CZ287609B6 - Deriváty 10-deacetoxytaxolu - Google Patents
Deriváty 10-deacetoxytaxolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287609B6 CZ287609B6 CZ1994661A CZ66194A CZ287609B6 CZ 287609 B6 CZ287609 B6 CZ 287609B6 CZ 1994661 A CZ1994661 A CZ 1994661A CZ 66194 A CZ66194 A CZ 66194A CZ 287609 B6 CZ287609 B6 CZ 287609B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- phenyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- JKUFNLVYPRJLGU-XAOCBTQESA-N 10-deacetoxypaclitaxel Chemical class O([C@H]1[C@H]2[C@@](C(CC3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 JKUFNLVYPRJLGU-XAOCBTQESA-N 0.000 title claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- -1 mercapto, amino Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 10
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 5
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 10-Deacetyl-7-epi-taxol Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)=C2[C@@H](O)C(=O)[C@@]3(C)[C@H](O)C[C@@H]4[C@@](OC(=O)C)([C@H]3[C@H](OC(=O)c3ccccc3)[C@](O)(C2(C)C)C1)CO4)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1 TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N o-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) chloromethanethioate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(Cl)=S)C(F)=C1F DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2-propanedione Chemical group CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXIKYKBLDZZNW-UHFFFAOYSA-N 2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)CCl CYXIKYKBLDZZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- OVMSOCFBDVBLFW-JMIYRAKGSA-N baccatin v Chemical compound C1([C@@]2(CC(O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)C(O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-JMIYRAKGSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical group C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MSZDOMFSWXWKTK-UHFFFAOYSA-N chloro-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MSZDOMFSWXWKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OZSJLLVVZFTDEY-HJXLNUONSA-N methyl (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O OZSJLLVVZFTDEY-HJXLNUONSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Water Treatment By Electricity Or Magnetism (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Řešení se týká derivátů 10-deacetoxytaxolu, které jsou užitečné jako protinádorová činidla. Tyto sloučeniny mají strukturu odpovídající obecnému vzorci 1, kde R.sub.2.n. je H, hydroxy nebo chráněná hydroxy; R.sub.8.n. a R.sub.9.n. nezávisle je vždy H, alkyl, alkenyl se 2 až 6 C v hlavním řetězci a celkem s až 15 C, alkinyl se 2 až 6 C v hlavním řetězci a celkem s až 15 C, nebo aryl se 6 až 15 C; a R.sub.10.n. je alkoxy s 1 až 6 C v hlavním řetězci a celkem s až 15 C, alkyl s 1 až 6 C v hlavním řetězci a celkem s až 15 C, alkenyl se 2 až 6 C v hlavním řetězci a celkem s až 15 C, alkinyl se 2 až 6 C v hlavním řetězci a celkem s až 15 C nebo aryl; s tou podmínkou, že když R.sub.2.n. je H, potom R.sub.3.n. a R.sub.4.n. nezávisle je vždy H, methyl, merkapto, amino nebo -NR.sub.8.n.R.sub.9.n..ŕ
Description
Deriváty 10-deacetoxytaxolu
Oblast techniky
Vynález se týká nových protinádorových činidel a zejména se týká derivátů 10-deacetoxytaxolu.
Dosavadní stav techniky
Taxol je přírodním produktem, kteiý se extrahuje z kůry Taxus brevifolia. Ukázalo se, že vykazuje vynikající protinádorovou účinnost na zvířecích modelech in vivo a nedávné studie osvětlily jeho jedinečný způsob účinku, který zahrnuje abnormální polymeraci tubulinu narušení mitosy. V současné době se s touto látkou provádějí klinické zkoušky v USA a ve Francii, které jsou zaměřeny na použití proti rakovině vaječníků, prsu a jiným typům rakoviny. Předběžné výsledky potvrzují, že se jedná o velmi slibné chemoterapeutikum. Struktura taxolu a číslování jeho systému, kterého se obvykle používá, je znázorněno dále. Tohoto systému číslování lze také používat pro označování sloučenin podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález se opírá o nalezení nové taxanové sloučeniny, 10-deacetoxytaxolu a jeho derivátů, které vykazují protinádorovou účinnost.
Předmětem tohoto vynálezu jsou deriváty 10-deacetoxytaxolu obecného vzorce 1
kde R2 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího etherové skupiny s 1 až 19 atomy uhlíku, etherové skupiny s 1 až 19 atomy uhlíku s jedním až třemi atomy dusíku a/nebo jedním atomem síry a etherové skupiny s 1 až 19 atomy uhlíku a jedním atomem křemíku, esterové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, esterové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku substituované alespoň jedním atomem halogenu, alkoxykarbonyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku valkoxylové části a substituované alespoň jedním atomem halogenu, alkenyloxykarbonyloxyskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, cykloalkyloxykarbonyloxyskupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a fenoxy
-1 CZ 287609 B6 karbonyloxy- nebo benzyloxykarbonyloxyskupiny, které jsou popřípadě v kruhu substituovány alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinou;
R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, chráněnou hydroxyskupinu definovanou výše, methylskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu nebo skupinu vzorce -NR8R9;
R5 představuje skupinu R10 nebo-OR10;
Ré a R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku;
R8aR9 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku, nebo arylskupinu s 6 až 15 atomy uhlíku; a
R10 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku nebo arylskupinu s až 15 atomy uhlíku;
Ph představuje fenylskupinu; a
Ac představuje acetylskupinu;
s tou podmínkou, že když R2 představuje atom vodíku, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu nebo skupinu vzorce -NR8R9.
Kromě řady jiných derivátů spadá do rozsahu vynálezu také 10-deacetoxytaxol a 10deoxytaxoter.
Další úkoly vynálezu a znaky, které jsou pro něj charakteristické, jsou uvedeny v následujícím podrobnějším popisu.
Pod označením „Ar“ se rozumí arylskupina, pod označením „Ph“ se rozumí fenylskupina, „Ac“ znamená acetylskupinu, „R“ znamená alkylskupinu, „11-en“ představuje strukturu s dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku 11 a 12 sloučeniny obecného vzorce 1 a „10,12-dien“ představuje strukturu s dvojnými vazbami mezi atomy uhlíku 10 a 11, jakož i 12 a 18 sloučeniny vzorce 1.
Do rozsahu chránících skupin hydroxyskupiny spadají (ale nejsou na ně omezeny) etherové skupiny, jako methyl-, terc.butyl-, benzyl-, p-methoxybenzyl-, ρ-nitrobenzyl-, allyl—, trityl—, methoxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, ethoxyethyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrothiopyranyl- a trialkylsilyletherové skupiny, jako je trimethylsilyl-, triethylsilyl—, dimethylarylsilyl-, triisopropylsilyl a terč, butyldimethylsilyletherová skupin; esterové skupiny, jako je benzoylacetyl-, fenylacetyl-, formyl-, mono-, chloracetyl-, dichloracetyl-, trichloracetyl- a trifluoracetylesterová skupina; karbonové skupiny, jako například alkyloxykarbonyloxy skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, terc.butyl-, isobutyl- a n-pentyloxykarbonyloxy skupina; alkyloxykarbonyloxy skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituované jedním nebo více atomy halogenu, jako je 2,2,2trichlorethoxymethyl- a 2,2,2-trichlorethyloxykarbonyloxy skupina; alkenyloxykarbonyloxy skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je vinyl- a allyloxykarbonyloxy skupina; cykloalkyloxykarbonyloxy skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl-,
-2CZ 287609 B6 cyklobutyl-, cyklopentyl- a cyklohexyloxykarbonyloxy skupina; a fenyloxykarbonyloxy nebo benzyloxykarbonyloxy skupiny, které jsou popřípadě v kruhu substituovány jednou nebo více alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinami.
