CZ286599A3 - Epothilony modifikované v bočním řetězci - Google Patents

Epothilony modifikované v bočním řetězci Download PDF

Info

Publication number
CZ286599A3
CZ286599A3 CZ19992865A CZ286599A CZ286599A3 CZ 286599 A3 CZ286599 A3 CZ 286599A3 CZ 19992865 A CZ19992865 A CZ 19992865A CZ 286599 A CZ286599 A CZ 286599A CZ 286599 A3 CZ286599 A3 CZ 286599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
epothilone
oxide
epothilones
optionally
known manner
Prior art date
Application number
CZ19992865A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298027B6 (cs
Inventor
Gerhard Hoefle
Michael Sefkow
Original Assignee
Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) filed Critical Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf)
Publication of CZ286599A3 publication Critical patent/CZ286599A3/cs
Publication of CZ298027B6 publication Critical patent/CZ298027B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Epothilony A a B jsou známé; srovnej na příklad DE 4 138 042, WO 93 10 121 a WO 97 19 086. Jmenovaný stav techniky je navrhuje jako terapeutické prostředky.
Dosavadní stav techniky
V PNAS USA 95 (1998) 1369 - 1374 jsou epothilony označovány jako užitečné terapeutické prostředky. V důsledku jejich terapeutických efektů se podle Angew. Chem. Int. Ed. 36 (1997) 2097 - 2103 bude dokonce opatřovat obsáhlá knihovna sloučenin tohoto druhu (extensíve library of compounds).
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy epothilonů modifikovaných v poloze 16 a 17, při kterém se vychází z 3,7-chráněných nebo nechráněných epothilonů A nebo B a
a) tyto se hydrogenují na 16,17-dvojné vazbě nebo
b) se na 16,17-dvojnou vazbu aduje halogen anebo
c) se na 16,17-dvojné vazbě epoxidují a získaný epoxid se případně redukuje na
16-alkohol.
Postup podle vynálezu může být vyznačen tím, že
- se při metodě (a) hydrogenuje diiminem nebo vodíkem a heterogenním nebo homogenním kovovým katalyzátorem nebo
- se při metodě (b) epoxiduje peroxykyselinou nebo dioxiranem.
Dále může být tento postup podle vynálezu vyznačen tím, že se provede Katada-ova reakce s acetanhydridem a získané 21-acetoxyepothilony se případně známým způsobem štěpí na 21-hydroxyepothilony A nebo B (epothilony E resp. F).
Dále může být tento postup podle vynálezu vyznačen tím, že se fakultativní štěpení provede hydrolyticky nebo enzymaticky.
Vynález se dále týká způsobu přípravy epothilonů modifikovaných v C19poloze, při kterém se v poloze C19 metalisují 3,7-chráněné nebo nechráněné epothilony A nebo B a s elektrofilními reagenty se o sobě známým způsobem zachytí v poloze 19 modifikované epothilony substituované alkylem, arylem,- heteroarylem, halogenem, kyslíkem nebo sírou.
Tento postup podle vynálezu může být vyznačen tím, že se metalisace provádí butyllithiem.
Vynález se dále týká způsobu přípravy epothilonů modifikovaných v C27poloze, při kterém je allylové seskupení (C17, C16 a C27) o sobě známým způsobem na C27-methylskupině substituováno heteroatomem.
Tento postup podle vynálezu může být vyznačen tím, že se C27methylskupina substituuje bromem, zejména pomocí N-bromsukcinimidu a získaný bromid se případně převede na C27-hydroxysloučeninu.
Konečně se vynález týká sloučenin připravených postupem podle vynálezu.
Vynález se dále týká způsobu přípravy 2,3-nenasycených epothilon-N-oxidů, při kterém se buď (i) 3,7-chráněné epothilony A nebo B o sobě známým způsobem převedou na N-oxid a 3-substituent se basicky eliminuje na 2,3-dvojnou vazbu nebo se (ii) , 7-chráněné nebo 7-nechráněné epothilony A nebo B, které v 2,3-poloze vykazují dvojnou vazbu o sobě známým způsobem převedou na N-oxid a získaný N-oxid se případně podrobí O-alkylaci a získá se O-alkylovaný produkt.
Dále se vynález týká způsobu přípravy epothilon-N-oxidů, při kterém se 3,7chráněný nebo nechráněný epothilon A nebo B o sobě známým způsobem převede na N-oxid a získaný N-oxid se případně podrobí O-alkylaci a získá se O-alkylovaný produkt.
Tento postup podle vynálezu může být vyznačen tím, že se N-oxidace provádí peroxykyselinou nebo dioxiranem a pro fakultativní O-alkylaci se použijí elektrofilní alkyl-, aryl- nebo heteroaryl-reagenty, zejména methyljodid nebo trimethyloxonium tetrafluorborát.
