RU2201932C2 - Модифицированные в боковой цепи эпотилоны - Google Patents
Модифицированные в боковой цепи эпотилоны Download PDFInfo
- Publication number
- RU2201932C2 RU2201932C2 RU99120378/04A RU99120378A RU2201932C2 RU 2201932 C2 RU2201932 C2 RU 2201932C2 RU 99120378/04 A RU99120378/04 A RU 99120378/04A RU 99120378 A RU99120378 A RU 99120378A RU 2201932 C2 RU2201932 C2 RU 2201932C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- epothilone
- modified
- oxide
- epothilones
- protected
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Изобретение относится к способу получения модифицированных в 16,17-положении эпотилонов, согласно которому защищенные в положении 3,7 или незащищенные эпотилоны А или В а) гидрируют по двойной связи в положении 16,17 либо в) по двойной связи в положении 16,17 проводят эпоксидирование и в случае необходимости полученный эпоксид восстанавливают до спирта в положении 16, к способу получения эпотилон-N-оксидов, при котором защищенные в положении 3,7 или незащищенные эпотилоны А или В переводят в N-оксид, полученный N-оксид при необходимости подвергают реакции Катара; способу получения модифицированных в С-19 положении эпотилонов путем металлизирования в положении С-19 защищенных или незащищенных эпотилонов А или В, а также к модифицированным эпотилонам общей формулы I. 5 с. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Известны эпотилоны А и В (см., например, заявки DE 4138042, WO 9310121, WO 9719086).
Известный уровень техники предлагает эпотилоны А и В в качестве терапевтических средств. В журнале PNAS USA, 95 (1998) 1369-1374, эпоталоны упоминаются в качестве ценных терапевтических средств. Благодаря их терапевтическим действиям в журнале Angew. Chem. Int. Ed., 36 (1997) 2097-2103, предусмотрено даже создание обширной библиотеки подобного рода соединений (extensive library of compounds).
Итак, настоящее изобретение относится к способу получения модифицированных в положении 16, 17 эпотилонов, согласно которому защищенные в положении 3, 7 или незащищенные эпотилоны А и В
а) либо гидрируют по двойной связи в положении 16, 17, либо
б) к двойной связи в положении 16, 17 присоединяют атом галогена, либо
в) по двойной связи в положении 16, 17 проводят эпоксидирование и в случае необходимости полученный эпоксид восстанавливают до спирта в положении 16.
а) либо гидрируют по двойной связи в положении 16, 17, либо
б) к двойной связи в положении 16, 17 присоединяют атом галогена, либо
в) по двойной связи в положении 16, 17 проводят эпоксидирование и в случае необходимости полученный эпоксид восстанавливают до спирта в положении 16.
Предлагаемый согласно изобретению способ отличается тем, что в случае
- способа (а) гидрируют диимином или водородом в присутствии гетерогенного или гомогенного металлического катализатора или в случае
- способа (в) эпоксидируют надкислотой или диоксираном.
- способа (а) гидрируют диимином или водородом в присутствии гетерогенного или гомогенного металлического катализатора или в случае
- способа (в) эпоксидируют надкислотой или диоксираном.
Далее, изобретение относится к способу получения 2,3-ненасыщенных эпотилон -N-оксидов, при котором либо
(i) защищенные в положении 3, 7 эпотилоны А или В известным образом переводят в N-оксид и с помощью основания удаляют заместитель в положении 3 с получением двойной связи в положении 2, 3, либо
(ii) защищенные или незащищенные в положении 7 эпотилоны А или В, имеющие в положении 2, 3 двойную связь, известным образом переводят в N-оксид и
в случае необходимости полученный N-оксид подвергают O-алкилированию, в результате чего получают соответствующий продукт О-алкилирования.
(i) защищенные в положении 3, 7 эпотилоны А или В известным образом переводят в N-оксид и с помощью основания удаляют заместитель в положении 3 с получением двойной связи в положении 2, 3, либо
(ii) защищенные или незащищенные в положении 7 эпотилоны А или В, имеющие в положении 2, 3 двойную связь, известным образом переводят в N-оксид и
в случае необходимости полученный N-оксид подвергают O-алкилированию, в результате чего получают соответствующий продукт О-алкилирования.
Далее, настоящее изобретение относится к способу получения эпотилон-N-оксидов, при котором защищенные в положении 3, 7 или незащищенные эпотилоны А или В известным образом переводят в N-оксид, и полученный N-оксид в случае необходимости подвергают O-алкилированию, в результате чего получают соответствующий продукт O-алкилирования.
Предлагаемый согласно изобретению способ может отличаться тем, что N-оксидирование осуществляют с помощью надкислоты или диоксирана, а для необязательного 0-алкилирования используют электрофильные алкильные, арильные или гетероарильные реагенты, в частности, метилйодид или триметилоксоний-тетрафторборат.
Далее, предлагаемый способ может отличаться тем, что полученный N-оксид подвергают реакции Катада, в частности, в соответствии со справочником Houben-Weyl, т. Е7b, стр. 646.
Далее, предлагаемый способ может отличаться тем, что реакцию Катада осуществляют с помощью активированного производного карбоновой кислоты, в частности ее ангидрида или хлорангидрида.
Далее, предлагаемый способ может отличаться тем, что реакцию каталитического гидрирования Катада осуществляют с помощью ацетангидрида и полученные 21-ацетоксиэпотилоны в случае необходимости известным образом расщепляют до 21-оксиэпотилонов А или В (эпотилоны Е и F соответственно).
Далее, предлагаемый способ может отличаться тем, что необязательное расщепление проводят гидролитическим или ферментативным путем.
Далее, изобретение относится к способу получения модифицированных в С-19 положении эпотилонов, согласно которому защищенные в положении 3, 7 или незащищенные эпотилоны А или В металлизируют в положении С-19 и известным образом с помощью электрофильных реагентов улавливают в виде модифицированных в положении С-19 алкил-, арил-, гетероарил-, галоген-, кислород- или серозамещенных эпотилонов.
Предлагаемый способ может отличаться тем, что металлизацию проводят с помощью бутиллития.
Далее, изобретение относится к способу получения модифицированных в С-27 положении эпотилонов, при котором аллильную группу в положениях С-17, С-16 и С-27 известным образом по С-27-метильной группе замещают гетероатомом.
Предлагаемый способ может отличаться тем, что С-27-метильную группу замещают атомом брома, в частности, с помощью N-бромсукцинимида, и полученный бромид в случае необходимости переводят в С-27-окси-соединение.
Наконец, настоящее изобретение относится к соединениям, полученным по предлагаемому способу.
ПРИМЕР 1: ДИЭПОКСИЭПОТИЛОН А. (1а)
К раствору эпотилона А (5 мг, 10 мкмоль) в ацетоне (1 мл) при 0oС добавляют диметилдиоксиран (0,4 мл, 28 мкмоль, 0,07 М в ацетоне). Температуру полученного раствора в течение нескольких часов доводят до комнатной температуры, при которой продолжают перемешивать в течение 20 ч. Поскольку по данным ТСХ устанавливают наличие остатка исходного продукта, добавляют потом еще диметилдиоксиран (0,25 мл, 17 мкмоль) и перемешивают реакционную смесь еще в течение 20 часов при комнатной температуре. Наконец, удаляют растворитель и остаток очищают с помощью метода препаративной тонкослойной хроматографии (ПСХ) (0,25 х 200 х 200 мм, 10% МеОН:CH2Cl2). В результате выделяют следующие продукты:
1. 1,4 мг (27%) диэпоксиэпотилона А (смесь 3:2 эпимеров в положениях 16 и 17). Rf 0,63 (10% МеОН:CH2Cl2); Rt: 6,79 (изомер 1) и 7,39 (изомер 2) мин (RP 18, 250 х 4 мм, МеОН:H2O 65:35, 1 мл/мин); МС: (m/z)=510 (M+); 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, выбранные сигналы, изомер 1): δ=6,96 (с, 1Н, Н-19), 5,48 (дд, J=12,2 и 2,5 Гц, 1Н, Н-15), 4,37 (дш, J=10,7 Гц, 1Н, Н-3), 4,10 (с, 1Н, Н-17), 3,67 (дд, J=5,6 и 2,5 Гц, 1Н, Н-7), 3,14 (квд, J=6,6 и 2,5 Гц, 1Н, Н-6), 3,00 (ддд, J=9,7, 3,6 и 2,5 Гц, 1Н, Н-13), 2,88 (дт, J=8,6 и 3,6 Гц, 1Н, Н-12), 2,71 (с, 3Н, Н-21), 2,53 (дд, J=13,7 и 11,7 Гц, 1Н, Н-2а), 1,41 (с, 3Н, Н-22), 1,27 (с, 3Н, Н-26), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 3Н, Н-24), 1,08 (с, 3Н, Н-23), 0,97 (д, J=7,1 Гц, 3Н, Н-25); (изомер 2) δ=6,98 (с, 1Н, Н-19), 5,11 (дд, J=11,7 и 2,5 Гц, 1Н, Н-15) 4,27 (дш, J=10,7 Гц, 1Н, Н-3), 4,14 (с, 1Н, Н-17), 3,06 (квд, J=6,6 и 2,9 Гц, 1Н, Н-6), 2,96 (ддд, J=9,7, 3,6 и 2,5 Гц, 1H, Н-13), 2,31 (дт, J=14,7 и 2,0 Гц, 1Н, H-14a), 1,36 (с, 3Н, Н-22), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3Н, Н-24), 1,14 (с, 3Н, Н-26), 1,07 (с, 3Н, Н-23).
