PL190422B1 - Sposób wytwarzania N-tlenków epotylonów i N-tlenek epotylonu A oraz N-tlenek epotylonu B - Google Patents
Sposób wytwarzania N-tlenków epotylonów i N-tlenek epotylonu A oraz N-tlenek epotylonu BInfo
- Publication number
- PL190422B1 PL190422B1 PL98335329A PL33532998A PL190422B1 PL 190422 B1 PL190422 B1 PL 190422B1 PL 98335329 A PL98335329 A PL 98335329A PL 33532998 A PL33532998 A PL 33532998A PL 190422 B1 PL190422 B1 PL 190422B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- epothilone
- known manner
- oxide
- production
- double bond
- Prior art date
Links
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 claims abstract description 27
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims abstract description 15
- -1 epothilone N-oxide Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 claims abstract description 9
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N dioxirane Chemical compound C1OO1 ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 abstract 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- FCCNKYGSMOSYPV-DEDISHTHSA-N (-)-Epothilone E Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CO)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C FCCNKYGSMOSYPV-DEDISHTHSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- FCCNKYGSMOSYPV-UHFFFAOYSA-N epothilone E Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2OC2CC1C(C)=CC1=CSC(CO)=N1 FCCNKYGSMOSYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCCNKYGSMOSYPV-OKOHHBBGSA-N epothilone e Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CO)=N1 FCCNKYGSMOSYPV-OKOHHBBGSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKIMCRYGLFQEOE-RLHMMOOASA-N (-)-Epothilone F Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CO)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C UKIMCRYGLFQEOE-RLHMMOOASA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyloxirane Chemical compound CC1OC1C PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-UHFFFAOYSA-N Epothilone F Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2(C)OC2CC1C(C)=CC1=CSC(CO)=N1 UKIMCRYGLFQEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-RGJAOAFDSA-N epothilone f Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CO)=N1 UKIMCRYGLFQEOE-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Abstract
3. N-tlenek epotylonu A o wzorze: w którym R 1 , R2 = H, Z = O ? , R = H 4. N-tlenek epotylonu B o wzorze: w którym R 1 , R2 = H, Z = O ? R = CH3 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-tlenków epotylonów, N-tlenek epotylonu A i N-tlenek epotylonu B.
Epotylony A i B są znane; należy porównać przykładowo opis DE 4 138 042 i zgłoszenie międzynarodowe WO-97/19086.
KT_+1 I/H T ΟΤΛΖάΈ» ri/->·»-» Al-t 7 ''h <-»»·r-l 1x4·,-»·»»·» jrr, n <-» /-»·» , r » xxvxx^x-.xwxxvy T » J V »ł cłAiuUliiU Λ T UVU1WV» VpvLjiVii\J W, VHU1 UPk Wl J L. UJ C£V j tym, że epotylon A lub B, chroniony lub niechroniony w 3,7-położeniu, przeprowadza się w znany sposób w N-tłenek.
Korzystnie w sposobie według wynalazku N-utlenianie prowadzi się nadkwasem łub dioksiranem.
Otrzymany N-tlenek można ewentualnie poddać O-alkilowaniu i odzyskiwać produkt O-ałkilowania, przy czym dla fakultatywnego O-alkilowania stosuje się elektrofilowe reagenty
190 422 alkilowe, arylowe lub heteroarylowe, w szczególności jodek metylu lub tetrafluoroboran trimetylooksoniowy.
Przedmiotem wynalazku są również związki wytworzone sposobem według wynalazku. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest N-tlenek epotylonu A o wzorze:
w którym R1, R2 = H, Z = O', R = H
Przedmiotem wynalazku jest również N-tlenek epotylonu B o wzorze:
w którym R1 r2 = H, Z = O' R = CH3
Obecnie ujawniono również sposób wytwarzania epotylonów modyfikowanych, w którym wychodzi się z epotylonów chronionych w 3,7-położeniu lub niechronionych epotylonów A lub B i
a) związki te poddaje uwodornieniu na podwójnym wiązaniu w 16,17-położeniu; lub
b) do podwójnego wiązania w 16,17-położeniu przyłącza się chlorowiec; lub
c) poddaje epoksydowaniu podwójne wiązanie w 16,17-położeniu i ewentualnie redukuje uzyskany epoksyd do alkoholu-16.
Sposób ten można prowadzić korzystnie tak, że
- w metodzie (a) prowadzi się uwodornienie za pomocą diiminy lub wodoru oraz wielofazowego lub jednorodnego katalizatora metalicznego; lub
- w metodzie (c) prowadzi się epoksydowanie za pomocą nadkwasu lub dioksiranu.
