amin-védőcsoportot jelent.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek egyik előnyös megvalósítási formája szerint: R2 hidroxilvagy védett hidroxilcsoportot jelent; R3 hidrogénatomot jelent; R4 jelentése hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport; Rs jelentése fenilcsoport; hidrogénatomot, R7 fenilcsoportot jelent. Egy másik előnyös kiviteli alakban R5 jelentése terc-butoxicsoport. Amennyiben R3 vagy R4 védett hidroxilcsoportot jelent, akkor ez előnyösen karbonát-típusú, legelőnyösebben (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, (allil-oxi)-karbonil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoport; vagy R3 és R4 közül az egyiknek a jelentése trialkilszilil-, legelőnyösebben trietil-szilil-éter-védőcsoport. Az (1) általános képletű vegyületek legelőnyösebb megvalósítási formája a 10-dezacetoxitaxol és a 10-dezoxitaxoter.
Az (1) képletű vegyületek előállítására szolgáló módszert az I. reakcióvázlatban megadott reakciósorozat szemlélteti.
HU 211 297 A9
I. reakcióvázlat
PhCONH 0
Ph
ÓH
Az (I) reakcióvázlat szerint az (1) általános képletű 35 vegyűletek előállításához kiindulási anyagként 10-dezacetiltaxolt használunk, amelyet úgy állíthatunk elő, hogy a taxolt kloroform és metanol keverékében cinkbromiddal kezeljük G. Samaranayake és munkatársai eljárása szerint [J. Org. Chem. 56, 5114-5115 (1991)]. 40
Az (I) reakcióvázlatban P, jelentése hidroxil-védőcsoport. így az első reakciólépésben a 10-dezacetiltaxol 2'-hidroxilcsoportját védőcsoporttal látjuk el; a védőcsoport csak olyan csoport lehet, amelynek bevezetése és eltávolítása a molekula többi részének megvál- 45 tozása nélkül végezhető. Még előnyösebben használhatunk olyan védőcsoportot, amely a 2'-hidroxilcsoporton preferenciálisan kötődik a gyűrűn elhelyezkedő másik két szekunder hidroxilcsoporttal - azaz a 7- és 10-hidroxilcsoporttal - ellentétben. A hidroxilcsoport 50 védelmét jól ismert módszerekkel végezhetjük: például úgy, hogy egy karbonsavat, vagy annak reakcióképes acilező származékát alkalmazzuk, s így észter-védőcsoportot alakítunk ki, vagy a hidroxilvegyületet bázis jelenlétében alkil-halogeniddel reagáltatva étert alaki- 55 tünk ki; vagy a hidroxilvegyületét klór-formiát-észterrel reagáltatva karbonát-észter alakjában védjük.
E reakcióban a karbonát-észter előnyösen alkalmazható a 2'-hidroxilcsoport védelmére. Ennek kialakítása úgy történik, hogy a 10-dezacetiltaxolt megfele- 60 lő klór-formiát-észterrel - például allil- vagy benzil(klór-formiát)-tal alakítjuk a megfelelő karbonát-észterré. E reakciót előnyösen közömbös (inért) szerves oldószerben - például diklór-metánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, benzolban, piridinben, p-dioxánban - előnyösen valamilyen savmegkötő, például aminbázis, így piridin, diizopropil-etil-amin, 4-amino-piridin, trietil-amin jelenlétében, vagy valamilyen szervetlen bázis, például káliumkarbonát vagy tetrabutil-ammónium-hidroxid jelenlétében, megfelelő hőmérsékleten (így -78 °C és körülbelül 50 ’C közötti hőmérséklettartományban) hajtjuk végre; a reakciókörülményeket az adott reagensekkel függően választjuk meg. Általában körülbelül 1-10 ekvivalens, védőcsoportot bevezető reagenst alkalmazhatunk a taxolvegyületre vonatkoztatva; előnyös a reakció előrehaladásának megfigyelése például vékonyréteg-kromatográfia útján, a védelem kívánt mértékének elérésére.
Ezt követően az így kapott, 2'-hidroxilcsoporton védett 10-dezacetiltaxolt 1,1,2-trifluor-2-klór-trietil-aminnal (az alábbiakban röviden: TFCT) kezeljük, s így a 2'hidroxilcsoporton védett 7-0-(klór-fluor-acetil)-10-dezacetoxi-ll,12-dihidrotaxol-10,12(18)-diénhez jutunk. A TFCT reagens dietil-aminból és trifluor-klór-etilénből állítható elő N. N. Yarovenko módszerével [J. Org. Chem.
HU 211 297 A9
USSR (angol nyelvű kiadás) 29, 2125-2128 (1959)], amelyet hivatkozásként foglalunk e bejelentésünkbe. A 2'-helyzetű hidroxilcsoportján védett 10-dezacetiltaxol és TFCT reakcióját inért szerves oldószerben - például diklór-metánban, kloroformban vagy szén-tetrakloridban - körülbelül 0 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen környezeti hőmérsékleten végezzük. A TFCT reagenst a taxolszármazékra számítva legalább 1 ekvivalens mennyiségben, előnyösen azonban feleslegben, például a taxolszármazékra vonatkoztatva általában körülbelül 1-10 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
A 2'-hidroxil-védőcsoport ismert módon eltávolítható: például savval vagy bázissal katalizált hidrolízis útján, redukcióval vagy hidrogenolízissel. így például az allilkarbonát-védőcsoport tributil-ón-hidriddel és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal, a benzil-karbonátvédőcsoport katalitikus hidrogenolízissel hasítható le.
A 7-0-(klór-fluor-acetil)-10-dezacetoxi-l 1,12-dihidrotaxol-10,12(l8)-dién katalitikus hidrogénezéssel alakítható 10-dezacetoxi-7-0-(klór-fluor-acetil)-taxollá; ennek során katalizátorként például palládiumot, platinát, ródiumot használhatunk. Olyan esetekben, amidőn a reakciósor előző lépéseiben alkalmazott 2'hidroxil-védőcsoport benzil-oxi-karbonil-csoport, a katalitikus hidrogénezés során a 10,12-dién 11-én-származékká alakul, s egyszersmind a 2'-védőcsoport is lehasad. Nyilvánvaló, hogy a 2'-hidroxil-védőcsoport eltávolításának és a hidrogénezésnek a sorrendje nem kritikus jellegű, bármely sorrendben végezhető.
