CN101948467B - 噻唑酰胺类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种噻唑酰胺类化合物以及它们在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。本发明的噻唑酰胺类化合物是理想的Bcr-Abl及Src蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在用于慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、骨髓增生异常综合症、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、软组织肉瘤以及恶性神经胶质瘤等恶性肿瘤时表现出良好的效果，同时，其还具有使用剂量少、副作用少的优点。

Description

噻唑酰胺类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明涉及噻唑酰胺类化合物以及它们在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)通过磷酸化以激活下游信号蛋白，进而调控细胞反应。当信号蛋白活性过高时，会引起异常的细胞生长和分化。因此，酪氨酸激酶的异常调控与许多肿瘤的侵袭和不良预后有着密切关系，是恶性肿瘤的重要特征。
已知，式(I)表示的化合物，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(又称达沙替尼或BMS-354825)是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，例如Src激酶抑制剂，并且可以用于治疗免疫和肿瘤疾病。式(I)表示的化合物还是BCR/ABL抑制剂和/或ABL抑制剂。抑制Scr和/或BCR/ABL的化合物可以用于治疗癌症，例如CML和ALL。
Figure BSA00000297877400011
美国专利号6,596,746对上述式(I)表示的化合物及其制备进行了描述。美国专利申请系列号11/051,028也对该化合物进行了描述，其中认为该化合物是一种理想的一水合结晶形式。
目前，式(I)表示的化合物即达沙替尼在口服后，存在非常明显的首过效应，其生物利用度只有14-34％左右，因此，其使用剂量一般较大，在一定程度上增加了副作用和加重病人的治疗成本。另外，达沙替尼的水溶解度非常低，只有0.008mg/ml，这在很大程度上影响到达沙替尼的制剂制备及其生物利用度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的噻唑酰胺类化合物，其是一种副作用较小、生物利用度高的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其如式(I)所示，
Figure BSA00000297877400021
其中：R1代表-CH3或-CD3；
RN代表氢(a)或下列各式表示的基团：
-CnH2n+1(b)；-CmD2m+1(c)；-CO-R2(d)，
其中，n、m为1、2、3、4、5或6；R2为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
根据本发明的一个具体方面，噻唑酰胺类化合物具有如下结构式：
Figure BSA00000297877400022
根据本发明，(b)表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3或-CH2CH2C(CH3)3。
(c)表示-CD3、-CD2CD3、-CD2CD2CD3、-CD(CD3)(CD3)、-CD2CD(CD3)CD3、-(CD2)3CD3、-(CD2)4CD3、-(CD2)5CD3、-(CD2)2CD(CD3)CD3、-CD2C(CD3)3、-C(CD3)3或-CD2CD2C(CD3)3。
R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH3)、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3或-CH2CH2C(CH3)3。
或者，R2为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)(CH3)、-OCH2CH(CH3)CH3、-OCH(CH3)CH2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3、-O(CH2)2CH(CH3)CH3、-OCH2C(CH3)3、-C(CH3)3或-OCH2CH2C(CH3)3。
根据本发明，所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。
本发明的化合物可用于制备抗恶性肿瘤药物，这里所述的恶性肿瘤包括但不限于慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、骨髓增生异常综合症、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、软组织肉瘤以及恶性神经胶质瘤等。
本发明中，如果不特别说明，所用术语“烷基”包括直链、支链和环状基团。典型的环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。应理解，“化合物”包括这类形式中的任意种或全部。
本发明化合物的制备可以通过化学领域众所周知的那些类似的方法的合成途径，特别是根据本文包含的描述合成本发明的化合物。试剂一般从商业来源获得或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备。美国专利号6,596,746对达沙替尼的制备的描述将结合入本文作为参考。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明化合物的首过效应非常小，生物利用度非常高；
2、本发明化合物具有非常高的水溶解度，可达到20mg/mL，从而便于制备其制剂并提高其有效生物利用度。
附图说明
图1为式Ia化合物组裸鼠平均体重随白细胞肿瘤细胞(K562)裸鼠移植后的天数变化的关系图；
图2为式Ia化合物组(A)治疗白细胞肿瘤细胞(K562)移植裸鼠组和对照组(B)的照片；
