ES2287096T3 - Compuestos de tiazol, imidazol y oxazol y tratamientos de trastornos asociados con el envejecimiento de las proteinas. - Google Patents

Compuestos de tiazol, imidazol y oxazol y tratamientos de trastornos asociados con el envejecimiento de las proteinas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I o IA, en las que: a. J es oxígeno o azufre; b. el enlace del carbono 2 al nitrógeno es un doble enlace; c. el enlace entre los carbonos 4 y 5 es un enlace sencillo o un doble enlace; d. Ra es hidroxialquilo o alquilo sustituido en omega con una amina terciaria que es dialquil-amina o (i) está incorporado en un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que el anillo de heteroarilo de 6 miembros contiene de uno a tres átomos de N, y el anillo heteroarilo de 5 miembros contiene de uno a tres átomos de N o un átomo de O o S y de uno o dos átomos de N, o (ii) está incorporado en un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de uno a dos nitrógenos en el anillo; y e. Rb y Rc son alquilo.

Description

Compuestos de tiazol, imidazol y oxazol y tratamientos de trastornos asociados con el envejecimiento de las proteínas.
La presente invención se refiere a compuestos para tratar ciertas enfermedades fibróticas o para otras indicaciones.
La glucosa y otros azúcares reaccionan con proteínas por un proceso de modificación postraduccional no enzimático llamado glucosilación no enzimática. Al menos una parte de los aductos derivados de azúcar resultantes, llamados productos finales de glucosilación avanzada (AGE), maduran a una especie molecular que es muy reactiva, y se pueden unir fácilmente a grupos amino en proteínas adyacentes, dando como resultado la formación de reticulaciones de AGE entre proteínas. Recientemente se ha identificado una serie de clases de compuestos cuyos miembros inhiben la formación de las reticulaciones, o en algunos casos rompen las reticulaciones. Estos compuestos incluyen, por ejemplo, los compuestos de tiazolilo descritos en el documento US-A-5853703. Puesto que los AGE, y en particular las reticulaciones resultantes, están ligados a varias degradaciones en la función corporal ligada con la diabetes o la edad, estos compuestos se han usado con éxito en modelos animales para dichas indicaciones. Estas indicaciones incluyen la pérdida de elasticidad de la vasculatura sanguínea, pérdida de la función renal y retinopatía.
Ahora como parte de los estudios sobre estos compuestos, se ha identificado que estos compuestos inhiben la formación de agentes bioactivos, tales como factores de crecimiento y mediadores inflamatorios, que están asociados con una serie de indicaciones. Estos agentes incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y TGF[beta]. Como resultado, se ha identificado una serie de indicaciones nuevas para el tratamiento con agentes que inhiben la formación, o más preferiblemente rompen, las reticulaciones mediadas por AGE. No parece irracional inferir que los efectos observados se deben a la eliminación de las moléculas relacionadas con AGE que proporcionan un estímulo para la producción o liberación de estos factores de crecimiento. Se cree que la eliminación de dichas moléculas procede en parte debido a la eliminación de las reticulaciones relacionadas con AGE que bloquean las proteínas modificadas por AGE en el sitio. Además, dichos compuestos también reducen la expresión del colágeno en condiciones asociadas con el exceso de producción de colágeno. Independientemente del mecanismo, ahora se proporcionan nuevos compuestos para tratar una serie de indicaciones.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I ó IA:
1
en las que
a.
J es oxígeno o azufre;
b.
el enlace del carbono 2 al nitrógeno es un doble enlace;
c.
el enlace entre los carbonos 4 y 5 es un enlace sencillo o un doble enlace;
d.
R^{a} es hidroxialquilo o alquilo sustituido en omega con una amina terciaria que es dialquil-amina o (i) está incorporado en un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que el anillo de heteroarilo de 6 miembros contiene uno a tres átomos de N, y el anillo heteroarilo de 5 miembros contiene de uno a tres átomos de N o un átomo de O o S y de uno o dos átomos de N, o (ii) está incorporado en un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de uno a dos nitrógenos en el anillo; y
e.
R^{b} y R^{c} son alquilo.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
En otro aspecto, la presente invención comprende el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, o un sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la formulación de una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de (i) la diabetes o para usar en el tratamiento o mejora de (ii) secuelas adversas de la diabetes, (iii) daño renal, (iv) daño en la vasculatura sanguínea, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiaca coronaria o insuficiencia cardiaca, (v) hipertensión, (vi) retinopatía, (vii) neuropatía periférica, (viii) cataratas, (ix) osteoartritis, (x) artritis reumatoide, (xi) enfermedad de Alzheimer, (xii) daño a un tejido producido por el contacto con niveles elevados de azúcares reductores o (xiii) infarto cerebral, o (xiv) mejora de la elasticidad o reducción de las arrugas de la piel de un animal o (xv) aumento de la deformabilidad de los GR, en un animal, incluido un ser humano, que requiera dicho tratamiento.
En otro aspecto más, la invención comprende el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición farmacéutica, para usar en un procedimiento para reducir el daño tisular producido por diálisis, que comprende, en la diálisis peritoneal, administrar una composición de diálisis una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o IA, o en hemodiálisis, proporcionar en un fluido de intercambio una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o IA, en un animal, incluido un ser humano, que lo requiera.
En otro aspecto más, la invención comprende el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la formulación de una composición farmacéutica para usar en la disminución o mejora de la pérdida ósea en un animal, incluido un ser humano, que lo requiera.
En otro aspecto más, la invención comprende el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la formulación de una composición farmacéutica para usar en el tratamiento o mejora de la enfermedad de células falciformes, en un animal, incluido un ser humano, que requiera dicho tratamiento.
Sin querer restringirse a ninguna teoría, se cree que estos efectos están relacionados con la inhibición de la formación proteínas con glucosilación avanzada (envejecimiento de proteínas) y la rotura de las reticulaciones que se forman entre los productos finales de glucosilación (glucación) avanzada (AGE) o entre los AGE y otras proteínas. La invención se refiere además a la prevención o inversión de los productos finales de glucosilación avanzada y a la reticulación producida por otros azúcares reactivos presentes in vivo o en productos alimenticios, que incluyen la ribosa, galactosa y fructosa.
En particular, las composiciones incluyen agentes para inhibir la formación de e invertir los productos finales de glucosilación (glucación) avanzada preformados y romper las posteriores reticulaciones. Sin querer estar ligados por la teoría, se cree que la rotura de los productos finales de glucosilación (glucación) avanzada preformados y las reticulaciones es un resultado de la escisión de las reticulaciones de proteínas basadas en alfa-dicarbonilos presentes en los productos finales de glucosilación avanzada.
Algunos de los agentes útiles en la presente invención son miembros de la clase de compuestos conocidos como tiazoles, y otros son los oxazoles.
Los compuestos y sus composiciones, usados en esta invención, se cree que reaccionan con un producto de glucosilación temprana previniendo de esta forma que el mismo más tarde forme los productos finales de glucosilación avanzada que conducen a las reticulaciones, y por lo tanto, al envejecimiento molecular o de proteínas y otras consecuencias moleculares adversas. Además, reaccionan con productos finales de glucosilación avanzada ya formados para reducir la cantidad de dichos productos.
