ES2396366T3 - Inhibidores heterocíclicos de quinasas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: o una sal del mismo; en la que: cada W se selecciona independientemente entre hidrógeno o deuterio; cada Y se selecciona independientemente entre hidrógeno o deuterio; cada Z se selecciona independientemente entre hidrógeno o deuterio; y al menos un W, Y o Z es deuterio.

Description

Inhibidores heterocíclicos de quinasas
Descripción de Solicitudes Relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº de Serie 61/012,780, presentada el 10 de diciembre del 2007, que se incorpora por referencia en el presente documento en su totalidad.
Antecedentes
La presente invención se refiere a nuevos derivados de (2-cloro-6-metil-fenil)-amida del ácido 2-{6-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-2-metil-pirimidin-4-ilamino}-tiazol- 5-carboxílico, y a sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. La invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y el uso de tales composiciones en procedimientos de tratamiento de enfermedades y afecciones tratadas ventajosamente por la inhibición de quinasas que incluyen Src- quinasa y Bcr-Abl quinasa.
El inhibidor de quinasas, (2-cloro-6-metil-fenil)-amida del ácido 2-{6-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-2-metilpirimidin4-ilamino}-tiazol- 5-carboxílico, se desvela en los documentos US 7,125,875, US 7,189,854 B2 y US 6,596,746, y se identifica como dasatinib.
Este inhibidor de Src-quinasa y Bcr-Abl quinasa se usa para tratar la leucemia mielógena crónica y la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia y se ha estudiado o actualmente está en 37 ensayos clínicos (véase Clin- calTrials.gov sitio web de Sprycel®). Además de las indicaciones aprobadas, dasatinib está también en ensayos para tumores sólidos refractarios, cáncer de mama, cáncer de próstata, trastornos mieloproliferativos, y leucemia linfocítica crónica. En el documento US 2006/0235006 se describe una combinación de dasatinib y un agente citotóxico de células madre y opcionalmente inhibidores de Bcr-Abl adicionales para su uso en el tratamiento del cáncer.
Dasatinib se metaboliza ampliamente en seres humanos, principalmente por CYP 3A4. Varios de estos metabolitos se desvelan en el documento WO 2006/099474 y también se indican para el tratamiento del cáncer, aunque no se desvela actividad inhibidora quinasa para los compuestos.
A pesar de los usos beneficiosos de dasatanib, sigue habiendo una necesidad de nuevos agentes y mejorados para el tratamiento del cáncer.
Definiciones
Los términos "mejorar" y "tratar" se usan indistintamente e incluyen tratamiento terapéutico y profiláctico. Ambos términos significan reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o avance de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno definido en el presente documento), reducir la gravedad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.
"Enfermedad" significa cualquier afección o trastorno que perjudique o interfiera con la función normal de una célula, tejido u órgano.
Se reconocerá que, dependiendo el origen de los materiales químicos utilizados en la síntesis, en un compuesto sintetizado se producirá alguna variación de abundancia isotópica natural. Por tanto, una preparación de dasatinib contendrá intrínsecamente pequeñas cantidades de isitopólogos con deuterio. A pesar de esta variación, la concentración de isótopos de hidrógeno y carbono estables naturalmente abundante, es pequeña e intangible en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de los compuestos de la presente invención. Véase, por ejemplo, Wada E y col., Seikagaku 1994, 66:15; Ganes LZ y col., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998,
119:725.
En los compuestos de la presente invención cualquier átomo no específicamente indicado como un isótopo particular está destinado a representar cualquier isótopo estable de ese átomo. Salvo indicación contraria, cuando una posición se indica específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. También, salvo se indique lo contrario, cuando una posición se indica específicamente como "D" o "deuterio", se entiende que la posición tiene deuterio a una abundancia que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural del deuterio, que es de 0,015% (es decir, al menos 50,1% de incorporación de deuterio).
La expresión "factor de enriquecimiento isotópico" , como se usa en el presente documento, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado.
En otras realizaciones, un compuesto de la presente invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio indicado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio indicado), de al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), de al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), de al menos 5000 (75% de deuterio), de al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), de al menos
6000 (90% de incorporación de deuterio), de al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), de al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), de al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o de al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).
El término "isotopólogo" se refiere a especies que solo se diferencian de un compuesto específico de la presente invención en la composición isotópica de las mismas.
El término "compuesto", cuando se refiere a un compuesto de la presente invención, se refiere a una colección de moléculas que tiene una estructura química idéntica, excepto porque hay variaciones isotópicas entre los átomos constituyentes de las moléculas. Por lo tanto, será evidente para los expertos en la materia que un compuesto representado por una estructura química en particular que contiene el número indicado de átomos de deuterio, también contendrá cantidades inferiores de isotopólogos que tengan átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designadas en dichas estructura. La cantidad relativa de dichos isotopólogos en un compuesto de la presente invención dependerá de una diversidad de factores que incluyen la pureza isotópica de los reactivos deuterados usados para fabricar el compuesto y la eficacia de la incorporación de deuterio en las diversas etapas de síntesis usadas para preparar el compuesto. Sin embargo, como se ha expuesto anteriormente, la cantidad relativa de dichos isotopólogos en conjunto será inferior al 49,9% del compuesto. En otras realizaciones, la cantidad relativa de dichos isotopólogos en conjunto será inferior al 47,5%, inferior al 40%, inferior al 32,5%, inferior al 25%, inferior al 17,5%, inferior al 10%, inferior al 5%, inferior al 3%, inferior al 1% o inferior al 0,5% del compuesto.
La invención también proporciona sales de los compuestos de la invención.
Una sal de un compuesto de la presente invención se forma entre un grupo ácido y uno básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional de carboxilo. De acuerdo con otra realización, el compuesto es una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a un componente, es decir, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamíferos sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares excesivas, y son coherentes con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal no tóxica que, después de su administración a un beneficiario, es capaz de proporcionar, tanto directa como indirectamente, un compuesto de la presente invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción aniónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal después de administración a un paciente.
Los ácidos empleados comúnmente para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos, tales como ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido acórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen por tanto sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, �-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2- sulfonato, mandelato y otras sales. En una realización, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente las formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido maleico.
Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, compuestos de Fórmula I), pueden contener un átomo de carbono asimétrico, por ejemplo, como resultado de la sustitución de deuterio o de algún otro modo. Como tales, pueden existir compuestos de la presente invención como enantiómeros individuales o mezclas de los dos enantiómeros. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención puede existir como una mezcla racémica o una mezcla arracémica, o como estereoisómeros respectivos individuales que están sustancialmente libres de otros estereoisómeros. El término "sustancialmente libre de otros estereoisómeros", como se usa en el presente documento, significa inferior al 25% de otros estereoisómeros, preferentemente inferior al 10% de otros estereoisómeros, más preferentemente inferior al 5% de otros estereoisómeros y lo más preferido inferior al 2% de otros estereoisómeros, o inferior al "X"% de otros estereoisómeros (en el que X es un número entre 0 y 100, ambos incluidos) presentes. Los procedimientos de obtención o síntesis de un enantiómero individual para un compuesto dado se conocen en la técnica y pueden aplicarse como sea posible a compuestos finales o a materiales de partida o intermedios.
A menos que se indique otra cosa, cuando un compuesto descrito se nombra o representa por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.
La expresión "compuestos estables", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir su fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos detallados en el presente documento (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, intermedios para su uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, tratamiento de una enfermedad o afección en respuesta a agentes terapéuticos).
"D" y "d" se refieren ambos a deuterio. "Estereoisómero" se refiere a enantiómeros y diastereómeros. Cada uno de "Terc" y "t-" se refiere a terciario. "US" se refiere a los Estados Unidos de América.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, puede hacerse referencia a una variable de manera general (por ejemplo, "cada R") o puede hacerse referencia específicamente (por ejemplo, R1, R2, R3, etc.). A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a una variable de forma general, se pretende que incluya todas las realizaciones específicas de dicha variable en particular.
Lista de figuras
La FIGURA 1 representa la estabilidad HLM de los compuestos 117, 115, 101 y 103 en comparación con Dasatinib.
Compuestos terapéuticos
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente del mismo; en la que:
cada W se selecciona independientemente entre hidrógeno o deuterio; cada Y se selecciona independientemente entre hidrógeno o deuterio; cada Z se selecciona independientemente entre hidrógeno o deuterio; y al menos uno de W, Y o Z es deuterio.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de la invención, en el que Y1a e Y1a son iguales. En una realización más específica, Y1a e Y1b son simultáneamente deuterio.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de la invención, en el que Y1a e Y1b son iguales. En una realización más específica, Y2a e Y2b son simultáneamente deuterio.
En otra realización más, la invención proporciona un compuesto de la invención, en el que Z1a, Z1b y Z1c son iguales. En una realización más específica, Z1a, Z1b y Z1c son simultáneamente deuterio.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de la invención, en el que W1a, W1b, W1c y W1d son iguales. En una realización más específica, W1a, W1b, W1c y W1d son simultáneamente deuterio. En ciertos aspectos de estas realizaciones, Z1a, Z1b y Z1c también son simultáneamente deuterio.
