JPH06256264A - 抗生物質ｍｉ４３−３７ｆ１１の製造中間体 - Google Patents
抗生物質ｍｉ４３−３７ｆ１１の製造中間体Info
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- JPH06256264A JPH06256264A JP6243093A JP6243093A JPH06256264A JP H06256264 A JPH06256264 A JP H06256264A JP 6243093 A JP6243093 A JP 6243093A JP 6243093 A JP6243093 A JP 6243093A JP H06256264 A JPH06256264 A JP H06256264A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 制癌性抗生物質MI43-37F11製造中間体を提供
する。 【構成】 下記の一般式で示される化合物。 【化１】 但し、式中、Ｒ1は、基 【化２】 を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ2は低級アルカノ
イル基を示し、Ｒ3は低級アルキル基を示す、で示され
る化合物。該化合物を経由することにより抗生物質MI43
-37F11を効率よく製造できる。
する。 【構成】 下記の一般式で示される化合物。 【化１】 但し、式中、Ｒ1は、基 【化２】 を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ2は低級アルカノ
イル基を示し、Ｒ3は低級アルキル基を示す、で示され
る化合物。該化合物を経由することにより抗生物質MI43
-37F11を効率よく製造できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、制癌性抗生物質MI43-3
7F11を製造するための有用な中間体に関する。
7F11を製造するための有用な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗生物質MI43-37F11は、ヒトおよび各種
動物の癌細胞に対して優れた増殖阻害作用を示す物質で
あり、下記の式で示される。
動物の癌細胞に対して優れた増殖阻害作用を示す物質で
あり、下記の式で示される。
【化３】 抗生物質MI43-37F11は、ストレプトバーチシリウム属に
属するMI43-37F11生産菌、例えば、ストレプトバーチシ
リウム・ユーロシディクム(Streptoverticilliumeuroci
dicum) MI43-37F11株(FERM BP-2783)を培養することに
より製造することができる(特開平3-2177号)。
属するMI43-37F11生産菌、例えば、ストレプトバーチシ
リウム・ユーロシディクム(Streptoverticilliumeuroci
dicum) MI43-37F11株(FERM BP-2783)を培養することに
より製造することができる(特開平3-2177号)。
【０００３】一方、特開平3-2177号には、化学合成法に
よる抗生物質MI43-37F11の製造方法が開示されている
が、反応に極低温を必要とする工程を含むため、より工
業生産に適した合成方法の開発が望まれていた。
よる抗生物質MI43-37F11の製造方法が開示されている
が、反応に極低温を必要とする工程を含むため、より工
業生産に適した合成方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、化学合成法
により抗生物質MI43-37F11を製造するための新規な中間
体を提供することを目的としている。
により抗生物質MI43-37F11を製造するための新規な中間
体を提供することを目的としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗生物質
MI43-37F11の新たな合成方法について、種々検討した結
果、ある種の安息香酸誘導体を原料に、新規な合成中間
体を経由すると効率よく抗生物質MI43-37F11を合成でき
ることを見出し、本発明を完成した。
MI43-37F11の新たな合成方法について、種々検討した結
果、ある種の安息香酸誘導体を原料に、新規な合成中間
体を経由すると効率よく抗生物質MI43-37F11を合成でき
ることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、下記一般式(I)
【化４】 但し、式中、Ｒ1は、基
【化５】 を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ2は低級アルカノ
イル基を示し、Ｒ3は低級アルキル基を示す、で示され
る、抗生物質MI43-37F11の新規な合成中間体を提供する
ものである。
イル基を示し、Ｒ3は低級アルキル基を示す、で示され
る、抗生物質MI43-37F11の新規な合成中間体を提供する
ものである。
【０００７】本発明の式(I)で示される化合物におい
て、低級という語は炭素数1〜5の直鎖または分鎖状の基
を示し、例えば、低級アルカノイル基としては、ホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基等の置換基が挙げることができる。また低級アルキル
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基等の置換基が挙げること