Egy további módszer a találmány szerinti vegyületek előállítására olyan (1) képletű vegyületeket szolgáltat, amelyek képletében R2 jelentése hidro15 génatom, hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport; R5 jelentése fenilcsoport. Az ilyen típusú vegyületek a 10-dezacetiltaxolból vagy 10-dezacetil-7-epitaxolból állíthatók elő, amint a II. reakcióvázlatban szemléltetjük.
II. reakciővázlat
PhCONH O
ÓH
EtzNCFzCHFCl
HU 211 297 A9
A II. reakcióvázlatban Ra hidroxilcsoportot, Rb hidrogénatomot jelent; R2 OP2, csoportot, R3, hidrogénatomot jelent; vagy Ra hidrogénatomot, Rb hidroxilcsoportot, R2, hidrogénatomot és R3, hidroxilcsoportot jelent; és P2 jelentése hidroxil-védőcsoport. Ha a kiinduló anyag 10-dezacetiltaxol (azaz Ra hidroxilcsoportot, Rb hidrogénatomot jelent), akkor kívánatos mind a 2'-, mind a 7-hidroxilcsoport védelme, aminek során a 10-hidroxilcsoportot szabadon hagyjuk; védőcsoportként előnyösen (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoportot használunk, amelyet úgy vezetünk be, hogy a taxolszármazékot valamilyen bázis, például piridin, diizopropil-amin, trietil-amin vagy (dimetilamino)-piridin jelenlétében 2,2,2-triklór-etil-(klórformiát)-tal reagáltatjuk. Abból a célból, hogy a védőcsoport bevezetésének mértékét szabályozzuk, és a 10-hidroxilcsoport blokkolását minimálissá tegyük, a bázist körülbelül 1-2 ekvivalens mennyiségben, a klór-formiátot körülbelül 0,6-1,5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a taxolszármazékra számítva. Amennyiben kiinduló anyagként 10-dezacetil-7-epitaxolt használunk (ahol Ra hidrogénatomot, Rb hidroxilcsoportot jelent), akkor csak a 2'-hidroxilcsoportot védjük, mivel a 7-hidroxilcsoport lényegesen kevésbé reakcióképes, mint a 2'-hidroxilcsoport, tehát acilezésre viszonylag kevéssé hajlamos, akár klór-formiátot. akár TFCT reagenst használunk a soron következő lépésben.
Az így kapott. 2',7-hidroxilcsoportokon védett 10dezacetiltaxolt vagy 2'-hidroxilcsoporton védett 10dezacetil-7-epitaxolt ezt követően TFCT-vel kezeljük. s így a 2',7-hidroxilcsoportokon védett 10-dezacetoxi-11,12-dihidrotaxol-10,12(18)-diénhez, illetve a 2'-hidroxilcsoporton védett 10-dezacetoxi-l 1,12-dihidro-7-epitaxol-10,12( 18)-diénhez jutunk. A TFCT reagenssel végbemenő reakciót közömbös szerves oldószerben. így halogénezett szénhidrogénben - például diklór-metánban. kloroformban vagy szén-tetrakloridban - körülbelül 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten játszatjuk le. A TFCT reagenst a taxolszármazékra vonatkoztatva legalább 1 ekvivalens mennyiségben, előnyösen feleslegben, általában körülbelül 1-10 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Ezt követően a 2’- és - ha jelen van - a 7-hidroxil-védőcsoportot - az adott védőcsoporl eltávolítására alkalmas módszerrel lehasítjuk, s így 10-dezacetoxi-l 1,12-dihidrotaxol-10,12( 18 )-diént kapunk. A (triklór-etoxi)-karbonil-csoportot például cinkreagenssel, a benzil-oxi-karbonil-csoportot például cinkreagenssel, a benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogenolizissel, az allil-karbonát-védőcsoportot tributil-ónhidrid és tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium eggyüttesével hasítjuk le. Ezután a 10-dezacetoxi-l 1,12-dihidrotaxol-10.12( 18)-diént, illetve 10-dezacetoxi11.12-dihidro-7-epitaxol-10,12(18)diént - amint ezt fentebb leírtuk - katalitikusán hidrogénezzük, s így 10-dezaceloxi-taxolhoz, illetve 10-dezacetoxi-7-epitaxolhoz jutunk. A 2',7-helyzetben kétszeresen védett 10-dezacetoxi-11.12-dihidrotaxol-10,12(18)-diént vagy a 2’-dezacetoxi-csoportján védett 10-dezacetoxi-11,1 2-dihidro-7-epitaxol-10,12( 18 )-dié n t szintén alávethetjük katalitikus hidrogénezésnek, aminek eredményeként 2’,7-hidroxilcsoportján védett 10-dezacetoxitaxolt, illetve 2’-hidroxilcsoportján védett 10-dezacetoxitaxolt, illetve 2’-hidroxilcsoportján védett 10-dezacetoxi-7-epitaxolt kapunk. A hidroxil-védőcsoportok eltávolításával - amint ezt fentebb részleteztük - 10-dezacetoxitaxolhoz, illetve 10-dezacetoxi-7-epitaxolhoz jutunk.
Egy további módszer a találmány szerinti vegyületek előállítására olyan (1) képletű vegyületeket ad, amelyek képletében R2 hidroxi- vagy védett hidroxilcsoportot, R3 hidrogénatomot jelent; R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport; R5 jelentése terc-butoxicsoport; R6 hidrogénatomot, R7 fenilcsoportot jelent. Az ilyen típusú vegyületek a 7-helyzetben védett 10-dezacetoxibakkatin III-ból, illetve 10-dezacetoxi-7-epibakkatin III-ból kiindulva állíthatók elő a III. reakcióvázlatban szemléltetett eljárással.
