WO1997011941A1 - Quinazoline derivatives and use thereof - Google Patents

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WO1997011941A1
WO1997011941A1 PCT/JP1996/002830 JP9602830W WO9711941A1 WO 1997011941 A1 WO1997011941 A1 WO 1997011941A1 JP 9602830 W JP9602830 W JP 9602830W WO 9711941 A1 WO9711941 A1 WO 9711941A1
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group
carbon atoms
substituted
halogen atom
ring
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PCT/JP1996/002830
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Harukazu Fukami
Akiko Ito
Shinjiro Niwata
Saki Kakutani
Motoo Sumida
Yoshinobu Kiso
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Suntory Limited
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Publication date
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a medicament comprising a quinazoline derivative as an active ingredient, a prophylactic / therapeutic agent for a cardiovascular / circulatory disease caused by abnormally increased angiotensin II production, a therapeutic agent, a chymase inhibitor and a novel quinazoline useful as the medicament Derivatives.
  • the renin-angiotensin system is one of the mechanisms that regulates blood pressure in the living body.
  • Angiotensin I (hereinafter referred to as Ang I) is produced by renin, a renal enzyme from angiotensinogen biosynthesized in the living body. Is abbreviated), and the C-terminal 2-amino acid residue is released to form angiotensin II (hereinafter abbreviated as Ang II), which can excite peripheral blood vessels and excite sympathetic nerves. Therefore, it is considered to exhibit a blood pressure increasing effect. Therefore, Ang II is an important substance that maintains blood pressure, but abnormally enhanced production is thought to lead to the development of hypertension and heart failure.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Ang II has a cell growth-promoting effect in addition to peripheral blood vessel contraction and stimulation of sympathetic nerves.
  • Nafti Lan et al. Used rat vascular smooth muscle cultured cells. Have been used to show that Ang II plays an important role in the proliferation of vascular flat-smooth muscles (see Hypertension 13, pp. 706-711, 1989).
  • Ang II acts as a growth factor for cardiomyocytes, stromal cells, vascular endothelial cells, and vascular smooth muscle cells, stenosis associated with sclerotic vascular lesions, percutaneous coronary angioplasty (Hereinafter abbreviated as PTCA) Deeply involved in the development of pathological conditions called vascular restenosis, arteriosclerosis, peripheral circulatory disorders, renal disorders in diabetes and non-diabetes, and remodeling of the ventricular structure after myocardial infarction after the procedure It has become clear that they are involved.
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • ACE pathway which is inhibited by ACE inhibitors
  • chymase pathway which is not inhibited by ACE inhibitors
  • inhibitors of chymase include soybean-derived trypsin inhibitor and protein-antitrypsin, chymosintin, a peptide derivative, and phenylmethyl irreversible inhibitor.
  • Sulfonylfluoride and the like are known, but clinical application of soybean-derived trypsin inhibitor and anti-trypsin, which are proteins, is practically impossible. It is considered difficult to put the drug into practical use due to the ease with which the bond is degraded, and irreversible inhibitors cannot be applied to clinical applications because of their non-selectivity.
  • the present invention provides a method of Urata et al. Using the inhibitory activity of human heart chimase purified as described in the literature as an index, we can enthusiastically develop and inhibit chymase,
  • the present invention aims to develop compounds useful as preventive and therapeutic agents for cardiovascular and cardiovascular diseases caused by abnormally increased Ang II production.
  • the formula (1) the formula (1)
  • ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrrole ring or a pyrabyl ring, ⁇ represents 0, 1 or 2,
  • X is a hydroxyl group, a nitrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom, Carbon number? X represents an aralkyloxy group of 1 to 12, or X represents a group forming a naphthalene ring or a quinoline ring together with the benzene ring to be substituted;
  • R 1 and R 2 may be the same or different and may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, a cyano group, a virazolyl group, a tetrazolyl group Group, a carboxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a aryl group, or a halogen atom, a morpholino group, a phenylbiperazinyl group and a 1 to 4 carbon atom.
  • Z is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group, which may be substituted
  • a pharmaceutical comprising a quinazoline derivative represented by the following formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient; a prophylactic / therapeutic agent for heart and cardiovascular diseases caused by abnormally increased Ang II production; and a chymase inhibitor.
  • halogen atom represented by X include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the lower alkyl group of a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom represented by X include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group.
  • Examples thereof include a straight-chain alkyl group such as a group, and a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group, which have 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • halogen atom of the lower alkyl group examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • xy groups include straight-chain alkyloxy groups such as small xy groups, ethoxyquin groups, n-propyloxy groups and n-butoxy groups, and isopropyloxy, sec-butoxy groups and the like.
  • t is a branched alkyloxy group such as a butoxy group.
  • the halogen atom of the lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and Iodine is exemplified.
  • the aralkyloxy groups of Nos. 1 to 12 include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a phenylpropyloxy group, a naphthylethyloxy group and the like, and preferably a benzyloxy group.
  • Preferred examples of the halogen atom represented by R 1 or R 2 include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom represented by R 1 or R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group. And a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group, and may have 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • halogen atom of the lower alkyl group examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Preferred examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 or R 2 or the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of the carboxyl group which may be esterified with an aryl group are given below.
  • Selected from the group consisting of Examples of the alkoxy group of the lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents include methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group and n- Examples include a straight-chain alkyloxy group such as a butoxy group, and a branched alkyloxy group such as an isopropyloxy group, a sec-butoxy group and a t-butoxy group.
  • halogen atom as a substituent are given below.
  • Preferred examples of the lower alkyl group of 1 to 4 include straight-chain alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group and n-butyl group, and isopropyl group and sec-butyl group. and and t is a branched alkyl group such as a butyl group.
  • Examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom represented by Z include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group. Examples thereof include a linear alkyl group such as a group, and a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group, and may have 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the halogen atom of the lower alkyl group include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms represented by Z include an aryl group, a propenyl group, an isopropenyl group, a butenyl group and the like.
  • Examples of the aralkyl group of the optionally substituted aralkyl group represented by Z include an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, preferably a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, and a naphthylethyl group. Is shown.
  • Examples of the preferred substituent of the optionally substituted aralkyl group include a carboxyl group, a cyano group, and a nitrogen atom which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group.
  • Group, 1 A carbonyl group which is amidated with a lower amine, an amino group which may be amidated with a carboxylic acid or an amic acid, or a lower alkoxycarbonyl group. Good guanidino groups are exemplified
  • Examples of the lower alkyl group of a carboxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n- Examples thereof include a straight-chain alkyl group such as a butyl group and a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group.
  • Examples of the primary amine of a carbonyl group amided with a primary amine are preferably methylamine, ethylamine, isopropylamine, carboxymethylamino.
  • a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group such as lower alkylamine, aniline, naphthylamine and the like having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a chain or a carboxyl group such as And amines having an aromatic heterocyclic group such as aminopyridin, aminopyrrole and the like.
  • carboxylic acid of the amino group which may be amidated with a carboxylic acid or an amino acid, include pivalic acid and succinic acid, preferably a C2-5 fatty acid.
  • Examples include aliphatic monocarboxylic acids or aliphatic dicarboxylic acids, and examples of amino acids include L-aspartic acid, a-0-t monobutyl-N-t-butoxycarbonyl-L-aspartic acid, and the like. Examples thereof include amino acids in which the carboxyl group may be esterified and the amino group may be amided. Examples of guanidino groups which may be substituted by lower alkoxycarbonyl groups include:
  • guanidino group which may be substituted with a lower alkoxycarbonyl group preferably having 2 to 5 carbon atoms, such as a 2,3-bis-t-butoxycarbonylguanidino group.
  • Examples of the aromatic heterocyclic alkyl group of the optionally substituted aromatic heterocyclic alkyl group represented by Z include 2 — phenylmethyl group, 2 — Thienylalkyl groups such as phenylethyl group, 2-furfurylmethyl group, 2-furfurylalkyl groups such as furfurylethyl group, 2—pyridylmethyl group, 3—pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, 4-1pyridylethyl group A pyridinylalkyl group such as a 5-pyrimidinylmethyl group, a 2-pyridinylalkyl group such as a 2-pyrazinylmethyl group, a 3-pyridazinylalkyl group such as a 3-pyridazinylmethyl group, and a 5-tetrazolylmethyl group Such as tetrazolylalkyl, 4-isothiazolylmethyl, 5-isothiazolylmethyl, isothiazo
  • Alkyl group, and 4 And iso-oxozolylalkyl groups such as 5-methyl-isoxazolylmethyl group.
  • preferred substituents of the optionally substituted heterocyclic alkyl group include lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group and ethyl group, and carboxylmethyl group and carboxylethyl group.
  • Illustrative are lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkyl group of a carboquinemethyl group which may be esterified by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group represented by Z include a methyl group, an ethyl group and an n-pro Examples thereof include a straight-chain alkyl group such as a pill group and an n-butyl group, and a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group.
  • Examples of one or more carbonylmethyl group amides which are amided with a primary or secondary or cyclic amide represented by Z are preferably methylamine, ethylamine Monocyclic saturated such as C1-C4 lower alkylamines and cyclohexylamines which may be substituted by a chain or carboxyl group such as isopropylamine, carboxymethylamine, etc.
  • Amin, aniline, benzyla with hydrocarbon group Amin having a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group such as mine, naphthylamine, etc., and amino viridine, amino methyl pyridine, amino virol, amino virimidine Examples thereof include amines having an aromatic heterocyclic group, such as amidoindole and aminoquinoline, and the aromatic hydrocarbon group or the aromatic group having an aromatic heterocyclic group is the ring.
  • a carboxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t_butyl group or an aryl group;
  • a carboxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, or an aryl group.
  • a straight-chain or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group and a t-butoxy group, or
  • preferred substituents of the optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms described in 8) above may include one or more substituents such as
  • a carboxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, or an aryl group; b) It may be N-substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group or a carboxyl group esterified with an aryl group.
  • Piperazinyl group
  • Examples of the carboxylic acid of the amino group which may be amidated with the carboxylic acid or the amino acid of d) include pivalic acid and succinic acid, and preferably have 2 carbon atoms.
  • aliphatic monocarboxylic acids or aliphatic dicarboxylic acids of the formula (1) to (5), and examples of amino acids include L-aspartic acid, H-i-O-t-butyl-N-t-butoxycarbodilu-L- Carboxyl groups such as aspartic acid and yS-0-t-butyl-N-t-butoxycarbyl-L-aspartic acid may be esterified or amino groups may be amido Noic acid is exemplified.
  • the nitrogen atom on the ring has a carbon number such as a methyl group or an ethyl group! And may be substituted with an optionally esterified carboxyl lower alkyl group such as a lower alkyl group or a carboxylmethyl group or a t-butyl acetate group.
  • Examples of the secondary amide of a carbonylmethyl group which is amidated with a primary or secondary or cyclic amide represented by Z include dimethylamine, getylamine and the like. A lower alkylamine is exemplified.
  • Examples of the cyclic amine of the carbonylmethyl group which is amide-modified with the primary or secondary or cyclic amide represented by Z include pyrrolidine and piperidine.
  • Examples of the arylcarbonylmethyl group of the optionally substituted arylcarbonylmethyl group represented by Z include a phenylcarbonylmethyl group and a naphthylcarbonylmethyl group.
  • Preferred substituents Examples of such a group include a halogen atom such as a hydroxyl group, a nitro group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a methyl group optionally substituted by a halogen atom, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group.