图3为式If化合物组裸鼠平均体重随白细胞肿瘤细胞(K562)裸鼠移植后的天数变化的关系图；
图4为式If化合物组(A)治疗白细胞肿瘤细胞(K562)移植裸鼠组和对照组(B)的照片；
图5为人非小细胞肺癌肿瘤细胞(H460)裸鼠移植瘤的抑制作用试验中肿瘤平均体积随肿瘤移植后的天数变化的关系图；
图6为人非小细胞肺癌肿瘤细胞(H460)裸鼠移植瘤的抑制作用试验中裸鼠平均体重随肿瘤移植后的天数变化的关系图。
具体实施方式
下文中，提供的化合物同时给出了名称和结构式，其中化合物以结构式为准，名称为参考。
下文中使用的N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5噻唑甲酰胺、1-叔丁氧羰基-哌嗪、1-乙氧羰基-哌嗪、1-丁氧羰基-哌嗪等均可通过商购获得。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
式Ia化合物，其化学名称为：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-叔丁氧羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
Figure BSA00000297877400041
式Ia化合物可通过如下合成路线获得：
Figure BSA00000297877400042
(1)、制备1-叔丁氧羰基-氘代哌嗪：在室温下，边搅拌边将氢氧化钠(0.78g，19.5mmol)1ml的水溶液慢慢滴加到氘代哌嗪盐酸盐(3.25g，19.4mmol)中，反应大约5分钟，然后再滴加250ml甲醇，搅拌30分钟后，反应在冰盐浴下-20℃搅拌30分钟，同时慢慢滴加二碳酸二叔丁酯的甲醇溶液(4.25g，19.5mmol)约50ml，后置于室温反应1小时，浓缩，加水搅拌15分钟后过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥得到无色晶体即为1-叔丁氧羰基-氘代哌嗪。
(2)、制备式Ia化合物：边搅拌边将1-叔丁氧羰基-氘代哌嗪(2.1g，10.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.8g，21.7mmol)慢慢滴加到N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5噻唑甲酰胺(3.6g，9.1mmol)二甲基亚砜100ml溶液里，加热到115℃，在搅拌下反应18小时，冷却到室温加水有沉淀析出，在室温下搅拌15分钟过滤，用乙酸乙酯冲洗得到浅褐色粉末，后再用乙酸乙酯重结晶得到纯的浅褐色产品。
对得到的灰褐色产品进行了元素分析、氢核磁共振1H NMR(400MHz，d6-DMSO)和质谱测试，结果如下：
元素分析结果：C，54.38；H，6.93；Cl，6.42；N，17.76；O，8.69；S，5.81，计算得出产品具有分子式C25H22D8ClN7O3S，分子量为551。
1H NMR谱图中吸收峰：11.50(s，1H)，9.87(s，1H)，8.22(s，1H)，7.40(m，1H)，7.27(m，2H)，6.01(s，1H)，2.40(s，3H)，2.44(s，3H).1.42(s，9H)。
m/s：[MH]+：552。
实施例2
式Ib化合物：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-乙氧羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
Figure BSA00000297877400051
该化合物可通过使N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-乙氧羰基-氘代哌嗪发生取代反应获得，具体制备过程可参见实施例1。
实施例3
式Ic化合物：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-叔丁羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，结构式如下：
该化合物可通过使N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5噻唑甲酰胺与1-叔丁羰基-氘代哌嗪发生取代反应获得，具体制备过程可参见实施例1。
实施例4
式Id化合物：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(4-甲羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基)]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，结构式如下：
该化合物可通过使N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-甲羰基-氘代哌嗪发生取代反应获得。
实施例5
式Ie化合物：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(4-乙羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基)]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，结构式如下：
Figure BSA00000297877400063
该化合物可通过使N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-乙羰基-氘代哌嗪发生去取代反应获得。
实施例6
式If化合物：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基)]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
Figure BSA00000297877400071
该化合物可通过如下路线合成：
Figure BSA00000297877400072
具体制备过程如下：在室温下，边搅拌边将5ml三氟乙酸慢慢滴加到式Ia化合物(5.0g，9.2mmol)的100ml二氯甲烷溶液中，反应2小时，浓缩得到浅褐色粉末，再用饱和的碳酸氢钠溶液清洗搅拌15分钟，过滤得到产品(纯度99.2％)。