En otras realizaciones, la invención proporciona un compuesto de la invención, en el que W2a, W1b, W2c y W2d son iguales. En una realización más específica, W2a, W1b, W2c y W2d son simultáneamente deuterio. En ciertos aspectos de estas realizaciones, Z1a, Z1b y Z1c también son simultáneamente deuterio.
Se muestran compuestos específicos de la Fórmula (I) en la Tabla 1.
Tabla 1
Comp.
Cada Y1 Cada Y2 Cada Z Cada W1 Cada W2
100
D D H H H
101
D H D H H
102
H D D H H
103
D D D H H
104
D D H D H
105
D D H H D
106
D H D D H
107
D H D H D
108
H D D D H
109
H D D H D
110
D D D D H
111
D D D H D
112
D D H D D
113
D H D D D
114
H D D D D
115
D D D D D
116
D H H H H
117
H H H D D
118
H H D H H
119
H H D D D
En otro conjunto de realizaciones, cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las realizaciones expuestas anteriormente está presente en su abundancia isotópica natural.
En el presente documento, las síntesis de compuestos de las fórmulas pueden realizarse fácilmente por expertos en
5 química sintética. Se describen procedimientos relevantes e intermedios en, por ejemplo, los documentos US 6.596.746; US 7.125.875; US 2006/004067; US 2005/215795; y US 2005/176,965. Dichos procedimientos pueden realizarse utilizando reactivos y/o intermedios que contienen los isótopos correspondientes deuterados y, opcionalmente, otros, para sintetizar los compuestos representados en el presente documento, o invocando protocolos sintéticos convencionales conocidos en la técnica para la introducción de átomos isotópicos a una estructura quiral.
10 Síntesis Ejemplares
Un procedimiento conveniente para producir compuestos de las fórmulas en el presente documento se encuentra en los Esquemas A-C siguientes. En los Esquemas, los asteriscos (*) indican los sitios de deuteración opcionales.
ESQUEMA A
El Esquema A muestra una ruta para preparar compuestos de Fórmula I. Un experto en la materia apreciaría que también puede emplearse una secuencia alternativa de etapas. Por ejemplo, el compuesto 10 puede acoplarse con 11
5 tanto antes de (X=H) como después de (X=CI) la introducción del halógeno X. De forma análoga, los compuestos de tiourea 11 pueden prepararse, antes de la ciclación, teniendo los grupos deseados correspondientes a los grupos en el producto final deseado, o como alternativa, los grupos deseados pueden estar unidos al amino-tiazolilo después de ciclización. Todas estas realizaciones alternativas y variaciones de las mismas se contemplan como dentro del alcance de la presente invención.
10 El grupo PG en 10 puede seleccionarse entre alquilo, -SO2OR10, -SO2R10, - C(O)R11 y -Si(R12)3, pero preferentemente PG es un alquilo, más preferentemente un alquilo inferior, es decir, metilo, etilo, r-propilo, isopropilo, o un butilo lineal
o ramificado. R10 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o heteroarilo. R11 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o heteroarilo. R12 es alquilo, alquilo sustituido, arilo. El Intermedio 10 puede prepararse después de reacción de las anilinas correspondientes, NHR2Ar, con compuestos de alcoxiacriloilo. R2 es preferentemente H o alquilo. Ar es arilo,
15 preferentemente un fenilo adecuadamente sustituido. También se describen procedimientos para fabricar - etoxi acril benzamidas, por ejemplo, en Ashwell, MA y col., J Bioorg Med Chem Lett, 2001, 24: 3123; e Yoshizaki, S y col., Chem Pharm Bull, 1980, 28: 3441.
El agente o agentes de halogenación puede ser cualquier agente o agentes como se definen en el presente documento, capaces de halogenar el compuesto 10, e incluyen, pero sin limitación, NCS y las N-halohidantoinas. Los
20 compuestos de tiourea 11 incluyen tioureas no sustituidas, tioureas N-monosustituidas y tioureas N,N-disustituidas. Las etapas de halogenación y ciclación se realizan en un disolvente adecuado que pueden incluir uno o más disolventes, tales como hidrocarburos, éteres, ésteres, amidas y cetonas con éteres, siendo dioxano preferido.
ESQUEMA B
25 El Esquema B muestra una ruta alternativa para los compuestos de la presente invención. El compuesto 10 se halogena con un agente de halogenación, tal como NCS, en un disolvente adecuado, en presencia de agua, después se cicla con tiourea sin sustituir 12. La 2-(sin sustituir)amino-tiazol-5-amida aromática 13 resultante se hace reaccionar con un compuesto de pirimidina que comprende X e Y (ambos grupos salientes) para producir los compuestos 14. Los grupos salientes X e Y son preferentemente I, Br, Cl o R10SO2O- (en el que R10 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o
heteroarilo, como se define en el presente documento), más preferentemente X e Y se seleccionan entre I, Br, Cl, sulfato de metilo, mesilato, trifluorometanosulfonato y tosilato, incluso más preferentemente entre Cl y Br. Ventajosamente, esta etapa se realiza en presencia de una base, en la que las bases pueden incluir hidruros y alcóxidos alcalinos, siendo el último, tal como t-butóxido sódico, preferido. El disolvente o disolventes adecuados incluyen disolventes, tales como hidrocarburos, éteres, ésteres, amidas, cetonas y alcoholes, o mezclas de los disolventes anteriores, siendo éteres tales como THF preferidos.
Después, el compuesto 14 puede tratarse con una amina cíclica deuterada o no deuterada, para proporcionar compuestos de Fórmula I. Ventajosamente, esta etapa se realiza en presencia de una base, incluyendo bases inorgánicas y orgánicas, siendo bases orgánicas, tales como aminas terciarias preferidas. El disolvente o disolventes orgánicos incluyen disolventes, tales como hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, cetonas, lactamas y alcoholes, y mezclas de los disolventes anteriores, siendo alcoholes, tales como n-butanol un ejemplo no limitante, y DMF (dimetilformamida), DMA (dimetilacetamida) y NMP (N-metilpirrolidina) como otros ejemplos. Los compuestos de Fórmula I formados así pueden opcionalmente elaborarse adicionalmente según se deseé y/o purificarse y ciclarse.
ESQUEMA C
Otro enfoque para los compuestos de la presente invención se muestra en el Esquema C. El compuesto 10 se trata con un agente de halogenación, después se hace reaccionar adicionalmente con una tiourea monosustituida 15 que tiene unida a la misma un grupo funcional de pirimidina, en la que Y es como en el Esquema B, para proporcionar las 2-sustituidas-aminotiazol-amidas aromáticas intermedias de fórmula 14. Después, los compuestos de fórmula 14 pueden hacerse reaccionar opcionalmente con aminas cíclicas deuteradas o no deuteradas para proporcionar compuestos de Fórmula I y/u opcionalmente elaborarse adicionalmente según se deseé, y/o purificarse y cristalizarse.
Los enfoques específicos y compuestos que se han mostrado anteriormente no pretenden ser limitantes. Las estructuras químicas en los esquemas representan en el presente documento variables que quedan definidas de acuerdo con las definiciones de grupos químicos (restos, átomos, etc.) de la posición correspondiente en las fórmulas de compuesto en el presente documento, tanto si se identifican por el mismo nombre de variable (es decir, R1, R2, R3, etc.) como si no. La conveniencia de un grupo químico en una estructura de compuesto para su uso en la síntesis de otro compuesto entra dentro del conocimiento de un experto en la materia.
Procedimientos adicionales para sintetizar compuestos de Fórmula I y sus precursores sintéticos, incluyendo aquellos dentro de rutas que no se muestran explícitamente en los esquemas en el presente documento, entran dentro de los medios de de los químicos expertos en la materia. Se conocen en la técnica transformaciones de química sintética y metodologías de grupo protector (protección y desprotección), útiles en la síntesis de los compuestos aplicables e incluyen, por ejemplo, los que se describen en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L y col., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos.
Son combinaciones de sustituyentes y variables abarcados por la presente invención únicamente los que dan como resultado la formación de compuestos estables.
Composiciones
La invención también proporciona composiciones sin pirógeno que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula 1(por ejemplo, que incluye cualquiera de las fórmulas del presente documento), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y un transportador aceptable. Preferentemente, una composición de la presente invención se formula para uso farmacéutico ("una composición farmacéutica"), en la que el transportador es farmacéuticamente aceptable. El transportador(s) es "aceptable" en cuanto a ser compatible con los otros principios de la formulación y, en el caso de un transportador farmacéuticamente aceptable, no ser perjudicial para su receptor en una cantidad usada en el medicamento.