ができる。ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、そのいずれでもよ
い。
て、低級という語は炭素数1〜5の直鎖または分鎖状の基
を示し、例えば、低級アルカノイル基としては、ホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基等の置換基が挙げることができる。また低級アルキル
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基等の置換基が挙げること
ができる。ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、そのいずれでもよ
い。
【０００８】本発明の抗生物質MI43-37F11の中間体のう
ち、式(I-1)で示される化合物は、原料化合物である2-
アルカノイルオキシ-4-メトキシ-6-メチル安息香酸アル
キルエステルを、例えば、四塩化炭素、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなどの不活性溶媒中、アゾビスイソブ
チロニトリルの存在下に、N-ヨードコハク酸イミド、N-
ブロモコハク酸イミド、N-クロロコハク酸イミドなどの
ハロゲン化剤と反応させて製造することができる。使用
するハロゲン化剤は1.0〜1.5当量が好ましく、反応温度
は室温〜100℃が好ましく、特に40〜80℃が好適であ
る。
ち、式(I-1)で示される化合物は、原料化合物である2-
アルカノイルオキシ-4-メトキシ-6-メチル安息香酸アル
キルエステルを、例えば、四塩化炭素、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなどの不活性溶媒中、アゾビスイソブ
チロニトリルの存在下に、N-ヨードコハク酸イミド、N-
ブロモコハク酸イミド、N-クロロコハク酸イミドなどの
ハロゲン化剤と反応させて製造することができる。使用
するハロゲン化剤は1.0〜1.5当量が好ましく、反応温度
は室温〜100℃が好ましく、特に40〜80℃が好適であ
る。
【０００９】
【化６】 但し、式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ2は低級アル
カノイル基を示し、Ｒ3は低級アルキル基を示す。
カノイル基を示し、Ｒ3は低級アルキル基を示す。
【００１０】なお、原料化合物2-アルカノイルオキシ-4
-メトキシ-6-メチル安息香酸アルキルエステルは、テト
ラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters No.49,4917
〜4920,1978)に記載の2-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-メチ
ル安息香酸アルキルエステルを常法により、例えばピリ
ジン等の塩基存在下に酸無水物もしくは酸ハライドを作
用させてアシル化することにより、容易に入手すること
ができる。
-メトキシ-6-メチル安息香酸アルキルエステルは、テト
ラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters No.49,4917
〜4920,1978)に記載の2-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-メチ
ル安息香酸アルキルエステルを常法により、例えばピリ
ジン等の塩基存在下に酸無水物もしくは酸ハライドを作
用させてアシル化することにより、容易に入手すること
ができる。
【００１１】得られた式(I-1)で示される化合物を、例
えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたは
クロロホルムなどの溶媒に溶解し、室温〜70℃、好まし
くは室温で、トリフェニルホスフィンと反応させ、式(I
-2)で示されるホスホニウム塩を得ることができる。
えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたは
クロロホルムなどの溶媒に溶解し、室温〜70℃、好まし
くは室温で、トリフェニルホスフィンと反応させ、式(I
-2)で示されるホスホニウム塩を得ることができる。
【００１２】
【化７】 但し、式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ2は低級アル
カノイル基を示し、Ｒ3は低級アルキル基を示す。
カノイル基を示し、Ｒ3は低級アルキル基を示す。
【００１３】さらに式(I-2)で示されるホスホニウム塩
をジメチルスルホキシドなどの溶媒に溶解し、塩基を加
えた後、1〜80％のアセトアルデヒド水溶液またはエチ
ルエーテル、トルエン、クロロホルム等の溶液を1〜50
当量加え、室温〜60℃、好ましくは室温で反応させるこ
とにより炭素数が2個増えた式(I-3)で示されるオレフィ
ン体を得ることができる。このとき加える塩基は、1〜5
当量のトリエチルアミンが好適である。
をジメチルスルホキシドなどの溶媒に溶解し、塩基を加
えた後、1〜80％のアセトアルデヒド水溶液またはエチ
ルエーテル、トルエン、クロロホルム等の溶液を1〜50
当量加え、室温〜60℃、好ましくは室温で反応させるこ
とにより炭素数が2個増えた式(I-3)で示されるオレフィ
ン体を得ることができる。このとき加える塩基は、1〜5
当量のトリエチルアミンが好適である。
【００１４】
【化８】 但し、式中、Ｒ2は低級アルカノイル基を示し、Ｒ3は低