III. reakcióvázlat
HU 211 297 A9
A III. reakcióvázlatban: Ra hidroxilcsoportot, Rj, hidrogénatomot jelent; R2, jelentése -OP3, és R3, jelentése hidrogénatom; vagy Rg hidrogénatomot, Rj, hidroxilcsoportot jelent, R2, jelentése hidrogénatom, és R3, jelentése hidroxilcsoport; P3 hidroxil-védöcsoportot, 5 előnyösen trialkil-szilil-csoportot, legelőnyösebben trietil-szilil-csoportot jelent. A 7-hidroxilcsoportján védett 10-dezacetoxibakkatin IlI-t, illetve 10-dezacetoxi7-epibakkatin ΙΠ-t erős bázissal, például n-butil-lítiummal kezelve a megfelelő 13-alkanolát-származékot alakítjuk ki, s ez utóbbit (3R,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)4-fenil-3-(védett-hidroxi)-2-azetidinonnal inért szerves oldószerven, például tetrahidrofuránban a megfelelő,
2',7-helyzetű hidroxilcsoportokon védett 10-dezoxitaxotert kapjuk. E reakciót alacsony hőmérsékleten, például körülbelül -20 °C és körülbelül 25 ’C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 0 ’C körüli hőmérsékleten végezzük. Ezután a hidroxil-védőcsoportokat szokásos módszerrel eltávolítva kapjuk a 10-dezoxita10 xotert; így például a trietil-szilil-csoportot sósavval végzett savas hidrolízis útján hasíthatjuk le.
ΑΠΙ. reakcióvázlatban a 10-dezoxitaxoter, illetve 10dezoxi-7-epitaxoter előállítását mutattuk be; ez az eljárás azonban ugyanígy alkalmazható a 10-dezacetoxitaxol, illetve 10-dezacetoxi-7-epitaxol kialakítására is. így a 10dezacetoxitaxolt, illetve 10-dezacetoxi-7-epitaxolt hasonló módon kaphatjuk, ha a III. reakcióvázlatban látható β-laktámot (3R,4S)-l-benzoil-4-fenil-3-(védett hidroxi)2-azetidinonnal helyettesítjük.
A 10-dezacetoxitaxol további, az (1) általános képletű vegyületek körébe eső származékait könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a C-13 helyzetű - amido-észter oldalláncot alkotó - laktám szubsztituenseit megfeleőképpen választjuk.
A 10-dezacetoxibakkatin III. és a 10-dezacetoxi-7epibakkatin III. vegyületek a 10-dezacetilbakkatin Iliből, illetve 10-dezacetil-7-epibakkatin III-ból a (IV) reakcióvázlatban ábrázolt eljárással állíthatók elő.
IV. reakcióvázlat
Βυ^ SnH AIBN
AIV. reakcióvázlatban R2 hidrogénatomot, R3 hidroxilcsoportot jelent; vagy R2 jelentése védett hidroxilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom. A hidroxilcsoport védelmére előnyösen trialkil-szilil-, például trietilszilil-csoportot vezetünk be. Ennek alapján a 10-dezacetilbakkatin ΠΙ-t előbb valamilyen erős bázissal, például n-butil-lítiummal kezeljük, és az így in situ kialakított alkanolátot (pentafluor-fenil)-(klór-tiono-formiát)-tal reagáltatva a megfelelő 10-(penta-fluor-fenil )-tiokarbonátot nyerjük. E reakciót inért szerves oldószerben. például tetrahidrofuránban, körülbelül -78 ’C-tól körülbelül környezeti hőmérsékletig terjedő hőmérsék50 let-tartományban hajtjuk végre. Az így kapott tiokarbonát-észtert megfelelő reagenssel - például tributil-ónhidriddel, trifenil-ón-hidriddel, trimeitl-szilánnal és tributil-ón-kloriddal, valamint nátrium-[ciano-trihidroborát]-tal kezeljük gyökképző vegyület, például azobisz(izobutironitril) (röviden AIBN) jelenlétében. E reakciót szerves oldószerben - például terc-butanolban, N-metil-pirrolidonban, dimetil-szulfoxidban, dimetilformamidban, toluolban vagy benzolban - körülbelül 80 ’C és körülbelül 115 ’C körüli hőmérsékleten játszatjuk le, s így 7-helyzetben védett hidroxilcsoportot hordozó 10-dezacetoxibakkatin ΙΠ-hoz vagy 7-epibak7
HU 211 297 A9 katin ΙΙΙ-hoz jutunk. A reakciót azonban fotokémiai körülmények között is végrehajthatjuk (triorgano-ónhidriddel. -yti, benzol. 0 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfokon). A hidroxil-védőcsoport irodalomból ismert módszerekkel eltávolítható: így a trietil-szilil-csoport sósavval végzett savas hidrolízis útján lehasítható.