Un transportador farmacéuticamente aceptable incluye adyuvantes y vehículos que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Un transportador farmacéuticamente aceptable incluye una o más sales, electrolitos, agentes solubilizantes, disolventes, tampones, agentes emulsionantes, saporíferos, colorantes, edulcorantes, cargas, agentes lubricantes, diluyentes, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes dispersantes, agentes humectantes, potenciadores de la biodisponibilidad y promotores de la absorción. El transportador específico farmacéuticamente aceptable incluye, pero sin limitación, 1,3-butanodiol, 2-octildodecanol, goma arábiga, alúmina, estearato de aluminio, cera de abeja, alcohol bencílico, fosfatos, sustancias basadas en celulosa, alcohol cetearílico, cera de ésteres cetílicos, manteca de cacao, sílice coloidal, almidón de maíz, hidrógeno fosfato disódico, cera emulsionante, copolímeros de bloque de óxido de etileno- oxido de propileno, gelatina, glicerina, glicina, albúmina de suero humana, intercambiadores de iones, cloruro sódico isotónico, lactosa, lecitina, vaselina líquida, alcohol de cadena larga, LUTROL™, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, manitol, aceite mineral, ácido oleico y sus derivados glicéridos, aceite de oliva o aceite de ricino especialmente en sus versiones polioxietiladas, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, PLURONIC™, poliacrilatos, polietilenglicol, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polisorbato 60, polivinilpirrolidona, hidrógeno fosfato potásico, sorbato potásico, propilenglicol, sulfato de protamina, solución de Ringer, proteínas séricas, carboximetilcelulosa sódica, cloruro sódico, ácido sórbico, monoestearato de sorbitán, sacarosa, tragacanto, Tween 80, agua, ceras, vaselina blanca, lanolina y sales de cinc.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que son adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) y transdérmica. La elección del transportador apropiado farmacéuticamente aceptable para emplear con cada tipo de composiciones se conoce bien en la técnica. De manera similar, también se conocen bien en la técnica procedimientos para poner en contacto el principio(s) activo y los transportadores para crear formas de dosificación unitaria de las diversas composiciones farmacéuticas de la presente invención. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17ª ed. 1985).
En otra realización, una composición de la presente invención también comprende un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede seleccionarse de cualquier compuesto o agente terapéutico que se sabe que tiene
o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra con un compuesto que tiene el mismo mecanismo de acción que el dasatinib. Tales agentes incluyen los que se indican como útiles en combinación con dasatinib, incluyendo, pero sin limitación, los descritos en los documentos US 7.125.875, US 6.596.746, y US2005/0009891.
Preferentemente el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada de rechazo de trasplante (tal como trasplante de órganos, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto (tal y como se emplea en el tratamiento de quemaduras)); protección de lesión isquémica o por reperfusión tal como lesión isquémica o por reperfusión contraída durante el trasplante de órganos, infarto de miocardio, ictus u otras causas; inducción de tolerancia a trasplante; artritis (tal como artritis reumatoide, artritis soriásica u osteoartritis); esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), tal como enfisema; enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico); enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades de hipersensibilidad mediadas por linfocitos T, incluyendo hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca); soriasis; dermatitis por contacto (incluyendo la debida a hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; Hipertiroidismo Autoinmune, tal como enfermedad de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad Autoinmune de las glándulas adrenales); enfermedad poliglandular autoinmune (conocida también como síndrome poliglandular autoinmune); alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; cánceres, incluyendo cánceres en los que las quinasas Lck y otras quinasas de la familia Src tales como Src están activadas o sobreexpresadas, tales como carcinoma de colon y timoma y cánceres en los que la actividad de las quinasas de la familia Src facilitan el crecimiento
o la supervivencia tumoral; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o enfermedades de la piel; esclerodermia; micosis fungoide; respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome del distrés respiratorio agudo y lesión por isquemia/reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eccema; enfermedad de Behcet; Pustulosis palmoplantar; Pioderma gangrenoso; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica y morfea.
Tales agentes terapéuticos secundarios incluyen ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-1 g, anticuerpos tales como anti-ICAM-3, anti-receptores de IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4,
anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal OKT-3, agentes bloqueantes de la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD 154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40lg y CD8gp39), inhibidores, tales como inhibidores de la translocación nuclear, de función NF-kappa B, tales como desoxiespergualina (DSG), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, esteroides tales como prednisona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), mofetil micofenolato, fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofosfamida, agentes anticancerosos, inhibidores de TNF-α tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptores solubles de TNF tales como etanercept (Enbrel), rapamicina (sirolimus o Rapamune), leflunomida (Arava) e inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex) y rofecoxib (Vioxx), o derivados de los mismos y los inhibidores de PTK desvelados en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.635.626, 6.235.740 y 5.990.109.
En una realización, el segundo agente terapéutico se selecciona de cetuximab, imatinib, quetoconazol, erlotinib, lenalidomida, lenalidomida y desametasona, capecitabina, gemcitabina, bortezomib, docetaxel, ácido valproico, MK0457, FOLFOX (5-FU, leucovorina y oxaliplatino), e hiper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, adriamicina y dexametasona).
En otra realización, la invención proporciona formas de dosificación individuales de un compuesto de la presente invención y uno o más de cualquiera de los agentes terapéuticos secundarios anteriormente descritos, en las que el compuesto y el segundo agente terapéutico están asociados entre sí. La expresión “asociados entre sí”, como se usa en el presente documento, significa que las formas de dosificación individuales están envasadas juntas, o de otra manera, unidas entre sí de tal manera que se aprecia fácilmente que las formas de dosificación individuales están destinadas a comercializarse y administrarse juntas (con un intervalo de tiempo de menos de 24 horas entre sí, consecutiva o simultáneamente).
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad eficaz. Como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosificación apropiado, es suficiente para reducir o mejorar la gravedad, duración o avance del trastorno que va a tratarse, prevenir el avance del trastorno que va a tratarse, producir la regresión del trastorno que va a tratarse o potenciar o mejorar el efecto (o efectos) profiláctico o terapéutico de otra terapia.
La interrelación de las dosificaciones para animales y seres humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich y col., (1966) Cancer Chemother. Rep 50:219. El área de superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir del peso y altura del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N. Y., 1970,537.
En otra realización, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede variar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, más preferentemente de 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, más preferentemente de 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarla un experto en la materia y para un adulto humano incluye cantidades de dosificación ejemplares de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del compuesto activo al día, que puede administrarse en una sola dosis o en forma de dosis individuales divididas, tal como de 1 a 4 veces al día.
Cuando se administran por vía intravenosa, los compuestos de la presente invención se administran preferentemente usando las formulaciones de la invención. Generalmente, los compuestos de la presente invención se administran por infusión IV durante un periodo desde aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, más preferentemente desde aproximadamente 45 minutos a 90 minutos, y más preferentemente desde aproximadamente 1 hora. Típicamente, los compuestos se administran por vía intravenosa en una dosis de desde aproximadamente 0,5 mg/m2 a 65 mg/m2, preferentemente desde aproximadamente 1 mg/m2 a 50 mg/m2, más preferentemente desde aproximadamente 2,5 mg/m2 a 30 mg/m2 y más preferentemente desde aproximadamente 25 mg/m2. Un experto habitual en la técnica sabrá fácilmente cómo convertir dosis de mg/kg a mg/m2 proporcionando el peso y/ o la altura del paciente o ambos (Véase, por ejemplo, http: //www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por vía intravenosa o ambas. En particular, los procedimientos de la invención incluyen protocolos de dosificación tales como una vez al día durante 2 a 10 días, preferentemente cada 3 a 9 días, más preferentemente cada 4 a 8 días y más preferentemente cada 5 días. En una realización, hay un periodo de 3 días a 5 semanas, preferentemente de 4 días a 4 semanas, más preferentemente de 5 días a 3 semanas, y más preferentemente de 1 semana a 2 semanas, en ciclos entre los que no hay tratamiento. En otra realización los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por vía intravenosa, o ambas, una vez al día durante 3 días, preferentemente con un periodo de 1 semana a 3 semanas en ciclos entre los que no hay tratamiento. En otra realización adicional los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por vía intravenosa o ambas, una vez al día durante 5 días, preferentemente con un periodo de 1 semana a 3 semanas en ciclos entre en los que no hay tratamiento.
En una realización el ciclo de tratamiento para la administración de los compuestos de la presente invención es de una vez al día durante 5 días consecutivos y el periodo entre los ciclos de tratamiento es de 2 a 10 días, preferentemente
una semana. En una realización, un compuesto de la presente invención se administra una vez al día durante 5 días consecutivos, seguido de 2 días en los que no hay tratamiento.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía oral, intravenosa o ambas una vez cada 1 a 10 semanas, preferentemente cada 2 a 8 semanas, más preferentemente cada 3 a 6 semanas, e incluso más preferentemente cada 3 semanas.