К раствору эпотилона А (5 мг, 10 мкмоль) в ацетоне (1 мл) при 0oС добавляют диметилдиоксиран (0,4 мл, 28 мкмоль, 0,07 М в ацетоне). Температуру полученного раствора в течение нескольких часов доводят до комнатной температуры, при которой продолжают перемешивать в течение 20 ч. Поскольку по данным ТСХ устанавливают наличие остатка исходного продукта, добавляют потом еще диметилдиоксиран (0,25 мл, 17 мкмоль) и перемешивают реакционную смесь еще в течение 20 часов при комнатной температуре. Наконец, удаляют растворитель и остаток очищают с помощью метода препаративной тонкослойной хроматографии (ПСХ) (0,25 х 200 х 200 мм, 10% МеОН:CH2Cl2). В результате выделяют следующие продукты:
1. 1,4 мг (27%) диэпоксиэпотилона А (смесь 3:2 эпимеров в положениях 16 и 17). Rf 0,63 (10% МеОН:CH2Cl2); Rt: 6,79 (изомер 1) и 7,39 (изомер 2) мин (RP 18, 250 х 4 мм, МеОН:H2O 65:35, 1 мл/мин); МС: (m/z)=510 (M+); 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, выбранные сигналы, изомер 1): δ=6,96 (с, 1Н, Н-19), 5,48 (дд, J=12,2 и 2,5 Гц, 1Н, Н-15), 4,37 (дш, J=10,7 Гц, 1Н, Н-3), 4,10 (с, 1Н, Н-17), 3,67 (дд, J=5,6 и 2,5 Гц, 1Н, Н-7), 3,14 (квд, J=6,6 и 2,5 Гц, 1Н, Н-6), 3,00 (ддд, J=9,7, 3,6 и 2,5 Гц, 1Н, Н-13), 2,88 (дт, J=8,6 и 3,6 Гц, 1Н, Н-12), 2,71 (с, 3Н, Н-21), 2,53 (дд, J=13,7 и 11,7 Гц, 1Н, Н-2а), 1,41 (с, 3Н, Н-22), 1,27 (с, 3Н, Н-26), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 3Н, Н-24), 1,08 (с, 3Н, Н-23), 0,97 (д, J=7,1 Гц, 3Н, Н-25); (изомер 2) δ=6,98 (с, 1Н, Н-19), 5,11 (дд, J=11,7 и 2,5 Гц, 1Н, Н-15) 4,27 (дш, J=10,7 Гц, 1Н, Н-3), 4,14 (с, 1Н, Н-17), 3,06 (квд, J=6,6 и 2,9 Гц, 1Н, Н-6), 2,96 (ддд, J=9,7, 3,6 и 2,5 Гц, 1H, Н-13), 2,31 (дт, J=14,7 и 2,0 Гц, 1Н, H-14a), 1,36 (с, 3Н, Н-22), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3Н, Н-24), 1,14 (с, 3Н, Н-26), 1,07 (с, 3Н, Н-23).
2. 0,8 мг (16%) N-оксида эпотилона A. Rf: 0,44 (10% МеОН:СН2Сl2); Rt: 4,25 мин (RP 18, 250 х 4 мм, МеОН:Н2O 65:35, 1 мл/мин); МС: (m/z)=510 (M+); 1H-ЯМР: см. Способ 1.
ПРИМЕР 2: ДИГИДРОЭПОТИЛОН А. (1в)
К раствору эпотилона А (11 мг, 22 мкмоля) в этаноле (2 мл) добавляют палладий на активированном угле (5 мг, 10%), после чего полученную черную суспензию в течение 24 ч при комнатной температуре подвергают воздействию атмосферы водорода. Поскольку реакция по данным ТСХ проходит неполностью, добавляют еще одну порцию палладия на угле, после чего реакционную смесь в течение еще 20 ч перемешивают в атмосфере водорода. Разделение продуктов осуществляют с помощью ПСХ (1 х 200 х 200 мм, 10% МеОН:CH2Cl2). В результате выделяют следующие продукты:
1. 0,5 мг (5%; дигидроэпотилона A. Rf: 0,60 (10% МеОН:СН2Сl2); Rt: 10,80 мин (RP 18, 250 х 4 мм, МеОН:Н2O 65:35, 1 мл/мин); MC (m/z)=496 (M+), 478, 408, 308; 1H-ЯМР (400 МГц), CDCl3, выбранные сигналы): δ=7,05 (д, J=6,6 Гц, 1H, ОН), 6,77 (с, 1H, H-19), 5,23 (дд, J=12,4 и 2,3 Гц, 1Н, H-15) 4,42 (ддд, J= 11,7, 6,6 и 3,0 Гц, 1H, Н-3), 3,70 (ддд, J=5,3 и 2 Гц, 1H, Н-7), 3,12 (квд, J= 6,6 и 3,0 Гц, 1H, Н-6), 3,07 (д, J=12,7 Гц, 1H, Н-17а), 2,96 (ддд, J= 9,7, 3,6 и 2,0 Гц, 1H, Н-13), 2,91 (ддд, J=9,7, 3,6 и 2,6 Гц, 1H, Н-12), 2,68 (с, 3Н, Н-21), 2,51 (дд, J=13,7 и 11,7 Гц, 1H, Н-2а), 2,24 (д; J=12,7 Гц, 1H, H-17b), 2,19 (м, 1H, Н-16), 2,13 (дд, J=13,7 и 3,0 Гц, 1H, Н-2b), 1,35 (с, 3Н, Н-22), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3Н, Н-24), 1,09 (с, 3Н, Н-23), 0,99 (д, J=7,1 Гц, 3Н, Н-25), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 3Н, Н-26).