  • Examples of the optionally substituted aralkyloxymethyl group represented by Z include a benzyloxymethyl group, a phenethyloxymethyl group and a naphthylethyl group.
  • Preferable examples include an aralkyloxymethyl group having 8 to 13 carbon atoms, such as a xymethyl group.
  • Examples of preferable substituents include a hydroxyl group, a nitrogen atom, a fluorine group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and the like.
  • halogen atom such as iodine, methyl group which may be substituted by halogen atom, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, isopropyl group, sec-butyl group, t-butyl group, etc.
  • a branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, n-butoxy group, isopropyloxy group, sec —Butoxy group
  • straight-chain or branched lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as t-butoxy group.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts include acid addition salts such as hydrochlorides and nitrates, and alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition of the formula (I), which is useful as an agent for preventing and / or treating heart and cardiovascular diseases caused by abnormally increased angiotensin II production.
  • ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrrole ring or a vizazole ring, m represents 0, 1 or 2,
  • X is a hydroxyl group, a nitrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, Carbon number? X represents an aralkyloxy group of 1 to 12, or X represents a group forming a naphthalene ring or a quinoline ring together with the substituted benzene ring;
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a virazolyl group, a tetrazolyl group Group, carboxyl group which may be esterified by lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or aryl group, or halogen atom, morpholino group, phenylbiperazinyl group and lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a carboxyl group which may be esterified with a group or a aryl group.
  • R 1 and R 2 represent a group which forms a naphthalene ring or a quinoline ring together with the benzene ring to be substituted
  • Z is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group, which may be substituted
  • halogen atom represented by X include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom represented by the following include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group.
  • Examples include a linear alkyl group and a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group, and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • ethoxy group examples include a straight-chain alkyloxy group such as -methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group and n-butoxy group, and isopropyloxy group, sec-butoxy group and t-oxy group.
  • Examples include a branched alkyloxy group such as a butoxy group, and examples of the halogen atom of the lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Is exemplified.
  • Examples of the aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms represented by X include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a phenylpropyloxy group, a naphthylethyloxy group, and the like, and preferably a benzyloxy group.
  • R 'or preferred correct examples of the halogen atom represented by R 2 full Tsu-containing, chlorine, bromine or iodine are exemplified.
  • Examples of lower alkyl group a lower alkyl group R 'or R 2 ⁇ carbon atoms 1 be substituted with a halogen atom represented by 4 are methyl, Echiru group, n - propyl group and the n - butyl And a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group, and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • halogen atom of the alkyl group examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Preferred examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 or R 2 or the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of the carboxyl group which may be esterified with an aryl group are as follows. Linear alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group and n-butyl group, and branched alkyl groups such as isopropyl group, sec-butyl group and t-butyl group. Is exemplified.
  • a straight-chain alkyloxy group such as a butoxy group, and a branched alkyloxy group such as an isopropyloxy group and sec-butoxy group and a t-butoxy group.
  • halogen atom as a substituent are given below. Is fluorine, chlorine, bromine or iodine, and is a carbon atom of a carboxy group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a aryl group as a substituent.
  • Preferred examples of the lower alkyl group of the formulas 1 to 4 include straight-chain alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group and n-butyl group, and isopropyl group, sec-butyl group.
  • Examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom represented by Z include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group. And a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group, and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the halogen atom of the alkyl group include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms represented by Z include an aryl group, a propenyl group, an isopropenyl group, a butenyl group and the like.
  • Examples of the aralkyl group of the optionally substituted aralkyl group represented by Z include an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, preferably a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, and a naphthylethyl group. An example is shown.
  • Examples of the preferred substituent of the optionally substituted aralkyl group include a carboxyl group, a cyano group, and a dialkyl group which may be esterified by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group.
  • Toro group 1 May be substituted with a carbonyl group amided with a lower amine, an amino group optionally amidated with a carboxylic acid or an amic acid, and a lower alkoxycarbonyl group.
  • Guanidino group is exemplified
  • Examples of the lower alkyl group of the alkoxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group. Examples thereof include a linear alkyl group such as a group, and a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group.
  • Examples of primary amines of carbonyl groups amided with primary amines are preferably methylamine, ethylamine, isopropylamine, carboxymethylmethylamine.
  • Amines having a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group such as a lower alkylamine having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a chain or a carboxyl group such as mine, aniline, naphthylamine, etc.
  • Examples thereof include amines having an aromatic heterocyclic group, such as amines, aminoviridines, and aminopyrroles.
  • Examples of the carboxylic acid of the amino group which may be amidated with a carboxylic acid or an amino acid, include pivalic acid and succinic acid, preferably a C2-5 fatty acid.
  • Examples include aliphatic monocarboxylic acids or aliphatic dicarboxylic acids, and examples of amino acids include carboxyls such as L-aspartic acid, -0-t-butyl-N-t-butoxycarbonyl L-aspartic acid, and the like.
  • Amino acids in which the group may be esterified or the amino group may be amided are exemplified.
  • Examples of guanidino groups which may be substituted by lower alkoxycarbonyl groups include:
  • guanidino group which may be substituted with a lower alkoxycarbonyl group preferably having 2 to 5 carbon atoms, such as a 2,3-bis-t-butoxycarbonylguanidino group.
  • Examples of the aromatic heterocyclic alkyl group of the optionally substituted aromatic heterocyclic alkyl group represented by Z include 2-phenylmethyl group, 2- Phenylalkyl group such as phenylethyl group, 2-furfurylmethyl group, 2-furfurylalkyl group such as furfurylethyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group A pyridinylalkyl group such as a gilethyl group; a 5-pyridininylalkyl group such as a pyrimidinylmethyl group; a 2-pyrazinylalkyl group such as a virazinylmethyl group; a pyridazinylalkyl group such as a '3-pyridazinylmethyl group; Tetrazolylalkyl group such as trazolylmethyl group, 4-
  • Preferred examples of the optionally substituted aromatic heterocyclic alkyl group include a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group, and a carboxylmethyl group and a carboxylethyl group. Examples thereof include a carboxyl lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a group.
  • Examples of the lower alkyl group of a carboxymethyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a aryl group represented by Z include a methyl group, an ethyl group, and n— Examples thereof include straight-chain alkyl groups such as propyl group and n-butyl group, and branched alkyl groups such as isopropyl group, sec-butyl group and t-butyl group.
  • Examples of primary amines of a carbonylmethyl group which is amided with a primary or secondary or cyclic amine represented by Z are preferably methylamine, ethylamine A monocyclic ring such as a lower alkylamine having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted by a chain or a carboxyl group such as mine, isopropylamine, carboxymethylamine or cyclohexylamine; Amines, anilines, benzyla with saturated hydrocarbon groups Amines having a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group such as mine, naphthylamine, etc., and amino viridine, amino methyl pyridine, amino virol, amino virimidine, Examples thereof include amido having an aromatic heterocyclic group such as aminoindole and aminoquinoline, and the amido having an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group is provided on the ring. ,
  • a low-alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group or a propyloxy group which may be esterified with an aryl group;
  • a carboxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, or an aryl group.
  • a straight-chain or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy and t-butoxy, or
  • Preferred substituents for the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted in the above 8) may be 1 or more.
  • a carboxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, or an aryl group; b) N-substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group or a carboxyl group esterified with an aryl group.
  • Good piperazinyl group
  • Examples of the carboxylic acid of the amino group which may be amidated with the carboxylic acid or the amino acid of d) include pivalic acid and succinic acid, and preferably have 2 carbon atoms. And aliphatic dicarboxylic acids of 5 to 5 are exemplified.
  • Examples of amino acids include L-aspartic acid, H-t-t-butyl-N-t-butoxycarboyl L-Aspartic acid, ⁇ -0-t-Butyl-N-t-Butoxycarboxyl Carboxyl group such as L-aspartic acid may be esterified or amino group may be amide Good amino acids are exemplified.
  • the nitrogen atom on the ring is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group, a carboxylmethyl group, or a t-butyl acetate group. And the like, and may be substituted with an optionally esterified lower alkyl group.
  • Examples of the secondary amine of a carbonylmethyl group which is amidated by a primary or secondary or cyclic amine represented by Z include diamines such as dimethylamine and getylamine. A lower alkylamine is exemplified.
  • Examples of the cyclic amine of the carbonylmethyl group which is amidated by the primary, secondary or cyclic amide represented by Z include pyrrolidine and piperidine. You.
  • Examples of the arylcarbonylmethyl group of the substituted arylcarbonylmethyl group represented by Z include a phenylcarbonylmethyl group and a naphthylcarbonylmethyl group, and are preferably substituted.
  • Base Examples of the group include a hydroxyl group, a nitrogen group, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a methyl group optionally substituted by a halogen atom, an ethyl group, an n-propyl group, and n
  • a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a butyl group, an isopropyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a methoxy group which may be substituted with a halogen atom, Examples thereof include a straight-chain or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a toxic group, an
  • Examples of the aralkyloxymethyl group of the optionally substituted aralkyloxymethyl group represented by Z include a benzyloxymethyl group, a phenethyloxymethyl group and a naphthylethyl group
  • Preferable examples include an aralkyloxymethyl group having 8 to 13 carbon atoms, such as a xymethyl group.
  • Preferred examples of the substituent include a hydroxyl group, a nitro group, a fluorine atom, and a chlorine atom.
  • Halogen atom such as bromine or iodine, methyl group which may be substituted with a halogen atom, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, isopropyl group, sec-butyl group, t-butyl group
  • a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a group, which may be substituted with a halogen atom, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an n-butoxy group, a Sopropyloxy, sec-butoxy And t one butoxy linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as groups.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts include acid addition salts such as hydrochlorides and nitrates, and alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts. You.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (la), which is useful as a medicament, a chymase inhibitor, and a prophylactic / therapeutic agent for heart and cardiovascular diseases caused by abnormally increased angiotensin II production.
  • X is a hydroxyl group, a nitrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, Carbon number? X represents an aralkyloxy group, or X represents a group which forms a naphthalene ring or a quinoline ring together with the benzene ring to be substituted;
  • R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a pyrazolyl group, and a tetrazolyl group; Group, carboxyl group which may be esterified with lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or aryl group, or halogen atom, morpholino group, phenylbiperazinyl group and lower group having 1 to 4 carbon atoms A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a carboxyl group which may be esterified with an alkyl group or a aryl group; Or R 1 and R 2 represent a group which forms a naphthyllene ring or a quinoline ring together with the benzene
  • Z is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, A aralkyl group, an optionally substituted aromatic heterocyclic alkyl group, a carboxymethyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group, 1 A carbonylmethyl group that is amided with a secondary or secondary or cyclic amine, an optionally substituted arylcarbonylmethyl group, or an optionally substituted aralkyloxy group Represents a methyl group)
  • Novel quinazoline derivative represented by the formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a medicament, a chimase inhibitor and a cardiac / circulatory organ caused by abnormally increased production of angiotensin II containing them as an active ingredient Provide preventive and therapeutic agents for systemic diseases.
  • halogen atom represented by X include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom represented by the following include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group.
  • Examples include a straight-chain alkyl group and a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group, and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the lower alkoxy group of a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom represented by X include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group and an n-butyl group. Examples thereof include a straight-chain alkyloxy group such as a toxic group, and a branched alkyloxy group such as an isopropyloxy group, a sec-butoxy group and a t-butoxy group, which have 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the halogen atom of the lower alkoxy group of 4 include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Number of carbons represented by X?
  • Examples of the aralkyloxy group of 1 to 12 include benzylo Examples thereof include a xy group, a phenethyloxy group, a phenylpropyloxy group, a naphthylethyloxy group and the like, and preferably a benzyloxy group.