En otro procedimiento de la invención, los compuestos de la presente invención se administran en un ciclo de 28 días en el que los compuestos se administran por vía intravenosa los días 1, 7 y 14 y se administran por vía oral el día 21. Como alternativa, los compuestos de la presente invención se administran en un ciclo de 28 días en el que el compuesto se administra por vía oral el día 1 y se administra por vía intravenosa los días 7, 14 y 28.
Las dosis eficaces también variarán, como reconocerán los expertos en la materia, dependiendo de las enfermedades que vayan a tratarse, de la gravedad de la enfermedad, de la vía de administración, sexo, edad y estado de salud general del paciente, excipiente usado, posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos tal como el uso de otros agentes y del criterio del médico tratante. Por ejemplo, las directrices para seleccionar una dosis eficaz pueden determinarse por referencia a la información que se prescribe para dasatinib.
Para las composiciones farmacéuticas que comprende un segundo agente terapéutico, una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico es entre aproximadamente el 20% y el 100% de la dosificación normalmente utilizada en un régimen de monoterapia usando solo ese agente. Preferentemente, una cantidad eficaz es entre aproximadamente el 70% y el 100% de la dosis monoterapéutica normal. Las dosis monoterapéuticas normales de estos segundos agentes terapéuticos se conocen bien en la técnica. Veanse, por ejemplo, las referencias, Wells y col., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2ª Edición, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Se espera que algunos de los agentes terapéuticos secundarios indicados anteriormente actúen sinérgicamente con los compuestos de la presente invención. Cuando esto ocurre, se permitirá que la dosificación eficaz del segundo agente terapéutico y/o el compuesto de la presente invención se reduzca a partir de lo requerido en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios tóxicos de cualquier agente terapéutico secundario de un compuesto de la presente invención, mejorar sinérgicamente la eficacia, mejorar la facilidad de administración o uso y/o reducir el gasto total de la preparación o formulación del compuesto.
Procedimientos de tratamiento
En otra realización, la invención proporciona uno o más compuestos de Fórmula I para su uso en la reducción o inhibición de la actividad de la proteína tirosina quinasa en una célula, que comprende poner en contacto una célula con uno o más compuestos de Fórmula I del presente documento.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un compuesto o una composición de la invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de un paciente que padece, o es susceptible a, una enfermedad que dasatinib trata beneficiosamente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto
o una composición de la presente invención. Tales enfermedades se conocen bien en la técnica y se desvelan, pero sin limitación, en las siguientes patentes y solicitudes publicadas: US 6.596.746; US 7.125.875; y US 2005/009891.
En una realización particular, el procedimiento anterior se usa para tratar a un paciente que padece, o es susceptible a, una enfermedad o afección seleccionada de rechazo de trasplante (tal como trasplante de órganos, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto (tal como se emplea en el tratamiento de quemaduras)); protección de lesión isquémica o por reperfusión tal como lesión isquémica o por reperfusión contraída durante el trasplante de órganos, infarto de miocardio, ictus u otras causas; inducción de tolerancia a trasplante; artritis (tal como artritis reumatoide, artritis soriásica u osteoartritis); esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), tal como enfisema; enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico); enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades de hipersensibilidad mediadas por linfocitos T, incluyendo hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca); soriasis; dermatitis por contacto (incluyendo la debida a hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; Hipertiroidismo Autoinmune, tal como enfermedad de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad Autoinmune de las glándulas adrenales); enfermedad poliglandular autoinmune (conocida también como síndrome poliglandular autoinmune); alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; cánceres, incluyendo cánceres en los que las quinasas Lck y otras quinasas de la familia Src tales como Src están activadas o sobreexpresadas, tales como carcinoma de colon y timoma y cánceres en los que la actividad de las quinasas de la familia Src facilitan el crecimiento
o la supervivencia tumoral; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o enfermedades de la piel; esclerodermia; micosis fungoide; respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome del distrés respiratorio agudo y lesión por isquemia/reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eccema; enfermedad de Behcet; Pustulosis palmoplantar; Pioderma gangrenoso; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica y
morfea.
Los cánceres específicos que pueden tratar los procedimientos descritos en el presente documento incluyen leucemias (por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica), policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de la cadena pesada y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma microcítico pulmonar, carcinoma de vejiga urinaria, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, méduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma).
En una realización, el cáncer a tratar por los procedimientos descritos en el presente documento se selecciona de carcinoma no microcítico pulmonar, neoplasias sólidas avanzadas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, cáncer de mama, linfoma no hodgkin, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos, metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis, síndrome hipereosinófilo, policitemia vera, mastocitosis, leucemia mielomonocítica crónica, mieloma múltiple, cáncer pancreático, cáncer de hígado, leucemia linfoblástica aguda, sarcomas avanzados, leucemia linfoblástica aguda, glioblastoma multiforme, gliosarcoma, mesotelioma maligno, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer microcítico pulmonar, y cáncer de piel de células escamosas.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de cánceres que son sensibles y resistentes a agentes quimioterapéuticos que dirigen BCR-ABL y c-KIT, tales como, por ejemplo, Gleevec™ (STI-571).
Los procedimientos indicados en el presente documento también incluyen aquellos en los que se identifica que el paciente necesita un tratamiento particular mencionado. La identificación de un paciente que necesita tal tratamiento puede ser a criterio de un paciente o a criterio del profesional sanitario médico y puede ser subjetiva (por ejemplo una opinión) u objetiva (por ejemplo, que puede unirse mediante un ensayo o un procedimiento de diagnóstico).
En otra realización, cualquiera de los procedimientos de tratamiento anteriores comprende la etapa adicional de administrar conjuntamente a dicho paciente uno o más agentes terapéuticos segundos. La elección del segundo agente terapéutico puede realizarse a partir de cualquier agente terapéutico secundario que se sabe que es útil para la administración conjunta con dasatinib. La elección del segundo agente terapéutico también depende de la enfermedad
o afección particular que vaya a tratarse. Los ejemplos de agentes terapéuticos secundarios que pueden emplearse en los procedimientos de la presente invención son los expuestos anteriormente para su uso en composiciones de combinación que comprenden un compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico.
En particular, las terapias de combinación de la presente invención incluyen administrar conjuntamente un compuesto de Fórmula I y un segundo agente terapéutico para el tratamiento de las siguientes afecciones (indicando entre paréntesis, después de la enfermedad, el segundo agente terapéutico particular) : leucemia linfocítica aguda (hiper-CVAD); cáncer de mama (capecitabina); leucemia mieloide crónica (imatinib); cáncer colorrectal (FOLFOX); mieloma múltiple (lenalidomida, dexametasona, bortezomib); cáncer no microcítico pulmonar (erlotinib); cáncer de próstata (docetaxel); tumores sólidos (cetuximab, gemcitabina, ácido valproico).
La expresión “administrar conjuntamente”, como se usa en el presente documento, significa que el segundo agente terapéutico puede administrarse junto con un compuesto de la presente invención como parte de una forma de dosificación sencilla (tal como una composición de la presente invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como se describe anteriormente) o como una formas de dosificación individual, múltiple. Como alternativa, el agente adicional puede administrarse antes, consecutivamente con, o después de la administración de un compuesto de la presente invención. En tal tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de la presente invención como el segundo agente (o agentes) terapéutico se administran mediante procedimientos convencionales. La administración de una composición de la presente invención, que comprende tanto un compuesto de la invención como un segundo agente terapéutico, a un paciente, no excluye la administración individual del mismo agente terapéutico, de cualquier otro agente terapéutico secundario o de cualquier compuesto de la presente invención a dicho paciente a otro tiempo durante el transcurso del tratamiento.
Los expertos en la materia conocen bien las cantidades eficaces de estos agentes terapéuticos secundarios y puede encontrarse una orientación para la dosificación en las patentes y en solicitudes de patente publicadas indicadas en el presente documento, así como en Wells y col., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2ª Edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon
Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), y otros textos médicos. Sin embargo, se encuentra dentro del criterio del experto en la materia determinar el intervalo de la cantidad eficaz óptima del segundo agente terapéutico.
En una realización de la presente invención, cuando a un sujeto se le administra un segundo agente terapéutico, la cantidad eficaz del compuesto de la presente invención es menor de la que sería su cantidad eficaz si no se administrase el segundo agente terapéutico. En otra realización, la cantidad eficaz del segundo agente terapéutico es menor de la que sería su cantidad eficaz si no se administrase el compuesto de la presente invención. De este modo, pueden minimizarse los efectos secundarios no deseados asociados con altas dosis de cualquier agente. Otras ventajas posibles (incluyendo, sin limitación, regímenes de dosificación mejorados y/o coste farmacológico reducido) serán obvias para los expertos en la materia.
En otro aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en solitario o junto con uno o más de los agentes terapéuticos secundarios descritos anteriormente en la fabricación de un medicamento, bien como una composición sencilla o como formas de dosificación individuales, para un paciente en el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o síntoma expuesto anteriormente. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de Fórmula I para su uso en un paciente en el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o síntoma de los mismos indicados en el presente documento.