К раствору эпотилона А (11 мг, 22 мкмоля) в этаноле (2 мл) добавляют палладий на активированном угле (5 мг, 10%), после чего полученную черную суспензию в течение 24 ч при комнатной температуре подвергают воздействию атмосферы водорода. Поскольку реакция по данным ТСХ проходит неполностью, добавляют еще одну порцию палладия на угле, после чего реакционную смесь в течение еще 20 ч перемешивают в атмосфере водорода. Разделение продуктов осуществляют с помощью ПСХ (1 х 200 х 200 мм, 10% МеОН:CH2Cl2). В результате выделяют следующие продукты:
1. 0,5 мг (5%; дигидроэпотилона A. Rf: 0,60 (10% МеОН:СН2Сl2); Rt: 10,80 мин (RP 18, 250 х 4 мм, МеОН:Н2O 65:35, 1 мл/мин); MC (m/z)=496 (M+), 478, 408, 308; 1H-ЯМР (400 МГц), CDCl3, выбранные сигналы): δ=7,05 (д, J=6,6 Гц, 1H, ОН), 6,77 (с, 1H, H-19), 5,23 (дд, J=12,4 и 2,3 Гц, 1Н, H-15) 4,42 (ддд, J= 11,7, 6,6 и 3,0 Гц, 1H, Н-3), 3,70 (ддд, J=5,3 и 2 Гц, 1H, Н-7), 3,12 (квд, J= 6,6 и 3,0 Гц, 1H, Н-6), 3,07 (д, J=12,7 Гц, 1H, Н-17а), 2,96 (ддд, J= 9,7, 3,6 и 2,0 Гц, 1H, Н-13), 2,91 (ддд, J=9,7, 3,6 и 2,6 Гц, 1H, Н-12), 2,68 (с, 3Н, Н-21), 2,51 (дд, J=13,7 и 11,7 Гц, 1H, Н-2а), 2,24 (д; J=12,7 Гц, 1H, H-17b), 2,19 (м, 1H, Н-16), 2,13 (дд, J=13,7 и 3,0 Гц, 1H, Н-2b), 1,35 (с, 3Н, Н-22), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3Н, Н-24), 1,09 (с, 3Н, Н-23), 0,99 (д, J=7,1 Гц, 3Н, Н-25), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 3Н, Н-26).
2. 8 мг (72%) 15-деокси-дигидроэпотилоновой кислоты. Rf: 0,10 (10% МеОН: СН2Сl2).
ПРИМЕР 3: 16-ОКСИЭПОТИЛОН А. (1б)
К раствору диэпоксиэпотилона А (7 мг, 14 мкмолей) (смесь (1:1) эпимеров в положении С-16) в этаноле (2 мл) добавляют палладий на активированном угле (10 мг, 10%), после чего полученную черную суспензию в течение 24 ч при комнатной температуре подвергают воздействию атмосферы водорода. Поскольку реакция по данным ТСХ проходит неполностью, добавляют еще одну порцию палладия на угле, после чего реакционную смесь в течение еще 80 ч перемешивают в атмосфере водорода. Разделение продуктов осуществляют с помощью ПСХ (1 х 200 х 200 мм, 10% МеОН:СН2Сl2). В результате выделяют следующие продукты:
1. 3 мг (43%) 16-оксиэпотилона А (изомера 1). Rf: 0,38 (10% МеОН: СН2Сl2); Rt: 6,65 мин (RP 18, 250 х 4 мм, MeOH:H2O 65:35, 1 мл/мин); 1Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3, выбранные сигналы): δ=6,85 (с, 1Н, Н-19), 5,02 (дд, J=11,7 и 2,0 Гц, 1Н, Н-15), 4,38 (дш, J=11,2 Гц, 1Н, Н-3), 3,67 (дд, J=4 и 3 Гц, 1Н, Н-7), 3,14 (квд, J=6,8 и 3,0 Гц, 1Н, Н-6), 2,95 (д, J=15,3 Гц, 1Н, Н-17а), 2,89 (д, J=15,3 Гц, 1Н, Н-17b), 2,89 (ддд, J=10,2, 3,6 и 2,0 Гц, 1Н, Н-13), 2,81 (ддд, J=9,7, 3,6 и 2,5 Гц, 1Н, Н-12), 2,70 (с, 3Н, Н-21), 2,53 (дд, J=15,8 и 11,7 Гц, 1Н, Н-2а), 2,14 (дд, J=15,8 и 2,0 Гц, 1Н, Н-2b), 2,08 (дт, J= 14,3 и 2,0 Гц, 1Н, Н-14а), 1,39 (с, 3Н, Н-22), 1,25 (с, 3Н, Н-26), 1,19 (д, J= 6,6 Гц, 3Н, Н-24), 1,05 (с, 3Н, Н-23), 0,99 (д, J=7,1 Гц, 3Н, Н-25).
К раствору диэпоксиэпотилона А (7 мг, 14 мкмолей) (смесь (1:1) эпимеров в положении С-16) в этаноле (2 мл) добавляют палладий на активированном угле (10 мг, 10%), после чего полученную черную суспензию в течение 24 ч при комнатной температуре подвергают воздействию атмосферы водорода. Поскольку реакция по данным ТСХ проходит неполностью, добавляют еще одну порцию палладия на угле, после чего реакционную смесь в течение еще 80 ч перемешивают в атмосфере водорода. Разделение продуктов осуществляют с помощью ПСХ (1 х 200 х 200 мм, 10% МеОН:СН2Сl2). В результате выделяют следующие продукты:
1. 3 мг (43%) 16-оксиэпотилона А (изомера 1). Rf: 0,38 (10% МеОН: СН2Сl2); Rt: 6,65 мин (RP 18, 250 х 4 мм, MeOH:H2O 65:35, 1 мл/мин); 1Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3, выбранные сигналы): δ=6,85 (с, 1Н, Н-19), 5,02 (дд, J=11,7 и 2,0 Гц, 1Н, Н-15), 4,38 (дш, J=11,2 Гц, 1Н, Н-3), 3,67 (дд, J=4 и 3 Гц, 1Н, Н-7), 3,14 (квд, J=6,8 и 3,0 Гц, 1Н, Н-6), 2,95 (д, J=15,3 Гц, 1Н, Н-17а), 2,89 (д, J=15,3 Гц, 1Н, Н-17b), 2,89 (ддд, J=10,2, 3,6 и 2,0 Гц, 1Н, Н-13), 2,81 (ддд, J=9,7, 3,6 и 2,5 Гц, 1Н, Н-12), 2,70 (с, 3Н, Н-21), 2,53 (дд, J=15,8 и 11,7 Гц, 1Н, Н-2а), 2,14 (дд, J=15,8 и 2,0 Гц, 1Н, Н-2b), 2,08 (дт, J= 14,3 и 2,0 Гц, 1Н, Н-14а), 1,39 (с, 3Н, Н-22), 1,25 (с, 3Н, Н-26), 1,19 (д, J= 6,6 Гц, 3Н, Н-24), 1,05 (с, 3Н, Н-23), 0,99 (д, J=7,1 Гц, 3Н, Н-25).
2. 3 мг (43%) 16-Оксиэпотилона А (изомера 2). Rf: 0,31 (10% MeOH: CH2Cl2); Rt: 6,10 мин (RP 18, 250 х 4 мм, МеОН:Н2О 65:35, 1 мл/мин); 1Н-ЯМР (300 МГц, СDСl3, выбранные сигналы): δ=6,85 (с, 1Н, Н-19), 5,21 (дд, J=11,3 и 1,9 Гц, 1Н, Н-15), 4,42 (дш, J=10,5 Гц, 1Н, Н-3), 3,71 (сш, 1Н, Н-7), 3,21 (д, J=14,3 Гц, 1Н, Н-17а), 3,13 (квд, J=6,8 и 3,0 Гц, 1Н, Н-6), 3,09 (дт, J= 9,8 и 3,4 Гц, 1Н, Н-13), 2,87 (дт, J=9,4 и 3,0 Гц, 1Н, Н-12), 2,73 (д, J= 14,3 Гц, 1Н, Н-17b), 2,68 (с, 3Н, Н-21), 2,63 (дд, J=16,6 и 11,7 Гц, 1Н, Н-2а), 2,27 (дт, J=14,7 и 2,3 Гц, 1Н, Н-14а), 2,24 (дд, J=16,6 и 2,6 Гц, 1Н, Н-2b), 1,39 (с, 3Н, Н-22), 1,22 (с, 3Н, Н-26), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н, Н-24), 1,05 (с, 3Н, Н-23), 0,99 (д, J=7,2 Гц, 3Н, Н-25).
ЭПОТИЛОН A-N-оксид (2а):
К 100 мг эпотилона А в 1 мл дихлорметана добавляют 100 мг 70%-ной м-хлорнадбензойной кислоты в 0,5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре продукт разбавляют дихлорметаном и последовательно экстрагируют путем встряхивания раствором сульфита натрия для разложения избыточной надкислоты и раствором бикарбоната натрия. Потом растворитель упаривают в вакууме, а остаток разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ на RP-18-колонке с нуклеосилом (250 х 20 мм, растворитель - смесь метанола и воды 60:40). Выход - 60 мг бесцветного масла.