La capacidad para inhibir la formación de los productos finales de glucosilación avanzada e invertir los productos de glucosilación avanzada ya formados en el cuerpo conlleva implicaciones importantes en todas las aplicaciones en todas las aplicaciones en las que la glucación avanzada y la reticulación concomitante molecular son un detrimento grave. Por lo tanto, en el campo de la tecnología de los alimentos, por ejemplo, el retraso de la descomposición de la comida conferiría un beneficio económico y social obvio, haciendo menos perecederos determinados alimentos de estabilidad marginal, y por lo tanto más disponibles para los consumidores. Se reduciría la descomposición y por lo tanto el coste de la inspección, eliminación y sustitución, y la disponibilidad prolongada de los alimentos podría ayudar a estabilizar su precio en el mercado. De la misma forma, en otras aplicaciones industriales en las que la posibilidad de que se estropeen las proteínas es un problema, la mezcla de los agentes de la presente invención en composiciones que contienen dichas proteínas facilitaría la vida útil prolongada de las mismas. Los conservantes alimentarios y conservantes de decoloración usados actualmente tales como el dióxido de azufre, que se sabe que producen toxicidad, incluida alergia y asma en animales, se pueden sustituir por compuestos tales como los descritos en el presente documento.
Los compuestos de la invención tienen una aplicación terapéutica particular en el proceso Maillard que afecta de forma grave a algunas de las masas de proteínas importantes del cuerpo, entre ellas el colágeno, elastina, proteínas de lentes y las membranas basales glomerulares renales. Estas proteínas se deterioran con la edad (de ahí el término de "envejecimiento de la proteína") y como consecuencia de la diabetes. Por consiguiente, la capacidad para retardar o inhibir sustancialmente la formación de productos finales de glucosilación avanzada y reducir la cantidad de reticulaciones formadas entre los productos finales de glucosilación avanzada y otras proteínas en el cuerpo conlleva la promesa del tratamiento de las complicaciones de la diabetes y el envejecimiento, por ejemplo, y así mejora de la calidad, y quizás, duración de la vida animal y humana.
Los presentes agentes también son útiles en el campo del aspecto personal y la higiene, puesto que previenen e invierten la tinción de los dientes mediante agentes antimicrobianos catiónicos con propiedades antiplaca, tales como la clorhexidina.
Arteriosclerosis, aterosclerosis, enfermedad de los vasos rígidos, enfermedad vascular periférica, infarto cerebral
La arteriosclerosis es una enfermedad marcada por el engrosamiento, endurecimiento y pérdida de elasticidad en las paredes de las arterias, de la cual la aterosclerosis es un subtipo. A su vez la arteriosclerosis está en el género de las enfermedades de los vasos rígidos. Sin limitarse por la teoría, se cree que el daño a los vasos sanguíneos de estas enfermedades se debe al daño producido por AGE, sea por la reticulación de proteínas o por la estimulación de agentes bioactivos, o ambos. Por consiguiente, los agentes se usan para tratar, prevenir, reducir o mejorar la enfermedad de los vasos rígidos, incluidas la arteriosclerosis y la aterosclerosis. La enfermedad vascular periférica es un síntoma que se superpone con la aterosclerosis pero también cubre enfermedades que se cree que tienen un componente inflamatorio más fuerte. Los agentes primarios se usan para tratar, prevenir, reducir o mejorar la enfermedad vascular periférica. La enfermedad cardiaca coronaria es una forma de aterosclerosis de las arterias coronarias. Los agentes primarios se usan para tratar, prevenir, reducir o mejorar la enfermedad cardiaca coronaria.
Cuando el corazón bombea sangre al sistema vascular, la capacidad de las arterias de dilatarse ayuda a empujar la sangre por el cuerpo. Cuando las arterias se vuelven rígidas, tal como ocurre en el proceso natural de envejecimiento, la capacidad de las arterias para dilatarse disminuye y también tiene consecuencias para el corazón. El corazón tiene que trabajar más para bombear la sangre a las arterias rígidas, y finalmente se produce hipertrofia (aumento de tamaño) para conseguir esto. Un corazón hipertrofiado es una bomba ineficaz, y es uno de los trastornos que conduce a la insuficiencia cardiaca congestiva. Un compuesto que se cree que funciona por un mecanismo que comparte con los compuestos de la invención, mostró la capacidad de invertir la rigidez de las arterias en un ensayo clínico en fase IIa, medido por la relación del volumen sistólico (ml) a presión del pulso (mm de Hg). El potencial beneficio clínico de esto es reducir el esfuerzo que el corazón debe hacer para empujar la sangre por todo el cuerpo. Se cree que el efecto también contribuye a prevenir la hipertrofia y posterior ineficacia del corazón, cuya ineficacia contribuiría a la insuficiencia cardiaca congestiva.
El infarto cerebral es una enfermedad cardiovascular que ocurre cuando los vasos sanguíneos que suministran sangre (oxígeno y nutrientes) al cerebro estallan o son obstruidos por un coágulo de sangre u otra partícula. Las células nerviosas en la zona afectada del cerebro mueren en minutos de privación de oxígeno y a la pérdida de la función de las células nerviosas le sigue la pérdida de la función correspondiente del cuerpo. De los cuatro tipos principales de infarto cerebral, dos son causados por coágulos de sangre u otras partículas. Estos dos tipos son las formas de infarto cerebral más comunes, que dan cuenta de aproximadamente 70-80 por ciento de todos los infartos cerebrales.
Los coágulos de sangre normalmente se forman en arterias dañadas por la aterosclerosis. Cuando la placa se rompe por las fuerzas de cizalladura de la sangre que fluye sobre una cubierta rígida y desigual encima del sitio de la placa, quedan implicados procesos trombóticos en el sitio de la "lesión". Como resultado, se pueden formar coágulos. Los agentes primarios se usan para prevenir, reducir o mejorar el riesgo de infarto cerebral en pacientes que han sufrido infartos cerebrales previos o se ha identificado de otra forma que tienen riesgo de sufrirlo.
Los agentes primarios también se pueden usar para tratar, prevenir, reducir o mejorar la enfermedad vascular periférica y la rigidez periarticular.
La aterosclerosis es una enfermedad que implica el depósito de lípidos de la sangre en placa en arterias por todo el cuerpo. En las arterias coronarias, la acumulación de placa conduce progresivamente a un menor flujo coronario, con oclusión de las arterias produciendo muerte localizada del tejido cardiaco (infarto de miocardio, ataque cardiaco). Si la cantidad de tejido que muere es suficientemente grande, sobreviene la muerte. En un ensayo en fase IIa, un compuesto que se cree que funciona por un mecanismo que comparte con los compuestos de la invención, aumentaba la cantidad de triglicéridos (lípidos) en la circulación. De acuerdo con la presencia conocida de los AGE en las placas, el resultado indica que el agente tiene un efecto de movilización de lípidos en la placa arterial. La reducción de los depósitos locales de placa finalmente reduciría el riesgo de infarto de miocardio y de muerte debidos a ataques cardiacos.