級アルキル基を示す。
級アルキル基を示す。
【００１５】式(I-3)で示されるオレフィン体をベンゼ
ン、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルムなどの
溶媒に溶解し、m-クロロ過安息香酸などの酸化剤を0℃
〜室温で作用させることにより式(I-4)で示されるエポ
キシ体を得ることができる。
ン、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルムなどの
溶媒に溶解し、m-クロロ過安息香酸などの酸化剤を0℃
〜室温で作用させることにより式(I-4)で示されるエポ
キシ体を得ることができる。
【００１６】
【化９】 但し、式中、Ｒ2は低級アルカノイル基を示し、Ｒ3は低
級アルキル基を示す。
級アルキル基を示す。
【００１７】得られたエポキシ体(I-4)は、例えば、メ
タノール、エタノールなどの溶媒中で、酸化白金、パラ
ジウム／炭素、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、常
圧〜5kg/cm2で加水素分解することにより、式(I-5)で示
されるヒドロキシ体へ容易に変換することができる。
タノール、エタノールなどの溶媒中で、酸化白金、パラ
ジウム／炭素、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、常
圧〜5kg/cm2で加水素分解することにより、式(I-5)で示
されるヒドロキシ体へ容易に変換することができる。
【００１８】
【化１０】 但し、式中、Ｒ2は低級アルカノイル基を示し、Ｒ3は低
級アルキル基を示す。
級アルキル基を示す。
【００１９】さらに式(I-5)のヒドロキシ体は、ジメチ
ルスルホキシド／ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ
メチルスルホキシド／無水酢酸、ジメチルスルフィド／
N-クロロコハク酸イミドなどの酸化剤を作用させること
により、効率よく式(I-6)で示されるオキソ体に変換す
ることができる。この反応は、酸化剤自体を溶媒として
使用してもよいが、トルエン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフランなどの不活性溶媒中で行ってもよい。
ルスルホキシド／ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ
メチルスルホキシド／無水酢酸、ジメチルスルフィド／
N-クロロコハク酸イミドなどの酸化剤を作用させること
により、効率よく式(I-6)で示されるオキソ体に変換す
ることができる。この反応は、酸化剤自体を溶媒として
使用してもよいが、トルエン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフランなどの不活性溶媒中で行ってもよい。
【００２０】
【化１１】 但し、式中、Ｒ2は低級アルカノイル基を示し、Ｒ3は低
級アルキル基を示す。
級アルキル基を示す。
【００２１】得られたオキソ体は、特開平4-112884号に
記載の方法に従い、塩基存在下、環化し、さらに特願平
3-28361号に記載の方法に準じてブロム化、加水分解す
ることにより、抗生物質MI43-37F11に変換することがで
きる。上記の工程により得られた抗生物質MI43-37F11の
理化学的性状は、特開平3-2177号および特開平4-112884
号に記載された理化学的性状と一致した。
記載の方法に従い、塩基存在下、環化し、さらに特願平
3-28361号に記載の方法に準じてブロム化、加水分解す
ることにより、抗生物質MI43-37F11に変換することがで
きる。上記の工程により得られた抗生物質MI43-37F11の
理化学的性状は、特開平3-2177号および特開平4-112884
号に記載された理化学的性状と一致した。
【００２２】以上の各工程において合成された化合物
は、そのまま次工程に用いてもよいが、通常は当業者に
周知の方法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー、再結晶などの操作により精製して次工程の反応に
用いることが好ましい。
は、そのまま次工程に用いてもよいが、通常は当業者に
周知の方法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー、再結晶などの操作により精製して次工程の反応に
用いることが好ましい。
【００２３】以下、本発明を実施例によりさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。なお、実施例に記した各反応工程をまと
め、以下に示す。
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。なお、実施例に記した各反応工程をまと
め、以下に示す。
【化１２】
【００２４】
実施例１ 2-アセトキシ-6-ブロモメチル-4-メトキシ安
息香酸メチル(2)の合成 2-アセトキシ-4-メトキシ-6-メチル安息香酸メチル(1)
10g(0.042mol)、N-ブロモコハク酸イミド 25g(0.140mo
l)およびアゾビスイソブチロニトリル 0.4gを150mlの四
塩化炭素に溶解し、遮光下で2時間加熱還流した。反応
液をろ過し、ろ液を10％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(トルエン:酢酸エチル＝30:1)で精製し、標題化合物 6.