Dále může být tento postup podle vynálezu vyznačen tím, že se získaný Noxid podrobí Katada-ově reakci, zejména podle Houben-Weyl Svazek E7B, strana 646.
Dále může být tento postup podle vynálezu vyznačen tím, že se Katada-ova reakce provádí aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, zejména anhydridem karboxylové kyseliny nebo chloridem karboxylové kyseliny.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Diepoxyepothilon (1a)
Roztok epothilonu A (5 mg, 10 pmol) v acetonu (1 ml) byl zreagován při 0°C s dimethyldioxiranem (0,4 ml, 28 pmol, 0,07 M v acetonu). Roztok byl po několika hodinách uveden na teplotu místnosti a při této teplotě byl 20 hodin míchán. Protože podle DC byl ještě přítomen edukt, byl přidán další dimethyldioxiran (0,25, 17 μιτιοΙ) a reakční směs byla znovu míchána 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl vyčištěn PSC (0,25 x 200 x 200 mm, 10 % MeOH: CH2CI2). Isolováno bylo:
1. 1,4 mg (27 %) diepoxyepothilonu A (3:2 směs epimerů na C16-C17). Rf: 0,63 (10 % MeOH:CH2CI2); Rť 6,79 (isomer 1) a 7,39 (isomer 2) min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH;H2O 65:35, 1 ml/min); MS: (m/z) = 510 (M+); 1HNMR (400 MHz, CDCI3, vybrané signály, isomer 1): δ = 6,96 (s, 1H, H-19), 5,48 (dd, J = 12,2 a 2,5 Hz, 1H, H-15), 4,37 (dbr, J = 10,7 Hz, 1 Η, H-3), 4,10 (s, 1Ή, H-17), 3,67 (dd, J = 5,6 a 2,5 Hz, 1 Η, H-7), 3,14 (qd, J = 6,6 a
2.5 Hz, 1H, H-6), 3,00 (ddd, J = 9,7, 3,6 a 2,5 Hz, 1H, H-13), 2,88 (dt, J =
8.6 a 3,6 Hz, 1H, H-12), 2,71 (s, 3H, H-21), 2,53 (dd, J = 13,7 a 11,7 Hz, 1H, H-2a), 1,41 (s, 3H, H-22), 1,27 (s, 3H, H-26), 1,17 ( d, J = 6,6 Hz, 3H, H-24), 1,08 (s, 3H, H-23), 0,97 (d, J = 7,1 Hz, 3H, H-25); (isomer 2) δ = 6,98 (s, 1H, H-19), 5,11 (dd, J = 11,7 a 2,5 Hz, 1H, H-15), 4,27 (dbr, J = 10,7 Ηζ,ΊΗ, H-3), 4,14 (s, 1H, H-17), 3,06 (qd, J = 6,6 a 2,9 Hz, 1H, H-6), 2,96 (ddd, J = 9,7, 3,6 a 2,5 Hz, 1H, H-13), 2,31 (dt, J = 14,7 a 2,0 Hz, 1H, H-14a), 1,36 (s, 3H, H-22), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-24), 1,14 (s, 3H, H26), 1,07 (s, 3H, H-23).
2. 0,8 mg (16 %) epothilon A- N-oxidu. Rf: 0,44 (10 % MeOH:CH2CI2); Rt:: 4,25 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H2O 65:30, 1 ml/min); MS: (m/z) = 510 (M+); 1H-NMR viz metoda 1.
4·· · · · · · · · · · ·
Příklad 2
Dihydroepothilon A (1c)
K roztoku epothilonu A (11 mg, 22 μιτιοΙ) v ethanolu (2 ml) bylo přidáno palladium na aktivním uhlí (5 mg, 10 %) a černá suspense byla při teplotě místnosti vystavována 24 hodin H2-atmosféře. Protože podle DC reakce neproběhla úplně, byla přidána další dávka Pd/C a reakční směs byla pod atmosférou vodíku míchána dalších 20 h. Produkty byly rozděleny pomocí PSC (1 x 200 x 200 mm, 10 % MeOH: CH2CI2). Isolováno bylo:
1. 0,5 mg (5 %) dihydroepothilonu A. Rf : 0,60 (10 % MeOH:CH2Cl2); Rt;: 10,80 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H2O 65:35, 1 ml/min); MS: (m/z) = 496 (M+), 478, 408, 308; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, vybrané signály): δ = 7,05 (d, J = 6,6 Hz, 1H, OH), 6,77 (s, 1H, H-19), 5,23 (dd, J = 12,4 a 2,3 Hz, 1H, H-15), 4,42 (ddd, J = 11,6, 6,6 a 3,0 Hz, 1H, H-3), 3,70 (ddd, J = 5,3 a 2 Hz, 1H, H-7), 3,12 (qd, J = 6,6 a 3,0 Hz, 1 Η, H-6), 3,07 (d , J = 12,7 Hz, 1H, H-17a), 2,96 (ddd, J = 9,7, 3,6 a 2,0 Hz, 1H, H-13), 2,91 (ddd, J = 9,7, 3,6 a 2,6 Hz, 1H, H-12), 2,68 (s, 3H, H-21), 2,51 (dd, J = 13,7 a 11,7 Hz, 1H, H-2a), 2,24 (d, J = 12,7 Hz, 1H, H-17b), 2,19 (m, 1H, H-16), 2,13 (dd, J = 13,7 a 3,0 Hz, H-2b), 1,35 (s, 3H, H-22), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-24), 1,09 (s, 3H, H-23), 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H, H-25), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3 Η, H-26).