Jako příklady sloučenin spadajících do výše uvedeného obecného vzorce 1 je možno uvést sloučeniny vzorce 2 až 9
(2)
(3)
(4)
-3CZ 287609 B6
(5)
O (6)
O (8)
-4CZ 287609 B6
Přednostně jeden ze symbolů R3 a R» představuje atom vodíku nebo methylskupinu, přičemž zbývající představuje hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu. R5 přednostně představuje fenylskupinu, p-substituovanou fenylskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a nejvýhodněji fenylskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo terc.butoxyskupinu. Jeden ze symbolů R^ a R7 přednostně představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a zbývající představuje fenylskupinu nebo nafitylskupinu. Rg přednostně představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a R9 přednostně představuje chránící skupinu aminoskupiny.
V jednom přednostním provedení sloučenin obecného vzorce 1 R2 představuje hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu; R3 představuje atom vodíku, R4 představuje hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu; R5 představuje fenylskupinu, R^ představuje atom vodíku a R7 představuje fenylskupinu. V jiném přednostním provedení představuje R5 terc.butoxyskupinu.
V případě, že buď R3, nebo R, představuje chráněnou hydroxyskupinu, jedná se přednostně o skupinu karbonátového typu, která se nejvýhodněji volí ze souboru zahrnujícího 2,2,2trichlorethoxykarbonylskupinu, allyloxykarbonylskupinu a benzyloxykarbonylskupinu, nebo o skupinu trialkylsilylového typu, nejvýhodněji o triethylsilylskupinu. V nejvýhodnějším provedení sloučenina obecného vzorce 1(1) 10-deacetoxytaxol a (2) 10-deoxytaxoter.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1 zahrnuje reakční sekvenci znázorněnou ve schématu I.
Schéma I
(10-deacocylcaxol)
Eí2NCF3CHFC1
-5CZ 287609 B6
Schéma I - pokračování
Jak je to znázorněno, jako výchozích látek pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 se podle schématu I používá 10-deacetyltaxolu, který je možno získat ztaxolu reakcí s bromidem zinečnatým ve směsi chloroformu a methanolu (viz G. Samaranayake et al., J. Org. Chem., 1991, 56: 5114 až 5119).
Ve schématu I představuje symbol P] chránící skupinu hydroxyskupiny. V prvním reakčním stupni se tedy 2-hydroxyskupina 10-deacetyltaxolu chrání. Jako chránící skupiny se může použít skupiny, které lze zavést a opět odštěpit, aniž by to představovalo nepřijatelné ovlivnění zbytku molekuly. S výhodou se používá chránící skupiny, která preferenčně blokuje 2'hydroxyskupinu před dvěma sekundárními hydroxy skupinám i obsaženými v kruhu, totiž 7- a 10-hydroxyskupinou. Ochrana hydroxyskupiny se může provést způsobem, který je dobře znám v tomto oboru, například reakcí s karboxylovou kyselinou nebo jejím acylačním ekvivalentem, kterou se vytvoří ester, reakcí s alkylhalogenidem za přítomnosti báze, které se vytváří ether nebo reakcí s chlorformiátem, kterou se vytvoří karbonát.
Přednostní chránící skupinou 2'-hydroxyskupiny je při této reakci exokarbonyloxy skupina, jíž lze zavést tak, že se na 10-deacetyltaxol působí vhodným chlorformiátem, například allyl— nebo benzylchlorformiátem, za vzniku odpovídajícího karbonátu. Tato reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid, benzen, pyridin, p-dioxan a přednostně za přítomnosti látky vázající kyseliny, jako je aminická báze, například pyridin, diisopropylethylamin, 4-aminopyridin, triethylamin apod., nebo anorganická báze, jako je uhličitan draselný nebo tetrabutylamoniumhydroxid, při vhodné teplotě, která, v závislosti na zvolených reakčních činidlech, leží v rozmezí od asi - 78 do asi 50 °C. Obvykle se může používat asi jednoho až deseti ekvivalentů reakčního činidla zavádějícího chránící skupinou, počítáno na taxolovou sloučeninu. Výhodné je sledovat průběh reakce, například chromatografií na tenké vrstvě, aby se mohlo dosáhnout požadovaného stupně chránění.
-6CZ 287609 B6
Takto získaný 2'-hydroxy-chráněný 10-deacetyltaxol se potom nechá reagovat s 1,1,2-trifluor2-chlortriethylaminem (TFCT), za vzniku 2'-hydroxy-chráněného-7-O-chlorfluoracetyl-10deacetoxy-ll,12-dihydrfoxytaxol-10,12(18)-dienu. TFCT se může získat z diethylaminu a trifluorchlorethylanu způsobem popsaným v N.N. Yarovenko, J. Org. Chem., USSR (anglická verze), 1959, 29: 2125 až 2128. Reakce 2'-hydroxy-chráněného 10-deacetyltaxolu a TFCT se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, chloroform a tetrachlormethan, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty zpětného toku reakčního roztoku. Přednostně se reakce provádí při teplotě okolí. TFCT se používá přinejmenším v množství jednoho ekvivalentu, vztaženo na taxolový derivát. Přednostně se ho však používá v nadbytku, obvykle v množství od asi jednoho do asi deseti ekvivalentů TFCT, vztaženo na derivát taxolu.
Chránící skupina 2'-hydroxyskupiny se může odštěpovat postupy, které jsou známé v tomto oboru a které se hodí pro konkrétně použitou chránící skupinu. Tak například se může použít kysele nebo zásaditě katalyzované hydrolýzy, redukce, hydrogenolýzy apod. Allyloxykarbonyloxy chránící skupinu je tedy například možno odštěpit působením tributylstannihydridu a tetrakis(trifenylfosfin)paladia. Benzyloxykarbonyloxy chránící skupinu je možno odštěpit katalytickou hydrogenolýzou.
7-O-Chlorfluoracetyl-lO-deacetoxy-l l,12-dihydrotaxol-10,12(18)dien je možno převést na 10-deacetoxy-7-O-chlorfluoracetyltaxol katalytickou hydrogenací, při níž se jako katalyzátoru může například použít paladia, platiny, rhodia apod. V případech, kdy byla při předchozích stupních reakční sekvence jako chránící skupina 2'-hydroxyskupiny použita benzyloxykarbonyloxoskupina, má katalytická hydrogenace za následek převedení 10,12-dienu na 11-en a odstranění 2'-chránicí skupiny v jednom stupni. Je zřejmé, že pořadí deprotekce 2'-hydrogenace není rozhodující a tyto reakce lze provést v libovolném pořadí.
Při dalším způsobu výroby sloučenin podle tohoto vynálezu se získávají sloučeniny obecného vzorce 1, kde R2 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu a R5 představuje fenylskupinu. Sloučeniny tohoto typu je možno připravovat z 10-deacetyltaxolu nebo 10-deacetyl-7-epitaxolu způsobem znázorněným ve schématu II.