A találmány szerinti 10-dezacetoxitaxol-származékok embereken és állatokon a daganatok növekedésének gátlására alkalmazható hatóanyagok. A találmány szerinti vegyületek citotoxikus hatékonyságát in vitro körülmények között értékeltük ki emberi HCT-16 és HCT-116/VM46 vastagbél-karcinómasejtekkel szemben. A HCT-116/VM46 sejteket tenipoziddal szemben mutatott ellenállásuk, valamint több gyógyszerrel szemben ellenálló fenotípust kifejező képességük alapján (beleértve a taxollal szemben mutatott rezisztenciát is) szelektáltuk. A citotoxicitást emberi HCT-116 vastagbél-karcinómasejteken XTT reagenssel {2,3-bisz(2metoxi-4-nitro-5-szulfo-fenil)-5-[(fenil-amino)-karbonil]-2H-tetrazólium-hidroxid}, D. A. Scudiero és munkatársai módszerével értékeltük ki [,,A sejtszaporodás és gyógyszerrel szembeni érzékenység mérése oldaható tetrazólium/formazán reagenssel emberi és más daganat-sejttörzsek tenyészeteiben” (angolul) Cancer Rés. 48. 4827-4833 (1988)]. A sejteket 96-üreges mikrotitráló lemezre oltottuk üregenként 4000 sejt mennyiségben. majd 24 óra elmúltával adtuk az üregekbe a hatóanyagokat, és sorozathígításokat végeztünk. A sejteket 37 °C hőmérsékleten 72 órán át inkubáltuk, és ennek befejeződése után adtuk hozzá az XTT tetrazóliumszínezéket. Az élő sejtekben jelenlévő dehidrogenáz enzim az XTT-t olyan vegyületté redukálja, amely a 450 nm hullámhosszúságú fényt elnyeli, s ennek mértéke spektrofotometriásán mennyiségileg mérhető. Minél erősebb a fényelnyelés, annál nagyobb az élő sejtek száma. A kapott eredményeket az 1C5O értékben fejeztük ki; ez a hatóanyagnak az a koncentrációja, amely a kezeletlen kontrolisejtekhez képest a sejtszaporodást 50%-bán gátolja (azaz a 450 nm hullámhossznál mért abszorpciót 50%-kal csökkenti). A 10-dezacetoxitaxol és taxol lC5o értékeit az I. táblázatban összegeztük.
/. táblázat
Taxol analógok emberi vastagbél-karcinómasejtek ellen in vitro körülmények között mutatott citotoxicitása
| A vegyület | IC50(pM) | |
| HCT-H6 | HCT- 116/VM46 | |
| 10-Dezacetoxitaxol | 0,008 | 1,22 (153) |
| Taxol | 0,004 | 0,440(124) |
Megjegyzés: A zárójelben látható érték a HCT-II6 sejtekhez viszonyított relatív rezisztencia, mint annak többszöröse.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek állatokon és embereken a daganatok növekedésének gátlására alkalmazhatók; előnyösen gyógyászati készítmények alakjában adagolhatók, amelyek egy találmány szerinti vegyület daganatgátló hatású mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel és/vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák.
A daganatgátló készítmények a kívánt felhasználásra alkalmas bármely formában, például orális, parenterális vagy helyi adagolás céljára alkalmas formában kialakíthatók. A parenterális adagolás például intramuszkulárisan, intravénásán, intraperitoneálisan, végbélen át (rektálisan) vagy szubkután úton végezhető.
A hígító- és vivőanyag-komponenseknek nem szabad csökkenteni a daganatgátló hatóanyag terápiás hatását.
Orális adagolás céljára megfelelő gyógyszerforma például a tabletta, diszpergálható por, szemcse, kapszula, szuszpenzió, szirup és elixír. Tablettákban inért hígítószerként vagy vivőanyagként például kalcium-karbonátot, nátrium-karbonátot, laktózt vagy talkumot használhatunk. Ezenkívül a tabletták granulálási és a tabletta szétesését elősegítő szereket - például keményítőt és alginsavat - valamint kötőanyagokat, így keményítőt, zselatint, akácmézgát, továbbá síkosító (gördülékenységet elősegítő) szereket, például magnézium-sztearátot, sztearinsavat vagy talkumot tartalmazhatnak. A tablettákat készíthetjük bevonat nélkül, vagy ismert módon bevonattal láthatjuk el, például a szétesés és felszívódás késleltetése céljából. A kapszulákban inért hígítószerként vagy vivőanyagként például kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot vagy kaolint alkalmazhatunk. A szuszpenziók, szirupok és elixírek a szokásos vivőanyagokat, például metilcellulózt, tragakantát, nátrium-alginátot, továbbá nedvesítőszereket, például lecitint és poli(oxi-etilén)-sztearátot, valamint tartósítószert, így p-hidroxi-benzoesav-etil-észtert tartalmazhatnak.
Parenterális adagolás céljára alkalmas adagolási forma például az oldat, szuszpenzió, diszperzió vagy emulzió. E készítmények steril, szilárd alakban is előállíthatók, amelyek azután közvetlenül a felhasználás előtt steril, befecskendezhető közegben oldhatók vagy szuszpendálhatók. E készítmények ismert szuszpendáló- vagy diszpergálószereket is tartalmazhatnak.
A találmány egy további célja daganat növekedésének terápiás gátlása olyan állaton, amely a találmány szerinti vegyületekkel szemben érzékeny daganatot hordoz. E kezelési módszer abban áll, hogy ennek az állatnak egy találmány szerinti vegyület daganatgátló hatású mennyiségét adagoljuk. Könnyen érthető, hogy a találmány szerinti vegyület adott esetben előnyös mennyisége magától az adott vegyülettől, az adagolásra alkalmazott készítménytől, az adagolás módjától, az adagolás helyétől és a kezelésre szoruló betegségtől függ. A területen jártas szakember számos olyan tényezőt vesz figyelembe, amely a hatást módosítja; ilyen tényező például a kor, testtömeg, nem. étrend, az adagolás időpontja, az adagolás módja, a kiválasztás sebessége, a gazdaállat állapota, hatóanyagkombinációk, érzékenységi reakciók és azok súlyossága, valamint a kóros állapot súlyossága. Az adagolást az elviselhető maximális dózison belül folyamatosan vagy periodikusan végezhetjük. Az optimális adagolás mértékéi az adott körülmények figyelembe vételével
HU 211 297 A9 a szakmailag gyakorlott személy a fenti tájékoztatások alapján, a szokásos dózisbeállítási próbák útján könnyen meghatározhatja.
Az alábbi példákban a jelen találmányt részletesebben szemléltetjük.