К 100 мг эпотилона А в 1 мл дихлорметана добавляют 100 мг 70%-ной м-хлорнадбензойной кислоты в 0,5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре продукт разбавляют дихлорметаном и последовательно экстрагируют путем встряхивания раствором сульфита натрия для разложения избыточной надкислоты и раствором бикарбоната натрия. Потом растворитель упаривают в вакууме, а остаток разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ на RP-18-колонке с нуклеосилом (250 х 20 мм, растворитель - смесь метанола и воды 60:40). Выход - 60 мг бесцветного масла.
Rf - 0,60 (силикагель, ТХ, алюминиевая фольга, растворитель - смесь дихлорметана и метанола 9:1),
ESI-MC (отрицательные ионы) m/z 510;
УФ (метанол); λмакс 240 нм;
13С-ЯМР (CDCl3): С-1 70,5, С-2 39,9, С-3 70,8, С-4 55,1, С-5 221,4, С-6 40,9, С-7 72,9, С-8 37,6, С-9 31,8, С-10 22,8, С-11, 28,0, С-12 58,0, С-13 55,8, С-14 32,2, С-15 75,5, С-16 144,5, С-17 111,4, С-18 143,4, С-19 110,3, С-20 145,6, С-21 13,5, С-22 15,4, С-23 23,3, С-24 12,0, С-25 16,5, С-27 18,2 ppm;
1Н-ЯМР (СDCl3); 2а-Н 2,12 дд, 2b-Н 2,47 дд, 3-Н 4,55 дд, 3-ОН 6,48 ш, 6-Н 3,25 дкв, 7-Н 3,72 дд, 8-Н 1,81 м, 9а-Н 1,34 м, 9b-Н 1,56 м, 10-Н2 1,48 м, 11а-Н 1,27 м, 11b-H 1,87 м, 12-Н 2,92 ддд, 13-Н 2,98 м, 14а-Н 1,67 ддд, 14b-Н 2,23 д, 15-Н 5,33 д, 17-Н 6,82 с, 19-Н 7,09 с, 21-Н3 2,61с, 22-Н3 1,02 с, 23-Н3 1,42 с, 24-Н3, 1,18 д, 25-Н3, 0,99 д, 27-Н3 2,04 с ppm.
ESI-MC (отрицательные ионы) m/z 510;
УФ (метанол); λмакс 240 нм;
13С-ЯМР (CDCl3): С-1 70,5, С-2 39,9, С-3 70,8, С-4 55,1, С-5 221,4, С-6 40,9, С-7 72,9, С-8 37,6, С-9 31,8, С-10 22,8, С-11, 28,0, С-12 58,0, С-13 55,8, С-14 32,2, С-15 75,5, С-16 144,5, С-17 111,4, С-18 143,4, С-19 110,3, С-20 145,6, С-21 13,5, С-22 15,4, С-23 23,3, С-24 12,0, С-25 16,5, С-27 18,2 ppm;
1Н-ЯМР (СDCl3); 2а-Н 2,12 дд, 2b-Н 2,47 дд, 3-Н 4,55 дд, 3-ОН 6,48 ш, 6-Н 3,25 дкв, 7-Н 3,72 дд, 8-Н 1,81 м, 9а-Н 1,34 м, 9b-Н 1,56 м, 10-Н2 1,48 м, 11а-Н 1,27 м, 11b-H 1,87 м, 12-Н 2,92 ддд, 13-Н 2,98 м, 14а-Н 1,67 ддд, 14b-Н 2,23 д, 15-Н 5,33 д, 17-Н 6,82 с, 19-Н 7,09 с, 21-Н3 2,61с, 22-Н3 1,02 с, 23-Н3 1,42 с, 24-Н3, 1,18 д, 25-Н3, 0,99 д, 27-Н3 2,04 с ppm.
21-АЦЕТОКСИЭПОТИЛОН А (=21-АЦЕТИЛЭПОТИЛОН Е) (3а):
К 50 мг эпотилона А-Н-оксида (2а) в 0,5 мл дихлорметана добавляют 0,05 мл 2,6-ди-трет-бутилпиридина и 0,1 мл ацетангидрида. После нагревания массы в течение 15 мин до 75oС упаривают в вакууме растворитель и реагенты, а остаток разделяют методом препаративной ВЭЖХ на RP-18-колонке с нуклеосилом (250 х 20 мм, растворитель - смесь метанола и воды 60:40). Выход - 30 мг бесцветного масла.
К 50 мг эпотилона А-Н-оксида (2а) в 0,5 мл дихлорметана добавляют 0,05 мл 2,6-ди-трет-бутилпиридина и 0,1 мл ацетангидрида. После нагревания массы в течение 15 мин до 75oС упаривают в вакууме растворитель и реагенты, а остаток разделяют методом препаративной ВЭЖХ на RP-18-колонке с нуклеосилом (250 х 20 мм, растворитель - смесь метанола и воды 60:40). Выход - 30 мг бесцветного масла.
Rf - 0,50 (силикагель, ТХ, алюминиевая фольга, растворитель - смесь дихлорметана и метанола 95:5),
ESI-MC (отрицательные ионы) m/z 552;
УФ (метанол); λмакс 210, 250 нм;
1H-ЯMP (СDСl3, сигналы, отличающиеся от 2а): 15-Н 5,45 дд, 17-Н 6,60 с, 19-Н 7,15 с, 21-Н2 5,25 с, СН3СО 2,15 с ррm.
ESI-MC (отрицательные ионы) m/z 552;
УФ (метанол); λмакс 210, 250 нм;
1H-ЯMP (СDСl3, сигналы, отличающиеся от 2а): 15-Н 5,45 дд, 17-Н 6,60 с, 19-Н 7,15 с, 21-Н2 5,25 с, СН3СО 2,15 с ррm.
ЭПОТИЛОН Е (3б):
К 10 мг 21-ацетоксиэпотилона А (3а) в 0,5 мл метанола добавляют одну каплю концентрированного раствора аммиака, нагревают 1 ч до 40oС и выпаривают в вакууме досуха. Затем полученный остаток разделяют препаративной тонкослойной хроматографией. Выход - 6 мг. Продукт идентичен с оригинальной пробой эпотилона Е.
К 10 мг 21-ацетоксиэпотилона А (3а) в 0,5 мл метанола добавляют одну каплю концентрированного раствора аммиака, нагревают 1 ч до 40oС и выпаривают в вакууме досуха. Затем полученный остаток разделяют препаративной тонкослойной хроматографией. Выход - 6 мг. Продукт идентичен с оригинальной пробой эпотилона Е.
ПРИМЕР 4: 19-МЕТИЛЭПОТИЛОН А (4б)
К раствору эпотилона А (15 мг, 30 мкмолей) в ТГФ (1 мл) при -90oС добавляют н-бутиллития (10 мкл, 160 мкмолей, 1,6 М в гексане). В результате раствор моментально окрашивается в золотисто-оранжевый цвет. После перемешивания в течение 15 мин при -90oС к реакционному раствору добавляют метилйодид (100 мкл, 1,6 ммоля). Полученный в результате зеленовато-желтый раствор нагревают до -30oС и завершают реакцию 2 мл буфера (рН - 7,0). Затем эмульсию с помощью 0,1 н. соляной кислоты доводят до значения рН 6. После насыщения эмульсии твердым хлористым натрием водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (2 х 5 мл) и этилацетатом (5 мл), после чего собранные органические фазы высушивают сульфатом магния, фильтруют и, наконец, растворитель удаляют на ротационном испарителе. Очистка осуществляется методом ПСХ (1 х 200 х 200 мм, 10% MeOH:CH2Cl2) и ВЭЖХ (RР 18, 250 х 16 мм МеОН: Н2О 65:35). Выделяют следующие продукты:
1. 2,5 мг (17%) 19-метилэпотилона A. Rf: 0,50 (10% МеОН:СН2Сl2); Rt: 11,70 мин (RP 18, 250 х 4 мм, МеОН:Н2О 65:35, 1 мл/мин); МС: (m/z)=508 (М+), 420, 320; 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3, выбранные сигналы): δ=6,41 (с, 1Н, Н-17), 5,46 (дд, J= 9,0 и 2,3 Гц, 1Н, Н-15), 4,15 (дд, J=10,5 и 3,0 Гц, 1Н, Н-3), 3,77 (дд, J= 8 и 4 Гц, 1Н, Н-7), 3,20 (квд, J=6,8 и 4,5 Гц, 1Н, Н-6), 3,04 (дт, J= 7,5 и 3,8 Гц, 1Н, Н-13), 2,91 (дт, J=7,5 и 3,8 Гц, 1Н, Н-12), 2,61 (с, 3Н, Н-21), 2,51 (дд, J=14,4 и 10,5 Гц, 1Н, Н-2а), 2,38 (дд, J=14,4 и 3,0 Гц, 1Н, Н-2b), 2,32 с, 3Н, Н-27), 2,15 (ддд, J=15,1, 3,8 и 3,0 Гц, 1Н, Н-14а), 2,01 (д, J=1,5 Гц, 3Н, Н-26), 1,91 (дт, J=15,1 и 8,8 Гц, 1Н, Н-14b), 1,34 (с, 3Н, Н-22), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3Н, Н-24), 1,10 (с, 3Н, Н-23), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3Н, Н-25).