2. 8 mg (72 %) 15-deoxy-dihydroepothilonové kyseliny. Rf : 0,10 (10 % MeOH:CH2CI2).
Příklad 3
16-Hydroxyepothilon A (1b)
K roztoku diepoxyepothilonu A (7 mg, 14 pmol, 1:1 směs epimerů na C-16) v ethanolu (2 ml) bylo přidáno palladium na aktivním uhlí (10 mg, 10 %) a černá suspense byla při teplotě místnosti vystavována 24 hodin H2-atmosféře. Protože podle DC reakce neproběhla úplně, byla přidána další dávka Pd/C a reakční směs byla pod atmosférou vodíku míchána dalších 80 h. Rozdělení produktů bylo provedeno pomocí PSC (1 x 200 x 200 mm, 10 % MeOH: CH2CI2). Isolováno bylo:
• · · · · · • · · • · · ··
1. 3 mg (43 %) 16-hydroxyepothilonu A (isomer 1). Rf ; 0,38 (10 % MeOH:CH2CI2); Rt;: 6,65 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH;H2O 65:35, 1 ml/min): 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, vybrané signály): δ = 6,85 (s, 1H, H19), 5,02 (dd, J = 11,7 a 2,0 Hz, 1H, H-15), 4,38 (dbr, J = 11,2 Hz, 1H, H3), 3,67 (dd, J = 4 a 3 Hz, 1H, H-7), 3,14 (qd, J = 6,8 a 3,0 Hz, 1H, H-6), 2,95 (d , J = 15,3 Hz, 1H, H-17a), 2,89 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H-17b), 2,89 (ddd, J = 10,2, 3,6 a 2,0 Hz, 1H, H-13), 2,81 (ddd, J = 9,7, 3,6 a 2,5 Hz, 1H, H-12), 2,70 (s, 3H, H-21), 2,53 (dd, J = 15,8 a 11,7 Hz, 1H, H-2a), 2,14 (dd, J = 15,8 a 2,0 Hz, 1H, H-2b), 2,08 (dt, J = 14,3 a 2,0 Hz, 1H, H-14a), 1,39 (s, 3H, H-22), 1,25 (s, 3H, H-26), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-24), 1,05 (s, 3H, H-23), 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H, H-25).
2. 3 mg (43 %) 16-hydroxyepothilonu A (isomer 2). Rf : 0,31 (10 % MeOH:CH2CI2); Rt:: 6,10 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H2O 65:35, 1 ml/min); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, vybrané signály): δ = 6,85 (s, 1H, H19), 5,21 (dd, J = 11,3 a 1,9 Hz, 1H, H-15), 4,42 (dbr, J = 10,5 Hz, 1H, H3), 3,71 (sbr, 1H, H-7), 3,21 (d, J = 14,3, 1H, H-17a), 3,13 (qd, J = 6,8 a 3,0 Hz, 1H, H-6), 3,09 (dt, J = 9,8 a 3,4 Hz, 1H, H-13), 2,87 (dt, J = 9,4, 3,0 Hz, 1H, H-12), 2,73 (d, J = 14,3, 1H, H-17b), 2,68 (s, 3H, H-21), 2,63 (dd, J = 16,6 a 11,7 Hz, 1H, H-2a), 2,27 (dt, J = 14,7 a 2,3 Hz, 1H, H-14a), 2,24 (dd, J = 16,6 a 2,6 Hz, 1H, H-2b), 1,39 (s, 3H, H-22), 1,22 (s, 3H, H-26), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H, H-24), 1,05 (s, 3H, H-23), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H, H-25).
Epothilon A-N-oxid (2a)
Ke 100 mg epothilonu A v 1 ml dichlormetanu bylo přidáno 100 mg 70 %ní kyseliny m-chlorperoxybenzoové v 0,5 ml dichlorethanu. Po 6 hodinách míchání při teplotě místnosti bylo zředěno dichlormethanem a postupně vytřepáváno roztokem siřičitanu sodného a roztokem bikarbonátu sodného k odstranění přebytečné peroxykyseliny. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozdělen preparativní HPLC na sloupci Nucleosilu RP-18 (250 x 20 mm, mobilní fáze methanol/voda 60:40). Výtěžek 60 mg bezbarvého oleje.