Schéma II
PhCONH
Ph
OCOPh
ECjNCFjCHFCI
-7CZ 287609 B6
Schéma II - pokračování
OCOPh
-?2 Ha/ Pd/C
Ve schématu II Ra představuje hydroxyskupinu, Rb představuje atom vodíku, R2· představuje skupinu OP2 a R3, představuje atom vodíku; nebo Ra představuje vodík, Rb představuje hydroxyskupinu, R2· představuje vodík a R3- představuje hydroxyskupinu; P2 představuje chránící skupinu hydroxyskupiny.
V případě, že se jako výchozí látky používá 10-deacetyltaxolu (tj. Ra představuje hydroxyskupinu a Rb představuje atom vodíku), je žádoucí chránit jak 2'-, tak 7-hydroxyskupinu, přičemž 10-hydroxyskupina je ponechána volná. Přednostní chránící skupinou je v tomto případě 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupina, kterou lze zavádět reakcí taxolové reakční složky s 2,2,2trichlorethylchlorformiátem za přítomnosti báze, jako je pyridin, diisopropylamin, triethylamin, dimethylaminopyridin apod. Pro kontrolu stupně chránění a minimalizaci blokování 10hydroxyskupiny se báze obvykle používá v množství přibližně od jednoho do dvou ekvivalentů, vzhledem ktaxolu a chlorformiátu v množství od asi 0,6 do asi 1,5 ekvivalentu, vzhledem k taxolu.
V případě, že se jako výchozí látky používá 10-deacetyl-7-epitaxolu (tj. Ra představuje atom vodíku a Rb představuje hydroxyskupinu), chrání se pouze 2'-hydroxyskupina, poněvadž Ίhydroxyskupina je podstatně inertnější než 2'-hydroxyskupina a je relativně neschopná acylace, ať již chlorformiátem, nebo TFCT v následujícím stupni.
Takto získaný 2',7-bishydroxy-chráněný 10-deacetyltaxol nebo 2'-hydroxy-chráněný 10deacetyl-7-epitaxol se potom nechá reagovat s TFCT, za vzniku 2',7-bishydroxy-chráněného 10-deacetoxy-ll,12-dihydrotaxol-10,12(18)-dienu nebo 2'-chráněného 10-deacetoxy-l 1,12dihydro-7-epitaxol-10,12(18)-dienu. Reakce sTFCT se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, chloroform nebo tetrachlormethan, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty zpětného toku reakčního roztoku. Přednostně se reakce provádí při teplotě okolí. TFCT se používá přinejmenším v množství jednoho ekvivalentu, vzhledem k taxolové reakční složce, ale přednostně se ho používá
-8CZ 287609 B6 v nadbytku. Obvykle se používá TFCT v množství od asi jednoho do asi deseti ekvivalentů. 2'- a, pokud je přítomna, i 7-chráněná hydroxyskupina se potom zbaví chránící skupiny způsobem, který je vhodný pro konkrétně použitou chránící skupinu a tak se získá 10-deacetoxy-l 1,12— dihydrotaxol-10,12(18)-dien nebo 10-deacetoxy-l 1,12-dihydro-7-epitaxoI-l 0,12(18)-dien. Trichlorethoxykarbonylová skupina se například odštěpuje pomocí zinku, benzyloxykarbonylová skupina se odštěpuje hydrogenolýzou a allylkarbonátová skupina se odštěpuje pomocí tributylcínhydridu a tetrakis(trifenylfosfin)paladia. 10-deacetoxy-l 1,12-dihydrotaxol10,12(18)—dien a 10-deacetoxy-ll,12-dihydro-7-epitaxol-10,12(18)-dien se potom může podrobit katalytické hydrogenaci, popsané výše, za vzniku 10-deacetoxytaxolu nebo 10deacetoxy-7-epitaxolu.
2',7-Bishydroxy-chráněný 10-deacetoxy-l 1,12-dihydrotaxol-l 0,12( 18)-dien nebo 2'-hydroxychráněný 10-deacetoxy-l l,12-dihydro-7-epitaxol-10,12(18)-dien se také může podrobit katalytické hydrogenaci, za vzniku 2',7-bishydroxy-chráněného 10-deacetoxytaxolu nebo 2'hydroxy-chráněného 10-deacetoxy-7-epitaxolu. Chrániči skupiny hydroxyskupin se potom mohou z těchto látek odštěpit, jak to bylo uvedeno výše a tím se získá 10-desacetoxytaxol nebo 10-deacetoxy-7-epitaxol.
Při dalším způsobu výroby se získávají sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce 1, kde R.2 představuje hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu, R3 představuje atom vodíku, Rj představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo chránící skupinu hydroxyskupiny, R5 představuje terc.butoxyskupinu, R^ představuje atom vodíku a R7 představuje fenylskupinu. Sloučeniny tohoto typu se mohou připravovat ze 7-chráněného-10-deacetoxybaccatinu III nebo 10deacetoxy-7-epibaccatinu III za použití způsobu znázorněného ve schématu III.
Schéma III
oc Bu nBuLi
-9CZ 287609 B6
Schéma III - pokračování
Ve schématu III Ra představuje hydroxyskupinu, Rb představuje atom vodíku, R2- představuje skupinu OP3 a R3-, představuje atom vodíku; nebo Ra představuje vodík, Rb představuje hydroxyskupinu, R2> přestavuje vodík a R3' představuje hydroxyskupinu; P3 představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, kterou je přednostně trialkylsilylskupina, nejvýhodněji triethylsilylskupina.
Na 7-hydroxy-chráněný 10-deacetoxybaccatin III nebo 10-deacetoxy-7-epitaccatin III se působí silnou bází, jako je n-butyllithia a tím se získá odpovídající 13-alkoxid. Tento alkoxid se nechá reagovat s (3R,4S)-l-terc.butoxykarbonyl-4-fenyl-3-chráněná hydroxy-2-azatidinonem v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za vzniku odpovídajícího 2',7bishydroxychráněného 10-deoxytaxoteru. Tato reakce se provádí při nízké teplotě v rozmezí od asi -20 do asi 25 °C, přednostně při asi 0 °C. Potom se odštěpí chránící skupiny hydroxyskupin obvyklými metodami, přičemž se získá 10-deoxytaxoter. Tak například triethylsilylskupinu je možno odštěpovat kyselou hydrolýzou pomocí kyseliny chlorovodíkové.
Reakční sekvence, která je znázorněna ve schématu III, ukazuje přípravu 10-deoxytaxoteru nebo 10-deoxy-7-epitaxoteru, je však stejně dobře aplikovatelná na přípravu 10-deacetoxytaxolu nebo 10-deacetoxy-7-epitaxolu. Je tedy možno 10-deacetoxytaxol a 10-deacetoxy-7-epitaxol získat analogickým způsobem tak, že se β-laktam, uvedený ve schématu III, nahradí (3R,4S)-1benzoyl-4-feny 1-3-hydroxy-chráněným 2-azetidinonem.
Jiné deriváty 10-deacetoxytaxolu spadající do rozsahu sloučeniny obecného vzorce I je možno snadno připravit tak, že se zvolí vhodné substituenty β-laktamu, které tvoří β-amidoesterový postranní řetězec připojený v poloze C-13 taxolové struktury.
10-deacetoxybaccatin III a 10-deacetoxy-7-epibaccatin III je možno připravit z 10deacetylbaccatinu III a 10-deacetyl-7-epitaccatinu III způsobem, který je znázorněn ve schématu IV.