Ujawniono również sposób wytwarzania 2,3-nienasyconych N-tlenków epotylonów, w którym albo:
(i) chroniony w 3,7-położeniu epotylon A lub B w znany sposób przeprowadza się w N-tlenek i na drodze zasadowej eliminuje się podstawniki w pozycji 3 do związku z podwójnym wiązaniem w pozycji 2,3; lub (ii) chroniony w 7-położeniu lub niechroniony w 7-położeniu epotylon A lub B, posiadający podwójne wiązanie w położeniu 2,3. przeprowadza się w znany sposób w N-tlenek i ewentualnie otrzymany N-tlenek poddaje się O-alkilowaniu i odzyskuje produkt O-alkilowania.
Ujawniono również obecnie, że otrzymany N-tlenek można poddać reakcji Katada, w szczególności sposobem według Houben-WeyPa Tom E7b, str. 646.
Sposób ten może charakteryzować się tym, że reakcję Katada prowadzi się za pomocą aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego, w szczególności bezwodnikiem lub chlorkiem kwasu karboksylowego.
190 422
Reakcję Katada można prowadzić z bezwodnikiem octowym i uzyskany 21-acetoksyepotylon ewentualnie rozłożyć w znany sposób do 21-hydroksy-epotylonu A lub B (epotylon E względnie F).
Fakultatywne odszczepianie można prowadzić hydrolitycznie lub enzymatycznie.
Ujawniono obecnie również sposób wytwarzania epotylonów modyfikowanych w położeniu C19, w którym chroniony w 3,7-położeniu lub niechroniony epotylon A lub B metaluje się w położeniu C19 i w znany sposób, pod działaniem elektrofilowych reagentów wychwytuje się epotylon modyfikowany alkilem, arylem, heteroalkilem, chlorowcem, tlenem lub siarką w położeniu C-19.
W tych sposobach metalowanie można prowadzić za pomocą butylolitu.
Ujawnia się również sposób wytwarzania epotylonów modyfikowanych w położeniu C27, w którym ugrupowanie allilowe (C17, C16 i C27) w znany sposób w grupie C27-metylowej podstawia się heteroatomem.
Te sposoby mogą charakteryzować się tym, że grupę C27-metylową podstawia się atomem· bromu, w szczególności za pomocą N-bromosukcynoimidu i tak otrzymany bromek przeprowadza się ewentualnie w związek C27-hydroksylowy.
Doświadczenie 1: Diepoksyepotylon A (1a)
Roztwór epotylonu A (5 mg, 10 pmola) w acetonie (1 ml) zadaje się w temperaturze 0°C dimetylodioksiranem (0,4 ml, 28 pmola, 0,07-molowy w acetonie). Roztwór doprowadza się do temperatury pokojowej w ciągu kilku godzin i miesza się w tej temperaturze przez 20 godzin. Ponieważ według wyników DC (chromatografia cienkowarstwowa) jeszcze istnieje edukt, dodaje się dalszej ilości dimetylooksiranu (0,25 ml, 17 pmola) i mieszaninę reakcyjną miesza ponownie przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Usuwa się rozpuszczalnik a pozostałość oczyszcza się za pomocą PSC (0,25 x 200 x 200 mm; 10%MeOH : CH2Cl2). Wyodrębnia się:
1. 1,4 m1 (27 %) d iepoksyepotylopu A (mia zanma epimerów na C 16-C11 w proporcji 3:2) Rf 0,63 (10% MoOH : CH2CI2); Rt : 6,79 min (izomer 1) i 7,39 min (izomer 2) (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H2O 65:35, 1 ml/min); MS : (m/z) = 510 (M+); 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, wybrane sygnały, izomer 1):
δ = 6,69 (s, 1H, H-19); 5,48 (dd, J = 12,2 i 2,5 Hz, 1H, H-15); 4,37 (dbr, J = 10,7 Hz, 1H, H-3); 4,10 (s, 1H, H-17); 3,67 (dd, J = 5,6 i 2,5 Hz, 1H, H-7); 3,14 (qd, J - 6,6 i 2,5 Hz, 1H, H-6); 3,00 (ddd, J = 9,7, 3,6 i 2,5 Hz, 1H, H-13); 2,88 (dt, J = 8,6 i 3,6 Hz, 1H, H-12) , 2,71 (s, 3H, H-21); 2,53 (dd, J = 13,7 i 11,7 Hz, 1H, H-2a); 1,41 (s, 3H, H-22); 1,27 (s, 3H, H-26); 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-24); 1,08 (s, 3H, H-23); 0,97 (d, J = 7,1 Hz, 3H, H-25), (izomer 2) δ = 6,98 (s, 1H, H-19); 5,11 (dd, J = 11,7 i 2,5 Hz, 1H, H-15); 4,27 (dbr, J = 10,7 Hz, 1H, H-3); 4,14 (s. 1H, H-17); 3,06 (qd, J = 6,6 i 2,9 Hz, 1H, H-6); 2,96 (ddd, J = 9,7, 3,6 i 2,5 Hz, 1H, H-13); 2,31 (dt, J = 14,7 i 2,0 Hz, 1H, H-14a); 1,36 (s, 3H, H-22); 1,15 (d, J = = 6,6 Hz, 3H, H-24); 1,14 (s, 3H, H-26); 1,07 (s, 3H, H-23);
2,08 mg (16%) epotylon A, N-tlenek; Rf 0,44 (10% MoOH:CH2C12) Rt: 4,25 min (RP 18, 250 x 4 mm; MeOH:H2O 65 : 35,1 ml/min) M/S : (m/z) = 510 (M+); 1 H-NMR patrz metoda 1.