К раствору эпотилона А (15 мг, 30 мкмолей) в ТГФ (1 мл) при -90oС добавляют н-бутиллития (10 мкл, 160 мкмолей, 1,6 М в гексане). В результате раствор моментально окрашивается в золотисто-оранжевый цвет. После перемешивания в течение 15 мин при -90oС к реакционному раствору добавляют метилйодид (100 мкл, 1,6 ммоля). Полученный в результате зеленовато-желтый раствор нагревают до -30oС и завершают реакцию 2 мл буфера (рН - 7,0). Затем эмульсию с помощью 0,1 н. соляной кислоты доводят до значения рН 6. После насыщения эмульсии твердым хлористым натрием водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (2 х 5 мл) и этилацетатом (5 мл), после чего собранные органические фазы высушивают сульфатом магния, фильтруют и, наконец, растворитель удаляют на ротационном испарителе. Очистка осуществляется методом ПСХ (1 х 200 х 200 мм, 10% MeOH:CH2Cl2) и ВЭЖХ (RР 18, 250 х 16 мм МеОН: Н2О 65:35). Выделяют следующие продукты:
1. 2,5 мг (17%) 19-метилэпотилона A. Rf: 0,50 (10% МеОН:СН2Сl2); Rt: 11,70 мин (RP 18, 250 х 4 мм, МеОН:Н2О 65:35, 1 мл/мин); МС: (m/z)=508 (М+), 420, 320; 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3, выбранные сигналы): δ=6,41 (с, 1Н, Н-17), 5,46 (дд, J= 9,0 и 2,3 Гц, 1Н, Н-15), 4,15 (дд, J=10,5 и 3,0 Гц, 1Н, Н-3), 3,77 (дд, J= 8 и 4 Гц, 1Н, Н-7), 3,20 (квд, J=6,8 и 4,5 Гц, 1Н, Н-6), 3,04 (дт, J= 7,5 и 3,8 Гц, 1Н, Н-13), 2,91 (дт, J=7,5 и 3,8 Гц, 1Н, Н-12), 2,61 (с, 3Н, Н-21), 2,51 (дд, J=14,4 и 10,5 Гц, 1Н, Н-2а), 2,38 (дд, J=14,4 и 3,0 Гц, 1Н, Н-2b), 2,32 с, 3Н, Н-27), 2,15 (ддд, J=15,1, 3,8 и 3,0 Гц, 1Н, Н-14а), 2,01 (д, J=1,5 Гц, 3Н, Н-26), 1,91 (дт, J=15,1 и 8,8 Гц, 1Н, Н-14b), 1,34 (с, 3Н, Н-22), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3Н, Н-24), 1,10 (с, 3Н, Н-23), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3Н, Н-25).
2. Около 50% эпотилона А.
ПРИМЕР 5: 19-БРОМЭПОТИЛОН А (4 а)
К раствору эпотилона А (25 мг, 50 мкмолей) в ТГФ (2,5 мл) при -90oС добавляют н-бутиллития (160 мкл, 225 мкмолей, 1,6 М в гексане). Раствор сразу же окрашивается в золотисто-оранжевый цвет. После перемешивания в течение 15 мин при -90oС добавляют N-бромсукцинимида (27 мг, 150 мкмолей) в ТГФ (0,5 мл). Полученный раствор постепенно обесцвечивается. Полученную в результате коричневатую реакционную смесь нагревают до -30oС и с помощью 0,1 н. соляной кислоты (1 мл) доводят до значения рН 6,5. После насыщения твердым хлоридом натрия водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (2 х 5 мл) и этилацетатом (5 мл), собранные органические фазы высушивают сульфатом магния, фильтруют, а растворитель удаляют на ротационном испарителе. Очистка осуществляется методом ПСХ (1 х 200 х 200 мм, 10% MeOH:CH2Cl2) и ВЭЖХ (RP 18, 250 х 16 мм, MeOH:H2O 65:35). Выделяют следующие продукты:
1. 2,6 мг (9%) 19-бромэпотилона A. Rf: 0,53 (10% MeOH:CH2Cl2); Rt: 20,78 мин (RP 18, 250•4 мм, МеОН:Н2О 65:35, 1 мл/мин); MC: (m/z)=574 и 572 (М+), 556, 554, 468, 466, 386, 384, 341; 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3, выбранные сигналы): δ=6,43 (с, 1Н, Н-17), 5,46 (дд, J=8,7 и 2,3 Гц, 1Н, Н-15), 4,13 (ддд, J= 9,4, 6,0 и 3,8 Гц, 1Н, H-3), 3,80 (дд, J=8 и 4 Гц, 1H, H-7), 3,38 (д, J= 6,0 Гц, 1Н, ОН), 3,22 (квд, J=6,8 и 5,3 Гц, 1H, Н-6), 3,05 (дт, J=8,3 и 4,1 Гц, 1H, Н-13), 2,91 (дт, J=7,5 и 3,7 Гц, 1H, Н-12), 2,66 (с, 3Н, Н-21), 2,55 (дд, J=14,7 и 9,4 Гц, 1H, Н-2а), 2,47 (дд, J=14,7 и 3,8 Гц, 1H, Н-2b), 2,16 (д, J=1,1 Гц, 3Н, Н-26), 2,14 (дт, J=14,7 и 3,8 Гц, 1H, H-14a), 1,90 (дт, J= 15 и 8,3 Гц, 1Н, H-14b), 1,34 (с, 3Н, Н-22), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3Н, Н-24), 1,11 (с, 3Н, Н-23), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3Н, Н-25).