Kits farmacéuticos
La presente invención también proporciona kits para el uso para tratar carcinoma no microcítico pulmonar, neoplasias sólidas avanzadas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, cáncer de mama, linfoma no hodgkin, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos, metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis, síndrome hipereosinófilo, policitemia vera, mastocitosis, leucemia mielomonocítica crónica, mieloma múltiple, cáncer pancreático, cáncer de hígado, leucemia linfoblástica aguda, sarcomas avanzados, leucemia linfoblástica aguda, glioblastoma multiforme, gliosarcoma, mesotelioma maligno, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer microcítico pulmonar y cáncer de piel de células escamosas. Estos kit comprenden (a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, en el que dicha composición farmacéutica se encuentra en un envase y de instrucciones que describen un procedimiento de uso de la composición farmacéutica para tratar el cáncer apropiado.
El envase puede ser cualquier recipiente u otro aparato hermético o que pueda ser hermético que pueda contener dicha composición farmacéutica. Los ejemplos incluyen frascos, ampollas, frascos contenedores multicámara o divididos, en los que cada división o cámara comprende una dosis sencilla de dicha composición, un envase de aluminio divido en el que cada división comprende una dosis sencilla de dicha composición o un dispensador que dispensa dosis sencillas de dicha composición. El envase puede tener cualquier conformación o forma convencional como se conoce en la técnica fabricado de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o de cartón, un frasco o un tarro de vidrio o de plástico, una bolsa que puede volverse a cerrarse herméticamente, (por ejemplo, para contener una “recarga” de comprimidos para colocar en un envase diferente) o un blíster con dosis individuales extraídas por presión del envase de acuerdo con un programa terapéutico. El envase empleado puede depender de la forma de dosificación exacta implicada, por ejemplo, una caja de cartón convencional no se usaría generalmente para guardar una suspensión líquida. Es factible que pueda usarse más de un envase junto con un embalaje individual para comercializar una forma de dosificación sencilla. Por ejemplo, los comprimidos pueden incluirse en un frasco, que a su vez esté incluido en una caja. En una realización, el envase es un embalaje de tipo blíster.
Los kits de la presente invención también pueden comprender un dispositivo para administrar o medir una dosis unitaria de la composición farmacéutico. Dicho dispositivo puede incluir un inhalador si dicha composición es una composición inhalable; una jeringa y aguja si dicha composición es una composición inyectable; una jeringa, una cuchara, una bomba o un frasco con o sin marcas indicadoras de volumen si dicha composición es una composición líquida oral; o cualquier otro dispositivo de medición o de administración apropiado para la formulación de dosificación de la composición presente en el kit.
En determinadas realizaciones, los kits de la invención pueden comprender, en un frasco de recipiente individual, una composición farmacéutica que comprenda un segundo agente terapéutico, tal como uno de los indicados anteriormente, para su uso para la administración conjunta con un compuesto de la presente invención.
Ejemplos Ejemplo 1. Síntesis de 2-Cloro-6-(metil-d3)-anilina (41-d3). El intermedio 41-d3 se preparó como se indica en el Esquema 1 a continuación. A continuación se exponen detalles de la síntesis. Esquema 1. Preparación del Intermedio 41-d3.
Síntesis de N-(2-clorofenil) pivalamida (47). A una solución de 2-cloroanilina 46 (200 ml, 1,9 mol) en MTBE (950 ml) en un baño de hielo-agua se le añadió NaOH al 25% en peso (480 g, 3 mol). Después, se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (248,5 ml, 2,02 mol) y la reacción se agitó durante una noche a ta. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (1,0 l) y agua (1,0 l), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar 47 (390 g, 97%) en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis de N-(2-cloro-6-(metil-d3)-fenil)pivalamida (48-d3). A una solución de pivalamida 47 (113,7 g, 536,7 mmol) y TMEDA (61,2 ml, 405,6 mmol) en MTBE anhidro (1,08 l) a -23 ºC se le añadió gota a gota n-BuLi 2,5 M (537,0 ml, 1,34 mol) a una velocidad que permitió que la temperatura interna se mantuviera a - 23 ºC. Se continuó agitando a -23 ºC durante 1,5 h, seguido de la adición de yodometano-d3 (77,8 g, 536,7 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó 1 h a ta y se inactivó lentamente mediante la adición de agua (500 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con MTBE (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un sólido de color castaño que se trituró con 1:1 de MTBE/heptano (300 ml) para dar 48-d3 (82,5 g, 67%) en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis de 2-cloro-6-(metil-d3)-anilina (41-d3). Una suspensión de 48-d3 (110,8 g) en ácido bromhídrico al 48% (650 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h y después se concentró a sequedad. El sólido restante se disolvió en agua (500 ml), se llevó a pH 8 con carbonato potásico sólido y se extrajo con MTBE (3 x 400 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar 41-d3 (70 g, 97%) en forma de un aceite de color castaño.
Ejemplo 2. Síntesis de 2-(6-Cloro-2-metilpirimidin-4-ilamino)-N-(2-cloro-6-(metil-d3)fenil)tiazol- 5-carboxamida (44-d3). El Intermedio 44-d3 se preparó como se indica a continuación en el Esquema 2 y como se describe más adelante.
Esquema 2. Preparación del Intermedio 44-d3.
Síntesis de 5-(2-cloro-6-(metil-d3)fenilcarbamoil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo (25-d3). A una suspensión de 23 (46,8 g, 191,7 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,8 ml) en CH2CI2 (1,1 l) a 0 ºC se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (24,3 ml, 287,6 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó 2 h a ta, se evaporó a sequedad, se disolvió en CH2CI2, (1,1 l), después se enfrió a 0 ºC. A esta mezcla de reacción se le añadió 41-d3 (69,3 g, 479,2 mmol). Después de 20 minutos (min) de agitación a 0 ºC, se añadió diisopropiletilamina (120,0 ml, 690,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 4 h a 0 ºC. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y el sólido resultante se dispersó en bicarbonato
sódico saturado (500 ml), después se dejó en reposo durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó secuencialmente con agua (300 ml) y MTBE (400 ml) y se secó al vacío a 50 ºC para dar 25-d3 en forma de un sólido de color amarillo (22,6 g, 32%).
Síntesis de 2-amino-N-(2-cloro-6-(metil-d3)fenil)tiazol-5-carboxamida (43-d3). A una solución de 25-d3 (22,6 g, 60,9 mmol) en CH2CI2, (100 ml) a 0 ºC se le añadió ácido trifluoroacético (200 ml). La mezcla de reacción se agitó 3 h a 0 ºC y 1 h a ta, se concentró al vacío, se disolvió en agua (200 ml), después se llevó a pH 8 con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar 43-d3 en forma de una espuma de color castaño con rendimiento cuantitativo (16,5 g).
Síntesis de 2-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-ilamino)-N-(2-cloro-6-(metil-d3)fenil)tiazol-5-carboxamida (44-d3). A una solución de 43-d3 (16,5 g, 60,9 mmol) y 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (10,9 g, 67,0 mmol) en THF anhidro (530 ml) a 0 ºC se le añadió en porciones hidruro sódico (9,8 g, 60% en peso en aceite mineral, 243,6 mmol). La mezcla resultante se agitó 2 h a ta, se enfrió a 0 ºC y se inactivó lentamente con cloruro de amonio saturado (200 ml). El precipitado se recogió por filtración por succión y se lavó con agua y MTBE, secuencialmente, para dar el primer lote de 44-d3 en forma de un sólido de color blanquecino. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml) y Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, después se deshicieron del disolvente al vacío para dar un sólido en bruto que se trituró con MTBE para dar el segundo lote de 44-d3. Los dos lotes se combinaron dar 44-d3 (12,0 g) con un rendimiento del 50%.
Ejemplo 3a. Síntesis de diclorhidrato de 1 -(1,1,2,2-d4-2-hidroxietil)pinerazina (45-d4). El Intermedio 45-d4 se preparó como se indica a continuación en el Esquema 3a. Los detalles de la síntesis son como se indican a continuación.
Esquema 3a. Preparación del Intermedio 45-d4.
Síntesis de 4-(2-(trimetilsililoxi)-1,1,2,2-d4-etil) piperazin- 1- carboxilato de terc-butilo (28). A una solución de 1-Boc-piperazina 27 (14,44 g, 77,6 mmol) en acetonitrilo anhidro (120 ml) se le añadió carbonato potásico en polvo (16,2 g, 116,4 mmol) seguido de 2-bromoetanol-d4 (10 g, 77,6 mmol). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h seguido de la segunda adición de 2-bromoetanol-d4 (10 g, 77,6 mmol) y carbonato potásico (16,2 g, 116,4 mmol). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo hasta que no se detectó nada de 1-Boc-piperazina por RMN 1H (aproximadamente 24 h). La mezcla de reacción se filtró, se lavó con THF y se concentró al vacío para dar un aceite en bruto. El aceite en bruto (aproximadamente 77,6 mmol) se disolvió en THF (200 ml), se añadió trietilamina (21,8 ml, 155,2 mmol) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (19,2 ml, 155,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta, después se inactivó lentamente mediante la adición de agua a 0 ºC. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y después se concentraron al vacío. El aceite en bruto resultante se purificó sobre una columna de gel de sílice con 1:1 de MTBE/heptano y MTBE como eluyente para dar 28 en forma de un aceite de color amarillo pálido (24,5 g).