Rf = 0,60 (silikagel DC Alufolie, mobilní fáze dichlormethan/methanol 1:1);
ESf-MS (negativní ionty) m/z 510;
UV (methanol): kmax = 240 nm;
13C-NMR (CDCI3): G-1 70,5, C-2 39,9, C-3 70,8, C-4 55,1, G-5 221,4, C-6 40,9, C-7 72,9, C-8 37,6, C-9 31,8, C-10 22,8, C-11 28,0, C-12 58,0, C-13 55,8, C-14 32,2, C15 75,5, C-16 144,5, C-17 111,4, C-18 143,4, C-19 110,3, C-20 145,6, C-21 13,5, C22 15,4, C-23 23,3, C-24 12,0, C-25 16,5, C-27 18,2 ppm.
21-Acetoxyepothilon A (= 21-acetylepothilon E) (3a)
K 50 mg epothilon A-N-oxidu (2a) v 0,5 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,5 ml 2,6-di-terc. butylpyridinu a 0,1 ml acetanhydridu. Po 15 minutách zahřívání na 75°C bylo ve vakuu odpařeno rozpouštědlo a reagenty a zbytek byl rozdělen preparativní HPLC na sloupci Nucleosilu RP-18 (250 x 20 mm, mobilní fáze methanol/voda 60:40). Výtěžek 30 mg bezbarvého oleje.
Rf = 0,50 (silikagel DC Alufolie, mobilní fáze dichlormethan/methanol 95:5);
ESI-MS (negativní ionty) m/z 552;
UV (methanol): Kmax = 210, 250 nm;
1H-NMR (CDCI3, signály změněné proti 2a): 15-H 5,45 dd, 17-H 6,60 s, 19-H 7,15 s, 2I-H2 5,35 s, CH3CO 2,15 s ppm.
Epothilon E (3b)
K 10 mg 21-acetoxyepothilonu A (3a) v 0,5 ml methanolu byla přidána kapka koncentrovaného roztoku amoniaku, bylo zahříváno 1 hodinu na 40°C a ve vakuu odpařeno do sucha. Zbytek byl rozdělen preparativní DG. Výtěžek 6 mg, identický s autentickým vzorkem epothilonu E.
Příklad 4
19-Methylepothilon A (4b)
Roztok epothilonu A (15 mg, 30 pmol) v THF (1 ml) byl podroben při -90°C reakci s n-butyllithiem ( 100 μΙ, 160 pmol, 1,6 M v hexanu). Roztok se okamžitě zbarvil do zlatooranžova. Po 15 min míchání při -90°C byl reakční roztok zreagován s methyljodidem (100 μΙ, 1,6 mmol). Vzniklý slabě zelenožlutý roztok byl zahřát na -30°C a rozložen pufrem s pH = 7,0. Emulse byla okyselena na pH 6 pomocí 0,T N kyseliny solné. Po nasycení pevným NaCI byla vodná fáze extrahována CH2CI2 (2 x ····«· 4 ·· ·· »·
4 4 ···· · · 4 ·
4444 44 4 9 9 9 9
4 44 44 44 444444 · 444 ·· y 44 444 44« 44 44 44 ml) a ethylacetátem (5 ml), spojené organické fáze byly vysušeny nad MgSO4, sfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno; na rotační odparce. Vyčištění bylo provedeno pomocí PSC (1 x 200 x 200 mm, 10 % MeOH: CH2CI2) a HPLC (RP 18, 250 x 16 mm, MeOH:H2O 65:35), Bylo isolováno:
1. 2,5 mg (17 %) 19-methylepothilonu A. Rf: 0,50 (10 % MeOH:CH2CI2); Rt;: 11,70 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H2O 65:35, 1 ml/min); MS: (m/z) = 508 (M+),420, 320; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, vybrané signály): δ = 6,41 (s, ÍH, H-17), 5,46 (dd, J = 9,0 a 2,3 Hz, 1H, H-15), 4,15 (dd, J = 10,5 a 3,0 Hz, 1H, H-3), 3,77 (dd, J = 8 a 4 Hz, 1H, H-7), 3,20 (qd, J = 6,8 a 4,5 Hz, TH, H-6), 3,04 (dt, J = 7,5 a 3,8 Hz, 1H, H-13), 2,91 (dt, J = 7,5 a 3,8 Hz, ΪΗ, H-12), 2,61 (s, 3H, H-21), 2,51 (dd, J = 14,4 a 10,5 Hz, 1H, H-2a), 2,38 (dd, J = 14,4 a 3,0 Hz, 1H, H-2b), 2,32 (s, 3H, H-27), 2,15 (ddd, J = 15,1,
3,8 a 3,0 Hz, 1H, H-14a), 2,01 (d, J = 1,5 Hz, 3H, H-26), 1,91 (dt, J = 15,1 a 8,8 Hz, 1H, H-14b), 1,34 (s, 3H, H-22),1,16 ( d, J = 6,8 Hz, 3H, H-24), 1,10 (s, 3H, H-23), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H, H-25).