К раствору эпотилона А (25 мг, 50 мкмолей) в ТГФ (2,5 мл) при -90oС добавляют н-бутиллития (160 мкл, 225 мкмолей, 1,6 М в гексане). Раствор сразу же окрашивается в золотисто-оранжевый цвет. После перемешивания в течение 15 мин при -90oС добавляют N-бромсукцинимида (27 мг, 150 мкмолей) в ТГФ (0,5 мл). Полученный раствор постепенно обесцвечивается. Полученную в результате коричневатую реакционную смесь нагревают до -30oС и с помощью 0,1 н. соляной кислоты (1 мл) доводят до значения рН 6,5. После насыщения твердым хлоридом натрия водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (2 х 5 мл) и этилацетатом (5 мл), собранные органические фазы высушивают сульфатом магния, фильтруют, а растворитель удаляют на ротационном испарителе. Очистка осуществляется методом ПСХ (1 х 200 х 200 мм, 10% MeOH:CH2Cl2) и ВЭЖХ (RP 18, 250 х 16 мм, MeOH:H2O 65:35). Выделяют следующие продукты:
1. 2,6 мг (9%) 19-бромэпотилона A. Rf: 0,53 (10% MeOH:CH2Cl2); Rt: 20,78 мин (RP 18, 250•4 мм, МеОН:Н2О 65:35, 1 мл/мин); MC: (m/z)=574 и 572 (М+), 556, 554, 468, 466, 386, 384, 341; 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3, выбранные сигналы): δ=6,43 (с, 1Н, Н-17), 5,46 (дд, J=8,7 и 2,3 Гц, 1Н, Н-15), 4,13 (ддд, J= 9,4, 6,0 и 3,8 Гц, 1Н, H-3), 3,80 (дд, J=8 и 4 Гц, 1H, H-7), 3,38 (д, J= 6,0 Гц, 1Н, ОН), 3,22 (квд, J=6,8 и 5,3 Гц, 1H, Н-6), 3,05 (дт, J=8,3 и 4,1 Гц, 1H, Н-13), 2,91 (дт, J=7,5 и 3,7 Гц, 1H, Н-12), 2,66 (с, 3Н, Н-21), 2,55 (дд, J=14,7 и 9,4 Гц, 1H, Н-2а), 2,47 (дд, J=14,7 и 3,8 Гц, 1H, Н-2b), 2,16 (д, J=1,1 Гц, 3Н, Н-26), 2,14 (дт, J=14,7 и 3,8 Гц, 1H, H-14a), 1,90 (дт, J= 15 и 8,3 Гц, 1Н, H-14b), 1,34 (с, 3Н, Н-22), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3Н, Н-24), 1,11 (с, 3Н, Н-23), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3Н, Н-25).
2. Около 60% эпотилона А (см. примеры 1а-5а в конце описания).
Пример на получение эпотилон B-N-оксида
К раствору 2 ммоль м-хлорпербензойной кислоты в 11 мл дихлорметана добавили 507 мг (1 ммоль) эпотилона В и перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Добавляли этилацетат и избыток пербензойной кислоты восстанавливали раствором сульфита натрия. Органический слой сушили посредством сульфата магния и выпаривали до получения 0,6 г сырого продукта, содержащего 390 мг (75%) желаемого продукта, определенного путем ВЭЖХ-хроматографии. Разделение проводили хроматографически на HD-SIL С-18, 35-70 мкм, колонка (диаметр 9 см, длина 83 см) посредством системы растворителей 45% ацетонитрил / 55% аммонийно-ацетатный буфер 50 мМ при рН 7,5, определение при 254 нм, выход 207 мг. DC: Rf=0,19 (силикагель Si60, дихлорметан/метанол 95:5, определение посредством системы ванилин/серная кислота, серо-голубое окрашивание при нагревании до 120oС);
ВЭЖХ: Rf= 4,1 мин (нуклеосил, С-18, 7 мкм, колонка 250 х 4 мм, система растворителей метанол/вода 70:30, 1 мл/мин, определение при 254 нм);
УФ (МеОН): λмакс(ε) = 283 sh (log ε 3,22), 264 sh (3,63) 236 nm (4,19);
ИК (KBr):
=3439, 2963, 2936, 2877, 1740, 1689 см-1;
1Н-ЯМР (CDCl3): δ= 2,13 (dd, J=12,9, 12,0, 2-На); 2,47 (t=12,0, 2-Hb); 4,58 (m, 3-H); 3,29 (dq, J=2,0, 5,8, 6-Н); 3,70 (d, J=5,8, 7-Н); 1,20-1,90 (m, 8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2); 2,75 (m, 13-H); 1,66 (m, 14-Ha); 2,23 (dbr, J= 15,6); 5,32 (d, J=11,6, 15-Н); 6,79 (sbr, 17-H); 7,08 (s, 19-H); 2,60 (s, 21-Н3); 1,02 (s, 22-Н3); 1,27 (s, 23-H3); 1,16 (d, J=6,8, 24-Н3); 0,99 (d, J=7,1, 25-Н3); 1,41 (s, 26-Н3); 2,07 (s, 27-Н3);
13С-ЯМР (150 МГц, CDCl3): δ=170,5 (С-1), 40,0 (С-2), 70,9 (С-3), 55,1 (С-4), 221,4 (С-5), 40,7 (С-6), 72,5 (С-7), 37,3 (С-8), 31,5 (С-9), 22,0 (С-10), 33,3 (С-11), 62,3 (С-12), 63,0 (С-13), 33,4 (С-14), 75,6 (С-15), 144,3 (С-16), 111,1 (С-17), 143,3 (С-18), 110,3 (С-19), 144,7 (С-20), 13,4 (С-21), 15,3 (С-22), 23,2 (С-23), 12,5 (С-24), 16,5 (С-25), 22,2 (С-26), 18,2 (С-27); [a] EI-MS (70 eV): m/z (%) 523,2604 (40 M+), ber. (C27H41NO7S) 523,2629, 424 (38), 336 (42), 194 (18), 182 (75), 154 (100), 126 (42).
К раствору 2 ммоль м-хлорпербензойной кислоты в 11 мл дихлорметана добавили 507 мг (1 ммоль) эпотилона В и перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Добавляли этилацетат и избыток пербензойной кислоты восстанавливали раствором сульфита натрия. Органический слой сушили посредством сульфата магния и выпаривали до получения 0,6 г сырого продукта, содержащего 390 мг (75%) желаемого продукта, определенного путем ВЭЖХ-хроматографии. Разделение проводили хроматографически на HD-SIL С-18, 35-70 мкм, колонка (диаметр 9 см, длина 83 см) посредством системы растворителей 45% ацетонитрил / 55% аммонийно-ацетатный буфер 50 мМ при рН 7,5, определение при 254 нм, выход 207 мг. DC: Rf=0,19 (силикагель Si60, дихлорметан/метанол 95:5, определение посредством системы ванилин/серная кислота, серо-голубое окрашивание при нагревании до 120oС);
ВЭЖХ: Rf= 4,1 мин (нуклеосил, С-18, 7 мкм, колонка 250 х 4 мм, система растворителей метанол/вода 70:30, 1 мл/мин, определение при 254 нм);
УФ (МеОН): λмакс(ε) = 283 sh (log ε 3,22), 264 sh (3,63) 236 nm (4,19);
ИК (KBr):
1Н-ЯМР (CDCl3): δ= 2,13 (dd, J=12,9, 12,0, 2-На); 2,47 (t=12,0, 2-Hb); 4,58 (m, 3-H); 3,29 (dq, J=2,0, 5,8, 6-Н); 3,70 (d, J=5,8, 7-Н); 1,20-1,90 (m, 8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2); 2,75 (m, 13-H); 1,66 (m, 14-Ha); 2,23 (dbr, J= 15,6); 5,32 (d, J=11,6, 15-Н); 6,79 (sbr, 17-H); 7,08 (s, 19-H); 2,60 (s, 21-Н3); 1,02 (s, 22-Н3); 1,27 (s, 23-H3); 1,16 (d, J=6,8, 24-Н3); 0,99 (d, J=7,1, 25-Н3); 1,41 (s, 26-Н3); 2,07 (s, 27-Н3);
13С-ЯМР (150 МГц, CDCl3): δ=170,5 (С-1), 40,0 (С-2), 70,9 (С-3), 55,1 (С-4), 221,4 (С-5), 40,7 (С-6), 72,5 (С-7), 37,3 (С-8), 31,5 (С-9), 22,0 (С-10), 33,3 (С-11), 62,3 (С-12), 63,0 (С-13), 33,4 (С-14), 75,6 (С-15), 144,3 (С-16), 111,1 (С-17), 143,3 (С-18), 110,3 (С-19), 144,7 (С-20), 13,4 (С-21), 15,3 (С-22), 23,2 (С-23), 12,5 (С-24), 16,5 (С-25), 22,2 (С-26), 18,2 (С-27); [a] EI-MS (70 eV): m/z (%) 523,2604 (40 M+), ber. (C27H41NO7S) 523,2629, 424 (38), 336 (42), 194 (18), 182 (75), 154 (100), 126 (42).
Определена также цитотоксическая активность эпотилон B-N-оксида, полученные данные приведены в таблице.