4gを得た。収率:48％
息香酸メチル(2)の合成 2-アセトキシ-4-メトキシ-6-メチル安息香酸メチル(1)
10g(0.042mol)、N-ブロモコハク酸イミド 25g(0.140mo
l)およびアゾビスイソブチロニトリル 0.4gを150mlの四
塩化炭素に溶解し、遮光下で2時間加熱還流した。反応
液をろ過し、ろ液を10％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(トルエン:酢酸エチル＝30:1)で精製し、標題化合物 6.
4gを得た。収率:48％
【００２５】NMR(CDCl3) δ ppm: 2.28(3H,s,OAc),3.83(3H,s,CH3),3.90(3H,s,CH3),4.67
(2H,s,CH2),6.59(1H,d,J=2.6Hz,Ar),6.85(1H,d,J=2.6H
z,Ar)
(2H,s,CH2),6.59(1H,d,J=2.6Hz,Ar),6.85(1H,d,J=2.6H
z,Ar)
【００２６】実施例２ 2-メトキシカルボニル-3-アセ
トキシ-5-メトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロマイド(3)の合成 化合物(2) 6.4g(0.020mol)を60mlのトルエンに溶解し、
トリフェニルホスフィン 6.78g(0.026mol)を加え、遮光
下室温で一晩撹拌した。析出した結晶をろ別し、さらに
トルエンで洗浄し、標題化合物 9.6gを得た。収率:82％
トキシ-5-メトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロマイド(3)の合成 化合物(2) 6.4g(0.020mol)を60mlのトルエンに溶解し、
トリフェニルホスフィン 6.78g(0.026mol)を加え、遮光
下室温で一晩撹拌した。析出した結晶をろ別し、さらに
トルエンで洗浄し、標題化合物 9.6gを得た。収率:82％
【００２７】UV λMeOHmax nm: 261 IR νCHCl3max cm-1: 1770(Ac),1720(C=O),1610(Ar),1150(エステル) NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.19(3H,s,OAc),3.39(3H,s,CH3),3.58(3H,s,CH3),5.28
(2H,d,J=15.0Hz,CH2),6.59(1H,d,J=2.6Hz,Ar),6.89(1H,
d,J=2.6Hz,Ar),7.57(6H,m,Ph),7.74(6H,m,Ph),7.92(3H,
m,Ph)
(2H,d,J=15.0Hz,CH2),6.59(1H,d,J=2.6Hz,Ar),6.89(1H,
d,J=2.6Hz,Ar),7.57(6H,m,Ph),7.74(6H,m,Ph),7.92(3H,
m,Ph)
【００２８】実施例３ 2-アセトキシ-4-メトキシ-6-(1
-プロペニル)安息香酸メチル(4)の合成 化合物(3) 6.0g(0.010mol)を60mlのジメチルスルホキシ
ドに溶解し、トリエチルアミン 7.5ml(0.050mol)を加
え、1時間室温で撹拌した。これに80％アセトアルデヒ
ド水溶液 30ml(0.4mol)を加え、さらに2.5時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで150mlづつ３回抽
出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：酢酸
エチル＝20:1)で精製し、標題化合物をシス−トランス
異性体の混合物として 2.63g得た。収率:96％
-プロペニル)安息香酸メチル(4)の合成 化合物(3) 6.0g(0.010mol)を60mlのジメチルスルホキシ
ドに溶解し、トリエチルアミン 7.5ml(0.050mol)を加
え、1時間室温で撹拌した。これに80％アセトアルデヒ
ド水溶液 30ml(0.4mol)を加え、さらに2.5時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで150mlづつ３回抽
出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：酢酸
エチル＝20:1)で精製し、標題化合物をシス−トランス
異性体の混合物として 2.63g得た。収率:96％
【００２９】UV λMeOHmax nm(ε): 227(18200) IR νCHCl3max cm-1: 1775(Ac),1725(C=O),1610(Ar),1150(エステル) NMR(CDCl3) δ ppm: 1.73(3H,dd,J=7.3,2.2Hz,CH3[cis]),1.88(3H,dd,J=6.6,
1.5Hz,CH3[trans]),2.26(3H,s,OAc[trans]),2.28(3H,s,
OAc[cis]),3.82(9H,s,CH3),3.86(3H,s,CH3),5.82(1H,d
q,J=11.7,7.3Hz,-CH=CH-CH3[cis]),6.17(1H,dq,J=15.4,
6.6Hz,-CH=CH-CH3[trans]),6.52(1H,d,J=2.2Hz,Ar),6.5
5(1H,d,J=2.2Hz,Ar),6.56(1H,dq,J=11.7,2.2Hz,Ar-CH=C
H-[cis]),6.62(1H,dq,J=15.4,1.5Hz,Ar-CH=CH-[tran