Dościadczo6io 2: Dihydroopotylo6 A (1c)
Do roztworu epotylonu A (11 mg, 22 pmola) w etanolu (2 ml) dodaje się palladu na węglu aktywnym (5 mg, 10%) i czarną zawiesinę utrzymuje się w atmosferze H2 w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Ponieważ według danych chromatografii DC przemiana nie została ukończona, dodaje się dalszą porcję Pd/C i miesza się mieszaninę reakcyjną dalsze 20 godzin w atmosferze H2. Rozdzielanie produktu prowadzi się za pomocą PSC (1 x 200 x 200 mm; 10% MeOH:CH2Cl2). Wyodrębnia się: 1. 0,5 mg (5%) dihydronputylonu A; Rf 0,60 (10% MoOH : CH2Cl2); Rt : 10,80 min (RP 18, 250 x 4 mm, Me0H:H2O 65:35, 1ml/min); MS : (m/z) = 496 (M+), 478, 408, 308 ; *H-NMR (400 MHz, CDCI3. wybrane sygnały):
δ = 7,05 (d, J - 6,6 Hz, 1H, OH); 6,77 (s, 1H, H-19); 5,23 (dd, J = 12,4 i 2,3 Hz, 1H, H-15); 4,42 (ddd, J - 11,7, 6,6 i 3,0 Hz, 1H, H-3); 3,70 (ddd, J = 5,3 i 2,0 Hz, 1H, H-7); 3,12 (qd, J = 6,6 i 3,0 Hz, 1H, H-6); 3,07 (d, J = 12,7 Hz, 1H, H-17a); 2,96 (ddd, J = 9,7, 3,6 i 2,0 Hz, 1H, H-13); 2,91 (ddd, J - 9,7, 3,6 i 2,6 Hz, 1H, H-12); 2,68 (s, 3H, H-21); 2,51 (dd, J = = 13,7 i 11,7 Hz, 1H, H-2a); 2,24 (d, J = 12,7 Hz, 1H, H-17b); 2,19 (m, 1H, H-16); 2,13 (dd, J =
190 422 = 13,7 i 3,0 Hz, 1H, H-2b); 1,35 (s, 3H, H-22); 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-24); 1,09 (s, 3H, H-23); 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H, H-25); 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-26);
2,8 mg (72 %) kwasu 15-deoksy-dihydroepotylonowego Rf 0,10 (10 % MeOH:CH2Cl2).
Doświadczenie 3: 16-hydroksyepotylon A (1b)
Do roztworu epotylonu A (7 mg, 14 pmola), mieszanina epimerów 1:1 na węglu C-16, w etanolu (2 ml) dodaje się palladu na węglu aktywnym (10 mg, 10%) i czarną zawiesinę utrzymuje się w atmosferze H2 w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Ponieważ według danych DC przemiana nie została ukończona, dodaje się dalszą porcję Pd/C i miesza się mieszaninę reakcyjną dalsze 80 godzin w atmosferze H2. Rozdzielanie produktu prowadzi się za pomocą PSC (1 x 200 x 200 mm; 10 % MeOH : CHaCh). Wyodrębnia się:
1,3 mg (43%) 16-hydroksyepotylonu A (izomer 1); Rf 0,38 (10% MeOH : CH2G2); Rt : 6,65 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H2O 65:35, 1 ml/min); *H-NMR (400 MHz, CDCl3, wybrane sygnały):
δ = 6,85 (s, 1H, H-19); 5,02 (dd, J = 11,7 i 2,0 Hz, 1H, H-15); 4,38 (dbr, J = 11,2 Hz, 1H, H-3); 3,67 (dd, J = 4 i 3 Hz, 1H, H-7); 3,14 (qd, J = 6,8 i 3,0 Hz, 1H, H-6); 2,95 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H-17a); 2,89 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H-17b); 2,89 (ddd, J = 10,2, 3,6 i 2,0 Hz, 1H, H-13); 2,81 (ddd, J - 9,7 i 3,6 i 2,5 Hz, 1H, H-12); 2,70 (s, 3H, H-21); 2,53 (dd, J = 15,8 i 11,7 Hz, 1H, H-2a); 2,14 (dd, J = 15,8 i 2,0 Hz, 1H, H-2b); 2,08 (dt, J = 14,3 i 2,0 Hz, 1H, H-14a); 1,39 (s, 3H, H-22); 1,25 (s, 3H, H-26); 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-24); 1,05 (s, 3H, H-23); 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3h, H-25); 2,3 mg (43%) 16-hydroksyepotylonu A (izomer 2); Rf 0,31 (10% MeOH : CH2G2) ; Rt : 6,10 min (RP 18, 250 x 4mm, MeOH:H2O 65:35, 1 ml/min); 'H-NMR (300 MHz, CDCh, wybrane sygnały):