  • halogen atom represented by R 1 or R 2 include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom represented by R 1 or R 2 include methyl, ethyl, n-propyl and n-propyl.
  • a straight-chain alkyl group such as a butyl group and a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group are exemplified, and may have 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • halogen atom of the lower alkyl group examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Preferred examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 or R 2 or the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of the carboxyl group which may be esterified with an aryl group are given below. Is exemplified by linear alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group and n-butyl group, and branched alkyl groups such as isopropyl group, sec-butyl group and t-butyl group. Is done.
  • a carboxyl group represented by R 1 or R 2 which may be esterified with a halogen atom, a morpholino group, a phenylbiperazinyl group and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a aryl group;
  • Examples of the alkoxy group of the lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, n- Examples include straight-chain alkyloxy groups such as propyloxy group and n-butoxy group, and branched alkyloxy groups such as isopropyloxy group, sec-butoxy group and t-butoxy group, and a halogen atom as a substituent.
  • Examples of such a compound include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as a substituent.
  • Preferred examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of the carboxyl group which may be esterified with a kill group or an aryl group are a methyl group, an ethyl group and an n-propyl group.
  • a straight-chain alkyl group such as an n-butyl group and a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a butyl group.
  • Examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom represented by Z include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group. And a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group, and may have 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the halogen atom of the lower alkyl group include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms represented by Z include an aryl group, a propenyl group, an isopropenyl group, a butenyl group and the like.
  • Examples of the aralkyl group of the optionally substituted aralkyl group represented by Z include an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, preferably a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, and a naphthylethyl group. An example is shown.
  • Examples of the preferred substituent of the optionally substituted aralkyl group include a carboxyl group, a cyano group, and a dialkyl group which may be esterified by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group.
  • Toro group carbonyl group amided with primary amine, amino group optionally amideed with carboxylic acid or amino acid, and lower alkoxycarbonyl group And a guanidino group which may be mentioned.
  • the lower alkyl group of a carboxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n- Linear alkyl group such as butyl group, isopropyl group, sec-butyl group and t —A branched alkyl group such as a butyl group is exemplified.
  • Examples of primary amides of carbonyl groups amided with primary amines are preferably methylamine, ethylamine, isopropylamine, carboxymethylmethylamine. Having a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group such as lower alkylamine, aniline, naphthylamine and the like having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a chain or a carboxyl group such as Examples thereof include amines having an aromatic heterocyclic group such as amide, amino viridine, and amino virol.
  • Examples of the carboxylic acid of the amino group which may be amidated with a carboxylic acid or an amino acid, include pivalic acid and succinic acid, preferably a C2-5 fatty acid.
  • Examples include aliphatic monocarboxylic acids or aliphatic dicarboxylic acids, and examples of amino acids include L-aspartic acid, and H-1 0-di-butyl- ⁇ -t-butoxycarboryl L-aspartic acid.
  • Amino acids whose carboxyl groups may be esterified and whose amino groups may be amided are exemplified.
  • Examples of guanidino groups which may be substituted by lower alkoxycarbonyl groups include:
  • guanidino group which may be substituted with a lower alkoxycarbonyl group preferably having 2 to 5 carbon atoms, such as a guanidino group, a 2,3-bis-t-butoxycarbonylguanidino group.
  • Examples of the aromatic heterocyclic alkyl group of the optionally substituted aromatic heteroalkyl group represented by Z include a phenylalkyl group such as a 2-phenylmethyl group, a 2-phenylphenyl group, and a 2-phenylfuryl group.
  • Pyridylalkyl groups such as furylalkyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, 4-pyridylethyl group, 5-pyrimidyl group; Pyrimidinylalkyl groups such as dinylmethyl group, birazinylalkyl groups such as 2-virazinylmethyl group, pyridazinylalkyl groups such as 3-pyridazinylmethyl group, and tetrazolylalkyl groups such as 5-tetrazolylmethyl group 4-isothiazolylmethyl group, 5-isothiazolylalkyl group such as 5-isothiazolylmethyl group, thiazylalkyl group such as 5-thiazolylmethyl group, oxazolylalkyl group such as 5-oxazolylmethyl group, and 4- Examples thereof include an isoxazolylmethyl group and an isoxazolylalkyl group such as a 5-is
  • Examples of preferable substituents of the optionally substituted aromatic heterocyclic alkyl group include a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group, and a carboxylmethyl group and a carboxylethyl group. Examples thereof include a carboxyl lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a group.
  • Examples of the lower alkyl group of a carboxymethyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a aryl group represented by Z include a methyl group, an ethyl group and an n-propyl group. And a linear alkyl group such as an n-butyl group and a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group and a t-butyl group.
  • Preferred examples of the primary amine of a carbonylmethyl group which is amided with a primary or secondary or cyclic amide represented by Z include, preferably, methylamine, ethylamine.
  • Monocyclic saturated such as a lower alkylamine having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a chain chain or a carboxyl group such as benzoylamine, isopropylamine, carboxymethylamine or cyclohexylamine.
  • Amine having a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group such as aminin, aniline, benzylamine, naphthylamine, etc.
  • a carboxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group or an aryl group;
  • a carboxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an propyl group, a t-butyl group, or an aryl group.
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an propyl group, a t-butyl group, or an aryl group.
  • Straight-chain or branched lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy and t-butoxy, or
  • Preferred substituents for the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted in the above 8) may be 1 or more.
  • a carboxyl group which may be esterified with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, or an aryl group;
  • carboxylic acid or amino acid of d) examples include pivalic acid and succinic acid, preferably an aliphatic monocarboxylic acid having 2 to 5 carbon atoms or an aliphatic dicarboxylic acid.
  • carboxylic acid of the amino group which may be substituted examples include pivalic acid and succinic acid, preferably an aliphatic monocarboxylic acid having 2 to 5 carbon atoms or an aliphatic dicarboxylic acid.
  • amino acids are L-aspartic acid, H-tert-butyl-N-t-butoxycarboryl L-aspartic acid, ⁇ -Q-t-butyryl N-t-butoxycarbo Amino acids in which a carboxyl group such as vinyl L-aspartic acid may be esterified or an amino group may be amided are exemplified.
  • a nitrogen atom on the ring is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group, a carboxylmethyl group, or a t-butyl acetate group. And the like, and may be substituted with a carboxyl lower alkyl group which may be esterified.
  • Examples of the secondary amine of a carbonylmethyl group which is amidated by a primary or secondary or cyclic amine represented by Z include diamines such as dimethylamine and getylamine. A lower alkylamine is exemplified.
  • Examples of the cyclic amine of the carbonylmethyl group amided with a primary, secondary, or cyclic amine represented by Z include pyrrolidine and piperidine. You. .
  • Examples of the arylcarbonylmethyl group of the optionally substituted arylcarbonylmethyl group represented by Z include a phenylcarbonylmethyl group and a naphthylcarbonylmethyl group.
  • Examples of the group include a hydroxyl group, a nitrogen group, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a methyl group optionally substituted by a halogen atom, an ethyl group, an n-propyl group, n-butyl group, isopropyl group, sec-butyl group, t-butyl group, etc., a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a methoxy group which may be substituted with a halogen atom, Ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, iso-propyloxy, sec—butoxy and t-butoxy A straight-chain or branched lower alkoxy group having
  • Examples of the substituted aralkyloxymethyl group represented by Z include benzyloxymethyl group, phenethyloxymethyl group, and naphthylethyl Preferred examples thereof include an aralkyloxymethyl group having 8 to 13 carbon atoms, such as a methoxymethyl group.
  • Preferred examples of the substituent include a hydroxyl group, a nitrogen group, a fluorine group, and a chlorine group.
  • Halogen atom such as bromine or iodine, methyl group which may be substituted with a halogen atom, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, isopropyl group, sec-butyl group, t-butyl group, etc.
  • Linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, n-butoxy group, isopropoxy group Group, sec—butoxy group And straight-chain or branched lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as t-butoxy group.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts include acid addition salts such as hydrochlorides and nitrates, and alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts.
  • R 1 and R 2 are the same as defined above except for the hydroxycarbonyl group).
  • Z ′ represents a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic alkyl group
  • X is the same as defined above, and Z ′ is a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted aromatic heterocyclic ring.
  • R 1 and R 2 are the same as defined above except for a hydroxycarbonyl group
  • Z ′ is a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl group Or an optionally substituted aromatic heterocyclic alkyl group
  • R 3 represents a methyl group or an ethyl group
  • X represents the same as described above
  • R 1 and R 2 represent the same as above except for a hydroquinone carbonyl group
  • Z ′ represents a hydrogen atom, an aralkyl group which may be substituted or substituted.
  • R 3 represents a methyl group or an ethyl group).
  • Equation (4)
  • X and m are the same as defined above, R 1 and R 2 are the same as defined above except for the hydroxycarbonyl group, Z ′ is a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl group Or an optionally substituted aromatic heterocyclic alkyl group) or
  • X represents the same as described above; R ′ and R 2 represent the same as above except for a hydroxycarbonyl group; Z ′ represents a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl group or a substituted ), And then the quinazoline ring is closed using, for example, carbonyldimidazole (hereinafter abbreviated as CDI).
  • CDI carbonyldimidazole
  • 2-amino benzoic acid derivative represented by the formula (3) or (3a) used in this reaction a commercially available one or a compound which can be synthesized by a known method can be used.
  • the compound in which Z ′ is an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic alkyl group is represented by the formula (3) or the formula In (3a), the compound in which Z ′ is hydrogen can be obtained by reductive N-alkylation using aryl aldehyde or aromatic heterocyclic aldehyde.
  • aryl aldehyde or the aromatic heterocyclic aldehyde used in the above method those which are commercially available or can be synthesized by a known method can be used.
  • 2-aryloxycarbonylbenzaldehyde 2 — pyridine carboxyaldehyde, 3 — pyridine carboxyaldehyde, 4-pyridine carboxyaldehyde, 2 — furan carboxyaldehyde, 2 — thiophene carboxy aldehyde, 5 — pyrimidine carboxy aldehyde, 2 — pyrazine carboxyaldehyde, 3 pyridazine carboxyaldehyde, 5 — tetrazole carboxyaldehyde, 4 isothiazol carboxy aldehyde, 5 — ethazyl carboxy aldehyde, 5 — Thiazole carboxyaldehyde, 5-oxazole Kishiarudehi de, 4 yew Sookisazo Lumpur carboxymethyl aldehyde arsenide de, 5 - a I Soo benzoxazole carboxylate al de ar
  • the reaction for closing the quinazoline ring from the urea derivative represented by the formula (4) or (4a) is carried out in a non-protonic solvent, for example, an ether-based solvent such as tetrahydrofuran or diol.
  • a non-protonic solvent for example, an ether-based solvent such as tetrahydrofuran or diol.
  • Halo such as methylene chloride
  • the reaction can be performed at a temperature of ⁇ 50 to 50 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, using a gen-based solvent or dimethylformamide.
  • a usual dehydration condensing agent for example, carbonyldimidazole, DCC and related carbodiimide compounds, mixed acid anhydrides and the like can be used.
  • R ′ and R 2 are the same as those described above except for the hydroxycarbonyl group) or the formula (5a):
  • R 1 and R 2 represent the same as above except for a hydroxycarbonyl group
  • Equation (6)
  • [2- (1-piperidinyl) ethyloxy] benzenesulfonamide or the like can be used.