-10CZ 287609 B6
Schéma IV
nBuLi
F5CflOCSCl (10)
BUjSnH
AIBN
(11)
Ve schématu IV R2- představuje atom vodíku a R3- představuje hydroxyskupinu nebo R2představuje chráněnou hydroxyskupinu a R3- představuje vodík. Chrániči skupinou hydroxyskupiny je přednostně trialkylsilyletherová skupina, například triethylsilylskupina.
Při postupu podle reakčního schématu IV se tedy 10-deacetylbaccatin III nechá reagovat nejprve se silnou bází, jako je n-butyllithium a in šitu vzniklý alkoxid se nechá reagovat s pentafluorfenylchlorthionoformiátem, za vzniku odpovídajícího 10-(pentafluorfenyl)thiokarbonyloxyátu. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi -78 °C do asi teploty místnosti. Takto získaný thiokarbonyloxyát se potom nechá reagovat s vhodným reakčním činidlem, jako je tributylcínhydrid, trifenylcínhydrid, trimethylsilan a tributylcínchlorid a natriumkyanborhydridem, za přítomnosti radikálového iniciátoru, jako je azobisisobutyronitril (AIBN). Tato reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je terc.butylalkohol, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, toluen a benzen, při teplotě v rozmezí od asi 80 do asi 115 °C, za vzniku 7-chráněná hydroxy-10-deacetoxybaccatinu III nebo 7-epibaccatinu III. Alternativně se tato reakce může provádět za fotochemických podmínek (triorganocínhydrid, ozařování, benzen, 0 °C až teplota místnosti). Chrániči skupina hydroxyskupiny se může odštěpit způsoby, které jsou o sobě známé v tomto oboru. Tak například triethylsilylskupiny je možno odštěpit kyselou hydrolýzou za použití kyseliny chlorovodíkové.
Deriváty 10-acetoxytaxolu podle tohoto vynálezu jsou činidla, která jsou užitečná při inhibici růstu nádorů u zvířat a lidí. Některé sloučeniny byly vyhodnocovány na in vitro cytotoxicitu proti buňkám karcinomu tračníku člověka HCT-116 a HCT-116/VM46. Buňky HCT-116/VM jsou buňky, které byl podrobeny selekci na resistenci vůči teniposidu a vykazují fenotyp resistence vůči mnoha léčivům, včetně resistence vůči taxolu. Cytotoxicita se stanoví na buňkách karcinomu tračníku člověka HCT-116 za použití XTT /2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5
-11CZ 287609 B6 sulfofenyl)-5-[(fenylamino)-karbonyl]-2H-tetrazoliumhydroxidu/ způsobem popsaným v D. A. Sczdueri et al., „Evaluation of soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tuor cell lineš“, Carcer Res. 48: 4827 až 4833, 1988. Buňky se nanesou v počtu 4000 buněk na jamku do jednotlivých jamek 96 jamkové mikrotitrační plotny. Po 24 hodinách se přidá léčivo a provede se sériové ředění. Buňky se inkubují 72 hodin při 37 ' C a potom se přidá tetrazoliové barvivo, XTT. Enzym dehydragenasa v živých buňkách redukuje XTT na formu, která absorbuje světlo při 450 nm a kterou lze kvantifikovat spektrofotomericky. Čím vyšší je absorbance, tím větší je počet živých buněk. Výsledky jsou vyjádřeny v podobně hodnoty IC50, přičemž tato hodnota představuje koncentraci léčiva potřebnou pro inhibici proliferace buněk (tj. absorbance při 450 nm) na 50 % hodnoty zjištěné u neošetřených kontrolních vzorků. Hodnoty IC50 pro 10-deacetoxytaxol a taxol jsou uvedeny v tabulce 1.
Tab λ 1
In vitro cytotoxicita analogů taxolu při buňkách karcinomu tračníku člověka
| Sloučenina | IC50( | μΜ) |
| HCT-116 | HCT-116/VM46 | |
| 10-deacetoxytaxol | 0,008 | 1,22(153)* |
| Taxol | 0,004 | 0,440(124)* |
| * Hodnota v závorkách představuje násobnou rezistenci vůči HC' | -116 buňkám |
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu jsou užitečné při inhibici růstu nádorů u zvířat, včetně lidí a přednostně se podávají ve formě farmaceutických přípravků obsahujících protinádorově účinné množství sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.
Protinádorové přípravky podle vynálezu mohou být zpracovány na jakoukoliv formu, která se hodí pro zamýšlené nebo topické podávání. Jako příklady parenterálního podávání je možno uvést intramuskulámí, intravenosní, intraperitoneální, rektální a subkutánní podávání.
Přísady, které slouží jako ředidla nebo nosiče je třeba volit tak, aby nesnižovaly terapeutickou účinnost protinádorových sloučenin.
Jako vhodné dávkovači formy pro orální podávání je možno uvést tablety, dispergovatelné prášky, granule, kapsle, suspenze, sirupy a elixíry. Jako inertní ředidla a nosiče pro tablety je možno například uvést uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktózu a matek. Tablety také mohou obsahovat granulační a disintegrační činidla, jako je škrob a alginová kyselina, pojivá, jako je škrob, želatina a klovatina a lubrikační přísady, jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami, například za účelem odložení jejich rozpadu a absorpce. Jako příklady inertních ředidel a nosičů, kterých je možno používat v kapslích, je možno uvést uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a kaolin. Suspenze, sirupy a elixíry mohou obsahovat běžné exipienty, jako je například methylcelulóza, tragant a alginát sodný; smáčedla, jako je lecitin a polyoxyethylenstearát; a konzervační látky, například ethyl-p-hydroxybenzoát.
Dávkovači formy, které jsou vhodné pro parenterální podávání, zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze apod. Také je možno je vyrábět ve formě sterilních pevných přípravků, které lze dodatečně rozpustit nebo suspendovat ve sterilním injekčním médiu, bezprostředně před použitím. Tyto přípravky mohou obsahovat suspenzní a disperzní činidla, která jsou známá v tomto oboru.
-12CZ 287609 B6
Jeden aspekt tohoto vynálezu je také zaměřen na terapeutickou inhibici růstu nádorů zvířecího hostitele, jehož nádor je citlivý vůči sloučeninám podle tohoto vynálezu. Tato léčba se provádí tak, že se hostiteli podá protinádorově účinné množství sloučeniny podle vynálezu. Je zřejmé, že skutečné množství sloučeniny podle vynálezu, kterému se bude dávat v jednotlivých případech 5 přednost, bude záviset na konkrétně použité sloučenině, zvoleném přípravku, způsobu aplikace a konkrétně zvoleném místě aplikace, stavu hostitele a druhu léčené choroby. Odborníci v tomto oboru vezmou v úvahu při určení této dávky řadu faktorů, jako je například věk, tělesná hmotnost, pohlaví, strava, doba podávání, způsob podávání, rychlost vylučování, stav hostitele, kombinace podávaných léčiv, citlivost hostitele, pokud se týče jeho odpovědi a závažnost 10 choroby. Podávání se může provádět kontinuálně nebo periodicky, až do maximálně tolerované dávky. Optimální intenzitu aplikace určí pro daný souboru podmínek odborník v tomto oboru za použití konvenčních dávkovačích zkoušek, pro něž mohou výše uvedené údaje sloužit jako vodítko.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2',7-Bis[0-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)]-lO-deacetyltaxol (sloučenina 12)
(12)
10-Deacetyltaxol (140 mg, 0,173 mmol) v suchém dichlormethanu (3,5 ml) se smíchá při 0 °C s pyridinem (0,028 ml, 0,346 mmol) a trichlorethylchlorformiátem (0,0724 ml, 0,260 mmol). Po 30 jedné hodině při této teplotě se chladicí lázeň odstaví a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (30 až 50% ethylacetát v exanu, jako eluční činidlo). Získá se sloučenina 12 ve formě pěny (99,3 mg, 46 %). Další elucí se získá nezreagovaná výchozí látka (35 mg, 25 %).