δ = 6,85 (s, 1H. H-19); 5.21 (dd, J = = 11.3 i 1.9 Hz, 1H, H-15); 4,42 (dbr, J = 10,5 Hz, 1H, H-3); 3,71(sbr, 1H, H-7); 3,21 (d, J = 14,3 Hz, 1H, H-17a); 3,13 (qd, J = 6,8 i 3,0 Hz, 1H, H-6); 3,09 (dt, J = 9,8 i 3,4 Hz, 1H, H-13); 2,87 (dt, J = 9,4 i 3,0 Hz, 1H, H-12); 2,73 (d, J = = 14,3 Hz, 1H, H-17b); 2,68 (s, 3H, H-21); 2,63 (dd, J = 16,6 i 11,7 Hz, 1H, H-2a); 2,27 (dt, J = 14,7 i 2,3 Hz, 1H, H-14a) ; 2,24 (dd, J = 16,6 i 2,6 Hz, 1H, H-2b); 1,39 (s, 3H, H-22); 1,22 (s, 3H, H-26); 1,19 (d, J= 6,8 Hz, 3H, H-24); 1,05 (s, 3H, H-23); 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H, H-25).
N-tlenek epotylonu A (2a)
Do 100 mg epotylonu A w 1 ml dichlorometanu dodaje się 100 mg 70%-wego kwasu m-chloronadbenzoesowego w 0,5 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 6 godzin w temperaturze pokojowej rozcieńcza się dichlorometanem i kolejno wytrząsa z roztworem siarczynu sodu, w celu rozłożenia nadmiaru nadkwasu, i z roztworem dwuwęglanu sodu. Rozpuszczalnik odpędza się pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozdziela się metodą preparacyjnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej HPLC na kolumnie Nucleosil RP-18 (250 x 20 mm; faza ruchoma metanol/woda 60/40). Wydajność 60 mg bezbarwnego oleju. Rf - 0,60 (żel krzemionkowy DC folia aluminiowa, faza ruchoma dicliloirom^ttanmett^nol: 1);
ESI-MS (jony ujemne) m/2 510;
UV (metanol) Xmax (lambda maks.) 240 nm;
13C-NMR (CDCh) (CDClg) : C-1 70,5, C-2 39,9, C-3 00,8, C-4 55,1, C-5 221,4, C-6 40,9, C-7 7^,^, C-8 37,6, C-9 31,81 C-10 22,89 C-11 28,0, C-12 58,0, C-13 55,8, C-14 32,2, C-15 75,5, C-16 144,5, C-17 111,4, C-18 143,4, C-19 110,3, C-20 145,6, C-21 13,5, C-22 15,4, C-23 23,3, C-24 12,0, C-25 16,5, C-27 18,2 ppm.
21-acetoksyepotylon A (=21-acetyloepotylon E) (3 a)
Do 50 mg N-tlenku epotyoonu A 12π) w 9,5 ml dki-hklromet;tau dddaje się 0,05 ml 2,6-di-tert.-butylopirydyny 1 0,1 ml bezwoodika Gotowego. Po 11 minutaab ogrzewania w 75°C rozpuszczalnik i reagenty usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozdziela się metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej HPLC na kolumnie Nucleosil RP-18 (250 x 20 mm; faza ruchoma metanol/woda 60/40). Wydajność 30 mg bez barwnego oleju.
Rf - 0,50 (żel krzemionkowy DC folia aluminiowa, faza ruchoma dichloromztau/mztanol 95:5);
ESI-MS Gony ujemne) m/z 552;
UV (metanol) λmax (lambda maks.) 210, 250 nm;
190 422
H-NMR (CDCI3 sygnały zmienione w stosunku do 2a):15-H 5,45 dd, 17-H 6,60 s, 19-H
7,15 s, 21-H2 5,35 s, CH3CO 2,15 s ppm.
Epotylon E (3b)
Do 10 mg 21-acetoksyepotylonu A (3a) w 0,5 ml metanolu dodaje się 1 kroplę roztworu stężonego amoniaku, ogrzewa 1 godzinę w 40°C i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się preparacyjną DC. Wydajność 6 mg produktu identycznego z autentyczną próbką epotylonu E.