1. példa
2', 7-bisz'[ 0-(2,2,2-Tríklór-etoxi-karbonil)}- 10-dezacetil-taxol (12)
140 mg (0,173 mmol) 10-dezacetil-taxol és 3,5 ml száraz diklór-metán elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 0,028 ml (0.346 mmol) piridint és 0,0724 ml (0,260 mmol) triklór-etil-(klór-formiát)-ot adunk. Az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (az eluálásra 30-50% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk), s így 92,3 mg (46%) cím szerinti vegyületet kapunk hab alakjában. A további eluálással el nem reagált kiinduló anyagot regenerálhatunk 35 mg (25%) mennyiségben. 'H-NMR (300 MHz, CDC1,). δ: 8,14 (d. J = 8,5 Hz,
2H), 7.75 (d. J = 8,5 Hz, 2H), 7,65-7,35 (m, 1 IH),
6.94 (cser. d. J = 9,3 Hz, IH), 6,27 (sz t, IH), 6,04 (dd. J = 9.3 Hz. J' = 2,6 Hz, IH), 5,71 (d, J =
6.9 Hz. IH). 5,54 (d, J = 2.6 Hz, IH) 5.43-5,37 (m.
2H). 4,96 (d, J =7,9 Hz, IH), 4,85-4,67 (m, 4H),
4.29 (AB q, 2H), 4,04^4,01 (m, 2H), 2,69-1,80 (m,
14H benne szingulettek: 2,58 1,96, 1,89, 3H each),
1.20 (s, 3H). 1,09 (s, 3H).
Nagy feloldású tömegszínkép: a C5|H5,NOI7C16K összegképletre számított (MK+), érték 1198,0925; a talált érték 1198,0949.
2. példa
2', 7-bisz'l O-( 2,2,2- Triklór-etioxi-karbonil)]-10dezacetoxi-11,12-dihidrotaxol-10,12( 18)-dién (13), [(13) képletű vegyület]
92,3 mg (0,079 mmol) (12), képletű bisz-karbonát és 2 ml száraz diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten 0.0384 ml (0,0238 mmol) TFCT reagenst adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten másnapig keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva 42,8 mg (47,3%), cím szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
7,69 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,58-7,28 (m, 11H), 6,90 (cser. d, J = 9,7 Hz, IH), 6,31 (s, IH), 6,25 (sz t, IH), 6,04 (dd, J =9,7 Hz, J' = 2,2 Hz, IH), 5,80 (d, J =
7,8 Hz, IH), 5,51 (d, J =2,2 Hz, IH), 5,38 (d, J =
2,3 Hz, IH), 5,31 (dd, J = 11,0 Hz, J' = 7,3 Hz, IH),
4,99 (d, J =2,3 Hz, IH, IH), 4,97 (sz d, IH), 4,804,65 (m, 4H), 4,30 (AB q, 2H), 3,75 (d, J = 7,8 Hz, IH), 2,60 (m, IH), 2,55 (s, 3H), 2,16-2,09 (m, 3H),
1,83 (s, 3H), 1,77 (s, IH), 1,13 (s, 3H), 1,07 (s,3H). Nagy feloldású tömegszínkép: a C51H49NOI6C16K összegképletre számított (MK+) érték 1180,0820; a talált érték 1180,0777.
3. példa
10-Dezacetoxi-ll,I2-dihidrotaxol-l0,12( 18)-dién (14)
180 mg (0,157 mmol), 2. példában előállított (13) képletű dienont 3 ml metanolban oldunk, és 300 mg (4,72 mmol) savval mosott cinkpor hozzáadása után 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk, eluálószerként 40-60% etil-acetátot tartalmazó hexános elegyeket alkalmazunk, s így 18 mg (14%), habszerű, cím szerinti (14) képletűvegyületet és 97 mg (77,7%) 7epi-izomert kaptunk. A (14) képletű vegyület jellemzője: ’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,19 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 7,59-7,25 (m, 11H),
7,00 (cser. d, J = 10,4 Hz, IH), 6,20 (sz t, IH), 5,96 (s, IH), 5,83-5,77 (m, 2H), 5,18 (d, J =2,2 Hz,
IH), 4,94 (dd, J = 7,2 Hz, J' = 2,1 Hz, IH), 4,79 (d,
J = 2,2 Hz, IH), 4,72 (dd, J = 4,3 Hz, J' = 2,2 Hz,
IH), 4,30 (AB q, 2H), 4,00 (m, IH), 3,65 (d, J =
7,8 Hz, IH), 3,51 (cser. d, J = 4,3 Hz, IH), 2,60 (m,
IH), 2,40 (s, 3H), 2,30-1,80 (m, 5H), 1,70 (s, 3H),
1,16 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Nagy feloldású tömegszínkép: a C42H48NOI2 öszszegképletre számítva (MH+) értéke 794,3177; talált: 794,3152.
Úgy is eljárhatunk, hogy 39 mg (0,034 mmol), (13) képletű dienont 0,5 ml metanol és 0,5 ml ecetsav elegyében oldunk, 66,4 mg (1,020 mmol) savval mosott cinkport teszünk hozzá, 1 órán át 40 'C hőmérsékleten melegítjük, majd szűrés után a szűrletet bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk, eluálószerként 60% etil-acetátot tartalmazó hexános elegyet alkalmazunk, így 22 mg (81%) habszerű, (14) képletű kívánt terméket kapunk, amelynek színképi adatai a fenti termékével egyeznek.
HU 211 297 A9
4. példa
1O-Dezacetoxitaxol (15)
mg (0,028 mmol), 3. példában előállított (14) képletű dienont 0,7 ml etil-acetátban oldva 14,7 mg 10%-os csontszenes palládium (0,014 mmol fémpalládium) jelenlétében atmoszféranyomáson, 5,5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk, majd az elegyet szűrjük, az oldatlan részt etil-acetáttal mossuk, a szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként 60%r etil-acetátot tartalmazó hexánt használva fehér habszerű termék alakjában 15,0 mg (68%) 10-dezoxitaxolt kapunk.
Ή-NMR (CDCI,) δ: 8.12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d,
J = 8.4 Hz. 2H), 7,60-7,27 (m, 11H). 7,06 (cser. d,
J = 8.9 Hz. 1H). 6,09 (sz t. 1H). 5.78 (dd, J =
8.9 Hz. Γ = 2,6 Hz, 1H). 5,66 (d. J = 6,8 Hz. 1H),
4.91 (d. J = 7,6 Hz. 1H). 4,76 (dd, J = 5.1 Hz, Γ =
2.6 Hz, 1H). 4,29-4,20 (m, 3H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz,
1H), 3.75 (d. J = 15,8 Hz. 1H). 3,60 (cser. d, J =
5,1 Hz. 1H). 3,39 (sz d. 1H), 2,60 (m. 1H), 2,34 (s.