Karbonát 12 má toto NMR (30 MHz, CDC13) 5 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,5 Hz, 2H) 7,65-7,35 (m, 11H) 6,94 (vždy d, J=9,3 Hz, 1H) 6,27 (br t, 1H), 6,04 (dd, J=9,3 Hz, J'=2,6 Hz, 1H) 5,71 (d, J=6,9 Hz, 1H) 5,54 (d, J=2,6 Hz, 1H) 5,43-5,37 (m, 2H), 4,96 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,85-4,67 (m, 4H) 4,29 (AB q, 2H), 4,04-4,01 (m, 2H), 2,69-1,80 (m, 14H včetně singletů při 2,58, 1,96, 1,89, 3H každý) 1,20 (s, 3H) 1,09 (s, 3H).
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením pro CjiHsiNOpCUK (MK+) vypočteno 1198,0925 nalezeno 1198,0949
-13CZ 287609 B6
Příklad 2
2',7-Bis[O-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)]-l 0-deacetoxy-l 1,12-dihydrotaxol-l 0,12( 18)-dien (sloučenina 13)
(13)
Biskarbonát 12 (92,3 mg, 0,079 mmol) v suchém dichlormethanu (2 ml) se smíchá při teplotě místnosti s FCT (0,0384 ml, 0,0238 mmol). Vzniklý roztok se míchá přes noc, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 13 ve formě bílého prášku (42,8 mg, 47,3 %).
NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, J=8,5 Hu, 2H), 7,69 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,58-7,28 (m, 11H) 6,90 (exch. d, J=9,7 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,25 (br T, 1H), 6,04 (dd, J=9,7 Hz, J'=2,2 Hz, 1H), 5,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,51 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,38 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,31 (dd, J=11,0 Hz, J-7,3 Hz, 1H), 4,99 (d, J=2,3 Hz, 1H) 4,97 (br d, 1H) 4,80-4,65 (m, 4H) 4,30 (AB q, 2H), 3,75 (d, J=7,8 Hz, 1H) 2,60 (m, 1H) 2,55 (s, 3H) 2,16-2,09 (m, 3H) 1,83 (s, 3H), 1,77 (s, 1H) 1,13 (s, 3H) 1,07 (s, 3H).
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením pro CsíH^NOieCUK (MK+) vypočteno 1180,0820 nalezeno 1180,0777
Příklad 3
10-Deacetoxy-l,l 2-dihydrotaxol-l 0,12(18)-dien (sloučenina 14)
(14)
Dienon (sloučenina 13) (180 mg, 0,157 mmol) se rozpustí v methanolu (3 ml) a smíchá s zinkovým prachem promytým v kyselině (300 mg, 4,72 mmol). Suspenze se 20 minut vaří pod zpětným chladičem, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje za použití 40 až
-14CZ 287609 B6
60% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 14 ve formě pěn (18 mg, 14 %) spolu s jedním 7-epiisomerem (97 mg, 77,7 %).
Sloučenina 14 má toto NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, >8,5 Hz, 2H) 7,59-7,25 (m, 11H), 7,00 (exch. d, >10,4 Hz, 1H), 6,20 (br t, 1H), 5,96 (s, 1H) 5,83-5,77 (m, 2H), 5,18 (d, >2,2 Hz, 1H), 4,94 (dd, >7,2 Hz, J'=2,l Hz, 1H) 4,79 (d, >2,2 Hz, 1H) 4,72 (dd, >4,3 Hz, J'=2,2 Hz, 1H), 4,30 (AB q, 2H) 4,00 (m, 1H) 3,65 (d, >7,8 Hz, 1H) 3,51 (exch. d, >4,3 Hz, 1H) 2,60 (m, 1H) 2,40 (s, 3H) 2,30-1,80 (m, 5H) 1,70 (s, 3H) 1,16 (s, 3H) 1,06 (s, 3H).
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením pro C45H48NO12 (MH+) vypočteno 794,3177 nalezeno 794,3152
Alternativně se může postupovat tak, že se dienom (sloučenina 13) (39 mg, 0,034 mmol) rozpustí v methanolu (0,5 ml) a kyselině octové (0,5 ml) a k roztoku se přidá zinkový prach prosetý kyselinou (66,4 mg, 1,020 mmol). Suspenze se 1 hodinu zahřívá na 40 °C, potom se přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje za použití 60% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 14 ve formě pěny (22 mg, 81 %). Spektrální data jsou shodná s daty uvedenými výše.
Příklad 4
10-deacetoxytaxol (sloučenina 15)
Dienom (sloučenina 14) (22 mg, 0,028 mmol) v ethylacetátu (0,7 ml) se hydrogenuje za atmosférického tlaku za přítomnosti paladia na aktivním uhlí (10%, 14,7 mg, 0,014 mmol paladia). Po 5,5 hodiny při teplotě místnosti se katalyzátor odfiltruje a promyje ethylacetátem a spojená organická vrstva se odpaří. Zbytek se chromatografuje za použití 60% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 10-deoxytaxol (sloučenina 15) (15,0 mg, 68 %) ve formě bílé pěny.
NMR (CDC13) δ 8,12 (d, >8,5 Hz, 2H) 7,61 (d, >8,4 Hz, 2H) 7,60-7,27 (m, 11H) 7,06 (exch. d, >8,9 Hz, 1H) 6,09 (br t, 1H), 5,78 (dd, J = 8,9 Hz, J-2,6 Hz, 1H) 5,66 (d, >6,8 Hz, 1H), 4,91 (d, >7,6 Hz, 1H) 4,76 (dd, J = 5,1 Hz, J'=2,6 Hz, 1H), 4,29-4,20 (m, 3H), 4,01 (d, >6,8 Hz, 1H) 3,75 (d, >15,8 Hz, 1H) 3,60 (exch. d, >5,1 Hz, 1H) 3,39 (br d, 1H) 2,60 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,34-2,22 (m, 2H) 1,90-1,71 (m, 2H) 1,62 (s, 3H), 1,61 (s, 3H) 1,53 (exch. d, >7,8 Hz, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením pro C45H50NOi2 (MH+) vypočteno 796,3333 nalezeno 796,3319
-15CZ 287609 B6
Příklad 5
10-Deacetoxy-7-O-triethylsilylbaccatin III (sloučenina 16)
(16)
A. 10-Deacetyl-7-triethylsilylbaccatin III (sloučenina A)
10-Deacetylbaccatin III (z Taxus baccata, 628,0 mg, 1,150 mmol) se rozpustí v suchém dimethylformamidu (312,8 mg, 4,595 mmol) a chlortriethylsilan (0,772 ml, 4,60 mmol). Směs se 4 hodiny míchá při 0 °C, potom se zředí ethylacetátem (150 ml) a vyčerpávajícím způsobem promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina A ve formě pěny (586 mg, 77 %). Tato sloučenina byla popsána v publikaci Greene et al., J. Am. Chem. Soc. 1988,110,5917.