Síntesis de diclorhidrato de 1-(1,1,2,2-d4-2-hidroxietil)piperazina (45-d4). A una solución de 28 (24,5 g) en metanol (50 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1,4-dioxano (250 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se concentró al vacío para dar 45-d4 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 3b. Síntesis de diclorhidrato de 1-(2,2-d2,-2-hidroxietil)piperazina (45-d9). El Intermedio 45-d2 se preparó como se indica a continuación en el Esquema 3b. Los detalles de la síntesis son como se indican a continuación.
Esquema 3b. Preparación del Intermedio 45-d2.
Síntesis de diclorhidrato de 1-(2,2-d2-2-hidroxietil)piperazina (45-d2). A una solución de piperazin-1-acetato de etilo 29 (25 g, 145,2 mmol) en THF (400 ml) a 0 ºC se le añadió en porciones deuteruro de litio y aluminio (6,09 g, 145,2 mmol). La reacción se agitó durante una noche a ta, se enfrió a 0 ºC, después se detuvo lentamente mediante la adición de agua (6 ml), NaOH al 15% en peso (6 ml) y agua (6 ml) secuencialmente. La mezcla se filtró sobre Celite y se lavó con THF (200 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar 45-d2 en forma de un aceite de color amarillo pálido con rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 3c. Síntesis de diclorhidrato 1-(2-hidroxietil)-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-piperazina (45-d8). El Intermedio 45-d8 se preparó como se indica a continuación en el Esquema 3c. Los detalles de la síntesis se exponen a continuación.
Esquema 3c. Preparación de los Intermedios 45-d8 y 45-d12.
Síntesis de 2,2,3,3,5,5,6,6-d8-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (31). A una suspensión de diclorhidrato de 2,2,3,3,5,5,6,6-d8-piperazina 30 (19 g, 113,6 mmol) en metanol (300 ml) se le añadió hidróxido sódico (4,8 g, 120,0 mmol). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h, se enfrió a ta, se filtró, después se lavó con 10 metanol (100 ml). El filtrado se deshizo del disolvente al vacío, después se disolvió en agua (120 ml) y t-BuOH (137 ml), seguido de la adición de NaOH 2,5 N (114 ml, 284 mmol). La solución resultante se enfrió a 0 ºC y se añadió una solución de bicarbonato de di-terc-butilo (12,4 g, 56,8 mmol) en t-BuOH durante un periodo de 2 h. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. Se eliminó t-BuOH al vacío y el precipitado (1,4-bis-Boc-piperazina) se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de agua. El filtrado se extrajo con CH2CI2, (4 x 200 ml) y los extractos se secaron
15 sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar 31 en forma de un semisólido (8,37 g, 76%).
Síntesis de 4-(2-(trimetilsililoxi)-etil)-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (32). A una solución de 1 -Boc-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-piperazina 31 (6,0 g, 30,9 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se le añadió carbonato potásico en polvo (12,8 g, 92,7 mmol) seguido de 2-bromoetanol (5,8 g, 46,4 mmol). La reacción se agitó en condiciones de reflujo durante 24 h seguido de la segunda adición de 2-bromoetanol (5,8 g, 46,4 mmol) y carbonato
20 potásico (12,8 g, 92,7 mmol). La mezcla resultante se agitó en condiciones de reflujo durante 24 h y se enfrió a 0 ºC antes de la adición de trietilamina (26 ml, 185,6 mmol). A esta suspensión a 0 ºC, se le añadió gota a gota clorotrimetilsilano (17,6 ml, 139,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta, se filtró y se lavó con THF (200 ml). El filtrado se concentró al vacío y el aceite en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice con 1:1 de MTBE/heptano y MTBE como eluyente para dar 32 en forma de un aceite de color amarillo pálido (5,97 g, 62%).
25 Síntesis de diclorhidrato de 1-(2-hidroxietil)-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-piperazina (45-d8). A una solución de 32 (5,97 g) en metanol (30 ml) se le añadió cloruro hidrógeno 4,0 M en 1,4-dioxano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante
2 h y después se concentró al vacío para dar 45-d8 en forma de un sólido de color blanco con rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 3d. Síntesis de diclorhidrato de 1-(1,1,2,2-d4-2-Hidroxietil)-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-piperazina (45-d8). El Intermedio 45-d12 se preparó como se indica en el Esquema 3c anterior. Los detalles de la síntesis se exponen a continuación.
Síntesis de 4-(2-(trimetilsililoxi)-1,1,2,2-d4-etil)-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (33). A una solución de 1 -Boc-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-piperazina 31 (3,4 g, 17,5 mmol) en acetonitrilo anhidro (60 ml) se le añadió carbonato potásico en polvo (7,3 g, 52,5 mmol) seguido de 2-bromoetanol-d4 (5,0 g, 38,8 mmol). La reacción se agitó en condiciones de reflujo durante 48 h, después se enfrió a 0 ºC, seguido de la adición de trietilamina (5,4 ml, 38,8 mmol). A esta suspensión a 0 ºC, se le añadió gota a gota clorotrimetilsilano (4,9 ml, 38,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta, se filtró y se lavó con THF (200 ml). El filtrado se concentró al vacío y el aceite en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice con 1:1 de MTBE/heptano y MTBE como eluyente para dar 33 en forma de un aceite de color amarillo pálido (3,1 g).
Síntesis de diclorhidrato de 1-(1,1,2,2,d4-2-hidroxietil)-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-piperazina (45-d12). A una solución de 33 (3,1 g) en metanol (20 ml) se le añadió hidrógeno cloruro 4,0 M en 1,4-dioxano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se concentró al vacío para dar 45-d12 en forma de un sólido de color blanco con rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 4. Síntesis de N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(1,1,2,2-d4-2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4ilamino)tiazol-5-carboxamida (100). El compuesto 100 se preparó como se indica a continuación en el Esquema 4. Los detalles de la síntesis se exponen como Procedimiento General A a continuación.
Esquema 4. Preparación del Compuesto 100.
Procedimiento General A. A una suspensión de tiazol-carboxamida 44 (1,0 equiv., preparada como se indica en Mclntyre, JA y col., Drugs of the Future, 2006, 31(4): 291) en 1,4-dioxano (10 ml/1 mmol) se le añadió diisopropiletilamina (DIPEA, 5,0 equiv.) seguido de la piperazina 45-d4 (de 1,5 equiv. a 5,0 equiv.; generalmente 1,5 equiv. de la piperazina análoga fueron suficientes para conseguir el desplazamiento completo con un tiempo de reacción prolongado; véase Ejemplo 3a). La mezcla de reacción se agitó en condiciones de reflujo hasta que ningún material de partida pudo detectarse (24-72 h), se destiló el disolvente al vacío, después se cargó en seco sobre una columna de gel de sílice con 94:5:1 de CH2CI2ZMeOH/hidróxido de amonio como eluyente para dar el producto deseado con una pureza de 96 a >99%. Ocasionalmente, se retiraron disolventes residuales, detectados por RMN 1H, por co-evaporación con agua.
Compuesto 100: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,24 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,48-2,51 (m, 4H, oscurecido por pico de DMSO), 3,51 (s a, 4H), 4,42 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,41 (dd, J1 = 7,3, J2 = 2,0, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H), 11,50 (s, 1 H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ 18,20, 25,49, 43,48, 52,57, 82,48, 125,57, 126,92, 128,08, 128,94, 132,32,133,40, 138,71, 140,71, 156,80, 159,80, 162,26, 162,44, 165,05. HPLC (procedimiento: columna C18-RP de 20 mm - procedimiento de gradiente ACN al 2-95% +ácido fórmico al 0,1% en 3,3 min con 1,7 min mantenido a ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 2,57 min. EM (M+H): 492,0. Análisis elemental (C22H22D4CIN7O2S·0,25 H2O): Calculado: C = 53,22, H = 5,38, Cl = 7,14, N = 19,75, S = 6,46. Encontrado: C = 53,22, H = 5,27, Cl = 7,48, N = 19,51, S = 6,60.
Ejemplo 5. Síntesis de N-(2-Cloro-6-metilofenil)-2-(6-(4-(2,2-d?-2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4ilamino)tiazol-5-caboxamida (116). El Compuesto 116 se preparó como se ha indicado de manera general anteriormente en el Esquema 4 usando reactivos deuterados adecuados. Se exponen detalles de la síntesis como el Procedimiento General A anterior, reemplazando 45-d4 con 45-d2 (véase Ejemplo 3b).