Artritis reumatoide, osteoartritis, resorción ósea
Se cree que, sin limitarse a dicha teoría, la reducción de la acumulación de AGE en las articulaciones afectadas por artritis reumatoide u osteoartritis, reduce la estimulación de la producción de citocinas implicadas en los procesos inflamatorios de la enfermedad. Se espera que el tratamiento usando la invención trate, prevenga, reduzca o mejore la artritis reumatoide o la osteoartritis. De la misma forma, se cree que reduciendo la acumulación de AGE en el hueso, se reduce la estimulación de la resorción ósea. Por consiguiente, la invención se usa para tratar, prevenir, reducir o mejorar la osteoporosis, pérdida o hueso o fragilidad ósea.
Diálisis
Los agentes se pueden administrar como parte de un fluido de intercambio en diálisis, previniendo, limitando o mejorando así el daño al tejido producido por los azúcares que se encuentran en dicho fluido de intercambio. Por ejemplo, se espera que los agentes prevengan, limiten o mejoren la rigidez y esclerosis del tejido peritoneal que ocurre en la diálisis peritoneal, así como que prevengan, limiten o mejoren la formación de nuevos vasos sanguíneos en la membrana peritoneal. En la hemodiálisis se espera que los agentes prevengan, limiten o mejoren la rigidez y esclerosis de los glóbulos rojos y la vasculatura, que resultan de la exposición a los azúcares intercambiados en la sangre durante la diálisis. Los fluidos de intercambio para la diálisis peritoneal típicamente contienen 10-45 g/l de azúcar reductor, típicamente 25 g/l, que causa la formación de AGE y la consiguiente rigidez y degradación del tejido peritoneal. Igualmente, los fluidos de hemodiálisis típicamente contienen hasta aproximadamente 2,7 g/l de azúcar reductor, típicamente 1 a 1,8 g/l. Por lo tanto, los agentes de la invención se pueden proporcionar en estos fluidos para prevenir, limitar o mejorar así el daño que de otra forma resultaría. Alternativamente, los agentes se pueden administrar por los procedimientos descritos a continuación para prevenir, limitar o mejorar dicho daño de la diálisis. En la hemodiálisis, el fluido de intercambio preferiblemente contiene 0,006-2,3 mg/l de un agente de la invención, más preferiblemente, 0,06 a 1,0 mg/l. En la diálisis peritoneal, el fluido de intercambio preferiblemente contiene 0,01 a 24 mg/l de un agente de la invención, o preferiblemente, 1,0 a 10 mg/l.
La prevención o mejora se puede realizar con un segundo agente, que es un compuesto de la clase de aminoguanidina, como se describe a continuación. Una vía de administración preferida es la inclusión en los fluidos de diálisis. En la hemodiálisis, el fluido de intercambio preferiblemente contiene 0,125 a 2,5 mg/l de aminoguanidina, más preferiblemente, 0,2 a 1,0 mg/l. En la diálisis peritoneal, el fluido de intercambio preferiblemente contiene 1,25 a 25 mg/l de aminoguanidina, o preferiblemente, 2,0 a 10 mg/l. Preferiblemente, los agentes se administran inicialmente, y posteriormente se usan los segundos agentes para moderar o limitar el daño a partir de entonces.
Anemia de células falciformes
Se cree, sin limitarse a dicha teoría, que los agentes actúan para prevenir, reducir o mejorar la obstaculización del flujo sanguíneo causado por la drepanocitosis. Otra vez, sin limitarse por la teoría, se cree que el modo de acción es reducir la falta de elasticidad vascular así como de las células sanguíneas. Por consiguiente, los agentes se usan para tratar, prevenir, reducir o mejorar la anemia de células falciformes.
Enfermedad renal terminal, nefropatía diabética
La nefropatía diabética es una complicación de la diabetes que evoluciona pronto, típicamente antes de que se haga el diagnóstico clínico de diabetes. La prueba clínica más temprana de la nefropatía es la aparición de niveles bajos pero anómalos (>30 mg/día o 20 \mug/min) de albúmina en la orina (microalbuminuria), seguido de albuminuria (>300 mg/24 h o \sim200 \mug/min) que se desarrolla a lo largo de un periodo de 10-15 años. En pacientes con diabetes de tipo I, la hipertensión diabética típicamente se pone de manifiesto pronto, en el momento en el que los pacientes desarrollan microalbuminuria. Una vez que la nefropatía es aparente, la velocidad de filtración glomerular (GFR) disminuye durante varios años dando como resultado la enfermedad renal terminal (ERT) en el 50% de los individuos con diabetes de tipo 1 en 10 años, y en >75% de diabéticos de tipo 1 a los 20 años de inicio de la nefropatía aparente. La albuminuria (es decir, proteinuria) es un marcador de la morbidez y mortalidad cardiovasculares que crece mucho, para pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2.
Sin limitarse por la teoría, se cree que el daño a los glomérulos y vasos sanguíneos del riñón, se debe al daño causado por los AGE, por reticulación de proteínas o por estimulación de los agentes bioactivos, o ambos. Por consiguiente, los agentes se usan para tratar, prevenir, reducir o mejorar el daño al riñón en pacientes con riesgo de ERT. Los agentes también se pueden usar para tratar, prevenir, reducir o mejorar la glomerulosclerosis.
Hipertensión, hipertensión sistólica aislada
El riesgo cardiovascular se correlaciona más estrechamente con la presión sistólica y presión del pulso que con la presión diastólica. En pacientes diabéticos, el perfil de riesgo cardiovascular de los pacientes diabéticos se correlaciona fuertemente con la duración de la diabetes, control glucémico y presión sanguínea. Las proteínas estructurales de la matriz contribuyen a la función de los vasos y del corazón, y se cree que los cambios en el comportamiento físico de las paredes cardiovasculares son determinantes importantes de la función circulatoria. En los individuos mayores, la pérdida de adaptabilidad en la aorta conduce a la hipertensión sistólica aislada, que a su vez dilata la pared arterial y así disminuye el intervalo dinámico de elasticidad. Los estudios in vivo en roedores, caninos y primates indican la potencial utilidad de un compuesto que se cree que funciona por el mecanismo mediado por los AGE mejorando sustancialmente la rigidez vascular. Por ejemplo, en un modelo de perro para la diabetes, la presión diastólica final menor y el volumen diastólico final mayor, indicadores de la elasticidad ventricular, volvieron a un valor de aproximadamente el punto medio entre el valor deteriorado en la enfermedad y el valor para los perros de control. El tratamiento con el compuesto de mecanismo compartido, conduce a una reducción de la masa de colágeno en los tejidos cardiovasculares. Los estudios de hibridación in situ demuestran que el compuesto reduce la expresión tanto del colágeno de tipo IV como del TGFbeta.
Comparada con la de un no diabético, la arteria diabética es más pequeña puesto que es más rígida. Como en la hipertensión sistólica aislada, en la que los vasos se ponen rígidos con la edad y pierden el intervalo dinámico de dilatación en la sístole. Los agentes primarios se usan para tratar, prevenir, reducir o mejorar la hipertensión, incluyendo la hipertensión sistólica aislada y la hipertensión diabética. Además, se anticipa el mismo beneficio para el trastorno hipertensivo más raro, la hipertensión pulmonar. La hipertensión pulmonar es un trastorno raro de los vasos sanguíneos del pulmón, en el que la presión en la arteria pulmonar (el vaso sanguíneo que conduce del corazón a los pulmones) sube a niveles por encima de los normales y puede resultar mortal. La similitud en el desarrollo de la presión sanguínea elevada en el lecho pulmonar con el aumento en la presión sanguínea sistémica en la hipertensión diabética y en la hipertensión sistólica aislada, sugiere que están implicados mecanismos similares.