s]),6.70(1H,d,J=2.2Hz,Ar),6.89(1H,d,J=2.2Hz,Ar)
1.5Hz,CH3[trans]),2.26(3H,s,OAc[trans]),2.28(3H,s,
OAc[cis]),3.82(9H,s,CH3),3.86(3H,s,CH3),5.82(1H,d
q,J=11.7,7.3Hz,-CH=CH-CH3[cis]),6.17(1H,dq,J=15.4,
6.6Hz,-CH=CH-CH3[trans]),6.52(1H,d,J=2.2Hz,Ar),6.5
5(1H,d,J=2.2Hz,Ar),6.56(1H,dq,J=11.7,2.2Hz,Ar-CH=C
H-[cis]),6.62(1H,dq,J=15.4,1.5Hz,Ar-CH=CH-[tran
s]),6.70(1H,d,J=2.2Hz,Ar),6.89(1H,d,J=2.2Hz,Ar)
【００３０】実施例４ 2-アセトキシ-4-メトキシ-6-
(1,2-エポキシプロピル)安息香酸メチル(5)の合成 化合物(4) 65mg(0.246mmol)とm-クロロ安息香酸 64mg
(0.295mmol)を0.7mlの塩化メチレンに溶解し、1.5時間
室温で撹拌した。反応液をろ過し、ろ液に69μl(0.492m
mol)のトリエチルアミンを加えて20分間室温で撹拌し
た。反応液を塩化メチレンで希釈し、水、飽和炭酸水素
ナトリウムおよび水で順次洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル＝5:
1)で精製し、標題化合物のジアステレオマー混合物 45m
gを得た。収率：65％
(1,2-エポキシプロピル)安息香酸メチル(5)の合成 化合物(4) 65mg(0.246mmol)とm-クロロ安息香酸 64mg
(0.295mmol)を0.7mlの塩化メチレンに溶解し、1.5時間
室温で撹拌した。反応液をろ過し、ろ液に69μl(0.492m
mol)のトリエチルアミンを加えて20分間室温で撹拌し
た。反応液を塩化メチレンで希釈し、水、飽和炭酸水素
ナトリウムおよび水で順次洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル＝5:
1)で精製し、標題化合物のジアステレオマー混合物 45m
gを得た。収率：65％
【００３１】UV λMeOHmax nm(ε): 254(9800),209(24500) IR νCHCl3max cm-1: 1775(Ac),1720(C=O),1610(Ar),1155(エステル) NMR(CDCl3) δ ppm: 1.03(3H,d,J=5.4Hz,CH3),1.47(3H,d,J=5.4Hz,CH3),2.30
(6H,s,2×OAc),2.88(1H,qd,J=2.7,2.0Hz),3.41(1H,qd,J
=5.4,4.4Hz),3.82(3H,s,CH3),3.84(3H,s,CH3),3.87(3H,
s,CH3),3.91(1H,d,J=2.0Hz),4.25(1H,d,J=4.4Hz),6.54
(1H,d,J=2.4Hz,Ar),6.56(1H,d,J=2.9Hz,Ar),6.87(1H,d,
J=2.9Hz,Ar),6.94(1H,d,J=2.4Hz,Ar)
(6H,s,2×OAc),2.88(1H,qd,J=2.7,2.0Hz),3.41(1H,qd,J
=5.4,4.4Hz),3.82(3H,s,CH3),3.84(3H,s,CH3),3.87(3H,
s,CH3),3.91(1H,d,J=2.0Hz),4.25(1H,d,J=4.4Hz),6.54
(1H,d,J=2.4Hz,Ar),6.56(1H,d,J=2.9Hz,Ar),6.87(1H,d,
J=2.9Hz,Ar),6.94(1H,d,J=2.4Hz,Ar)
【００３２】実施例５ 2-アセトキシ-4-メトキシ-6-(2
-ヒドロキシプロピル)安息香酸メチル(6)の合成 化合物(5) 400mg(1.43mmol)をメタノール10mlに溶解
し、10％パラジウム／炭素 200mgを加え、水素置換下、
室温で3.5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧
下に濃縮し、標題化合物 403mgを得た。収率：100％
-ヒドロキシプロピル)安息香酸メチル(6)の合成 化合物(5) 400mg(1.43mmol)をメタノール10mlに溶解
し、10％パラジウム／炭素 200mgを加え、水素置換下、
室温で3.5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧
下に濃縮し、標題化合物 403mgを得た。収率：100％
【００３３】UV λMeOHmax nm(ε): 252(10500),204(33900) IR νCHCl3max cm-1: 1770(Ac),1720(C=O),1615(Ar),1150(エステル) NMR(CDCl3) δ ppm: 1.25(3H,d,J=6.2Hz,CH3),2.27(3H,s,OAc),2.58(1H,bs,O
H),2.78(1H,dd,J=13.6,8.4Hz,Ha-C-Hb),2.91(1H,dd,J=1
3.6,4.4Hz,Ha-C-Hb),3.81(3H,s,CH3),3.86(3H,s,CH3),
4.00(1H,m,CH),6.54(1H,d,J=2.6Hz,Ar),6.71(1H,d,J=2.
6Hz,Ar)
H),2.78(1H,dd,J=13.6,8.4Hz,Ha-C-Hb),2.91(1H,dd,J=1