Compuesto 116: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,24 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,50-2,51 (m, 6H, oscurecido por pico de DMSO), 3,51 (s a, 4H), 4,44 (s a, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,40 (dd, J1 = 7,3, J2 = 2,0, 1H), 8,22 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H), 11,49 (s, 1H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ 18,99, 26,27, 44,24, 53,39, 60,71, 83,27, 126,37, 127,70, 128,88, 129,72, 133,10, 134,18, 139,50, 141,49, 157,60, 160,59, 163,05, 163,23, 165,85. HPLC (procedimiento: columna C 18-RP de 20 mm - procedimiento de gradiente ACN al 2-95% + ácido fórmico al 0,1% en 3,3 min con 1,7 min mantenido a ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 2,57 min. EM (M+H): 490,2. Análisis elemental (C22H24D2CIN7O2S·0,25 H2O): Calculado: C = 53,43, H = 5,40, Cl = 7,17, N = 19,83, S = 6,48, Encontrado: C = 53,39, H = 5,38, Cl = 7,56, N = 19,36, S = 6,35.
Ejemplo 6. Síntesis de N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(2-hidroxietil)-(niperazin-d8)-1-il)-2-metilpirimidin-4- ilamino)tiazol-5-carboxamida (117). El Compuesto 117 se preparó como se ha indicado de manera general anteriormente en el Esquema 4, usando reactivos deuterados adecuados. Se exponen detalles de la síntesis como Procedimiento General A anterior, reemplazando 45-d4 con 45-d8 (véase Ejemplo 3c).
Compuesto 117:RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,24 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,41-2,43 (m, 2H), 3,53-3,55 (m, 2H), 4,42-4,50 (m, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 9,89 (s, 1 H), 11,49 (s, 1 H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ 18,99, 26,27, 59,19, 60,80, 83,23, 126,36, 127,70, 128,88, 129,72, 133,10, 134,18, 139,50, 141,50, 157,58, 160,59, 163,08, 163,23, 165,85. HPLC (procedimiento: columna C 18-RP de 20 mm - procedimiento de gradiente ACN al 2-95% + ácido fórmico al 0,1% en 3,3 min con 1,7 min mantenido a ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 2,58 min. EM (M+H): 496,2. Análisis elemental (C22H18D8CIN7O2S·1/3 H2O): Calculado: C = 52,63, H = 5,35, N = 19,53, S = 6,39. Encontrado: C = 52,62, H = 4,97, N = 19,17, S = 6,51.
Ejemplo 7. Síntesis de N-(2-Cloro-6-(metil-d3)fenil)-2-(6-(4-(2-hidroxietil)perazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol5-carboxamida (118). El Compuesto 118 se preparó como se ha indicado de manera general anteriormente en el Esquema 4 usando reactivos deuterados adecuados. Se exponen detalles de la síntesis anteriormente como Procedimiento General A, reemplazando 44 con 44-d3 (véase Ejemplo 2) y reemplazando 45-d4 con 45 (disponible en el mercado).
Compuesto 118: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,41 (s, 3H), 2,43-2,51 (m, 6H, oscurecido por pico de DMSO), 3,51 -3,56 (m, 6H), 4,50 (s a, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,41 (dd, J1 = 7,3, J2 = 2,3, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H), 11,51 (s, 1 H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ 26,27, 44,22, 53,38, 59,14, 60,84, 83,27, 126,37, 127,71, 1,28, 88, 129,71, 133,08, 134,21, 139,39, 141,40, 157,59, 160,59, 163,04, 163,21, 165,85. HPLC (procedimiento: columna C18-RP de 20 mm - procedimiento de gradiente ACN al 2-95% + ácido fórmico al 0,1% en 3,3 min con 1,7 min mantenido a ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 2,57 min. EM (M+H): 491,1. Análisis elemental (C22H23CIN7O2S·0,5 H2O): Calculado: C = 52,85, H = 5,44, Cl = 7,09, N = 19,61, S = 6,41. Encontrado: C =
53,16, H = 5,25, Cl = 6,95, N = 19,45, S = 6,68.
Ejemplo 8. Síntesis de N-(2-Cloro-6-(metil-d3)fenil)-2-(6-(4-(1,1,2,2-d4-2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4ilamino)tiazol-5-carboxamida (103). El compuesto 103 se preparó como se ha indicado de manera general anteriormente en el Esquema 4 usando reactivos deuterados adecuados. Se exponen detalles de la síntesis anteriormente como Procedimiento General A, reemplazando 44 con 44-d3 (véase Ejemplo 2).
Compuesto 103: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,41 (s, 3H), 2,48-2,51 (m, 4H, oscurecido por pico de DMSO), 3,51 (s a, 4H), 4,42 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,41 (dd, J1 = 7,3, J2 = 2,3, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 9,89 (s, 1 H), 11,50 (s, 1 H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ 25,49, 43,48, 52,57, 82,47, 125,57, 126,92, 128,09, 128,93, 132,30, 133,42, 138,60, 140,71, 156,80, 159,80, 162,26, 162,44, 165,05. HPLC (procedimiento: columna C18-RP de 20 mm procedimiento de gradiente ACN al 2-95% + ácido fórmico al 0,1% en 3,3 min con 1,7 min mantenido a 95% ACN; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 2,59 min. EM (M+H): 495,0. Análisis elemental (C22H13D7CIN7O2S·0,25 H2O): Calculado: C = 52,89, H = 5,35, Cl = 7,10, N = 19,63, S = 6,42. Encontrado: C = 53,00, H = 5,25, Cl = 7,40, N = 19,36, S = 6,37.
Ejemplo 9. Síntesis de N-(2-Cloro-6-(metil-d3)fenil)-2-(6-(4-(2,2-d2-2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4ilamino)tiazol-5-carboxamida (101). El Compuesto 101 se preparó como se ha indicado de manera general anteriormente en el Esquema 4 usando reactivos deuterados adecuados. Se exponen detalles de la síntesis anteriormente como Procedimiento General A, reemplazando 44 con 44-d3 (véase Ejemplo 2) y reemplazando 45-d4 con 45-d2 (véase Ejemplo 3b).
Compuesto 101: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,41 (s, 3H), 2,48-2,50 (m, 6H, oscurecido por pico de DMSO), 3,51 (s a, 4H), 4,43 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,40 (dd, J1 = 7,3, J1 = 2,3, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H), 11,49 (s, 1 H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ 26,27, 44,26, 53,42, 60,74, 83,26, 126,37, 127,71, 128,87, 129,71, 133,08, 134,21, 139,40, 141,50, 157,60, 160,60, 163,05, 163,23, 165,84. HPLC (procedimiento: columna C18-RP de 20 mm - procedimiento de gradiente ACN al 2-95% + ácido fórmico al 0,1% en 3,3 min con 1,7 min mantenido a ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 2,56 min. EM (M+H): 493,2. Análisis elemental (C22H21D5CIN7O2S·0,5 H2O): Calculado: C = 52,63, H = 5,42, Cl = 7,06, N = 19,53, S = 6,39. Encontrado: C = 52,49, H = 5,18, Cl = 7,43, N = 19,18, S = 6,38.
Ejemplo 10. Síntesis de N-(2-Cloro-6-(metil-d3)fenil)-2-(6-(4-(2-hidroxietil)-(piperazin-d8)-1-il)-2- metilpirimidin-4lamino)tiazol-5-carboxamida (119). El Compuesto 119 se preparó como se ha indicado de manera general anteriormente en el Esquema 4 usando reactivos deuterados adecuados. Se exponen detalles de la síntesis anteriormente como Procedimiento General A, reemplazando 44 con 44-d3 (véase Ejemplo 2) y reemplazando 45-d4 con 45-d8 (véase Ejemplo 3c).
Compuesto 119: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,38 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 2H, oscurecido por pico de H2O), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,40-4,60 (m, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,37(dd, J1 = 7,0, J2 = 2,3, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 9,89 (s, 1 H), 11,48 (s, 1 H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ 26,25, 58,72, 60,48, 83,29, 126,37, 127,70, 128,87, 129,70, 133,06, 134,18, 139,37, 141,49, 157,58, 160,59, 163,01, 163,18, 165,86. HPLC (procedimiento: columna C18-RP de 20 mm - procedimiento de gradiente ACN al 2-95% + ácido fórmico al 0,1% en 3,3 min con 1,7 min mantenido a ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 2,55 min. EM (M+H): 499,2. Análisis elemental (C22H23D11CIN7O2S·0,5 H2O): Calculado: C = 49,39, H = 5,65, N = 18,33. Encontrado: C = 49,73, H = 5,76, N = 18,73.