  • 2-aminobenzoic acid ester derivative represented by the formula (6) or (6a) used in this reaction a commercially available, known, or can be synthesized by a known method can be used.
  • 4-chloro-2-aminomethyl benzoate, 4-chloro-2-aminoethyl benzoate, 2-methyl methoxycarbonylaminobenzoate , 2-phenoxycarbonylaminoethyl benzoate and the like can be used.
  • a non-protonic solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, a halogen solvent such as methylene chloride, or dimethylformamide, etc. C. to 50.degree. C., preferably from 120.degree. C. to room temperature.
  • the base used for the condensation reaction include strong organic bases such as DBU, inorganic bases such as potassium carbonate, tuda carbonate, caustic sodium and caustic soda, and lithium bases such as sodium hydride. Can be used.
  • Z is a lower alkyl group having 4 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom
  • Z is a lower alkyl group having 4 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom
  • Compounds that are an alkenyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, an optionally substituted aralkylcarbonylmethyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyloxymethyl group are, for example, Compounds in which Z is a hydrogen atom, synthesized according to gas synthesis method (A) or (B), are treated with sodium hydride, alkyl halide, alkenyl halide, aralkyl nodogen, and halogeno.
  • the compound can be synthesized by alkylation, alken
  • compounds in which Z is a pyridylalkyl group, or compounds in which Z is a carbonylmethyl group amidated with a primary, secondary, or cyclic amine Of these, compounds in which the primary amine is an amine having an aromatic heterocyclic group are prepared by a usual method using an alkylating agent such as an alkyl halide or a halogenated acid ester at the nitrogen atom on the ring. Can be quaternized.
  • Z is a primary or secondary or cyclic amine.
  • the compounds that are carbonyl methyl groups that have been midated are carbonyl methyl groups that have been amided with an amine having an aromatic hydrocarbon group, and Then, if there is a hydroxyl group, use a phosphorylating agent such as N, N'-Jetylose and 5-Dihydro-2,2,, 3-benzodioxaphosphopin-3-amine. Can be converted to phosphoric acid esters.
  • the above reaction can be carried out by protecting a functional group that does not participate in the reaction.
  • a step of introducing a carboxymethyl group into a compound in which Z is a hydrogen atom is performed in the step of introducing a methyl group, the step of quaternizing the nitrogen atom, and the step of introducing a phosphate group.
  • the protecting group used above is deprotected using an ordinary deprotecting agent such as chemical reduction or catalytic reduction depending on the type of the protecting group.
  • an ordinary deprotecting agent such as chemical reduction or catalytic reduction depending on the type of the protecting group.
  • the protecting group is a t-butyl group, a t-butyne, If it is a carbonyl group, use trifluoroacetic acid. If it is an aryl, use tetrakis (trifie). It can be carried out using a palladium catalyst such as nylphosphine) paradicum ( ⁇ ).
  • a compound in which one or both of R 1 and R 2 is a hydroxycarbonyl group is, for example, A compound in which one or both of R 1 and R 2 or both are aryloxycarbonyl groups synthesized according to the above synthesis method (A) or synthesis method (B) is synthesized by dearylation. be able to.
  • a pharmacologically acceptable salt of the compound of the present invention can be obtained by converting the compound of the present invention into an acid addition salt or an alkali metal salt by a conventional method.
  • the quinazoline derivative of the present invention showed the chymase inhibitory activity by converting Ang I into Ang H by the method described in the literature using human heart chimase purified by the method of Urata et al. The evaluation was performed by measuring the ratio (Example 1). At the same time, the inhibitory activity on the serine proteases cathepsin G (evaluation example 2) and chymotribine (evaluation example 3) was measured. As shown in Tables I and II, the quinazoline derivatives of the present invention exhibited various levels of enzyme inhibitory activity against these three enzymes. That is, in equation (1), X, R 1
  • the active ingredient of the present invention as a prophylactic or therapeutic agent for cardiovascular or cardiovascular diseases caused by abnormally increased Ang II production
  • one or more compounds of the present invention are combined. Then, it may be formulated and used in a dosage form according to the administration method according to a conventional method.
  • parenteral administration include injections, suppositories such as suppositories and vaginal suppositories, nasal administration such as sprays, and transdermal absorption agents such as ointments and transdermal absorbent tapes.
  • a clinically applied ACE inhibitor such as alacepril, captopril, and cilazapril.
  • the clinical dose of the compound of the present invention varies depending on the symptoms, severity, age, presence or absence of complications, etc., and also varies depending on the preparation, but in the case of oral administration, it is usually 1 to 1,000 mg as an active ingredient per adult per day Preferably, the dose is 1 to 500 mg, more preferably 5 to 100 mg, and in the case of parenteral administration, the dose is 1/10 to 1/2 that in the case of oral administration.
  • these dosages can be adjusted appropriately according to the patient's age, symptoms, and the like.
  • Toxicity of the compounds of the present invention is low, for example, the following Examples 1 and 2 of compounds, acute toxicity values LD 5 0 at 24 hours after oral administration to 5-week-old male mice at least lg Z kg there were. This value is more than 50 times the expected clinical dose, and the safety of these compounds is considered to be high.
  • Okunishi et al. Hideki Okunishi. Naotaka Shioda. Shinji Takai. Mizuo Miyazaki. “Inflammation”, Vol. 14, No. 3, 1993—pp. 197, pp. 197, 1994
  • dogs have the same Ang II generation pathway as humans.
  • Such disorders include heart failure, cardiac hypertrophy, congestive heart disease, hypertension, arteriosclerosis, peripheral circulatory disorders, vascular restenosis after PCTA, diabetic nephropathy or non-diabetic nephropathy. Is exemplified.
  • the pathogenesis of these diseases is the thickening of the heart or vascular intima due to the growth factor-like activity of Ang II in the heart, peripheral blood vessels, and kidney. Therefore, the quinazoline derivative of the present invention It is presumed that inhibition of the activity leads to prevention and treatment of these heart and cardiovascular diseases.
  • Example 1 Synthesis of 7-chloro-3-((4-cyclobenzenebenzenesulfonyl))-2,4 (1H, 3H) -quinabrine dione (compound 1): Synthesis method (A) According to the above, 4.90 g (22.5 mmol) of 4-benzene sulfonic acid benzenesulfonyl isocyanate was dissolved in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), and then 3.51 g (20.5 mmol) The 2-amino- 4- monobenzoic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • THF anhydrous tetrahydrofuran
  • Example 7 Synthesis of 3- (4-chloro-mouth benzenesulfoni ⁇ 18-methoxy-2,4 (1H, 3H) -quinabrindione (compound 7): 2.00 g (9.19mmo 1)
  • 2.58 g of the title compound was obtained from 1.40 g (8.38 sleepol) of 2-amino-3-benzoic acid and benzenesulfonylysocyanate of 1. and (84.0% yield) property: colorless crystals, melting point:.
  • Example 1 From 897 mg (3.69 mmol) of 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl succinate and 633 mg (3.69 mmol) of 2-amino-1-benzo-benzoic acid, Example 1 was obtained. Similarly, 512 mg of the title compound was obtained (yield: 35.0%).
  • Example 12 Synthesis of 3- (4-chlorobenzenesulfonyl) -16-methoxy-12,4 (1H, 3H) -quinabrine dione (compound 12): 1.00 g (4.59mmo1)
  • 992 mg of the title compound was obtained from benzenesulfonyl oxosulfate of 498% and 698 mg (4.18 mmol) of 2-amino-5-methoxybenzoic acid in the same manner as in Example 1. (Yield 64.8%).
  • Example 16 Synthesis of 7 -________________ 3-((4-fluorobenzenesulfonyl) -2,4 (1H, 3H) -quinazolindione (compound 16): 1.71 (8.57 mmol) of 4-fluorobenzenesulfonyl cyanate and 1.47 g (8.57 mmol) of 2-amino-4-cyclobenzoic acid were prepared in the same manner as in Example 1. Thus, 815 mg of the title compound was obtained (yield: 26%).
  • Example 17 4 — [[7-Curo mouth—2,4 (1H, 3H) -quinazolindione-3-yl] sulfonyl] sodium benzoate (compound
  • Example 25 1 1 t—butoxycarbonylmethyl—7—: 7.10 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.92 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.19 (2H.d). Chloro 3 —
  • Example 26 1—Aryloxycarbonylmethyl—3— (4-cyclobenzenebenzenesulfonyl) 1-2,4 (1H, 3H —)-quinazoline dione
  • Example 28 Synthesis of 1-aryl-1 7-alk-3- (4-alkbenzenesulfonyl) -12,4 (1H, 3H) -quinabrindione (compound 28): 249 mg of the title compound were obtained in the same manner as in Example 25 from 500 mg of Compound 1 (35 mol) and 771 aryl bromide (1.62 mmol) (yield: 45.0%).
  • Example 31 Synthesis of 3- (4-chlorobenzenebenzenesulfonyl) -17-fluoro-12,4 (1H, 3H) -quinazolindione (Compound 31): 2.31 g (10.6 mmol) of 4- 2.87 g of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 from benzene sulfonyl succinate and 1.50 g (9.67 odor) of 2-amino-4-fluorobenzoic acid. 83.7%).
  • Property colorless crystals, melting point: 200 hands over, PMR ((5 ppm, DMS0 - d 6):. 6.86 (1H d), 7.04 (1H, t), 7.76 (2H, d) .7.93 (1H, dd) , 8.17 (2H, d). 11.65 (1H, br).
  • Example 33 Synthesis of 3- (4-monobenzenebenzenesulfonyl) -16-fluoro-2,4 (1H, 3H) -quinazoline dione (compound 33): 2.31 g (10.6 mmol) of 4 From 1.05 g (9.67 mmol) of 2-amino-5-fluorobenzoic acid in the same manner as in Example 1, 1.04 g of the title compound was obtained from a single-mouth benzenesulfonylisocyanate and 1.50 g (9.67 mmol) of the title compound. (Yield 30.3%).
  • Example 34 Synthesis of 6-closed 3- (4-one-closed benzenesulfol 2,4 (1H, 3H) -quinazolindione (compound 34): 630 mg (2.90 mmo 1) ⁇ ⁇ 4 — benzene sulphonyl iocyanate — and 500 mg (2.92 mmo 1) of 2 — amino 5 — black benzoic acid, etc. In the same manner, 520 mg of the title compound was obtained (yield: 47.9%). Properties: colorless crystals, melting point: 223-225 ° C, PMRCd ppm.
  • the obtained urea derivative (380 mg, 0.90 ⁇ ol) was dissolved in a mixture of 1 N sodium hydroxide (8 ml) and methanol (4 ml), and the mixture was dissolved at 60 ° C for 30 minutes. Reaction. The reaction solution was adjusted to slightly acidic (pH 3), and the resulting crystals were collected by filtration to give the corresponding carboxylic acid compound (280 mg, yield 76.7%).
  • the obtained carboxylic acid compound (100 mg, 0.25 mmol) was suspended in a mixture of THF (10 ml) and dimethylformamide (2 ml). After cooling on ice, 100 mg (0.62 mraol) of CD I was added and stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then with saturated saline, concentrated under reduced pressure and dried to obtain 648 mg of a crude product of a sulfonylprea compound. .
  • the obtained crude product was dissolved in 3 ml of THF, 4 ml of 1N-sodium hydroxide was added thereto under ice cooling, and the mixture was stirred for 5 hours.
  • the reaction mixture is diluted with water, adjusted to slightly acidic (pH 2-3) with 1N-hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with water and then with saturated saline, and then concentrated under reduced pressure.