2. cca 50 % epothilonu A.
Příklad 5
19-Bromepothilon A (4a)
Roztok epothilonu A (25 mg, 50 μιτιοΙ) v THF (2,5 ml) byl podroben při -90°C reakci s n-butyllithiem ( 160 μΙ, 225 μιτιοΙ, 1,6 M v hexanu). Roztok se okamžitě zbarvil do zlatooranžova. Po 15 min míchání při -90°C byl přidán N-bromsukcinimid (27 mg, 150 μιτιοΙ) rozpuštěný v THF (0,5 ml). Roztok se pomalu odbarvoval. Nyní slabě hnědá reakční směs byla zahřáta na -30°C a pomocí 0,1 N kyseliny solné (1 ml) byla okyselena na pH 6,5. Po nasycení pevným NaCI byla vodná fáze extrahována CH2CI2 (2x5 ml) a ethylacetátem (5 ml), spojené organické fáze byly vysušeny nad MgSO4, sfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Vyčištění bylo provedeno pomocí PSC (1 x 200 x 200 mm, 10 % MeOH: CH2CI2) a HPLC (RP 18, 250 x 16 mm, MeOH:H2O 65:35). Bylo isolováno:
1. 2,6 mg (9 %) 19-bromepothilonu A. Rf: 0,53 (10 % MeOH:CH2Cl2); Ru 20,78 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H2O 65:35, 1 ml/min); MS: (m/z) = 574 a 572 (M+), 556, 554, 468, 466, 386, 384, 341; 1H-NMR (300 MHz, ·♦ ·**· ·· ···
·· »» • · · · • · · · ··· · ·· • · ·· ··
CDCI3, vybrané signály): δ = 6,43 (s, 1H, H-17), 5,46 (dd, J = 8,7 a 2,3 Hz, 1H, H-15), 4,13 (ddd, J = 9,4, 6,0 a 3,8 Hz, 1H, H-3), 3,80 (dd, J = 8 a 4 Hz, 1H, H-7), 3,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H, OH), 3,22 (qd, J = 6,8 a 5,3 Hz, 1H, H-6), 3,05 (dt, J = 8,3 a 4,1 Hz, 1H, H-13), 2,91 (dt, J = 7,5 a 3,7 Hz, 1H, H-12), 2,66 (s, 3H, H-21), 2,55 (dd, J = 14,7 a 9,4 Hz, 1H, H-2a), 2,47 (dd, J = 14,7 a 3,8 Hz, 1H, H-2b), 2,16 (d, J = 1,1 Hz, 3H, H-26), 2,14 (dt, J = 14,7 a 3,8 Hz, 1H, H-14a), 1,90 (dt, J = 15 a 8,3Hz, 1H, H-14b), 1,34 (s, 3H, H-22),1,17 ( d, J = 6,8 Hz, 3H, H-24), 1,11 (s, 3H, H-23), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H, H-25).
2. cca 60 % epothilonu A.
.. A •ii a i> Λ·’.'·ϋ
I ·· ·· ♦ 0 • · 0 • 0 0 • · ·
000 «0
000 0 • · · 00 • 0 0 • ·
000 ··
9 9 0
0 0 0
000 999 • · «0
Příklady syntéz 1a až 5a
1a. R1, R2 = H, X,Y =-0-, R =H
1b: R1, R2 = Η, X = OH, Y = H, R =H
1c: R1, R2 = Η, X = Η, Y = H, R =H
2b: R , R - H,
2a: R1, R2 = H, Z = O', R =H z = och3bf4·, R=H
ROCH2
3a: R1, R2 = H, 3b: R1, R2,R3 =
R3= acetyl, R -H H, R =H
• · ·· v y - ? 7 ·· ·· ·· '

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy epothilonů modifikovaných v poloze 16 a 17, vyznačený tím, že se vychází z 3,7-chráněných nebo nechráněných epothilonů A nebo B a
    a) tyto se hydrogenují na 16,17-dvojné vazbě nebo
    b) se na 16,17-dvojnou vazbu aduje halogen anebo
    c) se na 16,17-dvojné vazbě epoxidují a získaný epoxid se případně redukuje na
    16-alkohol.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že
    - se při metodě (a) hydrogenuje diiminem nebo vodíkem a heterogenním nebo homogenním kovovým katalyzátorem nebo
    - se při metodě (b) epoxiduje peroxykyselinou nebo dioxiranem.
  3. 3. Způsob přípravy 2,3-nenasycených epothilon-N-oxidů, vyznačený tím, ž e se buď (i) 3,7-chráněné epothilony A nebo B o sobě známým způsobem převedou na N-oxid a 3-substituenty basicky eliminují na 2,3-dvojnou vazbu nebo se (ii) 7-chráněné nebo 7-nechráněné epothilony A nebo B, které v 2,3-poloze vykazují dvojnou vazbu, o sobě známým způsobem převedou na N-oxid a získaný N-oxid se případně podrobí O-alkylaci a získá se O-alkylovaný produkt.