Doświadczenie 4: 19-metyloepotylon A (4b)
Roztwór epotylonu A (15 mg, 30 pmola) w THF / tetrahydrofuranie (1 ml) zadaje się w temperaturze -90°C n-butylolitem (100 μΐ, 160 pmola, 1,6 molowy w heksanie). Roztwór zabarwia się natychmiast na złotopomaranczowo. Po 15 minutach mieszania w -90°C mieszaninę reakcyjną zadaje się jodkiem me tylu (100 μ!, 1,6 mmola). Uzyskany lekko zielonożółty roztwór podgrzewa się do -30°C i gasi buforem o pH-7,0 (2 ml). Emulsję doprowadza się za pomocą 0,1 kwasu solnego do pH=6. Po nasyceniu stałym NaCl, fazę wodną ekstrahuje się CH2G2 (2x5 ml) i octanem etylu (5 ml), połączone fazy organiczne suszy się nad MgSOą sączy i odpędza rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Oczyszczanie produktu prowadzi się za pomocą PSC (1 x 200 x 200 mm; 10% MeOH:CH2Cb) i HPLC (RP 18, 250 x 16 mm, MeΟΗΉ2Ο 65:35). Wyodrębnia się:
1. 2,5 mg (17%) 19-metyloepotylonu A ; Rf 0,50 (10% MeOH : CH2G2); Rt: 11,70 min (RP 18, 250 x 4mm, MeOHThO 65:35, 1 ml/min); MS : (m/z) = 508 (M+), 420, 320; H-NMR (300 MHz, CDCh, wybrane sygnały):
δ = 6,41 (s, 1H, H-17); 5,46 (dd, J = 9,0 i 2,3 Hz, 1H, H-15); 4,15 (dd, J = 10,5 i 3,0 Hz, 1H, H-3); 3,77 (dd, J = 8 i 4 Hz, 1H, H-7); 3,20 (qd, J = 6,8 i 4,5 Hz, 1H, H-6); 3,04 (dt, J = = 7,5 i 3,8 Hz, 1H, H-13); 2,91 (dt, J = 7,5 i 3,8 Hz, 1H, H-12); 2,61 (s, 3H, H-21); 2,51 (dd, J = 14,4 i 10,5 Hz, 1H, H-2a); 2,38 (dd, J = 14,4 i 3,0 Hz, 1H, H-2b); 2,32 (s, 3H, H-27); 2,15 (ddd, J = 15,1, 3,8 i 3,0 Hz, 1H, H-14a); 2,01 (d, J = 1,5 Hz, 3H, H-26); 1,91 (dt, J = 15,1 i 8,8 Hz, 1H, H-14b); 1,34 (s, 3H, H-22); 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H, H-24); 1,10 (s, 3H, H-23); 1,00 (d, J = = 6,9 Hz, 3H, H-25).
2. ca 50 % epotylonu A
Doświadczenie 5: 19-bromoepotylon A (4a)
Roztwór epotylonu A (25 mg, 50 μmola) w THF (2,5 ml) za daje się w temperaturze -90°C n-butylolitem (160 μζ 225 μmola, 1,6 molowy w heksanie). Roztwór zabarwia się natychmiast na złotopomaranczowo. Po 15 minutach mieszania w -90°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się N-bromosukcynoimid (27 mg, 150 μmola) rozpuszczony w THF (0,5 ml). Roztwór się powoli odbarwia. Obecnie lekko brązowawą mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do -30°C i doprowadza się za pomocą 0,1 N kwasu solnego (1 ml) do pH=0,5. Po nasyceniu stałym NaCl fazę wodną ekstrahuje się CikUh (2x 5 ml) i octanem etylu (5 ml), połączone fazy organiczne suszy się nad MgSOU, sączy i odpędza rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Oczyszczanie produktu prowadzi się za pomocą PSC (1 x 200 x 200 mm; 10% Me-OH:CH2Cb) i HPLC (RP 18, 250 x 16 mm, MeOH:H2O 65:35). Wyodrębnia się:
2,6 mg (9%) 19-bromoepotylonu A ; Rf 0,53 (10% MeOH : CH2G2); Rt : 20,78 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H2O 65:35, 1 ml/min); MS : (m/z) = 574 i 572 (M+), 556, 554, 468, 466, 386, 384, 341 ; 1H-NMR (300 MHz, CDCb, wybrane sygnały):
δ = 6,43 (s, 1H, H-17); 5,46 (dd, J = 8,7 i 2,3 Hz, 1H, H-15); 4,13 (ddd, J = 9,4, 6,0 i 3,8 Hz, 1H, H-3); 3,80 (dd, J = 8 i 4 Hz, 1H, H-7); 3,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H, OH); 3,22 (qd, J = 6,8 i 5,3 Hz, 1H, H-6); 3,05 (dt, J = 8,3 i 4,1 Hz, 1H, H-13); 2,91 (dt, J = 7,5 i 3,7 Hz, 1H, H-12); 2,66 (s, 3H, H-21); 2,55 (dd, J = 14,7 i 9,4 Hz, 1H, H-2a); 2,47 (dd, J = 14,7 i 3,8 Hz, 1H, h-2U), 2,10 (u, j = 1,1, hz, 3H, H-20); 2,14 (dt, J = 14,/ i 3,8 Hz, 1H, H-14a); 1,y0 (dt, J = 15 i 8,3 Hz, 1H, H-14b); 1,34 (s, 3H, H-22); 1,17 (d, J= 6,8 Hz, 3H, H-24); 1,11 (s, 3H, H-23); 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H, H-25).