La presión del pulso es la diferencia entre la presión sanguínea sistólica y la diastólica. En un hombre joven, la presión sistólica típicamente es 120 mm de Hg y la presión diastólica es 80 mm de Hg, que da como resultado una presión del pulso de 40 mm de Hg. Con la edad en muchos individuos la presión del pulso aumenta, en gran medida debido al aumento de la presión sistólica que resulta de la enfermedad de los vasos rígidos. En los individuos con la presión del pulso mayor que 60 mm de Hg hay un mayor riesgo de muerte desde la morbidez cardiovascular. En un ensayo de fase II, un compuesto, que se cree que funciona por un mecanismo que comparte con los compuestos de la invención, reduce la presión del pulso en pacientes mayores con presiones del pulso mayores de 60 mm de Hg de una forma estadísticamente significativa. Esta disminución de la presión del pulso se cree que se debe principalmente al efecto del agente en la disminución de la presión sanguínea sistólica.
Los agentes de la invención se usan para tratar, prevenir, reducir o mejorar la menor adaptabilidad vascular, la presión del pulso elevada y la hipertensión. Además, los agentes se usan para reducir la presión del pulso, aumentar la adaptabilidad vascular o disminuir el riesgo de muerte.
Insuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es un síndrome clínico que implica la enfermedad cardiaca del ventrículo. La disfunción diastólica es un subgrupo de la insuficiencia cardiaca en el que el ventrículo izquierdo se pone rígido con la edad. La rigidez del ventrículo izquierdo que ocurre en la ICC y en la disfunción diastólica se cree que resulta de la mayor reticulación de las fibras de colágeno con la edad y/o la fibrosis y la hipertrofia relacionada. Los agentes primarios se usan para tratar, prevenir, reducir o mejorar la insuficiencia cardiaca.
Retinopatía
El efecto de la diabetes en los ojos se llama retinopatía diabética e implica cambios en el sistema circulatorio de la retina. La fase más temprana de la enfermedad se conoce como retinopatía diabética no proliferativa en la que las arterias de la retina se vuelven más débiles y sufren fugas, formando pequeñas hemorragias de tipo puntual. Estos vasos que sufren fugas a menudo conducen al hinchamiento o edema en la retina y disminución de la visión. La siguiente etapa es la retinopatía diabética proliferativa, en la que los problemas de circulación causan que áreas de la retina queden privadas de oxígeno o isquémicas. Se desarrollan vasos nuevos cuando el sistema circulatorio intenta mantener los niveles de oxígeno adecuados dentro de la retina. Desgraciadamente, estos nuevos vasos tienen hemorragias fácilmente. En las fases finales de la enfermedad, el crecimiento de vasos anómalo continuado y la cicatrización de tejido pueden causar problemas graves tales como el desprendimiento de retina y el glaucoma. Los agentes primarios se usan para tratar, prevenir, reducir o mejorar la retinopatía diabética. Los agentes se pueden administrar por los procedimientos descritos a continuación, incluida la administración tópica en el ojo. Estos agentes también se pueden administrar por implante intravítreo.
Cataratas, otros daños de las proteínas de las lentes
Se cree que reticulaciones mediadas por los AGE y/o los procesos fibróticos contribuyen a la formación de cataratas y formación de otros daños en las proteínas de las lentes. Los agentes primarios se usan para tratar, prevenir, reducir o mejorar las cataratas u otros daños a las lentes de las proteínas.
Enfermedad de Alzheimer
Hay pruebas considerables que implican a los AGE que se forman en el enmarañamiento neurofibrilar (proteína tau) y placas seniles (péptido beta amiloide), en procesos neurotóxicos tempranos de la enfermedad de Alzheimer. Es probable que la proteína tau humana insoluble esté reticulada. La glucación de tau insoluble de pacientes de la EA y de tau modificado por AGE experimentalmente genera radicales libres del oxígeno, que dan como resultado la activación de la transcripción por el factor nuclear kappa B, y dan como resultado un aumento del precursor de la proteína beta amiloide y liberación de los péptidos beta amiloides. Así pues, tau modificado por AGE puede funcionar como un iniciador en un bucle de retroalimentación positivo que implica el estrés oxidativo y la expresión génica de citocinas. Los agentes primarios se usan para tratar, prevenir, reducir o mejorar la enfermedad de Alzheimer.
Otras indicaciones
Por razones análogas a las expuestas antes, se cree que los compuestos de la invención son útiles para tratar, prevenir, reducir o mejorar la diabetes o las secuelas adversas asociadas, y la neuropatía periférica. Los agentes, en especial en forma tópica, aumentan la elasticidad y/o reducen las arrugas de la piel. Los agentes además aumentan la deformabilidad de los glóbulos rojos.
Terapias de combinación
Para todas las indicaciones, los agentes se pueden administrar simultáneamente o en una formulación combinada con aminoguanidina u otros agentes de la clase de las aminoguanidinas, que se administran en cantidades eficaces, como se sabe en la técnica. Estos agentes se administran preferiblemente por separado de otros compuestos descritos en el presente documento. Estos agentes incluyen compuestos de fórmula A
2
en la que R es un grupo alquilo, o un grupo de fórmula -N(R^{4})(R^{5}) en la que R^{4} es hidrógeno, y R^{5} es un grupo alquilo o un grupo hidroxialquilo; o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno son un grupo heterocíclico que contiene 4-6 átomos de carbono, y además del átomo de nitrógeno, 0-1 átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; R^{1} es hidrógeno o un grupo amino; R^{2} es hidrógeno o un grupo amino; R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo, en el que R y R^{1} no pueden ser ambos grupos amino. Preferiblemente, al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es distinto de hidrógeno. Los compuestos se pueden usar en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y mezclas de dichos compuestos. Cuando se administran compuestos de aminoguanidina, se pueden administrar por cualquier ruta de administración farmacéutica incluida las discutidas a continuación para otros agentes primarios.
Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar animales, preferiblemente mamíferos, preferiblemente seres humanos.
Como se indica en la fórmula I y IA, los compuestos de la invención incluyen análogos aromáticos de tiazol y oxazol, así como sus análogos no aromáticos tales como análogos de tiazolina, tiazolidina, oxazolina y oxazolidina.
Los grupos alquilo a los que se ha hecho referencia antes incluyen alquilo C1 a C6 tanto lineal como ramificado, salvo que se indique lo contrario. Se aceptará que el intervalo de tamaño para los sustituyentes que contienen carbono que por definición necesitan un mínimo de dos carbonos, o que necesitan un número mínimo de carbonos para la estabilidad, empezará en el tamaño adecuado. Estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxi, amino o alquilamino inferior.