  4. 4. Způsob přípravy epothilon-N-oxidů, vyznačený tím, ž e se 3,7chráněný nebo nechráněný epothilon A nebo B o sobě známým způsobem převede na N-oxid a získaný N-oxid se případně podrobí O-alkylací a získá se O-alkylovaný produkt.
  5. 5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačený tím, že se N-oxidace provádí peroxykyselinou nebo dioxiranem a pro fakultativní O-alkylaci se použijí elektrofilní alkyl-, aryl- nebo heteroařyl-reagenty, zejména methyljodid nebo trimethyloxonium tetrafluorborát.
    • · · • · · ·· • · · ·
  6. 6. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačený tím, že se získaný N-oxid podrobí Katada-ově reakci, zejména podle Houben-Weyl Svazek E7B, strana 646.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se Katada-ova reakce provádí aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, zejména anhydridem karboxylové kyseliny nebo chloridem karboxylové kyseliny.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se Katada-ova reakce provádí acetanhydridem a získané 21-acetoxyepothilony případně o sobě známým způsobem se štěpí na 21-hydroxyepothilony A nebo B (epothilony E resp. F)·
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se fakultativní štěpení provede hydrolyticky nebo enzymaticky.
  10. 10. Způsob přípravy epothilonů modifikovaných v C19-poloze, vyznačený tím, že se v poloze C19 metalisují 3,7-chráněné nebo nechráněné epothilony A nebo Bas elektrofilními reagenty se o sobě známým způsobem dostávají v poloze 19 modifikované epothilony substituované alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, kyslíkem nebo sírou.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, v y z n a č e n ý t í m, ž e se fakultativní metalisace provádí butyllithiem.
  12. 12. Způsob přípravy epothilonů modifikovaných v C27-poloze, vyznačený tím, že se alkylové seskupení (C17, C16 a C27) o sobě známým způsobem substituuje heteroatomem na C27-methylskupině.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, v y z n a č e n ý tím, že se C27methylskupina substituuje bromem, zejména pomocí N-bromsukcinimidu, a získaný bromid se případně převede na C27-hydroxysloučeninu.
  14. 14. Sloučeniny, připravjtelné podle některého z předcházejících nároků. _
  15. 15. Epothilon-N-oxid (epothilon A-N-oxid), kde se 3,7-nechráněný epothilon A o sobě známým způsobem převede na N-oxid a získaný N-oxid se případně podrobí O-alkylaci a získá se O-alkylovaný produkt.
  16. 16. Sloučenina vzorce:
    2a R1, R2 = H, Z = O, R = H f
    i
  17. 17. Sloučenina vzorce:
    2b R1, R2 = H, Z = 0CH3 BFÍ , R = H
  18. 18. Epothilon-N-oxid (epothilon B-N-oxid), kde se 3,7-nechráněný epothilon A o sobě známým způsobem převede na N-oxid a získaný N-oxid se případně podrobí O-alkylaci a získá se O-alkylovaný produkt.
CZ0286599A 1997-02-25 1998-02-25 Zpusob prípravy epothilon-N-oxidu a N-oxidy epothilonu CZ298027B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19707505 1997-02-25
PCT/EP1998/001060 WO1998038192A1 (de) 1997-02-25 1998-02-25 Seitenkettenmodifizierte epothilone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ286599A3 true CZ286599A3 (cs) 2000-03-15
CZ298027B6 CZ298027B6 (cs) 2007-05-30

Family

ID=7821415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0286599A CZ298027B6 (cs) 1997-02-25 1998-02-25 Zpusob prípravy epothilon-N-oxidu a N-oxidy epothilonu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6359140B1 (cs)
EP (2) EP1201666A3 (cs)
JP (1) JP2001513098A (cs)
KR (1) KR100494179B1 (cs)
CN (2) CN1128803C (cs)
AR (1) AR011878A1 (cs)
AT (1) ATE221888T1 (cs)
AU (1) AU736062B2 (cs)
BR (1) BR9807742B1 (cs)
CA (1) CA2281105A1 (cs)
CZ (1) CZ298027B6 (cs)
DE (2) DE19880193D2 (cs)
DK (1) DK0975638T3 (cs)
ES (1) ES2183338T3 (cs)
HU (1) HU228851B1 (cs)
IL (1) IL131343A (cs)
NO (1) NO327211B1 (cs)
NZ (1) NZ337195A (cs)
PL (1) PL190422B1 (cs)
PT (1) PT975638E (cs)
RU (1) RU2201932C2 (cs)
TW (1) TW480263B (cs)
WO (1) WO1998038192A1 (cs)
ZA (1) ZA981575B (cs)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59609305D1 (de) 1995-11-17 2002-07-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Herstellung
DK0941227T5 (da) 1996-11-18 2009-10-05 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon D, dens fremstilling samt dens anvendelse som cytostatisk middel og som plantebeskyttelsesmiddel
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) * 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
ZA981575B (en) * 1997-02-25 1998-09-08 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilones which are modified in the side chain
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6498257B1 (en) * 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
PT987268E (pt) * 1998-08-05 2002-09-30 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Agentes farmaceuticos contendo n-oxido de epotilona a e/ou n-oxido de epotilona b