Claims (15)
1. Способ получения модифицированных в 16,17-положении эпотилонов, согласно которому защищенные в положении 3,7 или незащищенные эпотилоны А или В а) гидрируют по двойной связи в положении 16,17 либо в) по двойной связи в положении 16,17 проводят эпоксидирование и, в случае необходимости, полученный эпоксид восстанавливают до спирта в положении 16.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в случае способа (а) гидрируют диимином или водородом в присутствии гетерогенного или гомогенного металлического катализатора или в случае способа (в) эпоксидируют надкислотой или диоксираном.
3. Способ получения эпотилон-N-оксидов, при котором защищенные в положении 3,7 или незащищенные эпотилоны А или В известным образом переводят в N-оксид, и полученный N-оксид при необходимости подвергают реакции Катада.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что N-оксидирование осуществляют надкислотой или диоксираном.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что реакцию Катада осуществляют с помощью активированного производного карбоновой кислоты, в частности, ее ангидрида или хлорангидрида.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что реакцию Катада осуществляют с помощью ацетангидрида и полученные 21-ацетоксиэпотилоны, в случае необходимости, известным образом расщепляют на 21-оксипотилоны А или В (эпотилоны Е и F соответственно).
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что необязательное расщепление проводят гидролитическим или ферментативным путем.
8. Способ получения модифицированных в С-19 положении эпотилонов, согласно которому защищенные в положении 3,7 или незащищенные эпотилоны А или В металлизируют в положении С-19 и известным образом с помощью электрофильных реагентов улавливают в виде модифицированных в положении С-19 алкил-, галоген-, серозамещенных эпотилонов.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что металлизацию проводят с помощью бутиллития.
10. Способ получения модифицированных в С-27 положении эпотилонов, при котором алкильную группу в положениях 17,16 и 27 известным образом по С-27-метильной группе замещают гетероатомом.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что С-27-метильную группу замещают атомом брома, в частности, с помощью N-бромсукцинимида, и полученный бромид, в случае необходимости, переводят в С-27-оксисоединение.
12. Модифицированные эпотилоны общей формулы I
где А обозначает R3OCH2 или метил;
V обозначает Н, алкил, атом галогена, S-алкил, S-арил или Si(алкил)3;
W обозначает Н, ОН, атом галогена;
R обозначает Н или метил;
R1 обозначает Н, ацетил, или силил;
R2 обозначает Н, ацетил, или силил;
R3 обозначает Н или ацетил;
Х обозначает ОН или Н;
Y обозначает Н или ОН, или
Х и Y вместе обозначают двойную связь или -О-, в случае необходимости Z обозначает О-.
где А обозначает R3OCH2 или метил;
V обозначает Н, алкил, атом галогена, S-алкил, S-арил или Si(алкил)3;
W обозначает Н, ОН, атом галогена;
R обозначает Н или метил;
R1 обозначает Н, ацетил, или силил;
R2 обозначает Н, ацетил, или силил;
R3 обозначает Н или ацетил;
Х обозначает ОН или Н;
Y обозначает Н или ОН, или
Х и Y вместе обозначают двойную связь или -О-, в случае необходимости Z обозначает О-.
13. Модифицированные эпотилоны общей формулы I по п.12, полученные способом по любому из пп.1-11.
14. Модифицированный эпотилон общей формулы I по п.12, представляющий собой эпотилон-N-оксид (эпотилон А-N-оксид), полученный тем, что незамещенный в положении 3,7 эпотилон А известным образом переводят в N-оксид, полученный N-оксид при необходимости подвергают О-алкилированию с получением продукта О-алкилирования.
15. Модифицированный эпотилон по п.12, представляющей собой соединение формулы
16. Модифицированный эпотилон по п.12, представляющий собой соединение формулы
17. Модифицированный эпотилон общей формулы I по п.12, представляющий собой эпотилон-N-оксид (эпотилон В-N-оксид), полученный тем, что незащищенный в положении 3,7 эпотилон B известным образом переводят в N-оксид, полученный N-оксид при необходимости подвергают О-алкилированию с получением продукта О-алкилирования.
16. Модифицированный эпотилон по п.12, представляющий собой соединение формулы
17. Модифицированный эпотилон общей формулы I по п.12, представляющий собой эпотилон-N-оксид (эпотилон В-N-оксид), полученный тем, что незащищенный в положении 3,7 эпотилон B известным образом переводят в N-оксид, полученный N-оксид при необходимости подвергают О-алкилированию с получением продукта О-алкилирования.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19707505 | 1997-02-25 | ||
| DE19707505.3 | 1997-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99120378A RU99120378A (ru) | 2001-07-20 |
| RU2201932C2 true RU2201932C2 (ru) | 2003-04-10 |
Family
ID=7821415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99120378/04A RU2201932C2 (ru) | 1997-02-25 | 1998-02-25 | Модифицированные в боковой цепи эпотилоны |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6359140B1 (ru) |
| EP (2) | EP1201666A3 (ru) |
| JP (1) | JP2001513098A (ru) |
| KR (1) | KR100494179B1 (ru) |
| CN (2) | CN1128803C (ru) |
| AR (1) | AR011878A1 (ru) |
| AT (1) | ATE221888T1 (ru) |
| AU (1) | AU736062B2 (ru) |
| BR (1) | BR9807742B1 (ru) |
| CA (1) | CA2281105A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ298027B6 (ru) |
| DE (2) | DE59805110D1 (ru) |
| DK (1) | DK0975638T3 (ru) |
| ES (1) | ES2183338T3 (ru) |
| HK (1) | HK1023774A1 (ru) |
| HU (1) | HU228851B1 (ru) |
| IL (1) | IL131343A (ru) |
| NO (1) | NO327211B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ337195A (ru) |
| PL (1) | PL190422B1 (ru) |
| PT (1) | PT975638E (ru) |
| RU (1) | RU2201932C2 (ru) |
| TW (1) | TW480263B (ru) |
| WO (1) | WO1998038192A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA981575B (ru) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0903348T4 (da) | 1995-11-17 | 2008-10-20 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilonderivater og fremstilling deraf |
| EP1367057B1 (de) * | 1996-11-18 | 2008-09-17 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Epothilone E und F |
| AU756699B2 (en) | 1996-12-03 | 2003-01-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6867305B2 (en) | 1996-12-03 | 2005-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US20050043376A1 (en) * | 1996-12-03 | 2005-02-24 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6204388B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6660758B1 (en) | 1996-12-13 | 2003-12-09 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6441186B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6380394B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| CA2281105A1 (en) * | 1997-02-25 | 1998-09-03 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | Epothilones with a modified side chain |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US6320045B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones |
| US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6498257B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
| US6399638B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 12,13-modified epothilone derivatives |
| DE19826988A1 (de) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Nebenkomponenten |
| EP0987268B1 (en) * | 1998-08-05 | 2002-03-27 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Pharmaceutical agents containing epothilone A-N-oxide and/or epothilone B-N-oxide |
| US6780620B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Microbial transformation method for the preparation of an epothilone |
| US6596875B2 (en) | 2000-02-07 | 2003-07-22 | James David White | Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs |
| DE19907588A1 (de) * | 1999-02-22 | 2000-08-24 | Biotechnolog Forschung Gmbh | C-21 Modifizierte Epothilone |
| ES2209831T3 (es) | 1999-02-22 | 2004-07-01 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | Epotilonas modificadas en c-21. |
| US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6291684B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones |
| US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| KR100710100B1 (ko) | 1999-04-15 | 2007-04-23 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 환형 단백질 티로신 키나제 억제제 |
| US7125893B1 (en) * | 1999-04-30 | 2006-10-24 | Schering Ag | 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations |
| AR023792A1 (es) * | 1999-04-30 | 2002-09-04 | Bayer Schering Pharma Ag | Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6518421B1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| US6593115B2 (en) | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
| US6589968B2 (en) * | 2001-02-13 | 2003-07-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone compounds and methods for making and using the same |
| UA75365C2 (en) | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
| NZ526871A (en) * | 2001-01-25 | 2006-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration |
| MXPA03006485A (es) | 2001-01-25 | 2003-09-22 | Bristol Myers Squibb Co | Formulacion parenteral que contiene analogos de epotilona. |
| CZ20032021A3 (cs) | 2001-01-25 | 2004-05-12 | Bristol@Myersásquibbácompany | Způsoby podávání analogů epothilonu při léčbě rakoviny |
| US6893859B2 (en) * | 2001-02-13 | 2005-05-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
| IL157128A0 (en) | 2001-02-20 | 2004-02-08 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives |
| HUP0303175A2 (hu) | 2001-02-20 | 2003-12-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Epotilonszármazékok alkalmazása makacs tumorok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására |
| HUP0303895A3 (en) * | 2001-02-27 | 2007-06-28 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Degradation of epothilones |
| JP2004529904A (ja) | 2001-03-14 | 2004-09-30 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 増殖性疾患の治療のためのエポシロン類似体および化学療法剤の組み合わせ |
| CA2449077A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Gregory D. Vite | Epothilone derivatives |
| TW200303202A (en) | 2002-02-15 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives |
| US7211593B2 (en) | 2002-03-12 | 2007-05-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | C12-cyano epothilone derivatives |
| DE60330651D1 (en) | 2002-03-12 | 2010-02-04 | Bristol Myers Squibb Co | C3-cyanoepothilonderivate |
| TW200403994A (en) | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
| TW200400191A (en) | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
| US7405234B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| AU2003243561A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| NZ538522A (en) | 2002-08-23 | 2008-03-28 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| ES2439995T3 (es) | 2002-09-23 | 2014-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Procedimientos de preparación, aislamiento y purificación de epotilona B |
| EP1567487A4 (en) | 2002-11-15 | 2005-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION |
| US7820702B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
| US7378426B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US7625923B2 (en) | 2004-03-04 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| US7696241B2 (en) | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
| CA2588400A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof |
| US20060134214A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-06-22 | Ismat Ullah | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| WO2006122408A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| MY159563A (en) | 2006-05-16 | 2017-01-13 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| KR20090095626A (ko) | 2006-12-04 | 2009-09-09 | 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 | 쿠프레독신과 ＣｐＧ 리치 ＤＮＡ를 이용한 조성물 및 암 치료 방법 |
| RU2567544C2 (ru) | 2010-02-12 | 2015-11-10 | Фармасайенс Инк. | Bir домен iap связывающие соединения |
| CN103442737B (zh) | 2011-01-20 | 2017-03-29 | 得克萨斯系统大学董事会 | Mri标记、递送和提取系统及其制造方法和用途 |
| AU2012267447B2 (en) | 2011-06-10 | 2016-10-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
| CN102863474A (zh) | 2011-07-09 | 2013-01-09 | 陈小平 | 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用 |
| CN102993239A (zh) | 2011-09-19 | 2013-03-27 | 陈小平 | 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物 |
| CN104768962B (zh) | 2012-11-17 | 2017-04-05 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物 |
| EP2928504B1 (en) | 2012-12-10 | 2019-02-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
| WO2014093640A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Mersana Therapeutics,Inc. | Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates |
| EP3007692A1 (en) | 2013-06-11 | 2016-04-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor |
| CA2926586C (en) | 2013-10-11 | 2020-04-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery |
| RU2016117810A (ru) | 2013-10-11 | 2017-11-17 | Асана Биосайенсис, Ллк | Конъюгаты белок-полимер-лекарственное средство |
| WO2018004338A1 (en) | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation |
| US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
| TW201905037A (zh) | 2017-06-22 | 2019-02-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 藥物攜帶聚合物支架及蛋白質聚合物藥物共軛物之製造方法 |
| US20210308207A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-10-07 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability |
| AU2019262520A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-01-14 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield |
| JP2022513400A (ja) | 2018-10-29 | 2022-02-07 | メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド | ペプチド含有リンカーを有するシステイン操作抗体－薬物コンジュゲート |
| US20230121556A1 (en) | 2019-06-17 | 2023-04-20 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Compounds for fast and efficient click release |
| IL289094A (en) | 2019-06-17 | 2022-02-01 | Tagworks Pharmaceuticals B V | Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction |
| WO2023031445A2 (en) | 2021-09-06 | 2023-03-09 | Veraxa Biotech Gmbh | Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes |
| WO2023094525A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Veraxa Biotech Gmbh | Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion |
| EP4186529A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-05-31 | Veraxa Biotech GmbH | Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion |
| WO2023104941A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | European Molecular Biology Laboratory | Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates |
| WO2023158305A1 (en) | 2022-02-15 | 2023-08-24 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Masked il12 protein |
| WO2024013724A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Pheon Therapeutics Ltd | Antibody-drug conjugates |
| WO2024080872A1 (en) | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Strained bicyclononenes |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4138042C2 (de) * | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| DK0903348T4 (da) * | 1995-11-17 | 2008-10-20 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilonderivater og fremstilling deraf |
| US6441186B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| CA2281105A1 (en) * | 1997-02-25 | 1998-09-03 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | Epothilones with a modified side chain |
-
1998
- 1998-02-25 CA CA002281105A patent/CA2281105A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-25 EP EP02001063A patent/EP1201666A3/de not_active Ceased
- 1998-02-25 WO PCT/EP1998/001060 patent/WO1998038192A1/de active IP Right Grant
- 1998-02-25 DE DE59805110T patent/DE59805110D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 ES ES98912388T patent/ES2183338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 PL PL98335329A patent/PL190422B1/pl unknown
- 1998-02-25 CN CN98802842A patent/CN1128803C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-25 JP JP53730098A patent/JP2001513098A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-25 EP EP98912388A patent/EP0975638B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 BR BRPI9807742-2A patent/BR9807742B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 IL IL13134398A patent/IL131343A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 AT AT98912388T patent/ATE221888T1/de active
- 1998-02-25 AU AU67249/98A patent/AU736062B2/en not_active Ceased
- 1998-02-25 KR KR10-1999-7007773A patent/KR100494179B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 HU HU0002189A patent/HU228851B1/hu unknown
- 1998-02-25 DK DK98912388T patent/DK0975638T3/da active
- 1998-02-25 DE DE19880193T patent/DE19880193D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 ZA ZA981575A patent/ZA981575B/xx unknown
- 1998-02-25 CN CNA031597866A patent/CN1544436A/zh active Pending
- 1998-02-25 RU RU99120378/04A patent/RU2201932C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 CZ CZ0286599A patent/CZ298027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 NZ NZ337195A patent/NZ337195A/en unknown
- 1998-02-25 PT PT98912388T patent/PT975638E/pt unknown
- 1998-02-26 AR ARP980100851A patent/AR011878A1/es unknown
- 1998-05-28 TW TW087102758A patent/TW480263B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-17 US US09/376,754 patent/US6359140B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-24 NO NO19994071A patent/NO327211B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 HK HK00102999A patent/HK1023774A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2201932C2 (ru) | Модифицированные в боковой цепи эпотилоны | |
| KR100718616B1 (ko) | 16-할로겐-에포틸론 유도체, 그 제조 방법 및 제약학적 용도 | |
| EP0903348B1 (de) | Epothilon-Derivate und deren Herstellung | |
| KR20020005737A (ko) | 6-알케닐-,6-알키닐- 및 6-에폭시-에포틸론 유도체, 그의제조 방법 및 제약 제제로서 그의 용도 | |
| Baxter et al. | Formal total synthesis of deserpidine demonstrating a versatile amino-Claisen rearrangement/Wenkert cyclization strategy for the preparation of functionalized yohimbane ring systems | |
| AU772750B2 (en) | 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations | |
| DE60213884T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Epothilonen | |
| MXPA99007546A (en) | Epothilones with a modified side chain | |
| EP1982988B1 (en) | Method of synthesis of ciguatoxin ctx1b and compounds useful for the synthesis of ciguatoxin ctx1b | |
| EP0987268B1 (en) | Pharmaceutical agents containing epothilone A-N-oxide and/or epothilone B-N-oxide | |
| Tóth et al. | Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 108: Efficient convergent synthetic pathway to the ibophyllidine skeleton IV. First synthesis of (±)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine | |
| DE19930111A1 (de) | C-21 Modifizierte Epothilone | |
| AU2004200949A1 (en) | 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070226 |