3H). 2.34-2,22 (m. 2H). 1.90-1.71 (m, 2H), 1,62 (s,
3H). 1,61 (s. 3H), 1.53 (cser. d, J =7,8 Hz, 1H),
1.14 (s. 3H). 1.12 (s.3H).
Nagy feloldású tömegszínkép: a C^H^NO^ öszszegképletre számítva (MH+) értéke 796,3333; talált: 796,3319.
5. példa
10-Dezacetoxi-7-O-(trietil-szilil)-bakkatin 111 (16)
A. 10-Dezacetil-7-O-(trietiI-szilil)-bakkatin 111 (A vegyidet)
628.0 mg (1.150 mmol) Taxus baccata növényből származó 10-dezacetil-bakkatin III anyagot 6 ml száraz dimetil-íormamidban (a továbbiakban röviden DMF) oldunk az oldatot 0 ”C-ra hűtjük, 312,8 mg 4,595 mmol), imidazolt és 0,772 ml (4,60 mmol) klór-trietil-szilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 4 órán át keverjük. majd 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel, majd konyhasóoldattal kimerítően mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva 586 mg (77%) habszerű A vegyületet kapunk. E vegyületet Greene és munkatársai leírták [J. Am. Chem. Soc. 110, 5917 (1988)].
B. 10-Dezacetil-7-0-(trietil-szilil)-IO-0-[(penta-fluorfenil-oxi)-tiokarbonil]-bakkatin 111 (B. vegyület)
319 mg (0,485 mmol) A vegyület és 5 ml száraz tetrahidrofurán (a továbbiakban röviden: THF) oldatát -40 °C-ra hűtjük, és 0,384 ml (0,606 mmol) 1,58 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Ezen a hőmérsékleten tartjuk 40 percig, majd injekciós tű segítségével 0,086 ml (0,536 mmol) pentafluorfenil-(k)ór-tiono-formiát)-ot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet 90 percig -20 °C-on keverjük, utána telített ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 40% etil-acetátot tartalmazó hexános elegyet alkalmazva 320 mg (74%) habszerű B vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDCI,) δ: 8,09 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5,64 (d, J =6,9 Hz, 1H), 4,96-4.89 (m, 2H). 4,49 (dd, J =10,2 Hz, J' =
6,6 Hz. 1H). 4,12 (AB q, 2H). 3,80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2,55-0,44 (m, 43H).
Tömegszínkép: 884 (MH+).
C. 10-Dezacetoxi-7-O-(trietil-szilil)-bakkatin 111
119 mg fentiek szerint előállított B vegyületet (tiono-karbonátot) 3 ml száraz toluolban oldunk. 2 mg 2,2'-azo-bisz(izobutironitril)-t adunk hozzá, és az oldatot száraz nitrogén átvezetésével levegőmentesítjük. Ezután 0,55 ml (0,202 mmol) tributil-ón-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át 90 ’C hőmérsékleten melegítjük. Ekkor az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 40% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva színtelen hab alakjában 87 mg (99%c) kívánt terméket kapunk.
Ή-NMR (CDCI,). δ: 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (sz t, 1H), 7,44 (m, 2H). 5,57 (d, J = 6,7 Hz, 1H) 4,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,78 (sz s, 1H), 4,48 (dd, J =
10,4 Hz, Γ = 6,6 Hz, 1H), 4,09 (AB q, 2H), 4,06 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,74 (d. J = 14,8 Hz, 1H), 3,35 (sz d, 1H). 2,44 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22-0,45 (m, 42H).
Tömegszínkép: 642 (MH+).
6. példa
10-Dezoxitaxoter (17)
HU 211 297 A9
100 mg (0,156 mmol) 5. példában előállított (16) képletű vegyületet lombikban argongáz alatt 1,5 ml száraz THF-ban oldunk, -40 °C-ra hűtjük, és előbb 0,119 ml (0,170 mmol) 1,45 mólos hexános n-butillítium-oldatot, majd 94,2 mg (0,25 mmol) (3R,4S)-1(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-3-(trietil-szilil-oxi)-2azetidinon és 0,5 ml THF oldatát 2 perc alatt csepegtetjük hozzá. Közvetlenül ezután a reakcióelegyet 0 ’C-ra melegítjük, 45 percig keverjük, majd 3 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával elbontjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, s így habszerű alakban 125 mg (76%) 2',7-bisz[O-(trietil-szilil)]-10dezoxitaxotert kapunk. Ebből a vegyületből 100 mg (0,098 mmol) mennyiséget rögtön 2 ml acetonitrilben oldunk -5 ’C hőmérsékleten, és 0,037 ml 36%-os (12 mólos) sósavoldatot adunk hozzá, a reakcióelegyet 2 órán át -5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd vizes bikarbonát-oldattal elbontjuk, etil-acetáttal extraháljuk. a szerves fázist szárítjuk. A szerves fázis bepárlása után kapott maradékot etil-acetát és hexán 75:25 arányú elegyével szilikagélen eluáljuk, s így
80,5 mg (80%) cím szerinti (17) képletű kívánt terméket kapunk hab alakjában.
‘H-NMR (CDC1?) δ: 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,647,29 (m, 8H), 6,11 (sz t, 1H), 5,68 (d, J =6,9 Hz,
1H), 5.43 (sz d, 1H), 5,25 (sz d, 1H), 4,93 (d, J =
7,7 Hz, 1H). 4.60 (sz s, 1H), 4,30-4,18 (m, 3H), 4,0 (d, J = 7,7 Hz. 1H), 3,80 (d. J = 15,8 Hz, 1H), 3,463,40 (m. 2H), 2,62 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,25 (m. 2H). 1,89-1,65 (m. 5H), 1,63 (s, 3H), 1,35 (s,
9H). 1.19 (s. 3H), 1.16 (s, 3H).