B. 10-Deacetyl-7-0-triethylsilyl-10-0-(pentafluorfenyloxy)thiokarbonylbaccatin III (sloučenina B)
Sloučenina A (319 mg, 0,485 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (5 ml), roztok se ochladí na -40 °C a přidá se k němu n-butyllithium (1,58M roztok v hexanové směsi, 0,384 ml, 0,606 mmol). Po 40 minutách při této teplotě se injekční stříkačkou přidá pentafluorfenylchlorthionoformiát, jakožto čistá látka. Reakční směs se 90 minut míchá při -20 °C, potom se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší, odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina B ve formě pěny 320 mg, 74%).
NMR (CDC13) δ 8,09 (d, 2H) 7,56 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,64 (d, >6,9 Hz, 1H), 4,96-4,89 (m, 2H), 4,49 (dd, >10,2 Hz, J'=6,6 Hz, 1H), 4,12 (AB q, 2H) 3,80 (d, >6,9 Hz, 1H) 2,55-0,44 (m, 43H).
Hmotnostní spektrum: 884 (MH+)
C. 10-Deacetoxy-7-O-triethylsilylbaccatin III
Thionokarbonát (sloučenina B), 119 mg, 0,135 mmol) se rozpustí v suchém toluenu (3 ml) a k roztoku se přidá 2,2'-azobisisobutyronitril (AIBN, 2 mg). Roztok se odplynní pomocí suchého dusíku, potom se k němu přidá tributylcínhydrid (0,055 ml, 0,202 mmol) a vzniklý roztok se 1 hodinu zahřívá na 90 °C, načež se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (87 mg, 99 %) ve formě bezbarvé pěny.
Sloučenina má toto spektrum NMR (CDC13) δ 8,07 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,56 (br t, 1H) 7,44 (m, 2H) 5,57 (d, >6,7 Hz, 1H) 4,92 (d, >9,3 Hz, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,48 (dd, >10,4 Hz, J'=6,6
-16CZ 287609 B6
Hz, 1H), 4,09 (AB q, 2H) 4,06 (d, J=6,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J=14,8 Hz, 1H) 3,35 (br d, 1H) 2,44 (m, 1H), 2,25 (s, 3H) 2,22-0,45 (m, 42H).
Hmotnostní spektrum: 642 (MH+)
Příklad 6
10-deoxytaxoter (sloučenina 17)
(17)
Sloučenina 16(10 mg, 0,156 mmol) se umístí do baňky pod argonovou atmosférou a rozpustí se v suchém tetrahydrofuranu (1,5 ml). Vzniklý roztok se ochladí na -40 °C a přikape se k němu nbutyllithium (1,45M roztok vhexanové směsi, 0,119 ml, 0,170 mmol) a potom (3R,4S)-1terc.butoxykarbonyl-4-fenyl-3-triethylsilyloxy-2-azetidinon (94,2 mg, 0,25 mmol) v tetrahydrofuranu (0,5 ml), v průběhu 2 minut. Ihned poté se směs ohřeje na 0 °C, míchá se 45 minut a potom se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného (3 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2',7-bis-[O-(triethylsilyl)]-10-deoxytaxoter ve formě pěny (125 mg, 76%).
Tato sloučenina (100 mg, 0,98 mmol) se ihned nato rozpustí v acetonitrilu (2 ml) při -5 °C a smíchá s kyselinou chlorovodíkovou (0,037 ml, 36%, 12M). Směs se 2 hodiny míchá při -5 °C, potom se rozloží vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 75% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise ve formě pěny (80,5 mg, 80 %).
Tato sloučenina má toto NMR (CDC13) δ 8,10 (d, J=8,2 Hz, 2H) 7,64-7,29 (m, 8H), 6,11 (br t, 1H) 5,68 (d, J=6,9 Hz, 1H), 5,43 (br d, 1H), 5,25 (br d, 1H), 4,93 (d, J=7,7 Hz, 1H) 4,60 (br s, 1H), 4,30-4,18 (m, 3H), 4,02 (d, J=7,7 Hz, 1H) 3,80 (d, J=15,8 Hz, 1H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,89-1,65 (m, 5H) 1,63 (s, 3H) 1,35 (s, 9H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Příklad 7
Příprava (3 R,4S)-l-terc.butoxykarbonyI-4-fenyl-3-triethylsilyioxy-2-azetidinonu (viz schéma 5)
Hydrochlorid methylesteru (L)-threoninu (1,26 g, 7,44 mmol) vbezvodém dichlormethanu (15 ml) se míchá s imidazolem (1,01 g, 14,89 mmol) v terc.butoxydifenylsilylchloridem (2,274 g, 7,816 mmol) po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a
-17CZ 287609 B6 dichlormethan. Organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší a zkoncentruje.
Získá se 2,88 g surového oleje, kterého se přímo použije v následujícím stupni.
1H NMR (CDC13) δ: 7,70 - 7,25 (m, 10H), 4,44 (m, 1H), 3,62 (s, 3H) 3,31 (d, J=3 Hz, 1H), 2,12 (bs, 2H), 1,3-1,15 (m, 12H).
Tento olej (548 mg, 1,414 mmol) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) se smíchá sbenzaldehydem (0,158 ml, 1,55 mmol) a ponechá stát při teplotě místnosti za přítomnosti molekulárního síta 4. Získá se sloučenina vzorce XVIIa (in šitu). Po ochlazení roztoku obsahujícího sloučeninu XVIIa na -40 °C se přidá triethylamin (0,20 ml, 1,698 mmol) a potom acetóxyacetylchlorid (sloučenina XVIa, 0,182 ml, 1,698 mmol) v průběhu 10 minut. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti (za 4 hodiny) a produkt se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se dále promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 411 mg sloučeniny XVIII, ve formě směsi (3R,4S)/(3S,4R)diastereomerů v poměru asi 10:1.
Tato směs diastereomerů (245,1 mg, 0,414 mmol) v suchém tetrahydroíuranu (2 ml) se smíchá s kyselinou octovou (0,15 ml) atetrabutylamoniumfluoridem (TBAF, 1M roztok vtetrahydrofuranu, 1,20 ml). Vzniklý roztok se 14 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se rozdělí mezi ethylacetát a 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (mžiková chromatografie) za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:1), jako elučního činidla. Získá se 66 mg (výtěžek 50%) sloučeniny XlXa ve formě jednoho diastereomerů.
1H NMR (CDC13) δ: 7,42-7,25 (m, 5H) 5,90 (d, J=4,8 Hz, 1H) 5,09 (d, J=4,8 Hz, 1H) 4,28 (m, 1H), 4,01 (d, J=4,8 Hz, 1H) 3,70 (s, 3H) 1,73 (s, 3H) 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3H).
Sloučenina vzorce XlXa (9,8 g, 0,305 mmol) v suchém dichlormethanu (100 ml) se nechá reagovat při -78 °C s triethylaminem (9,40 ml, 0,0671 mmol) a methansulfonylchloridem (MsCl, 3,50 ml, 0,0457 mmol). Roztok se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného a zkoncentruje. Sloučenina vzorce XXa se získá ve formě surového olejovitého zbytku. Tento surový zbytek (10,0 g se rozpustí v dichlormethanu (250 ml) a roztok se ozonizuje při -78 °C tak dlouho, dokud vzniklé modré barvení není stálé. Potom se přidá methylsulfid (11 ml) a reakční směs se zkoncentruje. Získá se surová sloučenina vzorce XXIa.