对得到的产品进行了元素分析、氢核磁共振1H NMR(400MHz，d6-DMSO)和质谱测试，结果如下：
元素分析结果：C，53.14；H，6.69；Cl，7.84；N，21.69；O，3.54；S，7.09，计算得出产品具有分子式C20H14D8ClN7OS，分子量为451。
1H NMR谱图中吸收峰：9.88(s，1H)，8.22(s，1H)，7.41(d，1H)，7.27(m，2H)，6.01(s，1H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)。
m/z：[MH]+＝452。
实施例7
式Ig化合物：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(4-氘代甲基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基)]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
Figure BSA00000297877400081
该化合物采取如下路线合成：
Figure BSA00000297877400082
具体制备过程如下：在冰水浴下，边搅拌边将氘代碘甲烷(0.7g，4.8mmol)慢慢滴加到式If化合物(2.0g，4.5mmol)和碳酸氢钠(1.5g，17.8mmol)的20mlDMF溶液中，反应7小时，过滤得到产品，冷却到室温加水，沉淀析出，在室温下搅拌15分钟过滤，用乙酸乙酯冲洗得到白色粉末，后再用甲醇与二氯甲烷(1∶9)通过硅胶过柱，即得式Ig化合物。
实施例8
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(4-氘代甲基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基)]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺甲磺酸盐(式Ig化合物的甲磺酸盐)，其可通过如下路线制备：
Figure BSA00000297877400083
实施例9
N-(2-氯-6-氘代甲基苯基)-2-[[6-(4-氘代甲基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基)]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，结构式如下：
Figure BSA00000297877400091
该化合物可通过如下步骤制备：
(1)、采取如下路线合成N-(2-氯-6-氘代甲基-苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5噻唑甲酰胺：
Figure BSA00000297877400092
(2)、由N-(2-氯-6-氘代甲基-苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5噻唑甲酰胺按照如下路线合成N-(2-氯-6-氘代甲基苯基)-2-[[6-(4-氘甲基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基)]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺：
Figure BSA00000297877400093
药效试验
一、肿瘤细胞抑制试验：
1、试验方法
(1)、化合物：体外研究中先将测试化合物溶于100％DMSO中，再稀释至所需浓度，DMSO的终浓度为0.1％。将0.1％(v/v)的DMSO加入培养基作为溶剂对照，共9个浓度梯度，重复测试二次。
(2)、肿瘤细胞系：所测肿瘤细胞系在含10％胎牛血清的RPMI10培养基中，于5％CO2，37℃孵箱中培养。所测肿瘤细胞系为：1)A375，黑素瘤(Melanoma)肿瘤细胞；2)A673，头颈瘤肿瘤细胞；3)HepG2，肝肿瘤细胞；4)U87，神经胶质瘤(Glioma)肿瘤细胞；5)K562，白血病(Leukemia)肿瘤细胞；6)MDA-MB-231，乳腺癌肿瘤细胞；7)A549和H460，非小细胞肺癌肿瘤细胞；8)HT29，结直肠肿瘤细胞；9)PC-3，前列腺癌肿瘤细胞；10)Mia-PaCa-2，胰腺癌肿瘤细胞。
(3)、CellTiter-Glo细胞活性荧光检测试验：细胞接种于96孔板中，每孔3000个细胞，并在5％CO2，37℃增湿培养箱中孵育过夜。第二天将测试化合物加入孔内后，再孵育72小时。使用Promega公司的CellTiter-Glo细胞活性荧光检测试剂盒检测细胞的活性。计算IC50(与DMSO对照组相比使细胞生长受到50％抑制所需的药物浓度，使用GraphPad Prism软件的非线性回归分析进行计算)。
(4)、样品分析：
1)含有100μL细胞培养基的96孔板中加入配好的检测试剂进行活细胞检测，板孔中没有细胞(仅含有培养基)作为背景对照，只有培养基没有检测试剂作为实验对照。根据培养方案孵育。
2)室温下平衡板子和检测样品大约30min。
3)加入等体积(100μL)CellTiter-GloTM试剂，涡旋器上轻轻混合2min，室温孵育10min使发光信号稳定。CellTiter-GloTM萤光素酶试剂盒联合使用为活细胞数定量提供了一种方便、快速且灵敏的方法，通过定量ATP来实现，它是活细胞代谢中的信号物质。CellTiter-GloTM活细胞检测试剂盒采用萤光素酶作检测物，因为哺乳动物细胞中没有内源萤光素酶的干扰，试剂盒中使用UltraGlow萤光素酶生成的稳定辉光型信号，半衰期超过4h。超长的发光信号为多板同批检测提供了基础。发光过程中萤光素酶需要ATP的参与，有代谢活性细胞的呼吸作用和其他生命活动过程可以产生ATP。向细胞培养基中加入等体积CellTiter-GloTM试剂，测量发光值，光信号和体系中ATP量成正比，而ATP又和活细胞数正相关。
4)将板放入Modulus微孔板多功能光度计中，点击“Start”开始检测，检测结束后，测量数据会以Excel表格形式显示，如检测中遇到其他问题，请参考问题导读获取更多信息。
5)检测结束就可以通过Excel进行数据分析计算50％抑制浓度IC50。
2、试验结果
请参见表1。
表1
Figure BSA00000297877400111
Figure BSA00000297877400121
Figure BSA00000297877400131