"Ar" (de acuerdo con las normas que gobiernan la aromaticidad) se refiere a un arilo C_{6} o C_{10}, o un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros. El anillo de heteroarilo contiene al menos uno y hasta tres átomos de N para el anillo de heteroarilo de 6 miembros. El anillo de heteroarilo de 5 miembros contiene: (1) de uno a tres átomos de N, o (2) un átomo de O o S y de cero a dos átomos de N. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen: pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo y piridazinilo.
Se puede administrar de forma adecuada una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la siguiente fórmula:
3
En algunas realizaciones de esta invención, los compuestos de fórmula I y IA pueden formar sales biológica y farmacéuticamente aceptables. Las formas de sales útiles incluyen haluros, en particular el bromuro, cloruro, tosilato, metanosulfonato, brosilato, fumarato, maleato, succinato, acetato, mesitilensulfonato y similares. Se pueden formar otras sales relacionadas usando igualmente aniones biológica o farmacéuticamente aceptables y no tóxicos.
Los compuestos de la invención son capaces de inhibir la formación de productos finales de glucosilación avanzada en moléculas objetivo, incluyendo, por ejemplo, proteínas, y también son capaces de romper o invertir los productos finales de glucosilación avanzada ya formados en dichas proteínas. La reticulación de proteínas por formación de productos finales de glucosilación avanzada contribuye a la captura de otras proteínas y da como resultado el desarrollo in vivo de afecciones tales como menor elasticidad y formación de arrugas de la piel, determinadas enfermedades renales, aterosclerosis, osteoartritis y similares. Igualmente, el material vegetal que sufre descomposición no enzimática se deteriora, y en el caso de productos alimenticios, se estropea o endurece, y por consiguiente se vuelve incomestible, de mal sabor y no nutritivo. Por lo tanto, los compuestos usados de acuerdo con esta invención inhiben este efecto de Maillard de etapa final e intervienen en los cambios perjudiciales descritos antes, y reducen el nivel de productos finales de glucosilación avanzada que ya están presentes en el material proteínico.
La base de la presente invención es usar agentes que bloquean, así como que invierten, la etapa de posglucosilación, por ejemplo, por formación de cromóforos fluorescentes y reticulaciones, cuya presencia está asociada y conduce a secuelas adversas de la diabetes y el envejecimiento. Un agente ideal prevendría la formación de dichos cromóforos y de reticulaciones entre cadenas de proteínas y la captura de proteínas en otras proteínas, tal como ocurre en las arterias y en el riñón, e invertiría el nivel de dicha formación de reticulaciones ya presentes.
La naturaleza química de los productos de glucosilación temprana con los que se cree que pueden reaccionar los compuestos de la presente invención, puede variar. Por consiguiente la expresión "producto(s) de glucosilación temprana" tal como se usa en el presente documento, se pretende que incluya cada una y todas las variaciones dentro de su alcance. Por ejemplo, se han postulado productos de glucosilación temprana con restos carbonilo que están implicados en la formación de los productos finales de glucosilación avanzada y que se pueden bloquear por reacción con los compuestos de la presente invención. En una realización, el producto de glucosilación temprana puede comprender los restos carbonilo reactivos de los productos Amadori o sus productos de condensación, deshidratación y/o transposición posteriores, que pueden condensar para formar los productos finales de glucosilación avanzada. En otro escenario, se pueden formar compuestos carbonílicos reactivos que contienen uno o más restos carbonilo (tales como glucosaldehído, gliceraldehído o 3-desoxiglucosona) a partir de la escisión de productos de Amadori u otros productos finales de glucosilación temprana, y por reacciones posteriores con una amina o producto de Amadori, pueden formar productos de glucosilación avanzada que contienen carbonilo tales como alquilformil-glucosilpirroles.
Sin querer restringirse a ninguna teoría particular del mecanismo por el cual los compuestos de la presente invención invierten los productos finales de glucosilación avanzada ya formados, se han estructurado estudios para elucidar un posible mecanismo. Los primeros estudios que examinan el destino del producto de Amadori (PA) in vivo, han identificado una ruta probable que podría conducir a la formación de reticulaciones covalentes de proteínas derivadas de glucosa. Esta ruta se desarrolla por deshidratación del PA por sucesivas eliminaciones beta como se muestra en el Esquema A del documento US-A-5853703. Así, la pérdida del 4-hidroxilo del PA (1) da una 1,4-didesoxi-1-alquilamino-2,3-hexodiulosa (PA-diona) (2). Se ha aislado una PA-diona con la estructura de una amino-1,4-didesoxiosona por captura de los PA modelo con aminoguanidina inhibidora de los AGE. La posterior eliminación del 5-hidroxilo da un 1,4,5-tridesoxi-1-alquilamino-2,3-hexulos-4-eno (PA-eno-diona) (3), que se ha aislado en forma de un derivado de triacetilo de su forma de 1,2-enol. Se esperaría que las Amadori-dionas, en particular la PA-eno-diona, fueran muy reactivas frente a las reacciones de reticulación de proteínas, sirviendo como objetivos para la adición de los nucleófilos basados en amina (Lys, His-) o sulfhidrilo (Cys) que existen en las proteínas, produciendo de esta forma reticulaciones estables de la forma (4). Obsérvese que la PA-eno-diona lineal de (3) y la reticulación de (4) estable pueden ciclar para formar anillos de lactol de 5 ó 6 miembros. Véase el esquema mostrado en el documento US-A-5853703.
Se investigó la posibilidad de que una ruta principal de la formación de reticulación derivada de glucosa proceda a través de una PA-eno-diona intermedia, mediante experimentos diseñados para ensayar si se daba esta ruta in vivo, así como para realizar la escisión específica de las reticulaciones de proteínas resultantes basadas en \alpha-dicarbonilos. Sin estar limitados por la teoría, se cree que al menos algunos de los compuestos de la invención actúan como nucleófilos "bidentados", en particular diseñados para realizar una reacción de rotura carbono-carbono entre dos carbonilos de la reticulación de una forma similar al Esquema B del documento US-A-5853703.
Las implicaciones terapéuticas de la presente invención se refieren a detener, y en cierta medida a invertir el proceso de envejecimiento que, como se ha indicado antes, se ha identificado e ilustrado en el envejecimiento de proteínas clave por la glucosilación avanzada y reticulación. Por lo tanto, las proteínas del cuerpo, y en particular las proteínas estructurales del cuerpo, tales como el colágeno, elastina, proteínas del cristalino, proteínas nerviosas, membranas basales glomerulares renales y otros componentes de la matriz extravascular, se beneficiarían todos de su longevidad y acción por la práctica de la presente invención. Los compuestos de la presente invención reducen por lo tanto la incidencia de patologías que implican la captura de proteínas por proteínas objetivo reticuladas, tales como la retinopatía, cataratas, enfermedad renal diabética, glomerulosclerosis, enfermedad vascular periférica, arteriosclerosis obliterante, neuropatía periférica, infarto cerebral, hipertensión, aterosclerosis, osteoartritis, rigidez periarticular, pérdida de elasticidad y formación de arrugas en la piel, rigidez de la articulaciones, glomerulonefritis y similares. Igualmente, todas estas afecciones son pruebas y tienden a ocurrir a una velocidad acelerada en pacientes aquejados de diabetes mellitus como consecuencia de esta hiperglucemia. Por lo tanto, la presente invención es importante para el tratamiento de estas afecciones y afecciones relacionadas en pacientes de edad avanzada o en los que padecen una de las patologías mencionadas.