  • Example 45 [7—Cro- mouth 3— (4-Cro-benzene benzenesulfonyl) -2,4 (1H, 3H) —quinazolinedione-11-yl] diacid 4-t-butane Synthesis of Toxicarbonylaminomethylanilide (Compound 45) In the same manner as in Example 38, 300 mg (0.70 bandol) of compound 29 and 155 mg (0.70 mmol) of 4-t-butoxycarbonyl 256 mg of the title compound was obtained from minometylanilin (yield 57.7%).
  • Example 50 [7-Clo- mouth 1 3-(4-Clo-mouth benzenesulfonyl) _ 12, 4 (1H, 3H) -quinazolindione- 1-yl] Acetic acid 4--L-aspartil Synthesis of Nonmethylanilide (Compound 50) In the same manner as in Example 29, 322 mg of the title compound was obtained from 400 mg (0.50 mmol) of Compound 49 (yield 100).
  • Example 51 [7—Cross mouth—3— (4-Cross benzenesulfonyl) 1-2,4 (1H, 3H) -quinazolindione-1-yl] acetic acid 3—
  • Example 52 [7-Chloro-3— (4-chlorobenzenebenzenesulfonyl) —2,4 (1H, 3H) -quinazolindione-1-yl] acetic acid 3—yg—L—aspartil lua mino Synthesis of Methylanilide (Compound 52)
  • 80 mg of the title compound was obtained from 100 mg (0.124 mmol) of Compound 51 (yield 100%).
  • Example 57 3 — ⁇ [7—black mouth—3— (4-mouth benzenesulfonyl) -1,2,4 (1 ⁇ , 3 ⁇ ) -quinazoline dione—1—yl] acetylamino Synthesis of methylpyridinium iodide (Compound 57): In the same manner as in Example 56, 169 mg of the title compound was obtained from 200 mg (0.396 mmol) of the compound 53 (yield: 65.9%).
  • Example 60 7—Black mouth—3— (4—Black mouth benzenesulfonyl) 1 — Synthesis of (4,1-cyanobenzyl) -1,2,4 (1H, 3H) -quinazoline dione (compound 60):
  • Example 62 7—Cross mouth—3— (4-Cross mouth benzenesulfonyl)
  • Example 63 1— (4-aryloxycarbonyl) 17—chloro-3- (4-benzenebenzenesulfonyl) —2,4 (1H, 3H) —quinazolindion ( Synthesis of compound 63): As in Example 59, 1.32 g of the title compound were obtained from 2. ⁇ 0 g (5.39 mmol) of compound 1 and 1.6 g (6.27 mmo 1) of 4-monobromomethylbenzoyl ester. 44.9%). Property: colorless crystals, melting point:.
  • Example 6 750 mg of the title compound was obtained from 1.0 g (1.83 mmol) of the compound 63 (yield: 80.9%). Properties: colorless crystals, melting point:> 250. C (decomposition), PMR (5 ppm, DMSO-ds): 5.16 (2H, s), 7.1 -7.3 (4H, m) .7.64 (2H, d), 7.72 (2H, d) .7.83C1H, d), 8.04 (2H, d), 12.8 (1H, s, br).
  • Example 65 1 — (3 — aryloxycarbonylbenzyl) 1 7 — chloro-1 3 — (4 1-channel benzenesulfonyl ) Synthesis of 2,4 (1H, 3H) -quinazolindione (compound 65):
  • Example 66 1 — (3 —carboxybenzyl) 1 7 — ⁇ — 3 — (4 ⁇ ⁇ benzenesulfonyl) 1, 4 ( Synthesis of 1 H, 3 H) monoquinazolinedione (Compound 66):
  • Example 59 4.96 g of the title compound were obtained from 3.71 g (10 mmol) of compound 1 and 2.38 g (ll mmol) of 412 trobenzyl bromide (yield 98.0%).
  • Example 74 7—Cross mouth—3— (4—Cross mouth benzenesulfonyl) 1-1- (2—t—butoxycarbonylamino benzyl) 1-2,4 (1
  • Example 76 7—Cro mouth 1 3— (4—Cro mouth benzenesulfonyl) 1-1 1 _ (_ 2-succinylamino benzyl) -2,4 (1H, 3H) quinazolinedione (Compound Synthesis of 76): In the same manner as in Example 73, 94 mg of the title compound was obtained from 100 mg (1.65 mmol) of the compound 75 (yield: 77.7%). Properties: colorless crystals, melting point: 148-152 ° C, PMRCd ppm, DMS0-D 6 ): 2.58 (4H.m), 5.08 (2H, s) .7.00-8.22 (llH.m), 9.77 ( 1H.s).
  • Example 7 8 C 3-(3 — Carboxybenzenesulfonyl) —7—Chloro-2,4 (1H, 3H) —quinazolindione-1-yl] Acetate 3—Pyridinamide (Compound 78):
  • Example 8 7 [7-chloro-1-3 ((4-cyclobenzenebenzenesulfonyl))-2,4 (1H, 3H) -quinazoline dione-1-yl] acetic acid 4
  • 1- (2-amino) pyrimidinylamide (Compound 87): In the same manner as in Example 38, 300 mg (0.70 mmol) of Compounds 29 and 7 From 7 mg (0.70 mmol) of 2,5-diaminobilimidine, 190 mg of the title compound was obtained (yield: 52.1%).
  • Example 90 3 — ⁇ [7—Cro- mouth 1-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) -12,4 (1H, 3H) -quinazolindion-1-1-acetyl] acetylamino ⁇ Synthesis of i-N-ethylpyridinium iodide (Compound 90):
  • Example 9 5 3 — ⁇ [3— (4-methylbenzenesulfonyl) —mark ⁇ ⁇ —3— (4-methybenzenesulfonyl) —2,4 (1 1,3 ⁇ ) —quinazoly Synthesis of 1-ethylpyridinium iodide (compound 95):
  • Example 9 7 3 — [(3 — benzenesulfonyl 7 — black-mouth — 3 — (4 — methoxybenzenesulfonyl) -12, 4 (1H, 3H) — quinazolinedione) ⁇ : ⁇ alumino] Synthesis of 1-N-ethylpyridinium iodide (compound 97):
  • Example 11 10 [7-chloro 3-(4-benzene-sulfonyl) 1-2,4 (1H, 3H) -quinazolindione-1-yl] acetic acid
  • Example 1 1 [7-Chloro-3- (4-cyclobenzenebenzenesulfonyl) 1-2,4 (1H, 3H) -quinazolindione-1-yl] acetic acid 4- (3-carboxylpro Synthesis of pyroxy) anilide (compound 111):
  • Example 11 4: 7—Chloro3— (4—Chlorobenzenesulfonyl) 1-11,3 (pyridylmethyl) 1-2,4 (1H, 3H) monoquinazolinedion (Compound 1) Synthesis of 14): 5 8 O mg (2.68 mmo 1) of 4 — black mouth benzenesulfonyl sodium succinate and 600 mg (2.28 mmol) of 4 chloro 2 — (3 — Pyridylmethyl) aminobenzoic acid was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain 175 mg of the title compound (yield 16.6%).
  • Example 1 18 4 — ⁇ [3 — (4 — benzene sulfonyl) — 7 — chloro 2,4 (1 H, 3 H) -quinazolindione-1-yl] methyl ⁇ —N-ethylpyridinium eye Synthesis of Odide (Compound 118):
  • Example 56 40 mg (0.087 mmol) of the compound 111 was reacted with 70 l (0.47 mm 01) of tert-butyl bromoacetate. , 2 — ⁇ [3 — (4 benzene sulphonyl) — 7 — chloro 2,4 (1 H, 3 H) -quinazolinedione 1 — i [Methyl] -N-acetate-t-butyl-pyridinium bromide, and 1 O mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 29 (yield: 19.5%). .
  • Example 1 20 7—Chloro-3— [4— (pyrazole-3-yl) benzenesulfonyl] 1-2,4 (1H, 3H) -quinazolindione
  • Example 1 2 1: ⁇ 7 -Chloro-3- (4-1- (pyrazole-3-yl-benzenesulfonyl)-1,2,4 (1H, 3H) -quinazolindion-1-yl ⁇ acetic acid 3 -pyridylamide Synthesis of (Compound 122 1): Starting from Compound 120, ⁇ 7
  • Example 1 23 [7-Chloro 3-(pyridin-3 -sulfonyl) -2,4 (1H, 3H) -quinazolindione-1-yl] acetic acid 3 -pyridyllua Synthesis of mid (compound 123): Starting from compound 122 as the starting substance, [71-chloro-3— (pyridine-13-sulfonyl) -12,4 (1H, 3H) -quinazolindio is obtained in the same manner as in Example 25. 1-butyl] acetic acid t-butyl ester was obtained, and [7-chloro-3- (pyridin-13-sulfonyl) 1-2,4 (1H) was obtained in the same manner as in Example 29. , 3H) -Quinazolidinone-111] acetic acid was obtained.
  • Example 1 2 5 7 — Black mouth 1 3 — (Pyroruyl 2 —Sulfonyl ) Synthesis of 2,4 (1H, 3H) -quinazolindiones (compounds 125) As starting materials, 4-chloro-2-methyloxycarbonylamino benzoate and pyrroyl 2-sulfonamide were used, and N— (as in Example 36).
  • Example 13 38 Synthesis of 3- (4-aryloxycarbonylbenzenesulfonyl) -17-chloro-2,4 (1H, 3H) -quinazolindione (compound 1338):
  • Example 6 105 mg of the title compound was obtained from 200 mg (0.43 mmol) of the compound 1337 (yield: 57.5%). Melting point: 200 or more, PMR ((5 ppm, DMS0-d6): 2.73 (2H, t), 4.30 (2H, t), 7.12C1H, s), 7.20 (3H.t), 7.85 (1H, d), 8.10 (2H, d), 12.09 (1H, br).
  • Example 1 41 [7-chloro-1-3- (4-cyclobenzenebenzenesulfonyl) -12,4 (1H, 3H) -quinaprindione-1-yl] acetic acid 4-hexylhexylula Synthesis of mid (compound 144):
  • Example 36 Using 4-chloro-2- (phenyloxycarbonylamino) ethyl benzoate and 4- (2-morpholinylethyloxy) benzenesulfonamide as starting materials.
  • 4- (2-Morpholinyl-ethyloxy) benzenesulfonyl] 1 N '-(2-ethyloxycarbonyl-5-chlorophenyl) ⁇ rare was obtained, and 500 mg (0.9 8 mmol) of N— [4-((2-morpholinylethyl) quinone) benzenesulfonyl) -N '-((2-carboxyl-5-chlorophenyl)) 120 mg of the title compound from rare (Yield 27.2.
  • Example 1 4 6 7 — black mouth — 3 — ⁇ 4-[2-(4-phenylpyrazine 1-1-ethyl) ethyl quinoline] benzenesulfonyl ⁇ 1, 2, 4
  • N- (4-chloro-2-cyanobenzenesulfonyl) -N '-(2-carboxy-5-chlorophenyl) 3 3 lmg of the title compound was obtained from rare (yield 3.3. Properties: colorless Crystal, melting point:> 200 ° C (decomposition), PMR ( ⁇ ppm, DMSO-d6): 7.32-7.36 (2H, m), 7.99 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.38 (1H d), 8.54 (1H, s), 12.16 (1H, br).