Ejemplo 11. Síntesis de N-(2-Cloro-6-(metil-d3)fenil)-2-(6-(4-(1,1,2,2-d4-2-hidroxietil)-(piperazin-d8-1-il)-2metilpirimidin-2-ilamino)tiazol-5-carboxamida (115). El Compuesto 115 se preparó como se ha indicado de manera general anteriormente en el Esquema 4 usando reactivos deuterados adecuados. Se exponen detalles de la síntesis anteriormente como Procedimiento General A, reemplazando 44 con 44-d3 (véase Ejemplo 2) y reemplazando 45-d4 con 45-d12 (véase Ejemplo 3d).
Compuesto 115: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,37 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,37 (dd, J1 = 7,3, J2 = 2,3, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 11,46 (s, 1 H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ 26,26, 83,21, 126,31, 127,70, 128,87, 129,71, 133,07, 134,19, 139,39, 141,51, 157,56, 160,58, 163,05, 165,84. HPLC (procedimiento: columna C18-RP de 20 mm - procedimiento de gradiente ACN al 2-95% + ácido fórmico al 0,1% en 3,3 min con 1,7 min mantenido a ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 2,58 min. EM (M+H): 503,1. Análisis elemental (C22H11D15CIN7O2S·1,4 H2O): Calculado: C = 50,02, H = 5,50, Cl = 6,71, N = 18,56, S = 6,072. Encontrado: C = 50,32, H = 5,35, Cl = 6,45, N = 17,98, S = 5,72.
Evaluación de la estabilidad metabólica
En las siguientes referencias se han descrito previamente determinados estudios sobre el metabolismo del hígado in vitro, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento en su totalidad: Obach, RS, Drug Metab Disp, 1999, 27:1350; Houston, JB y col., Drug Metab Rev, 1997,29: 891; Houston, JB, Biochem Pharmacol, 1994,47: 1469; Iwatsubo, T y col., Pharmacol Ther, 1997, 73: 147; y Lave, T, y col., Pharm Res, 1997, 14: 152.
Ensayo Microsomal: Se obtuvieron microsomas de hígado humano (20 mg/ml) de Xenotech, LLC (Lenexa, KS). La β-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida (NADPH), el cloruro de magnesio (MgCI2) y el dimetil sulfóxido (DMSO) se adquirieron en Sigma-Aldrich. Las mezclas de incubación se prepararon de acuerdo con la Tabla
2:
Tabla 2. Composición de la Mezcla de Reacción para el Estudio de Microsomas de Hígado Humano
Microsomas de Hígado
0,5 mg/ml
Fosfato de Potasio, pH 7,4
100 mM
Cloruro de Magnesio
3 mM
Determinación de la Estabilidad Metabólica: Se usaron dos alícuotas de esta mezcla de reacción para un compuesto de la presente invención. Las alícuotas se incubaron en un baño de agua con agitación a 37 ºC durante 3 minutos. El compuesto de ensayo se añadió después en cada alícuota a una concentración final de 0,5 μM. La reacción se inició por la adición de cofactor (NADPH) en una alícuota (la otra alícuota que carecía de NADPH sirvió como control negativo). Después, ambas alícuotas se incubaron en un baño de agua con agitación a 37 ºC. Cincuenta microlitros (50 μl) de las mezclas de incubación se extrajeron por triplicado de cada alícuota a los 0, 5, 10, 20, y 30 minutos y se combinaron con 50 μl de acetonitrilo enfriado con hielo para finalizar la reacción. El mismo procedimiento se siguió para dasatinib y para el control positivo, 7-etoxicoumarina. El ensayo se realizó por triplicado.
Análisis de los datos: Se calcularon las semividas (t1/2s) in vitro para los compuestos de ensayo a partir de las curvas de regresión lineal de la relación entre el % restante parental (In) frente al tiempo de incubación.
t1/2 in vitro = 0,693/k
k = -[pendiente de regresión lineal del % restante parental (In) frente al tiempo de incubación]
Los análisis de los datos se realizaron usando el programa informático Microsoft Excel.
La estabilidad metabólica de los compuestos de Fórmula I se sometió a ensayo usando incubaciones microsomales de hígado agrupadas. Después se realizó análisis LC-MS de barrido completo para detectar metabolitos grandes. Las
5 muestras de los compuestos de ensayo, expuestas a microsomas de hígado humano agrupadas, se analizaron usando detección por HPLC-MS (o MS/MS). Para determinar la estabilidad metabólica, se usó monitorización por reacción múltiple (MRM) para medir la desaparición de los compuestos de ensayo. Para la detección del metabolito, se usaron barridos completos Q1 como barridos de supervivencia para detectar los metabolitos grandes.
Los datos se resumen en la Tabla 3 y en la Figura 1 y muestran que los compuestos 101, 103, 115 y 117 tuvieron 10 semividas 16-25% más largas en el ensayo HLM que dasatinib.
Tabla 3. Datos de Estabilidad en HLM para los Compuestos 101, 103, 115 y 117 Comparados con Dasatinib
t1/2 (min)
Compuesto Nº
Experimento 1 Experimento 2 Promedio
Dasatinib
16,0 14,6 15,3
117
19,6 18,5 19,1
103
19,4 17,2 18,3
101
17,7 18,0 17,9
115
17,3 18,2 17,8
Sin descripción adicional, se cree que un experto en la materia puede, usando la anterior descripción y los ejemplos ilustrativos, fabricar y utilizar los compuestos de la presente invención y llevar a la práctica los procedimientos reivindicados. Debe entenderse que el análisis y los ejemplos anteriores solamente presentan una descripción
15 detallada de determinadas realizaciones preferidas. Será evidente para los expertos en la materia que pueden realizarse diversas modificaciones y equivalentes sin alejarse del espíritu y ámbito de la invención. Todas las patentes, artículos de revistas y otros documentos expuestos o citados anteriormente en el presente documento se incorporan por referencia.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    o una sal del mismo; en la que:
    5 cada W se selecciona independientemente entre hidrógeno o deuterio; cada Y se selecciona independientemente entre hidrógeno o deuterio; cada Z se selecciona independientemente entre hidrógeno o deuterio; y al menos un W, Y o Z es deuterio.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y1a e Y1b son iguales.
    10 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Y2a e Y2b son iguales.
  3. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en el que Z1a, Z1b y Z1c son iguales.
  4. 5.
    El compuesto de la reivindicación 4, en el que W1a, W1b, W1c y W1d son iguales.
  5. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5, en el que W2a, W2b, W2c y W2d son iguales.
  6. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre uno cualquiera de los compuestos en la siguiente tabla:
    Comp.
    Cada Y1 Cada Y2 Cada Z Cada W1 Cada W2
    100
    D D H H H
    101
    D H D H H
    102
    H D D H H
    103
    D D D H H
    104
    D D H D H
    105
    D D H H D
    106
    D H D D H
    107
    D H D H D
    108
    H D D D H
    109
    H D D H D
    110
    D D D D H
    111
    D D D H D
    112
    D D H D D
    113
    D H D D D
    114
    H D D D D
    115
    D D D D D
    30 (Continuación)
    Comp.
    Cada Y1 Cada Y2 Cada Z Cada W1 Cada W2
    116
    D H H H H
    117
    H H H D D
    118
    H H D H H
    119
    H H D D D
  7. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.
  8. 9.
    Una composición farmacéutica sin pirógeno, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un transportador aceptable.
  9. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1, para su uso en un procedimiento de reducción o inhibición de la actividad de la proteína tirosina quinasa en una célula, que comprende la etapa de poner en contacto la célula con el compuesto.
  10. 11.
    La composición de la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado de: rechazo de trasplante; lesión isquémica o por reperfusión; inducción de tolerancia a trasplante; artritis; esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); enfermedad inflamatoria intestinal; lupus; enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedad de hipersensibilidad mediada por linfocitos T; psoriasis; dermatitis por contacto; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoimmune; enfermedad de Addison; enfermedad poliglandular autoimmune; alopecia autoimmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoimmune; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoimmunes; cáncer; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alérgicas; esclerodermia; micosis fungoide; respuestas inflamatorias agudas; dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eccema; enfermedad de Behcet; Pustulosis palmoplantar; Pioderma gangrenoso; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea.
  11. 12.
    La composición de la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de cáncer, en el que el cáncer a tratar se selecciona de leucemia, policitemia vera, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de la cadena pesada y tumor sólido.
  12. 13.
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el cáncer a tratar se selecciona de carcinoma no microcítico pulmonar, neoplasias sólidas avanzadas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, cáncer de mama, linfoma non-hodgkin, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos, metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis, síndrome hipereosinófilo, policitemia vera, mastocitosis, leucemia mielomonocítica crónica, mieloma múltiple, cáncer pancreático, cáncer de hígado, leucemia linfoblástica aguda, sarcomas avanzados, glioblastoma multiforme, gliosarcoma, mesotelioma maligno, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer microcítico pulmonar y cáncer de piel de células escamosas.
  13. 14.
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el cáncer es resistente a agentes quimioterapéuticos que dirigen BCR-ABL y c-KIT.
  14. 15.
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el cáncer es resistente a STI-571.
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