La reticulación de proteínas por la formación del producto de glucosilación avanzada puede disminuir la solubilidad de las proteínas estructurales tales como el colágeno en las paredes de los vasos y también puede atrapar proteínas del suero tales como lipoproteínas en el colágeno. Esto también puede dar como resultado una mayor permeabilidad del endotelio y por consiguiente la captura covalente de las proteínas del plasma extravasadas en la matriz subendotelial, y la reducción de la susceptibilidad tanto en la proteínas de la matriz como del plasma a la degradación fisiológica por las enzimas. Por estas razones, se cree que la oclusión progresiva de los vasos diabéticos inducida por la hiperglucemia crónica da como resultado la formación excesiva de reticulaciones derivadas de glucosa. Dichos cambios microvasculares diabéticos y la oclusión microvascular se pueden prevenir e invertir eficazmente mediante inhibición química e inversión de la formación del producto de glucosilación avanzada usando una composición de la presente invención.
La reticulación molecular a través de la formación del producto de glucosilación avanzada puede disminuir la solubilidad de las proteínas estructurales tales como el colágeno en las paredes de los vasos y también puede atrapar proteínas del suero, tales como lipoproteínas en el colágeno. Esto también puede dar como resultado una mayor permeabilidad del endotelio y por consiguiente la captura covalente de las proteínas del plasma extravasadas en la matriz subendotelial, y reducción de la susceptibilidad tanto de las proteínas del plasma como de la matriz a las enzimas de degradación fisiológica. Por estas razones, se ha hecho la hipótesis de que la oclusión progresiva de los vasos diabéticos inducida por la hiperglucemia crónica resulta de la formación excesiva de reticulaciones derivadas de azúcar y en particular derivadas de glucosa. Dichos cambios microvasculares diabéticos y la oclusión microvascular se puede prevenir e invertir eficazmente por la inhibición química e inversión de la formación del producto de glucosilación avanzada usando una composición de la presente invención.
Los estudios indican que el desarrollo del daño diabético crónico en órganos objetivo está principalmente ligado a la hiperglucemia de modo que un estrecho control metabólico retrasaría o incluso prevendría el daño final de órganos. Véase, Nicholls y col., Lab. Invest, 60, No. 4, p. 486 (1989), que discuten los efectos del isoinjerto de islotes y aminoguanidina en la nefropatía diabética. Estos estudios además ponen de manifiesto que la aminoguanidina disminuye la reticulación de proteínas de la pared aórtica en ratas diabéticas y confirma los estudios anteriores de Brownlee y col., Science, 232:1629-1632 (1986) sobre este órgano objetivo adicional de la complicación de la diabetes. Además, un estudio adicional mostró la reducción de captura de inmunoglobulina en el riñón mediante la aminoguanidina (Brownlee y col., Diabetes, (1):42A (1986)).
Además Brownlee y col., Science, 232:1629-1632 (1986), presentaron otra prueba de que en modelo de rata diabética por estreptozotocina la administración de aminoguanidina interviene en el desarrollo de la nefropatía diabética, con respecto a los cambios morfológicos en el riñón que son marcas de la enfermedad renal diabética. Estos investigadores publicaron que el aumento del grosor de la membrana basal glomerular, una anomalía estructural principal característica de la enfermedad renal diabética, se prevenía con aminoguanidina.
Considerados juntos, estos datos sugieren firmemente que la inhibición e inversión de la formación de productos finales de glucosilación avanzada (AGE), por la enseñanza de la presente invención, pueden prevenir, así como invertir en cierta medida las lesiones estructurales tardías, así como las tempranas, debidas a la diabetes, así como los cambios durante el envejecimiento producido por la formación de AGE.
Los cambios inducidos por la diabetes en la deformabilidad de los glóbulos rojos, que conducen a las membranas celulares más rígidas, es otra manifestación de la reticulación y se ha mostrado que la aminoguanidina los previene in vivo. En dichos estudios se usan conejos blancos de Nueva Zelanda con diabetes inducida de largo plazo para estudiar los efectos de un compuesto de ensayo en la deformabilidad (df) de los glóbulos rojos (GR). El compuesto de ensayo se administra con una tasa de 100 mg/kg por alimentación con sonda (tubo de suministro al estómago) a los conejos diabéticos.
Una consecuencia más de la diabetes es la diferenciación de matriz ósea inducida por la hiperglucemia que da como resultado una disminución de la formación ósea normalmente asociada con la diabetes crónica. En modelos animales, la diabetes reduce la diferenciación de hueso inducido por la matriz en 70%.
En el caso en el que las composiciones de la presente invención se usen para propósitos terapéuticos o in vivo, se puede observar que los compuestos o agentes usados en la misma son biocompatibles. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar con una cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes o compuestos de la presente invención y pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable, seleccionado de materiales conocidos usados para este propósito. Dichas composiciones se pueden preparar en una variedad de formas, dependiendo del procedimiento de administración. También se pueden utilizar diferentes sales de adición de los compuestos de la invención farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de forma conveniente mediante síntesis químicas conocidas en la técnica. Algunos de los compuestos son conocidos y están disponibles fácilmente en empresas de suministros químicos o se pueden preparar por procedimientos sintéticos publicados específicamente para ellos.
En un procedimiento sintético para preparar los compuestos de fórmula general I, se hace reaccionar un tiazol con un haluro de alquilo en presencia de base tal como trietilamina, para producir el correspondiente derivado de alquilo en el carbono 2. Véase, Medici y col., J. Org. Chem. 49: 590-596, 1984. En algunos casos, se aplica una etapa cromatográfica para separar las adiciones en las posiciones 2 y 3 del anillo de tiazol.
Los oxazoles sustituidos se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden formar oxazoles no sustituidos en 2 por condensación de formamida con \alpha-hidroxi o \alpha-halógenocetonas intermedias (H. Bredereck, R. Gommper, H. G. v. Shuh and G. Theilig, en Newer Methods of Preparative Organic Chemistry, Vol. III, ed. W. Foerst, Academic press, New York, 1964, p. 241). Los productos intermedios pueden ciclar en condiciones ácidas para formar el anillo de oxazol (Esquema 1). Además, los oxazoles 2,4-disustituidos se pueden preparar a partir de \alpha-halógenocetonas y amidas a temperaturas más altas usando el mismo procedimiento.