2. ca 60% epotylonu A.
190 422
PRZYKŁADY SYNTEZY la DO 5a
R\ R2 = Η, X,Y ~ - O- , R = H
R1, R2 Η, X - OH Y = H , R = H
R\ R2 = Η, X = Η Y - H , R = H
2a R’, R2 = H, Z = O“ , R = H b R1, R2 - H, Z = OCH3 BEJ .
190 422
4a R1, Ft2 = Η, V - Br , R = H b V = CH3i R1, R2 H , R = H
R
5a R\ R2 - H, W - OH , r = H
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania N-tlenków epotylonów, znamienny tym, że epotylon A lub B, chroniony lub niechroniony w 3,7-położeniu, przeprowadza się w znany sposób w N-tlenek.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że N-utlenianie prowadzi się nadkwasem lub dioksiranem.
- 3. N-tlenek epotylonu A o wzorze:w którym R1, R2 = H, Z = O', R = H
- 4. N-tlenek epotylonu B o wzorze:w którym R1, R2 = H, Z = O' R = CH3
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19707505 | 1997-02-25 | ||
PCT/EP1998/001060 WO1998038192A1 (de) | 1997-02-25 | 1998-02-25 | Seitenkettenmodifizierte epothilone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL335329A1 PL335329A1 (en) | 2000-04-25 |
PL190422B1 true PL190422B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=7821415
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98335329A PL190422B1 (pl) | 1997-02-25 | 1998-02-25 | Sposób wytwarzania N-tlenków epotylonów i N-tlenek epotylonu A oraz N-tlenek epotylonu B |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6359140B1 (pl) |
EP (2) | EP1201666A3 (pl) |
JP (1) | JP2001513098A (pl) |
KR (1) | KR100494179B1 (pl) |
CN (2) | CN1128803C (pl) |
AR (1) | AR011878A1 (pl) |
AT (1) | ATE221888T1 (pl) |
AU (1) | AU736062B2 (pl) |
BR (1) | BR9807742B1 (pl) |
CA (1) | CA2281105A1 (pl) |
CZ (1) | CZ298027B6 (pl) |
DE (2) | DE59805110D1 (pl) |
DK (1) | DK0975638T3 (pl) |
ES (1) | ES2183338T3 (pl) |
HK (1) | HK1023774A1 (pl) |
HU (1) | HU228851B1 (pl) |
IL (1) | IL131343A (pl) |
NO (1) | NO327211B1 (pl) |
NZ (1) | NZ337195A (pl) |
PL (1) | PL190422B1 (pl) |
PT (1) | PT975638E (pl) |
RU (1) | RU2201932C2 (pl) |
TW (1) | TW480263B (pl) |
WO (1) | WO1998038192A1 (pl) |
ZA (1) | ZA981575B (pl) |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0903348T4 (da) | 1995-11-17 | 2008-10-20 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilonderivater og fremstilling deraf |
EP1367057B1 (de) * | 1996-11-18 | 2008-09-17 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Epothilone E und F |
AU756699B2 (en) | 1996-12-03 | 2003-01-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US6867305B2 (en) | 1996-12-03 | 2005-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US20050043376A1 (en) * | 1996-12-03 | 2005-02-24 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US6204388B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6660758B1 (en) | 1996-12-13 | 2003-12-09 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
US6441186B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
US6380394B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
CA2281105A1 (en) * | 1997-02-25 | 1998-09-03 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | Epothilones with a modified side chain |
US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
US6320045B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones |
US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6498257B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
US6399638B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 12,13-modified epothilone derivatives |
DE19826988A1 (de) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Nebenkomponenten |
EP0987268B1 (en) * | 1998-08-05 | 2002-03-27 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Pharmaceutical agents containing epothilone A-N-oxide and/or epothilone B-N-oxide |
US6780620B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Microbial transformation method for the preparation of an epothilone |
US6596875B2 (en) | 2000-02-07 | 2003-07-22 | James David White | Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs |
DE19907588A1 (de) * | 1999-02-22 | 2000-08-24 | Biotechnolog Forschung Gmbh | C-21 Modifizierte Epothilone |
ES2209831T3 (es) | 1999-02-22 | 2004-07-01 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | Epotilonas modificadas en c-21. |
US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6291684B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones |
US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
KR100710100B1 (ko) | 1999-04-15 | 2007-04-23 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 환형 단백질 티로신 키나제 억제제 |
US7125893B1 (en) * | 1999-04-30 | 2006-10-24 | Schering Ag | 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations |
AR023792A1 (es) * | 1999-04-30 | 2002-09-04 | Bayer Schering Pharma Ag | Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos |
EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US6518421B1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
US6593115B2 (en) | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
US6589968B2 (en) * | 2001-02-13 | 2003-07-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone compounds and methods for making and using the same |
UA75365C2 (en) | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
NZ526871A (en) * | 2001-01-25 | 2006-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration |
MXPA03006485A (es) | 2001-01-25 | 2003-09-22 | Bristol Myers Squibb Co | Formulacion parenteral que contiene analogos de epotilona. |