7. példa (3R,4S)-l-( terc-Butoxi-karbonil)-4-fenil-3-( trietilsziliToxi)-2-azetidinon [lásd az (V) reakcióvázlatot]
1.26 g (7,44 mmol) (L)-treonin-metil-észter hidrokloridot 15 ml vízmentes diklór-metánban 1,01 g (14,89 mmol) imidazollal és 2,274 g (7,816 mmol), (terc-butoxi j-difenil-szilil-kloriddal szobahőmérsékleten 16 órán át keverünk. A reakcióelegyet víz és diklórmetán között megoszlatjuk, a szerves fázist 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, s utána vízzelmossuk, szárítjuk, bepároljuk. így 2,88 g nyers, olajszerű terméket kapunk, melyet az alább következő lépésben közvetlenül, tisztítás nélkül használunk fel. ‘H-NMR (CDCl,) δ: 7,70-7,25 (m, 10H), 4,44 (m,
1H), 3,62 (s, 3H), 3,31 (d, J = 3 Hz, 1H), 2,12 (széles s, 2H). 1,3-1,15 (m, 12H).
Az így kapott olajszerű termék 548 mg (1,414 mmol) mennyiségét 10 ml vízmentes diklór-metánban 4Á méretű molekulaszita jelenlétében 0,158 ml (1,55 mmol) benzaldehiddel szobahőmérsékleten másnapig állni hagyjuk, így a (XVIIa), képletű vegyülethez jutunk in situ. Ezt az oldatot -40 °C-ra hűtjük, 0,20 ml (1,698 mmol) trietilamint, utána 0,182 ml (1,698 mmol), (XVIa) képletű acetoxi-acetil-kloridot adagolunk hozzá 10 perc alatt. Az elegyet állni hagyjuk, miközben hőmérséklete a környezeti hőmérsékletet 4 óra alatt eléri; ekkor az elegyet diklór-metán és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist továbbá vízzel, majd tömény konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyét alkalmazzuk, s így 411 mg (XVIIla) képletű vegyületet kapunk, amely a 3R,4S diasztereomemek a 3S,4R diasztereomerhez viszonyított körülbelül 10:1 arányú keveréke.
245,1 mg (0,414 mmol), fenti diasztereomer keveréket 2 ml száraz THF-ban oldunk, 0,15 ml ecetsavat, majd 1,20 ml 1 mólos tetrahidrofurános (tetrabutil-ammóniumj-fluorid-oldatot adunk hozzá, a reakcióelegyet 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával („flash”) szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú keverékét használjuk, s így 66 mg (50%) (XIXa) képletű vegyületet kapunk habszerű formában (az egyik diasztereomer).
‘H-NMR (CDCl,) δ: 7,42-7,25 (m, 5H), 5,90 (d, J =
4.8 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H),
4,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,73 (s, 3H),
1,19 (d,J = 6,6 Hz, 3H).
9.8 g (0,0305 mól) fenti (XIXa) képletű vegyület és 100 ml száraz diklór-metán oldatához -78 ’C hőmérsékleten 9,40 ml (0,0671 mól) trietil-amint és 3,50 ml (0,0457 mól) metánszulfonil-kloridot adunk, és az oldat hőmérsékletét éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ekkor a reakcióelegyet víz és diklór-metán között megoszlatjuk, a szerves fázist 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána sorban vizes sósavoldattal, vízzel, végül tömény konyhasóoldattal mossuk, és a szerves fázist bepároljuk. így nyers, olajszerű maradék alakjában kapjuk a (XXa) képletű vegyületet. 10,0 g nyers maradékot 250 ml diklór-metánban oldva -78 ’C hőmérsékleten ozonizálunk, amíg az oldat színe maradandó kékre nem változik. Ekkor 11 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá, és bepároljuk. így nyers formában kapjuk a (XXla) képletű terméket.
A (XXla) képletű vegyületet 150 ml THF-ban oldjuk, -78 ’C-on 10 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és 2 órán át állni hagyjuk. Ekkor a reakcióelegyet híg vizes sósavoldat és etil-acetát keverékébe öntjük, a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist ismételten savval, majd vízzel, végül tömény konyhasóoldattal mossuk, és bepároljuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1-5% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk, s így 4,40 g (71%) (XXIIa) képletű vegyülethez jutunk.
‘H-NMR (CDCl,) δ: 7,38-7,24 (m, 5H), 6,31 (széles s,
1H), 5,87 (széles m, 1H), 5,04 (d, J =4,8 Hz, 1H),
1,67 (s, 3H).
140 ml 1 mólos vizes kálium-hidroxid-oldat és 100 ml acetonitril -5 ’C-ra hűtött elegyéhez 2,39 g (11,22 mmol) (XXIIa) képletű vegyület 130 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük. Utána a reakcióell
HU 211 297 A9 legyet 0 ”C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 300 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel hígítjuk, 50 ml telített, vizes hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Elkülönítés után a vizes fázist még háromszor extraháljuk 200 ml etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és az így kapott nyers (XXIIIa) képletű vegyületet hexán és acélán elegyéből átkristályosítjuk. így 1,53 g (82%) hozammal a kívánt terméket kapjuk, op.: 184-186 °C.
580 mg (3,55 mmol) (XXIIIa) képletű azetidinon és 5,0 ml száraz THF oldatához 265,5 mg (3,90 mmol) imidazolt, majd utána 0,654 ml (3,90 mmol) trietil-a szilil-kloridot adunk, az elegyet 1 órán át keverjük, majd etil-acetátot teszünk hozzá, és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist előbb tömény konyhasóoldattal, majd 10%-os vizes sósavoldattal mossuk, és szárítjuk. A szűrlet lepárlási maradékát szilikagélen kromalografáljuk, az eluálást 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, s így habszerű alakban 670 mg (68%) (XXIVa) képletű vegyületet kapunk.