3.6,4.4Hz,Ha-C-Hb),3.81(3H,s,CH3),3.86(3H,s,CH3),
4.00(1H,m,CH),6.54(1H,d,J=2.6Hz,Ar),6.71(1H,d,J=2.
6Hz,Ar)
【００３４】実施例６ 2-アセトキシ-4-メトキシ-6-(2
-オキソプロピル)安息香酸メチル(7)の合成 化合物(6) 40mg(0.142mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 81.5mg(0.426mmo
l)をジメチルスルホキシド 0.7mlに溶解し、ピリジン11
μl(0.142mmol)とトリフルオロ酢酸10μl(0.142mmol)を
加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
抽出し、得られた有機層を0.1N塩酸、0.1N炭酸水素ナト
リウム、飽和食塩水で順次洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、標題化合物 190mg
を得た。収率：95％
-オキソプロピル)安息香酸メチル(7)の合成 化合物(6) 40mg(0.142mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 81.5mg(0.426mmo
l)をジメチルスルホキシド 0.7mlに溶解し、ピリジン11
μl(0.142mmol)とトリフルオロ酢酸10μl(0.142mmol)を
加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
抽出し、得られた有機層を0.1N塩酸、0.1N炭酸水素ナト
リウム、飽和食塩水で順次洗浄した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、標題化合物 190mg
を得た。収率：95％
【００３５】UV λMeOHmax nm(ε): 252(9500),209(23400) IR νCHCl3max cm-1: 1770(Ac),1720(C=O),1615(Ar),1155(エステル) NMR(CDCl3) δ ppm: 2.20(3H,s),2.28(3H,s),3.80(3H,s,COOCH3),3.82(3H,s,
OCH3),3.88(2H,s,CH2),6.57(1H,d,J=2.6Hz,Ar),6.63(1
H,d,J=2.6Hz,Ar)
OCH3),3.88(2H,s,CH2),6.57(1H,d,J=2.6Hz,Ar),6.63(1
H,d,J=2.6Hz,Ar)
【００３６】参考例１ 3-メチル-6-メトキシ-8-ヒドロ
キシ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(8)の合成 化合物(7) 136mg(0.490mmol)をテトラヒドロフラン 2.5
mlに溶解し、カリウムtert-ブトキシド 65.5mg(0.588mm
ol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで抽出し、得られた有機層を0.1N塩酸、飽和食塩水で
順次洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に濃縮し、標題化合物99mgを得た。収率：99％
キシ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(8)の合成 化合物(7) 136mg(0.490mmol)をテトラヒドロフラン 2.5
mlに溶解し、カリウムtert-ブトキシド 65.5mg(0.588mm
ol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで抽出し、得られた有機層を0.1N塩酸、飽和食塩水で
順次洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に濃縮し、標題化合物99mgを得た。収率：99％
【００３７】UV λMeOHmax nm(ε): 276(10500),244(70800) IR νCHCl3max cm-1: 1690(C=O),1620(Ar) NMR(CDCl3) δ ppm: 2.25(3H,s,CH3),3.86(3H,s,OCH3),6.18(1H,s,CH),6.29
(1H,d,J=2.0Hz,Ar),6.45(1H,d,J=2.0Hz,Ar),11.10(1H,
s,OH)
(1H,d,J=2.0Hz,Ar),6.45(1H,d,J=2.0Hz,Ar),11.10(1H,
s,OH)
【００３８】参考例２ 3-メチル-6-メトキシ-8-アセト
キシ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(9)の合成 化合物(8) 7mg(0.034mmol)をピリジン 0.1mlに溶解し、
無水酢酸22.5μl(0.238mmol)を加え、室温で一晩撹拌し
た。反応液を氷冷しながらメタノールを少量加え、減圧
下に濃縮し、標題化合物 8.4mgを得た。収率：100％
キシ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(9)の合成 化合物(8) 7mg(0.034mmol)をピリジン 0.1mlに溶解し、
無水酢酸22.5μl(0.238mmol)を加え、室温で一晩撹拌し