从表1中可见，本发明化合物对各种肿瘤细胞均表现了抑制活性，特别是对于野生型BCR-ABL(K562)细胞株生长显示了显著的抑制活性。
二、人白血病肿瘤细胞裸鼠移植瘤的抑制作用试验
1、试验方法：裸鼠(雄性，6周龄)30只，接种K562人白血病肿瘤细胞，待瘤平均体积达300mm3时，随机分为3组，分别为对照组、10mg/kg/天式Ia化合物剂量组、10mg/kg/天式If化合物剂量组，连续给药10天，静脉或皮下注射或口服。从用药治疗第一天开始每周记录两次肿瘤大小和体重。如果用药导致＞20％的死亡和/或20％的净体重减轻则认为‘有毒性’。用公式(l×w2)计算肿瘤的重量，其中l和w代表每次测量的最大和最小的尺寸(mm)。根据计算的结果分别绘制肿瘤平均体积随肿瘤移植后的天数变化的关系图以及裸鼠平均体重变化随肿瘤移植后的天数变化的关系图。
2、结果：
参见图1-4以及表2和表3，人白血病肿瘤细胞裸鼠移植瘤的试验表明本发明化合物对白血病肿瘤具有极强的抑制作用，裸鼠肿瘤在用本发明化合物治疗的一个疗程后即基本消失或完全消失。同时，裸鼠平均体重变化结果表明本发明化合物的一般毒性非常小，其耐药性很高。
表2用式Ia化合物治疗后白细胞肿瘤细胞(K562)
移植裸鼠组和对照组的肿瘤重量
Figure BSA00000297877400141
表3用式If化合物治疗后白细胞肿瘤细胞(K562)
移植裸鼠组和对照组的肿瘤重量
Figure BSA00000297877400142
三、人非小细胞肺癌肿瘤细胞裸鼠移植瘤的抑制作用试验
1、试验方法：裸鼠(雄性，6周龄)30只，接种H460人非小细胞肺癌肿瘤细胞，待瘤平均体积达50mm3时，随机分为3组，分别为对照组、20mg/kg/天式If化合物剂量组以及15mg/kg/周多西他赛剂量组，连续给药10天，皮下注射。从用药治疗第一天开始每周记录两次肿瘤大小和裸鼠体重。如果用药导致＞20％的死亡和/或20％的净体重减轻则认为‘有毒性’。用公式(l×w2)/计算肿瘤的重量，其中l和w代表每次测量的最大和最小的尺寸。根据计算的结果分别绘制肿瘤平均体积随肿瘤移植后的天数变化的关系图以及裸鼠平均体重变化随肿瘤移植后的天数变化的关系图。
2、结果：参见图5和图6，人非小细胞肺癌肿瘤细胞裸鼠移植瘤的试验表明本发明化合物对非小细胞肺癌肿瘤具有很强的抑制作用，裸鼠肿瘤在用本发明化合物治疗的一个疗程后和上市标准治疗非小细胞肺癌药物多西他赛相比其抑制肿瘤生长的效果基本上是一致的。重要的是，本发明化合物是分子靶向药物，一般毒性非常小，其耐药性很高，裸鼠平均体重变化结果表明净体重没有减轻。而多西他赛剂量组的裸鼠平均体重有大于20％的净体重减轻。
与达沙替尼类似，本发明的化合物可用于但不限于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，其可以和不同类型的药用盐相结合制成口服制剂(片剂或胶囊等)。用本发明化合物制成的片剂或胶囊可被服用每日一次或多次。本发明化合物还可和其他它药物结合制成复方制剂。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述噻唑酰胺类化合物具有式(I)所示的结构，
Figure FSB00000775596700011
其中：
R1代表-CH3；
RN代表下列各式表示的基团：
-CnH2n+1(b)；-CmD2m+1(c)；-CO-R2(d)，
其中，n、m为1、2、3、4、5或6；R2为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：(b)表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH3)、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3或-CH2CH2C(CH3)3。
3.根据权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：(c)表示-CD3、-CD2CD3、-CD2CD2CD3、-CD(CD3)(CD3)、-CD2CD(CD3)CD3、-(CD2)3CD3、-(CD2)4CD3、-(CD2)5CD3、-(CD2)2CD(CD3)CD3、-CD2C(CD3)3、-C(CD3)3或-CD2CD2C(CD3)3。
4.根据权利要求3所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述的噻唑酰胺类化合物的结构式如下：
5.根据权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH3)、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3或-CH2CH2C(CH3)3。
6.根据权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：R2为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)(CH3)、-OCH2CH(CH3)CH3、-OCH(CH3)CH2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3、-O(CH2)2CH(CH3)CH3、-OCH2C(CH3)3、-C(CH3)3或-OCH2CH2C(CH3)3。
7.根据权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述的噻唑酰胺类化合物具有如下结构式：
Figure FSB00000775596700021
8.一种噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述噻唑酰胺类化合物具有式(I)所示的结构，
Figure FSB00000775596700022
其中：
R1代表-CD3；
RN代表氢(a)或下列各式表示的基团：
-CnH2n+1(b)；-CmD2m+1(c)；-CO-R2(d)，
其中，n、m为1、2、3、4、5或6；R2为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
9.权利要求1至8中任一项所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。
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