  • Example 15 50 7-chloro-3-([4- (5-tetorazol) benzenesulfonyl] di2,4 (1H, 3H) -quinabrindione Compound 150)
  • Example 15 In a similar manner to 51, 886 mg (3.44 mmo 1) of 2-amino4 methyl benzoyloxybenzoate and 796 mg (3.44 mm ol) was obtained from 22-mg benzenesulfonylysocyanate (22%) in a yield of 9.6%.
  • Example 15 3 N — [(3—t—butyncarbonyl) -13—S- (t-butoxycarbonylamino) propisnyl] -1 ⁇ 41-1 [7—chloro-1-3— (4-cyclobenzene benzenesulfonyl) —2,4 (1H, 3H) -quinazolindione-1-yl) methyl ⁇ aniline (Compound 1
  • Example 15 4 N-( ⁇ -L-aspartiryl) 1 ⁇ 4 1 [7-q ⁇ p-3- (4-alk no benzenesulfonyl)] 1,2,4 (1 (, 3 ⁇ ) -quinazoli Synthesis of 1-diyl] methyl ⁇ aniline (compound 154): In the same manner as in Example 29, 123 mg of the title compound was obtained from 170 mg (0.23 mmol) of the compound 153 (yield: 91.6%).
  • the reaction completed solution was subjected to high performance liquid chromatography using Develosil 0DS-5 (Nomura Chemical Co., Ltd., 04.6 X 150 mm) at a flow rate of 2.0 ml / min and acetonitrile in 0.05% TFA for 10 minutes. It was developed with a linear concentration gradient that increased the rill from 0% to 60%. Peaks were identified by monitoring at an absorbance of 210 nm and comparing to Ang I and Ang II standards. Ang I and Ang II were quantified by measuring the peak area with an integrator, and the chimase activity was calculated. The chymase inhibitory activity was calculated based on the blinded value as the inhibition rate and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ).
  • the reaction-finished solution was processed by high performance liquid chromatography in the same manner as in Evaluation Example 1 to quantify Ang I and Ang II, and to calculate the cathepsin G activity.
  • the inhibition rate and 50% inhibitory concentration (IC 5 ) were calculated based on the blinded value. The results are shown in Table II.
  • the reaction-terminated liquid was processed by high-performance liquid chromatography in the same manner as in Test Example 1, Ang I and Ang II were quantified, and the chymotricine activity was calculated.
  • the chymotribsine inhibitory activity was calculated based on the blinded value as the inhibition rate and 50% inhibitory concentration (IC 5 ). The results are shown in Table II.
  • Compound 1 1000.0 g was mixed with 22.5 g of microcrystalline cellulose and 2.5 g of magnesium stearate, and the mixture was tableted using a single tablet press to give 200 mg of compound per tablet Tablets of 9 mm in diameter and 250 mg in weight containing 1 were prepared.
  • Uitepsol H-15 (manufactured by Dynamit Novel Co., Ltd.) is heated and melted, and compound 19 is added thereto to a concentration of 12.5 mgZml, mixed uniformly, and then rectally ligated. Each 2 ml of the solution was poured into an injection mold and cooled to obtain a rectal suppository containing 25 mg of compound 19 in each drug.
  • a medicament, a chymase inhibitor and a preventive / therapeutic agent for a heart / circulatory system disease caused by abnormally increased Ang II production comprising a quinazoline derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients
  • a novel quinazoline derivative useful as the medicament can be provided.
  • Can be examples of such diseases include heart failure, cardiac hypertrophy, congestive heart disease, hypertension, atherosclerosis, peripheral circulatory disorders, and vascular revascularization following PCTA.
  • diseases include heart failure, cardiac hypertrophy, congestive heart disease, hypertension, atherosclerosis, peripheral circulatory disorders, and vascular revascularization following PCTA.
  • examples include stenosis, diabetic nephropathy or non-diabetic nephropathy, etc., and the present invention provides a useful prophylaxis treatment for these diseases for which there has been no effective prophylaxis. Things.

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Description

明 細 書 キナゾリ ン誘導体およびその用途 技術分野
本発明は、 キナゾリ ン誘導体を有効成分とする医薬、 ア ンジォテ ンシン I I産生の異常昂進に起因する心臓 · 循環器系疾患の予防 · 治 療剤およびキマーゼ阻害剤並びに前記医薬として有用な新規なキナ ゾリ ン誘導体に関する。
背景技術
レニンーアンジォテンシン系は、 生体の血圧を調節する機構の一 つであり、 生体内で生合成されたアンジォテンシノーゲンから腎臓 の酵素であるレニンによって、 アンジォテンシン I (以下、 Ang I と略す） が切り出され、 さらに C末端の 2ァ ミ ノ酸残基が遊離して ア ンジォテンシン I I (以下、 Ang I Iと略す） となり、 この Ang I Iが 末梢血管の収縮および交感神経を興奮させるこ とによ り、 血圧上昇 作用を示すと考えられている。 従って、 Ang Πは血圧を維持する重 要な物質ではあるが、 その産生の異常昂進は、 高血圧や心不全の発 症につながると考えられている。 このような観点から、 Ang Iから Ang I Iに変換する酵素 〔ア ンジォテン シン変換酵素 （以下、 ACE と 略す） 〕 と高血圧症を初めとする心臓， 循環器疾患との関連が注目 され、 種々 の ACE 阻害剤が抗高血圧薬および抗心不全薬として開発 されてきた。
また、 最近になって、 Ang I Iが、 末梢血管の収縮や交感神経を刺 激する作用の他に、 細胞増殖促進作用を有することが明らかになつ てきた。 例えば、 ナフティ ラ ン らは、 ラ ッ ト血管平滑筋培養細胞を 用いて、 Ang IIが血管平-滑筋の増殖に重要な役割を果たしているこ とを示した （Hypertension 13巻、 706 - 711 頁、 1989年参照） 。 これらの事実から、 Ang IIは、 心筋細胞、 間質細胞、 血管内皮細胞 や血管平滑筋細胞に対して成長因子として働き、 硬化性血管病変に 伴う血管内狭窄、 経皮的冠状動脈形成術 （以下、 PTCAと略す） 施行 後の血管再狭窄、 動脈硬化、 末梢循環障害や、 糖尿病および非糖尿 病における腎障害、 心筋梗塞後の心室構造の再構築 （リモデリ ング ) と呼ばれる病態の進展に深く係わっているこ とが明らかになって きた。
このような知見に基づき、 Ang IIの細胞増殖促進作用を ACE 阻害 剤で抑制することにより、 これらの疾患を予防 · 治療する試みが種 々行われてきた。 例えばヨーロッパでは、 ACE 阻害剤シラザプリル の PTCA施行後の血管再狭窄に対する予防効果が、 プラセボを対照と して無作為多施設共同研究で評価された。 しかし、 この臨床試験で は、 シラザプリルとプラセボとの間に統計学的な有意差は認められ ず、 PTCA施行後の血管再狭窄防止におけるシラザプリ ルの有効性は 確認できなかった（Circulation 86巻 1 号、 100 - 110 頁、 1992参 照） 。
前記臨床試験の成績は、 ヒ トには、 ACE が関与しない Ang II生成 経路が存在することを示唆している。 実際、 奥西らはィ ヌ、 サルぉ よびヒ 卜の動脈組織中に、 Ang I から Ang 11を生成する ACE 以外の 酵素を確認している（J. Hypertension 2巻、 277 頁、 1984年およ び Biochem. Biophys. Res. Commun. , 149巻， 1186頁， 1987年参照 ) 。 この酵素はセリ ンプロテア一ゼに属するキマーゼと称される酵 素であり、 ACE より も効率良く高選択的に Ang I を Ang IIに変換す る。 この酵素の酵素活性はキモス夕チンによって阻害されるが、 AC B 阻害剤では抑制されない。 即ち、 ヒ トにおいては Ang 11を生成す る経路として、 ACE 阻害剤で阻害される ACE 経路と、 ACE 阻害剤に よって阻害されないキマーゼ経路の 2通りが存在し、 上記の臨床試 験では、 ACE 阻害剤により ACE 経路を阻害してもキマ一ゼ経路が依 然として機能していたため、 充分な臨床効果が得られなかったもの と考えられる。
—方、 浦田らは、 ヒ ト心臓からキマーゼを精製し、 心臓や血管で 産生される Ang I I量の 7 〜 8割が、 キマーゼ経路によるものである ことを示した （J. B i o l . Chem. 265巻 22348 - 22357 頁、 1990年 参照） 。 即ち、 この報告は、 Ang I I産生の異常昂進に起因する心臓 • 循環器系疾患の予防 · 治療には、 ACE より もむしろキマ—ゼを阻 害することが重要であり、 キマーゼ阻害剤の心臓 · 循環器系疾患へ の応用を示唆するものである。
現在、 キマーゼに対する阻害剤としては、 蛋白質である大豆由来 ト リ プシ ン阻害剤およびひ —ア ンチ ト リ プシン、 ぺプチ ド誘導体で あるキモス夕チン、 非可逆的阻害剤であるフヱニルメチルスルフ ォ ニルフルオライ ド等が知られているが、 蛋白質である大豆由来 ト リ プシン阻害剤およびひ一アンチ ト リプシンの臨床応用は、 実際上不 可能であり、 キモス夕チンは生体内でのペプチ ド結合が容易に分解 されるため実用化は困難であり、 非可逆的阻害剤はその非選択性の ため、 臨床応用は不可能と考えられている。 即ち、 現在までに臨床 的に応用可能なキマーゼ阻害剤は見出されておらず、 Ang I I生産の 異常昂進に起因する心臓 · 循環器系疾患の予防 · 治療に結びつく、 臨床応用可能なキマーゼ阻害剤の開発が待たれているのが現状であ る o 発明の開示
従って、 本発明は、 上記課題を解決するために、 浦田らの方法 （ 文献既述） によって精製したヒ ト心臓キマ一ゼの阻害活性を指標に 鋭意合成展開を行なって、 キマーゼを阻害するこ とができると共に
、 さ らに、 Ang Π産生の異常昂進に起因する心臓 · 循環器系疾患の 予防 ， 治療剤と して有用な化合物を開発するこ とを目的とする。 本発明に従えば、 式 （ 1 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 環 Aはベンゼン環、 ピリ ジン環、 ピロール環またはピラブ 一ル環を示し、 ΙΏは、 0、 1 または 2を示し、
Xは水酸基、 ニ トロ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい炭素数 1〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよい炭素数 1〜4 の低級アルコキシ基、 炭素数？〜 1 2 のァラルキルォキシ基を示すか、 または Xはその置換するベンゼン 環と一緒になってナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示 し、
R 1 および R 2 は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハ ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜4 の低級アルキル基 、 ニ トロ基、 シァノ基、 ビラゾリ ル基、 テ トラゾリ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていても よいカルボキシル基、 またはハロゲン原子、 モルホ リ ノ基、 フ エ二 ルビペラジニル基および炭素数 1〜 4 の低級アルキル基も し く はァ リ ル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群か ら選ばれた 1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素 数 1 〜 4 の低級アルコキシ基を示すか、 または環 Aがベンゼン環の 場合、 R 1 および R 2 はその置換するベンゼン環と一緒になつてナ フタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、 炭素数 2 〜 5のアルケニル基、 置換されてい てもよぃァラルキル基、 置換されていてもよい芳香族複素環アルキ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル 化されていてもよいカルボキシメチル基、 1 級または 2級も しく は 環状ァ ミ ンでア ミ ド化されているカルボニルメチル基、 置換されて いてもよいァ リ ールカルボニルメチル基、 または置換されていても よいァラルキルォキシメチル基を示す）