た。反応液を氷冷しながらメタノールを少量加え、減圧
下に濃縮し、標題化合物 8.4mgを得た。収率：100％
【００３９】UV λMeOHmax nm(ε): 318(3400),274(7100),246(50100) IR νKBrmax cm-1: 1770(Ac),1720(C=O),1615(Ar) NMR(CDCl3) δ ppm: 2.22(3H,d,J=0.7Hz,CH3),2.41(3H,s,OAc),3.88(3H,s,OC
H3),6.16(1H,d,J=0.7Hz,CH),6.60(1H,d,J=2.6Hz,Ar),6.
64(1H,d,J=2.6Hz,Ar)
H3),6.16(1H,d,J=0.7Hz,CH),6.60(1H,d,J=2.6Hz,Ar),6.
64(1H,d,J=2.6Hz,Ar)
【００４０】参考例３ 3-ブロモメチル-6-メトキシ-8-
アセトキシ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(10)の合成 化合物(9) 20mg(0.081mmol)、N-ブロモコハク酸イミド
11.5mg(0.081mmol)およびアゾビスイソブチロニトリル
5mgを四塩化炭素 0.5mlに溶解し、遮光下にて密栓し、6
0℃で３時間加熱した。反応液を10％チオ硫酸ナトリウ
ムで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、こ
れを減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルプレート(ト
ルエン:酢酸エチル＝3:1)で精製し、標題化合物 11.7mg
を得た。収率：45％
アセトキシ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(10)の合成 化合物(9) 20mg(0.081mmol)、N-ブロモコハク酸イミド
11.5mg(0.081mmol)およびアゾビスイソブチロニトリル
5mgを四塩化炭素 0.5mlに溶解し、遮光下にて密栓し、6
0℃で３時間加熱した。反応液を10％チオ硫酸ナトリウ
ムで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、こ
れを減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルプレート(ト
ルエン:酢酸エチル＝3:1)で精製し、標題化合物 11.7mg
を得た。収率：45％
【００４１】UV λMeOHmax nm(ε): 250(64600) IR νKBrmax cm-1: 1775(Ac),1725(C=O),1610(Ar) NMR(CDCl3) δ ppm: 2.42(3H,s,OAc),3.90(3H,s,OCH3),4.18(2H,s,CH2),6.50
(1H,s,CH),6.72(1H,d,J=2.6Hz,Ar)
(1H,s,CH),6.72(1H,d,J=2.6Hz,Ar)
【００４２】参考例４ 3-ホルミルオキシメチル-6-メ
トキシ-8-アセトキシ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(11)の
合成 化合物(10) 30mg(0.091mmol)とギ酸ナトリウム18.7mg
(0.273mmol)をジメチルホルムアミド 1mlに溶解し、遮
光下にて40℃で4.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。こ
れを無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に濃縮して標題
化合物 26mgを得た。収率：97％
トキシ-8-アセトキシ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(11)の
合成 化合物(10) 30mg(0.091mmol)とギ酸ナトリウム18.7mg
(0.273mmol)をジメチルホルムアミド 1mlに溶解し、遮
光下にて40℃で4.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。こ
れを無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に濃縮して標題
化合物 26mgを得た。収率：97％
【００４３】UV λMeOHmax nm(ε): 319(6500),276(12600),245(85100) IR νKBrmax cm-1: 1770(Ac),1720(C=O),1670(C=O),1615(Ar) NMR(CDCl3) δ ppm: 2.41(3H,s,OAc),3.90(3H,s,OCH3),4.94(2H,s,CH2),6.48
(1H,s,CH),6.71(1H,d,J=2.5Hz,Ar),6.72(1H,d,J=2.5Hz,
Ar),8.14(1H,s,CHO)
(1H,s,CH),6.71(1H,d,J=2.5Hz,Ar),6.72(1H,d,J=2.5Hz,
Ar),8.14(1H,s,CHO)
【００４４】参考例５ 3-ヒドロキシメチル-6-メトキ
シ-8-ヒドロキシ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(12)の合成 化合物(11) 24mg(0.082mmol)をアセトニトリル 1mlに溶
解し、8N塩酸を300μl加え、40℃で一晩撹拌した。反応