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
DE19907588A1 (de) * 1999-02-22 2000-08-24 Biotechnolog Forschung Gmbh C-21 Modifizierte Epothilone
CZ301498B6 (cs) 1999-02-22 2010-03-24 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) C-21 modifikované epothilony
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
CA2366932C (en) 1999-04-15 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PE20010116A1 (es) * 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
AU772750C (en) * 1999-04-30 2005-02-24 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
JP4776843B2 (ja) 1999-10-01 2011-09-21 イムノゲン インコーポレーティッド 免疫複合体及び化学療法剤を用いる癌治療用組成物及び方法
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6589968B2 (en) * 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
NZ526871A (en) 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
PL367260A1 (en) 2001-01-25 2005-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulation containing epothilone analogs
YU58203A (sh) 2001-01-25 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Postupci primene epotilonskih analoga za lečenje kancera
US6893859B2 (en) * 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
KR20040028720A (ko) 2001-02-20 2004-04-03 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 치료불응성 종양 치료용 에포틸론 유도체
JP2004522774A (ja) 2001-02-20 2004-07-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン誘導体を用いる耐性腫瘍の治療
EP1564217B1 (en) * 2001-02-27 2006-08-09 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Process for the production of epothilones
IL157443A0 (en) 2001-03-14 2004-03-28 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer including an epothilone analog and a chemotherapeutic agent
US6800653B2 (en) 2001-06-01 2004-10-05 Bristol-Myers Squibb Compnay Epothilone derivatives
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
PL371098A1 (en) * 2002-03-08 2005-06-13 Novartis Ag Combinations comprising epothilone derivatives and alkylating agents
ES2337134T3 (es) 2002-03-12 2010-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de c3-ciano-epotilona.
AU2003218107A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
WO2003105828A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DK1506203T3 (da) 2002-08-23 2007-05-14 Sloan Kettering Inst Cancer Syntese af epothiloner, mellemprodukter deraf, analoger deraf og anvendelser deraf
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
GB0221312D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Novartis Ag Organic compounds
TWI291464B (en) 2002-09-23 2007-12-21 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B
WO2004045518A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
PL1817013T3 (pl) * 2004-11-18 2009-01-30 Bristol Myers Squibb Co Dojelitowa powlekana peletka zawierająca Ixabepilone
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
WO2006122408A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
SG171682A1 (en) 2006-05-16 2011-06-29 Aegera Therapeutics Inc Iap bir domain binding compounds
BRPI0718360A2 (pt) 2006-12-04 2013-11-12 Univ Illinois "composições e métodos para o tratamento do câncer com cupredoxinas e dna rico em cpg"
BR112012020113A2 (pt) 2010-02-12 2016-06-07 Pharmascience Inc compostos de ligação ao domínio iap bir
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
CA2824521C (en) 2011-01-20 2016-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Mri markers, delivery and extraction systems, and related methods
WO2012171020A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
CA2892863C (en) 2012-12-10 2022-03-15 Mersana Therapeutics, Inc. Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery
EP2931316B1 (en) 2012-12-12 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
EP3007692A1 (en) 2013-06-11 2016-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor
IL245009B (en) 2013-10-11 2022-08-01 Asana Biosciences Llc Protein-polymer-drug conjugates
WO2015054659A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US11617799B2 (en) 2016-06-27 2023-04-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
JP7320458B2 (ja) 2017-06-22 2023-08-03 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド 薬物担持ポリマースキャフォールドおよびタンパク質－ポリマー－薬物コンジュゲートを製造する方法
CA3099419A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
ES2975330T3 (es) 2018-05-04 2024-07-04 Tagworks Pharmaceuticals B V Compuestos que comprenden un enlazador para aumentar la estabilidad del trans-cicloocteno
US20230021500A1 (en) 2018-10-29 2023-01-26 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
EP3983363B1 (en) 2019-06-17 2024-04-10 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
CA3230774A1 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
WO2023094525A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
DK4186529T3 (da) 2021-11-25 2025-08-25 Veraxa Biotech Gmbh Forbedrede antistof-payload-konjugater (apc) fremstillet ved stedspecifik konjugering ved hjælp af genetisk kodeudvidelse