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Esquema 1
4
Los oxazoles se pueden preparar por reacciones de ciclación de isonitrilos (van Leusen, A. M. Lect. Heterocycl. Chem. 1980, 5, 5111; Walborsky, H. M.; Periasamy, M. P. en The Chemistry of Functional Groups, suppl. C, Patai, S.; Rappoport, Z., Eds; Wiley-lnterscience, 1983, p. 835; Hoppe, D. Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1974, 13, 789; Schollkopf, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1977, 16, 339). Por ejemplo, como se muestra a continuación en el Esquema 2, un isocianuro de tosilmetilo se puede desprotonar mediante una base y hacer reaccionar con un electrófilo adecuado (por ejemplo, un aldehído). El producto intermedio puede ciclar y aromatizar para proporcionar el análogo de oxazol deseado. Otros procedimientos para preparar oxazoles incluyen la ciclación 1,5-dipolar de iluros de nitrilo acilados (Taylor E. C; Turchi, I. J. Chem. Rev., 1979, 79, 181; Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Edn. Engl. 1980, 19, 947)
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Esquema 2
5
Los compuestos de fórmula general I en la que R^{a} es hidroximetil-, aminometil-, alquilaminometilo o dialquilami-
nometil-, se pueden preparar a partir de un halógenometilo intermedio. Además las aminas cíclicas tales como piperidinas, piperazinas y pirrolidinas sustituidas en un grupo metilo (es decir, para R^{a}), también se pueden preparar usando el halógenometilo intermedio. Los compuestos de la invención en los que hay un 1-imidazolilmetil- también se pueden preparar usando el mismo producto intermedio. En el Esquema 3 se ilustra un halógenometilo intermedio adecuado. Los expertos en la materia observarán que aunque en el Esquema 3 el producto intermedio se prepara usando un tiazol, se podrían preparar de forma análoga otros tiazoles sustituidos así como oxazoles e imidazoles.
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Esquema 3
6
El grupo halógenometilo se puede hidrolizar, por ejemplo, usando nitrato de plata en agua (Esquema 4). También se ilustran las alquilaciones con aminas, incluidas aminas cíclicas, a partir del mismo producto intermedio.
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Esquema 4
7
Los compuestos que se pueden preparar usando los procedimientos representados en los Esquema 3-4 incluyen (2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metan-1-ol; [(2,5-dimetil(1,3-tiazol-4-il))metil]dimetilamina; y 4-(imidazolilmetil)-2,5-dimetil-1,3-tiazol.
Para tratar las enfermedades mencionadas antes, los médicos reconocerán una cantidad eficaz de un compuesto farmacéutico de la invención, que incluye una cantidad eficaz para tratar, reducir, mejorar, eliminar o prevenir uno o más síntomas de la enfermedad que se busca tratar o la afección que se busca evitar o tratar, o producir de otra forma un cambio clínicamente reconocible en la patología de la enfermedad o afección.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar para albergar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención, y pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable, seleccionado de materiales conocidos usados para este propósito. Véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3^{rd} Edition, 1999. Dichas composiciones se pueden preparar en una variedad de formas, dependiendo del procedimiento de administración.
Además del presente compuesto, las composiciones de esta invención pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, significa una o más sustancias de encapsulación o diluyentes de carga líquidos o sólidos compatibles que son adecuados para administrar a un animal, incluido un mamífero o ser humano. El término "compatible", tal como se usa en el presente documento, significa que los componentes de la composición pueden mezclarse con el compuesto presente, y entre sí, de modo que no haya interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en el uso ordinario. Preferiblemente cuando se usan formas de dosis líquidas, los compuestos de la invención son solubles en los componentes de la composición. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben tener, por supuesto, pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para administrar al animal que se va a tratar.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos o componentes farmacéuticamente aceptables de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato magnésico; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de cacao; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como los emulsionantes de la marca Tween^{TM}; agentes humectantes, tales como lauril-sulfato sódico; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes de formación de comprimidos, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua apirógena; solución salina isotónica y soluciones de tampón de fosfato. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable para usar junto con el presente compuesto está básicamente determinada por el modo en el que se va a administrar el compuesto. Si el presente compuesto se va a inyectar, el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es solución salina fisiológica estéril, con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH se ha ajustado a aproximadamente 7,4.
Si el modo preferido de administración del presente compuesto es por vía peroral, la forma de dosificación unitaria preferida es, por lo tanto, los comprimidos, cápsulas, pastillas, comprimidos masticables y similares. Dichas formas de dosificación unitaria comprenden una cantidad segura y eficaz del presente compuesto, que preferiblemente es de aproximadamente 0,7 o 3,5 mg a aproximadamente 280 mg/ 70 kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 ó 10 mg a aproximadamente 210 mg/ 70 kg. El vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para preparar las formas de dosificación unitaria para la administración peroral son bien conocidos en la técnica. Los comprimidos típicamente comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales tales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; disgregantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico y talco. Se pueden usar deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de fluidez de la mezcla en polvo. Se pueden añadir agentes colorantes, tales como los colorantes FD&C, para el aspecto. Los edulcorantes y agentes aromatizantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta y sabores de fruta son adyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las cápsulas típicamente comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos antes. La selección de los componentes vehículo depende de consideraciones secundarias tales como el sabor, el coste y la estabilidad en anaquel, que no son críticos para los propósitos de esta invención, y las puede hacer fácilmente un experto en la materia.
Las composiciones perorales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables para preparar dichas composiciones son conocidos en la técnica. Dichas composiciones líquidas orales preferiblemente comprenden de aproximadamente 0,012% a aproximadamente 0,933% del presente compuesto, más preferiblemente de aproximadamente 0,033% a aproximadamente 0,7%. Los componentes típicos de vehículos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo Avicel^{TM}, RC-591), tragacanto y alginato sódico; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y sorbitano polioxietilenado (por ejemplo polisorbato 80). Los conservantes típicos incluyen metilparabén y benzoato sódico. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes, descritos antes.
Otras composiciones útiles para lograr la liberación sistémica de los presentes compuestos incluyen las formas de dosificación sublingual y bucal. Dichas composiciones típicamente comprenden una o más sustancias de carga solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También se pueden incluir deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes aromatizantes descritos antes.
Las composiciones también se pueden usar para administrar el compuesto en el sitio en el que se desea la actividad; tal como gotas para ojos, geles y cremas para trastornos oculares.
Las composiciones de esta invención incluyen soluciones o emulsiones, preferiblemente soluciones o emulsiones acuosas que comprenden una cantidad segura y eficaz de uno de los presentes compuestos dirigido a la administración intranasal tópica. Dichas composiciones preferiblemente comprenden de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10,0% p/v de uno de los presentes compuestos, más preferiblemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2,0%. Se prefieren composiciones similares para la liberación sistémica de los presentes compuestos por vía intranasal. Las composiciones dirigidas a liberar el compuesto por vía sistémica por dosificación intranasal preferiblemente comprenden cantidades similares de un presente compuesto, determinadas seguras y eficaces para la administración peroral o parenteral. Dichas composiciones usadas para la dosificación intranasal típicamente también incluyen cantidades seguras y eficaces de conservantes, tales como cloruro de benzalconio y timerosal y similares; agentes quelantes, tales como edetato sódico u otros; tampones tales como fosfato, citrato y acetato; agentes de tonicidad tales como cloruro sódico, cloruro potásico, glicerina, manitol y otros; antioxidantes tales como ácido ascórbico, acetilcistina, metabisulfito sódico y otros; agentes aromáticos; agentes para ajustar la viscosidad tales como polímeros, incluyendo celulosa y sus derivados; y poli(alcohol vinílico) y ácidos y bases para ajustar el pH de estas composiciones acuosas según sea necesario. Las composiciones también pueden comprender anestésicos locales u otros principios activos. Estas composiciones se pueden usar como pulverizadores, nebulizadores, gotas y similares.