液にアセトニトリルを加え抽出し、得られた有機層を飽
和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧下に濃縮して標題化合物 26.6mgを得た。収率：1
00％
シ-8-ヒドロキシ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(12)の合成 化合物(11) 24mg(0.082mmol)をアセトニトリル 1mlに溶
解し、8N塩酸を300μl加え、40℃で一晩撹拌した。反応
液にアセトニトリルを加え抽出し、得られた有機層を飽
和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧下に濃縮して標題化合物 26.6mgを得た。収率：1
00％
【００４５】UV λMeOHmax nm(ε): 330(6500),288(5100),277(7200),244(50100) IR νKBrmax cm-1: 1685(C=O),1620(Ar) NMR(CD3CN) δ ppm: 3.55(1H,t,J=6.1Hz,OH),3.87(3H,s,OCH3),4.33(2H,d,J=
6.1Hz,CH2),6.50(1H,d,J=2.4Hz,Ar),6.54(1H,d,J=2.4H
z,Ar),6.56(1H,s,CH),11.04(1H,s,OH)
6.1Hz,CH2),6.50(1H,d,J=2.4Hz,Ar),6.54(1H,d,J=2.4H
z,Ar),6.56(1H,s,CH),11.04(1H,s,OH)
【００４６】
【発明の効果】本発明により、制癌性抗生物質MI43-37F
11を効率よく製造するための有用な中間体が提供され
た。
11を効率よく製造するための有用な中間体が提供され
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡本 六郎 神奈川県藤沢市花の木２−18 (72)発明者 熊谷 博行 静岡県沼津市東椎路1388 (72)発明者 石塚 雅章 静岡県三島市西若町６番５号 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５−１−11 701− Ａ
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 但し、式中、Ｒ1は、基 【化２】 を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ2は低級アルカノ
イル基を示し、Ｒ3は低級アルキル基を示す、で示され
る化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6243093A JPH06256264A (ja) | 1993-03-01 | 1993-03-01 | 抗生物質ｍｉ４３−３７ｆ１１の製造中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6243093A JPH06256264A (ja) | 1993-03-01 | 1993-03-01 | 抗生物質ｍｉ４３−３７ｆ１１の製造中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06256264A true JPH06256264A (ja) | 1994-09-13 |
Family
ID=13199957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6243093A Pending JPH06256264A (ja) | 1993-03-01 | 1993-03-01 | 抗生物質ｍｉ４３−３７ｆ１１の製造中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06256264A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002062781A1 (fr) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Mercian Corporation | Preparation de derives d'isocoumarine et intermediaires pour leur synthese |
-
1993
- 1993-03-01 JP JP6243093A patent/JPH06256264A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002062781A1 (fr) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Mercian Corporation | Preparation de derives d'isocoumarine et intermediaires pour leur synthese |
| US6900340B2 (en) | 2001-02-02 | 2005-05-31 | Mercian Corporation | Preparation of isocoumarin derivatives and intermediates for the synthesis thereof |
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