Sloučenina vzorce XXIa se rozpustí v tetrahydroíuranu (150 ml) a ke vzniklému roztoku se při 78 °C přidá hydrazinhydrát (10 ml). Po 2 hodinách se směs nalije do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu a vzniklé 2 fáze se od sebe oddělí. Organická fáze se promyje další kyselinou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a zkoncentruje. Zbytek, tj. surový produkt, se chromatografuje na silikagelu za použití 1 až 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 4,40 g (71 % teorie) sloučeniny vzorce XXIIa
1H NMR (CDC13) δ: 7,38 - 7,24 (m, 5H), 6,31 (bs, 1H) 5,87 (bm, 1H), 5,04 (d, H=4,8 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H).
K. chladné (-5 °C) směsi 1M vodného roztoku hydroxidu draselného (140 ml) a acetonitrilu (100 ml), se přidá roztok sloučeniny XXIIa (2,39 g, 11,22 mmol) v acetonitrilu (130 ml). Přidávání se děje po kapkách. Směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a potom se zředí ethylacetátem (300 ml), vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (3x200 ml). Organická fáze se spojí,
-18CZ 287609 B6 vysuší, přefiltrují a zkoncentrují. Získá se sloučenina vzorce XXIIIa (v surovém stavu), která se překrystaluje ze směsi hexanu a acetonu (teplota varu 184-186 °C). Získá se 1,53 g výsledného produktu (výtěžek 82 % teorie).
K. azetidinonu vzorce XXIIIa (580 mg, 3,55 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5,0 ml) se přidá imidazol (265,5 mg, 3,90 mmol) a potom triethylsilylchlorid (0,654 ml, 3,90 mmol). Směs se míchá po dobu 1 hodiny, přidá se k ní ethylacetát a vzniklá organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, 10% vodním roztokem kyseliny chlorovodíkové a vysuší. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 670 mg (výtěžek 68 % teorie) sloučeniny vzorce XXIVa ve formě pěny.
K míchanému roztoku sloučeniny XXIVa (2,20 g, 7,92 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá ethyldiisopropylamin (1,65 ml, 9,51 mmol) při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu. Vzniklý roztok se 5 minut míchá a potom se k němu přidá diterc.butyloxykarbonyloxyát (2,08 g, 9,51 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (193,6 mg, 1,58 mmol). Reakční směs se 60 minut míchá při 0°C, potom se zředí ethylacetátem (25 ml) a vzniklá směs se promyje roztokem chloridu sodného, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olejovitý zbytek. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2,40 g (výtěžek: 83 %) sloučeniny XVa ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13) δ: 7,28 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 1,38 (s, 9H) 0,76 (t, J=7,56, 9H), 0,43 (m, 6H).
Schéma V
XVI a XVII a
XVIIIa
TBAF, AcOH
COOMe
COOMa
XI Xa
XXa
XXI a
-19CZ 287609 B6 Ac\ /h
TES Cl
COOMe
XXIIa
XXIIIa
XXIVa
XVa
Z výše uvedeného popisu je zřejmé, že pomocí vynálezu se skutečně dosahuje stanovených 5 úkolů.
Vynález lze různým způsobem obměňovat, pokud se týče složení používaných směsí a parametrů postupu, aniž by to znamenalo únik z rozsahu tohoto vynálezu, který je vymezen pouze následujícími patentovými nároky.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty 10-deacetoxytaxolu obecného vzorce 1 p(1) kdeR2 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího etherové skupiny s 1 až 19 atomy uhlíku, etherové skupiny s 1 až 25 19 atomy uhlíku a jedním až třemi atomy dusíku a/nebo jedním atomem síry a etherové skupiny s 1 až 19 atomy uhlíku a jedním atomem křemíku, esterové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, esterové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku substituované alespoň jedním atomem halogenu, alkoxykarbonyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku-20CZ 287609 B6 v alkoxylové části, alkoxykarbonyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku valkoxylové části a substituované alespoň jedním atomem halogenu, alkenyloxykarbonyloxyskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, cykloalkyloxykarbonyloxyskupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a fenoxykarbonyloxy- nebo benzyloxykarbonyloxyskupiny, které jsou popřípadě v kruhu substituovány alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinou;R.3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, chráněnou hydroxyskupinu definovanou výše, methylskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu nebo skupinu vzorce -NR8R9;R5 představuje skupinu R10 nebo -OR]0;R« a R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku;Rg a R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku, nebo arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku; aR10 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem s až 15 atomy uhlíku nebo arylskupinu s až 15 atomy uhlíku;Ph představuje fenylskupinu; aAc představuje acetylskupinu;s tou podmínkou, že když R2 představuje atom vodíku, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu nebo skupinu vzorce -NR8R9.
- 2. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R3 představuje atom vodíku a R4 představuje hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu definovanou v nároku 1, R5 představuje fenylskupinu nebo terc.butoxyskupinu, R^ představuje atom vodíku a R7 představuje fenylskupinu.
- 3. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde R5 představuje fenylskupinu.
- 4. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde R5 představuje terc.butoxyskupinu.
- 5. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R3 představuje atom vodíku a R4 představuje aminoskupinu.
- 6. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 5 obecného vzorce 1, kde Rs představuje fenylskupinu nebo terc.butoxyskupinu.-21CZ 287609 B6
- 7. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R3 představuje methylskupinu, R» představuje merkaptoskupinu, R6 představuje arylskupinu saž 15 atomy uhlíku a R7 představuje methylskupinu.
- 8. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 7 obecného vzorce 1, kde R5 představuje fenylskupinu nebo terc.butoxyskupinu.
- 9. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde každý ze symbolů R2, R3 a Re představuje atom vodíku, R4 představuje skupinu vzorce -NR8R9, přičemž Rg a R? mají význam uvedený v nároku 1, R5 má význam skupiny R]0, přičemž R]0 má význam uvedený v nároku 1 a R7 představuje fenylskupinu.
- 10. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 9 obecného vzorce 1, kde Rg představuje atom vodíku, R9 představuje atom vodíku a Rio představuje terc.butoxyskupinu.
- 11. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R2 představuje hydroxyskupinu.
- 12. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 11 obecného vzorce 1, kde R3 představuje atom vodíku, R4 představuje hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu, definovanou v nároku 1, Rs představuje fenylskupinu nebo terc.butoxyskupinu, R^ představuje atom vodíku a R7 představuje fenylskupinu.
- 13. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 11 obecného vzorce 1, kde R3 představuje atom vodíku a R, představuje aminoskupinu.
- 14. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 3 obecného vzorce 1, kde R5 představuje fenylskupinu nebo terc.butoxyskupinu.
- 15. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 11 obecného vzorce 1, kde R3 představuje methylskupinu a R* představuje merkaptoskupinu.
- 16. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 15 obecného vzorce 1, kde R5 představuje fenylskupinu nebo terc.butoxyskupinu.
- 17. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 11 obecného vzorce 1, kde každý ze symbolů R3 a R, představuje atom vodíku, Rt představuje skupinu vzorce -NRgR9, přičemž Rg a R9 mají význam uvedený v nároku 1, Rs představuje fenylskupinu nebo terc.butoxyskupinu a R7 představuje fenylskupinu.