V) reaUcióvóztal
2,20 g (7,92 mmol) (XXIVa) képletű vegyület és 25 ml száraz THF oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten argongáz alatt 1,65 ml (9,51 mmol) etil-diizopropil-amint adunk, az oldatot 5 percig keverjük, majd 2,08 g (8,51 mmol) di(terc-butil)-karbonátot és 193,6 mg (91,58 mmol) 4-(dimetil-amino)piridint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 0 °C-on 60 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 25 ml etilacetáttal hígítjuk, és előbb tömény konyhasóoldattal, utána 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 10%-os vizes sósavoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen „flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluálásra 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így fehér, szilárd termékként 2,40 g (83%) kívánt (XVa) képletű vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,28 (m. 5H), 5,03 (m, 2H),
1,38 (s, 9H), 0,76 (t, J =7,56 Hz, 9H), 0,43 (m,
6H).
D. ,Ph —Ns χνιιία
MEt, nh2nh2
AcO.
Mset % „í1
Ph
COOMa (XlXo)
AcO Ph
| Π | 3 · 0 |
| NEtj | |
| (XXo) C°°‘ | (xxia ) |
| AcOz Ph | HO xPh |
Y
KOH
COOMa
0^ (χχιία)
Ρ» r
(XXIII o )
TESCl
(xxivq) (xvq)
HU 211 297 A9
A fentebb elmondottakból kitűnik, hogy a találmány céljait elértük.
Mivel a fentebb leírt termékek, készítmények és eljárások különféleképpen variálhatók a találmány oltalmi körének túllépése nélkül, nyilvánvaló, hogy a fenti leírásban szereplő anyag csak illusztráló, és nem korlátozó jellegű.
Claims (20)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (1) általános képletű vegyületek, aholRí jelentése hidroxilcsoport; vagy védőcsoporttal ellátott (védett) hidroxilcsoport;R, és R4 jelentése egymástól függetlenül; hidrogénatom; hidroxilcsoport; védett hidroxilcsoport; metilcsoport; -SH. -NHi vagy -NRgR9 csoport;Rs jelentése R,o vagy -OR10 képletű csoport;R6ésR7 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; alkilcsoport; vagy arilcsoport;Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; alkil-. alkenil-, alkinil- vagy arilcsoport; és R10alkoxi-. alkil-. alkenil-, alkinil- vagy arilcsoportot jelent,
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek. aholR3 jelentése hidrogénatom;R4 jelentése hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport;Rs fenil- vagy terc-butoxicsoportot;R6 hidrogénatomot ésR7 fenilcsoportot jelent.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rs jelentése fenilcsoport.
- 4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése terc-butoxicsoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 hidrogénatomot és Rj -NH2 csoportot jelent.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése fenil- vagy terc-butoxicsoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 metilcsoportot, R4 -SH csoportot, R6 arilcsoportot és R7 metil-csoportot jelent.
- 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése fenil- vagy terc-butoxicsoport.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2, R3 és R6 jelentése hidrogénatom; R» jelentése -NRgRg általános képletű csoport; Rs jelentése R10 csoport; és R7 fenilcsoportot jelent.
- 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rg hidrogénatomot, R9 amin-védőcsoportot és Ri0 tercbutoxicsoportot jelent.
- 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rí jelentése hidroxilcsoport.
- 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport, R5 fenil- vagy terc-butoxicsoport, R6 hidrogénatom és R7 fenilcsoport.
- 13. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 hidrogénatomot és R4 -NH2 csoportot jelent.
- 14. A 13. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rs fenil- vagy terc-butoxicsoportot jelent.
- 15. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 metilcsoportot és R4 -SH csoportot jelent.
- 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése fenil- vagy terc-butoxicsoport.
- 17. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom; Rj jelentése -NRgR9 általános képletű csoport; R5 jelentése fenil- vagy terc-butoxicsoport; és R7 jelentése fenilcsoport.
- 18. A 17. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rg hidrogénatomot és R9 amin-védőcsoportot jelent.
- 19. 10-Dezacetoxitaxol.
- 20. 10-Dezoxitaxoter.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500295P HU211297A9 (hu) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | 1O-Dezacetoxi-taxol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-20. igénypontokra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500295P HU211297A9 (hu) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | 1O-Dezacetoxi-taxol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-20. igénypontokra vonatkozik. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211297A9 true HU211297A9 (hu) | 1995-11-28 |
Family
ID=10986308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500295P HU211297A9 (hu) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | 1O-Dezacetoxi-taxol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-20. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211297A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-21 HU HU9500295P patent/HU211297A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225474B1 (en) | New 10-desacetoxytaxol derivatives, pharmaceutical derivatives containing them and procedure for preparing them | |
| US5350866A (en) | 10-desacetoxytaxol derivatives | |
| JP3410518B2 (ja) | デオキシパクリタキセル類 | |
| US5294637A (en) | Fluoro taxols | |
| RU2125998C1 (ru) | 6,7-модифицированные паклитакселы и промежуточные соединения | |
| US5254580A (en) | 7,8-cyclopropataxanes | |
| EP0671399B1 (en) | 6,7-Epoxy paclitaxels | |
| US5478854A (en) | Deoxy taxols | |
| HU222347B1 (hu) | 6,7-Módosított paclitaxelszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| EP0604910A1 (en) | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives | |
| JP3261550B2 (ja) | フッソ化されたパクリタキセル類 | |
| CA2152771C (en) | 7-o-ethers of taxane derivatives | |
| JPH08506324A (ja) | Ｃ７タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3208517B2 (ja) | ７，８−シクロプロパタキサン類 | |
| HU211297A9 (hu) | 1O-Dezacetoxi-taxol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-20. igénypontokra vonatkozik. | |
| RU2114836C1 (ru) | 10-дезацетокситаксол или его производные | |
| RU2131874C1 (ru) | Фторотаксолы, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| KR100292331B1 (ko) | 플루오로탁솔 | |
| JPH08508471A (ja) | ピリジル置換側鎖を有するタキサン | |
| PL173650B1 (pl) | Nowy związek 7-a-fluorobakatyna III |