で表されるキナゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分とする医薬、 A n g I I産生の異常昂進に起因する心臓、 循 環器系疾患の予防 · 治療剤並びにキマーゼ阻害剤が提供される。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （ 1 ) において、 Xで示されるハロゲン原子の好ま しい例 と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 Xで示 されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級ァ ルキル基の低級アルキル基の例と しては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n -ブチル基等の直鎖のアルキル基および、 ィ ソプロ ビル基、 s e c—ブチル基および t一ブチル基等の分岐のァ ルキル基が例示され、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基のハロゲン原子の例と してはフ ッ素、 塩素 、 臭素またはヨウ素が例示される。 Xで示されるハロゲン原子で置 換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基の低級アルコ キシ基の例と しては、 メ小キシ基、 エ トキン基、 n—プロ ピルォキ シ基および n—ブ トキシ基等の直鎖のアルキルォキシ基および、 ィ ソプロ ピルォキシ基、 s e c 一ブ トキシ基および t 一ブ トキシ基等 の分岐のアルキルォキシ基が例示され、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基のハロゲン原子の例と してはフ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 Xで示され る炭素数？〜 1 2のァラルキルォキシ基の例と してはべンジルォキ シ基、 フ エネチルォキシ基、 フ エニルプロ ピルォキシ基、 ナフチル ェチルォキシ基等が例示され、 好ま しく はべンジルォキシ基が例示 される。
R 1 または R 2 で示されるハロゲン原子の好ま しい例と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 R 1 または R 2 で 示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級 アルキル基の低級アルキル基の例としては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブチル基等の直鎖のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c 一ブチル基および t —プチル基等の分岐の アルキル基が例示され、 ハロゲン原チで置換されていてもよい炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフ ッ素、 塩 素、 臭素またはヨウ素が例示される。 R 1 または R 2 で示される炭 素数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されてい てもよいカルボキシル基の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の好ま し い例と してはメチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —プチ ル基等の直鎖のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —プチ ル基および t -ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。 R 1 または R 2 で示される、 ハロゲン原子、 モルホ リ ノ基、 フ エ二ルビ ペラジニル基および炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル 基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選 ばれた 1 またはそれ以上 置換基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基のアルコキシ基の例と しては、 メ トキシ基 、 エ トキシ基、 n —プロ ピルォキシ基および n —ブ トキシ基等の直 鎖のアルキルォキシ基および、 イ ソプロ ピルォキシ基、 s e c —ブ トキシ基および t -ブ トキシ基等の分岐のアルキルォキシ基が例示 され、 置換基となるハロゲン原子の例と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭 素またはヨウ素が例示され、 置換基となる炭素数 1 〜 4 の低級アル キル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていてもよいカルボキシ ル基の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の好ま しい例と してはメチル 基、 ェチル基、 n -プロ ピル基および n -ブチル基等の直鎖のアル キル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基および t 一プチ ル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Zで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の低級アルキル基の例と しては、 メチル基、 ェチ ル基、 n —プロ ピル基および n —ブチル基等の直鎖のアルキル基お よび、 イ ソプロ ピル基、 s e c —プチル基および t —ブチル基等の 分岐のアルキル基が例示され、 ハロゲン原子で置換されていてもよ い炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基のハ口ゲン原子の例と してはフ ッ 素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 Zで示される炭素数 2 〜 5のアルケニル基の例としてはァ リル基、 プロぺニル基、 イ ソプ 口ぺニル基、 ブテニル基等が例示される。
Zで示される置換されていてもよぃァラルキル基のァラルキル基 の例と しては、 炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 好ま しく はべンジ ル基、 フエネチル基、 フヱニルプロ ピル基、 ナフチルェチル基が例 示される。 置換されていてもよぃァラルキル基の好ま しい置換基の 例としては、 炭素数 1 〜 4の低級アルキル基またはァ リ ル基でエス テル化されていてもよいカルボキシル基、 シァノ基、 ニ トロ基、 1 級ァ ミ ンでア ミ ド化され-ているカルボニル基、 カルボン酸またはァ ミ ノ酸でア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ基、 および低級アルコキ シカルボニル基で置換されていてもよいグァニジノ基が例示される
。 前記炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化 されていてもよいカルボキシル基の低級アルキル基の例と しては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブチル基等の直鎖 のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c -ブチル基および t -ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。 1 級ァ ミ ンでァ ミ ド化されているカルボニル基の 1 級ア ミ ンの例と しては、 好ま し く は、 メチルァ ミ ン、 ェチルァ ミ ン、 イ ソプロ ピルァ ミ ン、 カルボキ シルメチルア ミ ン等の鎖状またはカルボキシル基で置換されていて もよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキルァ ミ ン、 ァニリ ン、 ナフチルァ ミ ン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有するァ ミ ン、 ア ミ ノ ビリ ジ ン、 ァ ミ ノ ピロール等の芳香族複素環基を有するァ ミ ンが 例示される。 カルボン酸またはア ミ ノ酸でア ミ ド化されていてもよ ぃァ ミ ノ基のカルボン酸の例と しては、 ピバル酸、 こはく酸等の好 ま しく は炭素数 2〜 5の脂肪族モノ カルボン酸または脂肪族ジカル ボン酸が例示され、 ア ミ ノ酸の例と しては、 L—ァスパラギン酸、 a - 0 - t 一プチルー N— t —ブトキシカルボニル— L ーァスパラ ギン酸等のカルボキシル基がエステル化されていてもよ く ア ミ ノ基 がア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ酸が例示される。 低級アルコキ シカルボニル基で置換されていてもよいグァニジノ基の例と しては
、 グァニジノ基、 2、 3 — ビス一 t —ブトキシカルボニルグァニジ ノ基等の、 好ま しく は炭素数 2〜 5 の低級アルコキシカルボニル基 で置換されていてもよぃグァニジノ基が例示される。
Zで示される置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基の芳 香族複素環アルキル基の例としては、 2 —チェニルメチル基、 2 — チェニルェチル基等のチエニルアルキル基、 2 —フルフ リ ルメチル 基、 2 — フルフ リ ルェチル基等のフルフ リ ルアルキル基、 2 — ピリ ジルメチル基、 3 — ピリ ジルメチル基、 4 一 ピリ ジルメチル基、 4 一 ピリ ジルェチル基等のピリ ジルアルキル基、 5 — ピリ ミ ジニルメ チル基等のピリ ミ ジニルアルキル基、 2 — ビラ ジニルメチル基等の ビラ ジニルアルキル基、 3 — ピリ ダジニルメチル基等のピリ ダジニ ルアルキル基、 5 —テ トラゾリ ルメチル基等のテ トラゾリ ルアルキ ル基、 4 一イ ソチアゾリ ルメチル基、 5 —イ ソチアゾリ ルメチル基 等のイ ソチアゾリ ルアルキル基、 5 —チアゾリ ルメチル基等のチア ブリ ルアルキル基、 5 —才キサゾリ ルメチル基等のォキサゾリ ルァ ルキル基、 及び 4 一イ ソォキサゾリ ルメチル基、 5 —イ ソォキサゾ リ ルメチル基等のイ ソォキサゾリ ルアルキル基が例示される。 置換 されていてもよい複素環アルキル基の好ま しい置換基の例と しては 、 メチル基、 ェチル基等の炭素数 1 〜 4の低級アルキル基および、 カルボキシルメチル基、 カルボキシルェチル基等の炭素数 1 〜 4 の 力ルポキシル低級アルキル基が例示される。
Zで示される炭素数 1 〜 4の低級アルキル基も しく はァ リ ル基で エステル化されていてもよいカルボキンメチル基の低級アルキル基 の例としては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブ チル基等の直鎖のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —ブ チル基および t -ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Zで示される 1 級または 2級もしく は環状ァ ミ ンでア ミ ド化され ているカルボニルメチル基の 1 极ァ ミ ンの例としては、 好ま し く は 、 メチルァ ミ ン、 ェチルァ ミ ン、 イ ソプロ ピルァ ミ ン、 カルボキシ ルメチルア ミ ン等の鎖状もしく はカルボキシル基で置換されていて もよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキルァ ミ ン、 シク ロへキシルァ ミ ン 等の単環式飽和炭化水素基を有するァ ミ ン、 ァニリ ン、 ベンジルァ ミ ン、 ナフチルァ ミ ン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有 するァ ミ ン、 およびア ミ ノ ビリ ジン、 ア ミ ノ メチルビリ ジン、 ア ミ ノ ビロール、 ア ミ ノ ビリ ミ ジン、 ァ ミ ノ イ ン ドール、 ア ミ ノキノ リ ン等の芳香族複素環基を有するァ ミ ンが例示され、 該芳香族炭化水 素基または芳香族複素環基を有するァ ミ ンはその環上に、
1 ) 水酸基、
2 ) 基 - O P O ( O H ) 2
3 ) ア ミ ノ基、
4 ) ォキソ基、
5 ) ハロゲン原子、
6 ) メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基、 t _ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基、
7 ) メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基、 t 一ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基で置換されていてもよい、 メ 卜キシ基、 エ ト キシ基、 n —プロ ピルォキシ基および t —ブ トキシ基等の直鎖また は分岐の炭素数 1 〜 4 の低极アルコキシ基、 または、
8 ) メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n —ブチル基、 イ ソプ 口 ピル基、 s e c —ブチル基、 t 一ブチル基等の直鎖または分岐の 置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、
等の置換基を 1 またはそれ以上有していてもよ く 、 更に、 前記 8 ) の置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の好ま しい 置換基と しては、
a ) メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基、 t 一ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基、 b ) メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基、 t 一ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されたカル ボキシル基で N—置換されていてもよいピペラジニル基、
c ) モルホリ ノ基、
d ) カルボン酸またはア ミ ノ酸でア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ 基
が例示される。 前記 d ) のカルボン酸またはア ミ ノ酸でア ミ ド化さ れていてもよいア ミ ノ基のカルボン酸の例と してはピバル酸、 こは く酸等の好ま しく は炭素数 2〜 5 の脂肪族モノ 力ルボン酸または脂 肪族ジカルボン酸が例示され、 ア ミ ノ酸の例と しては Lーァスパラ ギン酸、 ひ一 0— t ーブチルー N— t 一ブ トキシカルボ二ルー L— ァスパラギン酸、 yS— 0— t 一プチルー N— t 一ブ トキシカルボ二 ル - Lーァスパラギン酸等のカルボキシル基がエステル化されてい てもよく ァ ミ ノ基がア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ酸が例示され る。 また、 芳香族複素環基を有するァ ミ ンはその環上の窒素原子が 、 メチル基、 ェチル基等の炭素数 ！ 〜 4の低級アルキル基も しく は カルボキシルメチル基、 酢酸 t 一ブチル基等のエステル化されてい てもよいカルボキシル低級アルキル基で置換されていてもよい。
Zで示される 1 級または 2級も しく は環状ァ ミ ンでア ミ ド化され ているカルボニルメチル基の 2級ァ ミ ンの例と しては、 ジメチルァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン等のジ低級アルキルァ ミ ンが例示される。 Z で示される 1級または 2級も しく は環状ァ ミ ンでア ミ ド化されてい るカルボニルメチル基の環状ァ ミ ンの例としては、 ピロ リ ジン、 ピ ベリ ジンが例示される。
Zで示される置換されていてもよぃァ リ ールカルボニルメチル基 のァ リ 一ルカルボニルメチル基の例としてはフエニルカルボニルメ チル基、 ナフチルカルボニルメチル基が例示され、 好ま しい置換基 の例としては、 水酸基、 ニ トロ基、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ 素等のハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル 基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n —ブチル基、 イ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基、 t 一ブチル基等の直鎖または分岐の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよいメ トキ シ基、 エ トキシ基、 n —プロ ピルォキシ基、 n —ブ トキシ基、 イ ソ プロ ピルォキシ基、 s e c 一ブ トキシ基および t 一ブ トキシ基等の 直鎖または分岐の炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基が例示される。