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
WO2023158305A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
IL318186A (en) 2022-07-15 2025-03-01 Pheon Therapeutics Ltd Antibody-drug conjugates that bind CDCP1 and their uses
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes
WO2024153789A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use
WO2024191293A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctene with improved t-linker
WO2025021929A1 (en) 2023-07-27 2025-01-30 Veraxa Biotech Gmbh Hydrophilic trans-cyclooctene (hytco) compounds, constructs and conjugates containing the same
WO2025056807A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use
WO2025149667A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates and uses thereof
WO2025174248A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctenes with "or gate" release

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) * 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE59609305D1 (de) * 1995-11-17 2002-07-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Herstellung
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
ZA981575B (en) * 1997-02-25 1998-09-08 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilones which are modified in the side chain

Also Published As

Publication number Publication date
CN1248974A (zh) 2000-03-29
KR20000075705A (ko) 2000-12-26
DE59805110D1 (de) 2002-09-12
HUP0002189A2 (hu) 2001-10-28
PL190422B1 (pl) 2005-12-30
DE19880193D2 (de) 2000-08-24
IL131343A0 (en) 2001-01-28
CZ298027B6 (cs) 2007-05-30
HUP0002189A3 (en) 2001-12-28
AU6724998A (en) 1998-09-18
HK1023774A1 (en) 2000-09-22
US6359140B1 (en) 2002-03-19
BR9807742B1 (pt) 2010-12-14
NO994071D0 (no) 1999-08-24
PT975638E (pt) 2002-12-31
EP1201666A2 (de) 2002-05-02
EP0975638A1 (de) 2000-02-02
HU228851B1 (en) 2013-06-28
WO1998038192A1 (de) 1998-09-03
NO994071L (no) 1999-10-21
PL335329A1 (en) 2000-04-25
RU2201932C2 (ru) 2003-04-10
TW480263B (en) 2002-03-21
BR9807742A (pt) 2000-02-22
CN1128803C (zh) 2003-11-26
EP0975638B1 (de) 2002-08-07
EP1201666A3 (de) 2003-03-05
ATE221888T1 (de) 2002-08-15
IL131343A (en) 2004-03-28
AR011878A1 (es) 2000-09-13
NZ337195A (en) 2001-05-25
AU736062B2 (en) 2001-07-26
CN1544436A (zh) 2004-11-10
DK0975638T3 (da) 2002-11-18
CA2281105A1 (en) 1998-09-03
NO327211B1 (no) 2009-05-11
JP2001513098A (ja) 2001-08-28
ZA981575B (en) 1998-09-08
KR100494179B1 (ko) 2005-06-10
ES2183338T3 (es) 2003-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286599A3 (cs) Epothilony modifikované v bočním řetězci
Joyce et al. Synthesis of the aromatic and monosaccharide moieties of staurosporine
CA3136906A1 (en) Synthesis of cholesterol and vitamin d3 from phytosterols
Roulland et al. Hemi-synthesis and biological activity of new analogues of podophyllotoxin
JP2524803B2 (ja) 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
WO1988009337A1 (en) Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked agents comprising a nitrogen-containing ring acting as templates
Dötz et al. Carbohydrate-modified fused pyranosylidene complexes via radical addition of epoxides to unsaturated metal carbenes
Keana et al. Synthetic intermediates potentially useful for the synthesis of tetrodotoxin and derivatives. 8. A series of highly functionalized pyrimidinones
JPH0121146B2 (cs)
Kita et al. Synthesis and biological activities of the tris-oxazole macrolactone analogs of mycalolides
JP2004522801A (ja) エポチロンの分解
EP1982988B1 (en) Method of synthesis of ciguatoxin ctx1b and compounds useful for the synthesis of ciguatoxin ctx1b
MXPA99007546A (en) Epothilones with a modified side chain
Jautelat et al. A novel oxidative cleavage of the steroidal skeleton
Tóth et al. Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 108: Efficient convergent synthetic pathway to the ibophyllidine skeleton IV. First synthesis of (±)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine
IL197815A (en) Taxane derivatives functionalized at the 14-position and a process for the preparation thereof
Jastrzębska et al. Further study on oxidation of pseudosapogenins
HK1023774B (en) Epothilone b-n-oxide and preparation method thereof
Benjamin et al. Expansion of Ring B in the Gibberellins Entry to the Rabdosia Family of Kaurenoids
HK1070897A (en) 3,7-protected epothilones n-oxides and preparation method thereof
RU2397177C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ДЕГИДРО-3-ЭПИ-20-ГИДРОКСИЭКДИЗОНА, МИНОРНОГО ЭКДИСТЕРОИДА СЕМЯН РАСТЕНИЙ Froelichia floridana
Haynes et al. An improved preparation of the desmethyl qinghao acid precursor of (±)-6, 9-desmethylqinghaosu
JPH06256264A (ja) 抗生物質ｍｉ４３−３７ｆ１１の製造中間体
CA2601897A1 (en) Semi-synthetic taxane derivatives with antitumor activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180225