Otras composiciones preferidas de esta invención incluyen soluciones acuosas, suspensiones y polvos secos que comprenden una cantidad segura y eficaz de uno de los presentes compuestos para la administración por atomización e inhalación. Dichas composiciones típicamente están contenidas en un envase con medios de atomización incluidos. Dichas composiciones típicamente también incluyen propulsores tales como clorofluorocarbonos 12/11 y 12/114, y fluorocarbonos que dañan menos el medio ambiente, u otros productos volátiles no tóxicos; disolventes tales como agua, glicerol y etanol, estos incluyen codisolventes si son necesarios para solvatar o suspender el principio activo; estabilizantes tales como ácido ascórbico, metabisulfito sódico; conservantes tales como cloruro de cetilpiridinio y cloruro de benzalconio; agentes para ajustar la tonicidad tales como cloruro sódico; tampones; y agentes aromatizantes tales como sacarina sódica. Dichas composiciones son útiles para tratar los trastornos respiratorios, tales como el asma y similares.
Otras composiciones preferidas de esta invención incluyen soluciones acuosas que comprenden una cantidad segura y eficaz de uno de los presentes compuestos, dirigidas a la administración intraocular tópica. Dichas composiciones preferiblemente comprenden de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,8% en p/v del presente compuesto, más preferiblemente de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,3%. Dichas composiciones típicamente también incluyen uno o más conservantes, tales como cloruro de benzalconio o timerosal; vehículos, tales como poloxámeros, celulosas modificadas, povidona y agua purificada; agentes de ajuste de la tonicidad, tales como cloruro sódico, manitol y glicerina; tampones tales como acetato, citrato, fosfato y borato; antioxidantes tales como metabisulfito sódico, hidroxitolueno butilado y acetil-cisteína; se pueden usar ácidos y bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.
Otras composiciones preferidas de esta invención útiles para la administración peroral incluyen sólidos, tales como comprimidos y cápsulas, y líquidos tales como soluciones, suspensiones y emulsiones (preferiblemente en cápsulas de gelatina blanda), que comprenden una cantidad segura y eficaz de uno de los presentes compuestos. Dichas composiciones se pueden recubrir por procedimientos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de modo que el presente compuesto se libere en el tracto gastrointestinal en diferentes tiempos para prolongar la acción. Dichas formas de dosificación típicamente incluyen, pero no se limitan, uno o más de acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit^{TM}, ceras y lacas.
Los compuestos de la invención se administran por vía ocular, oral, parenteral, incluyendo, por ejemplo, el uso de formulaciones adecuadas como gotas oculares. Para la administración ocular, se pueden administrar pomadas o líquidos administrables en gotas mediante sistemas de liberación ocular conocidos en la técnica, tales como aplicadores o cuentagotas oculares. Dichas composiciones pueden incluir mucomiméticos tales como ácido hialurónico, sulfato de condroitina, hidroxipropilmetilcelulosa o poli(alcohol vinílico), conservantes tales como ácido sórbico, EDTA o cloruro de bencilcromio, y las cantidades habituales de diluyentes y/o vehículos. Véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, así como ediciones posteriores, para información sobre la fabricación de composiciones farmacéuticas.
Numerosos vehículos de administración adicionales serán evidentes para los expertos en la materia, incluyendo sin limitación, formulaciones de liberación lenta, formulaciones liposomales y matrices polímeras.
En otra realización preferida, la cantidad farmacéuticamente eficaz es aproximadamente 0,1 o de 0,5 a 4 mg/kg de peso corporal diario. Todavía más preferiblemente, la cantidad farmacéuticamente eficaz es aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. En una realización preferida, la cantidad se administra de una vez en dosis diarias, siendo cada dosis de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal.
La actividad de los compuestos de la invención en la rotura, inversión o inhibición de la formación de los AGE o reticulaciones mediadas por AGE se puede ensayar por cualquiera de los procedimientos descritos en el documento US-A-5853703.
Los siguientes ejemplos ilustran con más detalle la presente invención, pero por supuesto, no deben considerarse de ninguna forma limitantes de su alcance.
Ejemplo
Las ratas reciben una dosis intraperitoneal diaria de 10 mg/kg de un compuesto de la invención (n = 14) o placebo
(n = 15) durante 30 días. Después los animales se someten a una toracotomía y se liga la arteria coronaria descendiente anterior izquierda. Después se cierra el pecho y se deja que los animales se recuperen durante 14 días mientras se continúa tratándolos con el compuesto o placebo. Después los animales se sacrifican y se extraen los corazones para el examen histológico. Se mide el peso de tejido infartado para los animales tratados con placebo y se compara con el peso en los animales tratados con compuesto. El grosor de la pared ventricular en la zona infartada en los animales tratados con compuesto se compara con los tratados con placebo.
Definiciones
Heterociclo. Salvo cuando se cita por separado heteroarilo para el mismo sustituyente, el término "heterociclo" incluye heteroarilo.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I o IA,
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8
en las que:
a.
J es oxígeno o azufre;
b.
el enlace del carbono 2 al nitrógeno es un doble enlace;
c.
el enlace entre los carbonos 4 y 5 es un enlace sencillo o un doble enlace;
d.
R^{a} es hidroxialquilo o alquilo sustituido en omega con una amina terciaria que es dialquil-amina o (i) está incorporado en un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que el anillo de heteroarilo de 6 miembros contiene de uno a tres átomos de N, y el anillo heteroarilo de 5 miembros contiene de uno a tres átomos de N o un átomo de O o S y de uno o dos átomos de N, o (ii) está incorporado en un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de uno a dos nitrógenos en el anillo; y
e.
R^{b} y R^{c} son alquilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que J es azufre.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el enlace entre los carbonos 4 y 5 es un enlace sencillo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la siguiente fórmula:
9
en la que R^{a}, R^{b} y R^{c} son como se definen en la reivindicación 1.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o un sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la formulación de una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de (i) la diabetes o para usar en el tratamiento o mejora de (ii) secuelas adversas de la diabetes, (iii) daño renal, (iv) daño de la vasculatura sanguínea, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiaca coronaria o insuficiencia cardiaca, (v) hipertensión, (vi) retinopatía, (vii) neuropatía periférica, (viii) cataratas, (ix) osteoartritis, (x) artritis reumatoide, (xi) enfermedad de Alzheimer, (xii) daño a un tejido producido por el contacto con niveles elevados de azúcares reductores o (xiii) infarto cerebral, o (xiv) mejora de la elasticidad o reducción de las arrugas de la piel de un animal o (xv) aumento de la deformabilidad de GR, en un animal, incluido un ser humano, que requiera dicho tratamiento.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de una composición farmacéutica, para su uso en un procedimiento para reducir el daño tisular producido por diálisis, que comprende, en la diálisis peritoneal, administrar con una composición de diálisis una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o IA, o en hemodiálisis, proporcionar en un fluido de intercambio una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o IA, en un animal, incluido un ser humano, que lo requiera.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la formulación de una composición farmacéutica para usar en la disminución o mejora de la pérdida ósea en un animal, incluido un ser humano, que lo requiera.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la formulación de una composición farmacéutica para usar en el tratamiento o mejora de la enfermedad de células falciformes, en un animal, incluido un ser humano, que requiera dicho tratamiento.
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