CZ20032021A3 (cs) | 2001-01-25 | 2004-05-12 | Bristol@Myersásquibbácompany | Způsoby podávání analogů epothilonu při léčbě rakoviny |
US6893859B2 (en) * | 2001-02-13 | 2005-05-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
IL157128A0 (en) | 2001-02-20 | 2004-02-08 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives |
HUP0303175A2 (hu) | 2001-02-20 | 2003-12-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Epotilonszármazékok alkalmazása makacs tumorok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására |
HUP0303895A3 (en) * | 2001-02-27 | 2007-06-28 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Degradation of epothilones |
JP2004529904A (ja) | 2001-03-14 | 2004-09-30 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 増殖性疾患の治療のためのエポシロン類似体および化学療法剤の組み合わせ |
CA2449077A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Gregory D. Vite | Epothilone derivatives |
TW200303202A (en) | 2002-02-15 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives |
US7211593B2 (en) | 2002-03-12 | 2007-05-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | C12-cyano epothilone derivatives |
DE60330651D1 (en) | 2002-03-12 | 2010-02-04 | Bristol Myers Squibb Co | C3-cyanoepothilonderivate |
TW200403994A (en) | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
TW200400191A (en) | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
US7405234B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
AU2003243561A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
NZ538522A (en) | 2002-08-23 | 2008-03-28 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
ES2439995T3 (es) | 2002-09-23 | 2014-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Procedimientos de preparación, aislamiento y purificación de epotilona B |
EP1567487A4 (en) | 2002-11-15 | 2005-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION |
US7820702B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
US7378426B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US7625923B2 (en) | 2004-03-04 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
US7696241B2 (en) | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
CA2588400A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof |
US20060134214A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-06-22 | Ismat Ullah | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
WO2006122408A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
MY159563A (en) | 2006-05-16 | 2017-01-13 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
KR20090095626A (ko) | 2006-12-04 | 2009-09-09 | 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 | 쿠프레독신과 CpG 리치 DNA를 이용한 조성물 및 암 치료 방법 |
RU2567544C2 (ru) | 2010-02-12 | 2015-11-10 | Фармасайенс Инк. | Bir домен iap связывающие соединения |
CN103442737B (zh) | 2011-01-20 | 2017-03-29 | 得克萨斯系统大学董事会 | Mri标记、递送和提取系统及其制造方法和用途 |
AU2012267447B2 (en) | 2011-06-10 | 2016-10-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
CN102863474A (zh) | 2011-07-09 | 2013-01-09 | 陈小平 | 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用 |
CN102993239A (zh) | 2011-09-19 | 2013-03-27 | 陈小平 | 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物 |
CN104768962B (zh) | 2012-11-17 | 2017-04-05 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物 |
EP2928504B1 (en) | 2012-12-10 | 2019-02-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
WO2014093640A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Mersana Therapeutics,Inc. | Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates |
EP3007692A1 (en) | 2013-06-11 | 2016-04-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor |
CA2926586C (en) | 2013-10-11 | 2020-04-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery |
RU2016117810A (ru) | 2013-10-11 | 2017-11-17 | Асана Биосайенсис, Ллк | Конъюгаты белок-полимер-лекарственное средство |
WO2018004338A1 (en) | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation |
US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
TW201905037A (zh) | 2017-06-22 | 2019-02-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 藥物攜帶聚合物支架及蛋白質聚合物藥物共軛物之製造方法 |
US20210308207A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-10-07 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability |
AU2019262520A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-01-14 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield |
JP2022513400A (ja) | 2018-10-29 | 2022-02-07 | メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド | ペプチド含有リンカーを有するシステイン操作抗体-薬物コンジュゲート |
US20230121556A1 (en) | 2019-06-17 | 2023-04-20 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Compounds for fast and efficient click release |
IL289094A (en) | 2019-06-17 | 2022-02-01 | Tagworks Pharmaceuticals B V | Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction |
WO2023031445A2 (en) | 2021-09-06 | 2023-03-09 | Veraxa Biotech Gmbh | Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes |
WO2023094525A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Veraxa Biotech Gmbh | Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion |
EP4186529A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-05-31 | Veraxa Biotech GmbH | Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion |
WO2023104941A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | European Molecular Biology Laboratory | Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates |
WO2023158305A1 (en) | 2022-02-15 | 2023-08-24 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Masked il12 protein |
WO2024013724A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Pheon Therapeutics Ltd | Antibody-drug conjugates |
WO2024080872A1 (en) | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Strained bicyclononenes |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4138042C2 (de) * | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
DK0903348T4 (da) * | 1995-11-17 | 2008-10-20 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilonderivater og fremstilling deraf |
US6441186B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
CA2281105A1 (en) * | 1997-02-25 | 1998-09-03 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | Epothilones with a modified side chain |
-
1998
- 1998-02-25 CA CA002281105A patent/CA2281105A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-25 EP EP02001063A patent/EP1201666A3/de not_active Ceased
- 1998-02-25 WO PCT/EP1998/001060 patent/WO1998038192A1/de active IP Right Grant
- 1998-02-25 DE DE59805110T patent/DE59805110D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 ES ES98912388T patent/ES2183338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 PL PL98335329A patent/PL190422B1/pl unknown
- 1998-02-25 CN CN98802842A patent/CN1128803C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-25 JP JP53730098A patent/JP2001513098A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-25 EP EP98912388A patent/EP0975638B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 BR BRPI9807742-2A patent/BR9807742B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 IL IL13134398A patent/IL131343A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 AT AT98912388T patent/ATE221888T1/de active
- 1998-02-25 AU AU67249/98A patent/AU736062B2/en not_active Ceased
- 1998-02-25 KR KR10-1999-7007773A patent/KR100494179B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 HU HU0002189A patent/HU228851B1/hu unknown
- 1998-02-25 DK DK98912388T patent/DK0975638T3/da active
- 1998-02-25 DE DE19880193T patent/DE19880193D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 ZA ZA981575A patent/ZA981575B/xx unknown
- 1998-02-25 CN CNA031597866A patent/CN1544436A/zh active Pending
- 1998-02-25 RU RU99120378/04A patent/RU2201932C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 CZ CZ0286599A patent/CZ298027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 NZ NZ337195A patent/NZ337195A/en unknown
- 1998-02-25 PT PT98912388T patent/PT975638E/pt unknown
- 1998-02-26 AR ARP980100851A patent/AR011878A1/es unknown
- 1998-05-28 TW TW087102758A patent/TW480263B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-17 US US09/376,754 patent/US6359140B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-24 NO NO19994071A patent/NO327211B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 HK HK00102999A patent/HK1023774A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL190422B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-tlenków epotylonów i N-tlenek epotylonu A oraz N-tlenek epotylonu B | |
US4545880A (en) | Photochemical process for preparing camptothecin derivatives | |
AU3156700A (en) | 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use | |
CN113683590B (zh) | 具有阿扎菲酮结构的偶联试剂及其在制备多肽、蛋白质偶联物中的应用 | |
US6365735B1 (en) | Vinca-alkaloid derivatives and preparation method | |
CA1159050A (en) | Synthesis of furly intermediates, and cardenolides and their isomers prepared therefrom | |
WO1988009337A1 (en) | Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked agents comprising a nitrogen-containing ring acting as templates | |
Keana et al. | Synthetic intermediates potentially useful for the synthesis of tetrodotoxin and derivatives. 8. A series of highly functionalized pyrimidinones | |
MXPA99007546A (en) | Epothilones with a modified side chain | |
JPH0121146B2 (pl) | ||
JPH0129792B2 (pl) | ||
EP1982988B1 (en) | Method of synthesis of ciguatoxin ctx1b and compounds useful for the synthesis of ciguatoxin ctx1b | |
Tóth et al. | Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 108: Efficient convergent synthetic pathway to the ibophyllidine skeleton IV. First synthesis of (±)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine | |
US6841665B2 (en) | Method for synthesizing 5β, 6β-epoxides of steroids by a highly β-selective epoxidation of ΔΔ5-unsaturated steroids catalyzed by ketones | |
De Voss et al. | Synthetic studies relevant to biosynthetic research on vitamin B 12. Part 12.1 Modification of the periphery of chlorins and isobacteriochlorins | |
Harrison et al. | Syntheses of gibberellins A 93 and A 94, natural products detected in wheat grain | |
KR100371087B1 (ko) | 2-아세틸니코티닉산의 제조방법 | |
Pratap et al. | Bicyclic ketone mediated synthesis of oxygenated aromatic systems | |
EP0987268B1 (en) | Pharmaceutical agents containing epothilone A-N-oxide and/or epothilone B-N-oxide | |
JPH06256264A (ja) | 抗生物質mi43−37f11の製造中間体 | |
Njar et al. | Synthesis of [16, 16, 19-2H3; 19-3H] 19-oxo-androst-4-ene-3, 17-dione | |
Al-Footy | Synthesis and Biotransformation of Some Halogenated Steroids by the Fungus Mucor plumbeus | |
JP2000169441A (ja) | 新規2,3―ジフェニル―6,6―ジシアノペンタフルベン誘導体、その製造方法、およびその化合物の2量体からなるフォトクロミック材料 |