- 18. Deriváty 10-deacetoxytaxolu podle nároku 17 obecného vzorce 1, kde Rg představuje atom vodíku a R9 představuje atom vodíku.
- 19. Derivát 10-deacetoxytaxolu obecného vzorce 1, podle nároku 1, kterým je 10deacetoxytaxol.
- 20. Derivát 10-deacetoxytaxolu obecného vzorce 1, podle nároku 1, kterým je 10-deoxytaxoter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76380591A | 1991-09-23 | 1991-09-23 | |
| US90040892A | 1992-06-18 | 1992-06-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ66194A3 CZ66194A3 (en) | 1995-07-12 |
| CZ287609B6 true CZ287609B6 (cs) | 2001-01-17 |
Family
ID=27117344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1994661A CZ287609B6 (cs) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Deriváty 10-deacetoxytaxolu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0642503B1 (cs) |
| JP (1) | JP3304088B2 (cs) |
| KR (1) | KR100239201B1 (cs) |
| AT (1) | ATE187170T1 (cs) |
| AU (1) | AU663732B2 (cs) |
| CA (1) | CA2119363C (cs) |
| CZ (1) | CZ287609B6 (cs) |
| DE (1) | DE69230379T2 (cs) |
| DK (1) | DK0642503T3 (cs) |
| ES (1) | ES2141727T3 (cs) |
| FI (1) | FI112479B (cs) |
| HU (1) | HU225474B1 (cs) |
| NO (1) | NO304740B1 (cs) |
| UA (1) | UA39860C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993006093A1 (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998656A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| DE69302137T2 (de) * | 1992-07-01 | 1996-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company, New York, N.Y. | Fluor-Taxole mit Antitumor-Wirkung |
| US5681714A (en) * | 1992-07-30 | 1997-10-28 | Mount Sinai Hospital Corporation | Nucleic acid encoding tek receptor tyrosine kinase |
| EP0582469A2 (en) * | 1992-08-06 | 1994-02-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing taxol-type compound from beta-lactam precursors |
| CA2100808A1 (en) * | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| IL108443A0 (en) * | 1993-01-29 | 1994-04-12 | Univ Florida State | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| US5703247A (en) * | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| WO1994021651A1 (en) * | 1993-03-22 | 1994-09-29 | Florida State University | Taxanes having furyl or thienyl substituted side-chain |
| ATE339975T1 (de) | 1993-07-19 | 2006-10-15 | Angiotech Pharm Inc | Anti-angiogener stent und verfahren zu dessen herstellung |
| FR2711369B1 (fr) * | 1993-10-20 | 1995-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| FR2721024B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0764643A1 (en) * | 1994-06-09 | 1997-03-26 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Deacetoxytaxol derivative |
| FR2723094A1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-02-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5840929A (en) * | 1995-04-14 | 1998-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel |
| JP2001524067A (ja) * | 1995-09-13 | 2001-11-27 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ | 放射線感作性タキサン類およびその医薬製剤 |
| DE19621311A1 (de) | 1996-05-28 | 1997-12-04 | Bayer Ag | Substituierte Phenyluracile |
| US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
| US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
| US5977386A (en) * | 1996-12-24 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-thio-substituted paclitaxels |
| US5902822A (en) * | 1997-02-28 | 1999-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| KR101096282B1 (ko) * | 2009-04-24 | 2011-12-20 | 주식회사 삼양제넥스 | 탁산 유도체를 제조하는 방법 |
| DK2875814T3 (en) | 2012-07-19 | 2018-11-12 | Fujifilm Corp | LIQUID COMPOSITION CONTAINING TAXAN-BASED ACTIVE INGREDIENT, PROCEDURE FOR PREPARING IT AND LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
-
1992
- 1992-09-22 AT AT92920702T patent/ATE187170T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 DE DE69230379T patent/DE69230379T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 EP EP92920702A patent/EP0642503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 HU HU9400832A patent/HU225474B1/hu unknown
- 1992-09-22 CZ CZ1994661A patent/CZ287609B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 AU AU26926/92A patent/AU663732B2/en not_active Ceased
- 1992-09-22 WO PCT/US1992/007935 patent/WO1993006093A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-22 KR KR1019940700948A patent/KR100239201B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 CA CA002119363A patent/CA2119363C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 DK DK92920702T patent/DK0642503T3/da active
- 1992-09-22 ES ES92920702T patent/ES2141727T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 JP JP50626993A patent/JP3304088B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 UA UA94005360A patent/UA39860C2/uk unknown
-
1994
- 1994-03-22 NO NO934469A patent/NO304740B1/no unknown
- 1994-03-22 FI FI941324A patent/FI112479B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO941021L (no) | 1994-05-20 |
| FI941324L (fi) | 1994-03-22 |
| DE69230379D1 (de) | 2000-01-05 |
| UA39860C2 (uk) | 2001-07-16 |
| KR100239201B1 (ko) | 2000-02-01 |
| EP0642503A4 (en) | 1994-07-07 |
| NO304740B1 (no) | 1999-02-08 |
| EP0642503B1 (en) | 1999-12-01 |
| ES2141727T3 (es) | 2000-04-01 |
| FI112479B (fi) | 2003-12-15 |
| EP0642503A1 (en) | 1995-03-15 |
| AU2692692A (en) | 1993-04-27 |
| DK0642503T3 (da) | 2000-05-22 |
| ATE187170T1 (de) | 1999-12-15 |
| CA2119363C (en) | 2001-07-17 |
| AU663732B2 (en) | 1995-10-19 |
| HU9400832D0 (en) | 1994-06-28 |
| DE69230379T2 (de) | 2000-05-25 |
| JP3304088B2 (ja) | 2002-07-22 |
| CA2119363A1 (en) | 1993-04-01 |
| JPH07502981A (ja) | 1995-03-30 |
| CZ66194A3 (en) | 1995-07-12 |
| HU225474B1 (en) | 2006-12-28 |
| HUT68422A (en) | 1995-04-26 |
| WO1993006093A1 (en) | 1993-04-01 |
| NO941021D0 (no) | 1994-03-22 |
| FI941324A0 (fi) | 1994-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287609B6 (cs) | Deriváty 10-deacetoxytaxolu | |
| US5350866A (en) | 10-desacetoxytaxol derivatives | |
| EP0590267B1 (en) | Deoxy taxols | |
| RU2125998C1 (ru) | 6,7-модифицированные паклитакселы и промежуточные соединения | |
| US5248796A (en) | Taxol derivatives | |
| US5556878A (en) | Δ6,7 -taxols antineoplatic use and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3360186B2 (ja) | ６，７位を修飾したパクリタキセル類 | |
| US5821263A (en) | Sulfenamide taxane derivatives | |
| US5821363A (en) | Antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5478854A (en) | Deoxy taxols | |
| JPH07285967A (ja) | ６，７−エポキシパクリタキセル類 | |
| JP3261550B2 (ja) | フッソ化されたパクリタキセル類 | |
| CA2152771C (en) | 7-o-ethers of taxane derivatives | |
| RU2114836C1 (ru) | 10-дезацетокситаксол или его производные | |
| JP3208517B2 (ja) | ７，８−シクロプロパタキサン類 | |
| HU211297A9 (hu) | 1O-Dezacetoxi-taxol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-20. igénypontokra vonatkozik. | |
| KR100292331B1 (ko) | 플루오로탁솔 | |
| RU2131874C1 (ru) | Фторотаксолы, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080922 |