Zで示される置換されていてもよいァラルキルォキシメチル基の ァラルキルォキシメチル基の例と してはべンジルォキシメチル基、 フ エネチルォキシメチル基、 ナフチルェチルォキシメチル基等の好 ま しく は炭素数 8 ~ 1 3のァラルキルォキシメチル基が例示され、 好ま しい置換基の例としては、 水酸基、 ニ トロ基、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素等のハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてい てもよいメチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n—ブチル基、 ィ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基、 t 一ブチル基等の直鎖または分 岐の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてい てもよぃメ トキシ基、 ェ トキシ基、 n —プロ ピルォキシ基、 n —ブ トキシ基、 イ ソプロ ピルォキシ基、 s e c —ブ トキシ基および t 一 ブ トキシ基等の直鎖または分岐の炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基 が例示される。
また、 薬理学的に許容される塩の例と しては、 塩酸塩および硝酸 塩等の酸付加塩、 ナ ト リ ウム塩およびカ リ ウム塩等のアルカ リ金厲 塩が例示される。
また、 本発明は、 前記医薬、 キマ一ゼ阻害剤、 アンジォテ ン シ ン Π産生の異常昂進に起因する心臓 · 循環器系疾患の予防 · 治療剤と して有用な、 一般式 （ ） ：
Figure imgf000015_0001
(式中、 環 Aはベンゼン環、 ピリ ジン環、 ピロール環またはビラゾ —ル環を示し、 mは、 0、 1 または 2を示し、
Xは水酸基、 ニ トロ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、 炭素数？〜 1 2 のァラルキルォキシ基を示すか、 または Xはその置換するべンゼン 環と一緒になってナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示 し、
R 1 および R 2 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 4 の低級アルキル 基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ビラゾリ ル基、 テ トラゾリ ル基、 炭素数 1〜 4の低級ァルキル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基、 またはハロゲン原子、 モルホリ ノ基、 フエ 二ルビペラジニル基および炭素数 1 〜 4の低級アルキル基も しく は ァ リ ル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群 から選ばれた 1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭 素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基を示すか、 または R 1 および R 2 は その置換するベンゼン環と一緒になつてナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示し、 Zは、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 2〜 5 のアルケニル基、 置換されてい てもよぃァラルキル基、 置換されていてもよい芳香族複素環アルキ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル 化されていてもよいカルボキシメチル基、 1 級または 2級も しく は 環状ァ ミ ンでア ミ ド化されているカルボニルメチル基、 置換されて いてもよいァ リ ールカルボニルメチル基、 または置換されていても よいァラルキルォキシメチル基を示し、
環 Aがベンゼン環を示し、 Zが水素原子を示し、 mが 0 を示す場合 、 R 1 および R 2 は同時に水素原子を示さず、 環 Aがベンゼン環を 示し、 Zが水素原子を示し、 mが 0 を示し、 R 1 または R 2 の一方 が水素原子を示す場合、 R 1 または R 2 の他方はメチル基または塩 素原子を示さず、 環 Aがベンゼン環を示し、 Zか水素原子を示し、 mが 1 を示し、 R 1 および R 2 が同時に水素原子を示す場合、 は 塩素原子を示さない。 ）
で表される新規なキナゾリ ン誘導体およびその薬理学的に許容され る塩を提供する。
—般式 （ 1 ' ) において、 Xで示されるハロゲン原子の好ま しい 例と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 で 示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級 アルキル基の低級アルキル基の例と しては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n -ブチル基等の直鎖のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —プチル基および t —プチル基等の分岐の アルキル基が例示され、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基のハロゲン原子の例と してはフ ッ素、 塩 素、 臭素またはヨウ素が例示される。 Xで示されるハロゲン原子で 置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基の低級アル コキシ基の例としては、 -メ トキシ基、 エ トキン基、 n —プロ ピルォ キシ基および n —ブ トキシ基等の直鎖のアルキルォキシ基および、 イ ソプロ ピルォキシ基、 s e c 一ブ トキシ基および t 一ブ トキシ基 等の分岐のアルキルォキシ基が例示され、 ハロゲン原子で置換され ていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基のハロゲン原子の例 と してはフ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 Xで示さ れる炭素数 7〜 1 2のァラルキルォキシ基の例と してはベンジルォ キシ基、 フエネチルォキシ基、 フエニルプロ ピルォキシ基、 ナフチ ルェチルォキシ基等が例示され、 好ま しく はべンジルォキシ基が例 示される。
R ' または R 2 で示されるハロゲン原子の好ま しい例と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 R ' または R 2 で 示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級 アルキル基の低級アルキル基の例としては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブチル基等の直鎖のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基および t 一ブチル基等の分岐の アルキル基が例示され、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフ ッ素、 塩 素、 臭素またはヨウ素が例示される。 R 1 または R 2 で示される炭 素数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されてい てもよいカルボキシル基の炭素数 1 〜 4.の低級アルキル基の好ま し い例と してはメチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —プチ ル基等の直鎖のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c -ブチ ル基および t 一ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。 R 1 または R 2 で示される、 ハロゲン原子、 モルホリ ノ基、 フヱニルビ ペラジニル基および炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル 基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選 ばれた 1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基のアルコキシ基の例と しては、 メ トキシ基 、 エ トキシ基、 n —プロ ピルォキシ基および n —ブ トキシ基等の直 鎖のアルキルォキシ基および、 イ ソプロ ピルォキシ基、 s e c —ブ トキシ基および t 一ブ トキシ基等の分岐のアルキルォキシ基が例示 され、 置換基となるハロゲン原子の例と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭 素またはヨウ素が例示され、 置換基となる炭素数 1 〜 4 の低級アル キル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていてもよいカルボキシ ル基の炭素数 1 〜 4の低級アルキル基の好ま しい例と してはメチル 基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブチル基等の直鎖のアル キル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基および t 一プチ ル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Zで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、 メチル基、 ェチ ル基、 n —プロ ピル基および n -ブチル基等の直鎖のアルキル基お よび、 ィ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基および t 一ブチル基等の 分岐のアルキル基が例示され、 ハロゲン原子で置換されていてもよ い炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基のハロゲン原子の例と してはフ ッ 素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 Zで示される炭素数 2 〜 5 のアルケニル基の例としてはァ リ ル基、 プロぺニル基、 イ ソプ 口ぺニル基、 ブテニル基等が例示される。
Zで示される置換されていてもよぃァラルキル基のァラルキル基 の例としては、 炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 好ま しく はべンジ ル基、 フエネチル基、 フ エニルプロ ピル基、 ナフチルェチル基が例 示される。 置換されていてもよいァラルキル基の好ま しい置換基の 例と しては、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエス テル化されていてもよいカルボキシル基、 シァノ基、 ニ トロ基、 1 級ァ ミ ンでア ミ ド化されているカルボニル基、 カルボン酸またはァ ミ ノ酸でア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ基、 および低級アルコキ シカルボニル基で置換されていてもよいグァニジノ基が例示される
。 前記炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化 されていてもよい力ルポキシル基の低級アルキル基の例としては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブチル基等の直鎖 のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基および t 一ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。 1 級ァ ミ ンでア ミ ド化されているカルボニル基の 1 級ア ミ ンの例と しては、 好ま し く は、 メ チルァ ミ ン、 ェチルァ ミ ン、 イ ソプロ ピルァ ミ ン、 カルボキ シルメチルァ ミ ン等の鎖状またはカルボキシル基で置換されていて もよい炭素数 1 〜 4の低級アルキルァ ミ ン、 ァニリ ン、 ナフチルァ ミ ン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有するァ ミ ン、 ア ミ ノ ビリ ジン、 ァ ミ ノ ピロール等の芳香族複素環基を有するァ ミ ンが 例示される。 カルボン酸またはア ミ ノ酸でア ミ ド化されていてもよ ぃァ ミ ノ基のカルボン酸の例と しては、 ピバル酸、 こはく酸等の好 ま しく は炭素数 2〜 5の脂肪族モノ 力ルボン酸または脂防族ジカル ボン酸が例示され、 ア ミ ノ酸の例としては、 Lーァスパラギン酸、 - 0 - t ーブチルー N— t —ブ トキシカルボ二ルー L —ァスパラ ギン酸等のカルボキシル基がエステル化されていてもよ く ア ミ ノ基 がア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ酸が例示される。 低級アルコキ シカルボニル基で置換されていてもよいグァニジノ基の例と しては
、 グァニジノ基、 2、 3 — ビス一 t —ブ トキシカルボニルグァニジ ノ基等の、 好ま しく は炭素数 2〜 5の低級アルコキシカルボニル基 で置換されていてもよぃグァニジノ基が例示される。
Zで示される置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基の芳 香族複素環アルキル基の例としては、 2 —チェニルメチル基、 2 - チェニルェチル基等のチェニルアルキル基、 2 —フルフ リ ルメチル 基、 2 —フルフ リ ルェチル基等のフルフ リ ルアルキル基、 2 — ピリ ジルメチル基、 3 — ピリ ジルメチル基、 4 一 ピリ ジルメチル基、 4 一 ピリ ジルェチル基等のピリ ジルアルキル基、 5 — ピリ ミ ジニルメ チル基等のピリ ミ ジニルアルキル基、 2 — ビラジニルメチル基等の ビラジニルアルキル基、' 3 - ピリ ダジニルメチル基等のピリ ダジニ ルアルキル基、 5 —テ トラゾリ ルメチル基等のテ トラゾリ ルアルキ ル基、 4 一イ ソチアゾリ ルメチル基、 5 —イ ソチアゾリ ノレメチル基 等のィ ツチァゾリ ルアルキル基、 5 —チアゾリ ルメチル基等のチア ゾリ ルアルキル基、 5 —才キサゾリ ルメチル基等のォキサゾリ ルァ ルキル基、 及び 4 一イ ソォキサゾリ ルメチル基、 5 —イ ソォキサゾ リ ルメチル基等のィ ソォキサゾリ ルアルキル基が例示される。 置換 されていてもよい芳香族複素環アルキル基の好ま しい置換基の例と しては、 メチル基、 ェチル基等の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基お よび、 カルボキシルメチル基、 カルボキシルェチル基等の炭素数 1 〜 4 カルボキシル低級アルキル基が例示される。
Zで示される炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基もしく はァ リ ル基で エステル化されていてもよいカルボキシメチル基の低級アルキル基 の例と しては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブ チル基等の直鎖のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —ブ チル基および t 一ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Zで示される 1 級または 2級も しく は環状ァ ミ ンでア ミ ド化され ているカルボニルメチル基の 1 級ア ミ ンの例と しては、 好ま し く は 、 メチルァ ミ ン、 ェチルァ ミ ン、 イ ソプロ ピルァ ミ ン、 カルボキシ ルメチルァ ミ ン等の鎖状も しく はカルボキシル基で置換されていて もよい炭素数 1 〜 4の低級アルキルァ ミ ン、 シクロへキシルァ ミ ン 等の単環式飽和炭化水素基を有するァ ミ ン、 ァニリ ン、 ベンジルァ ミ ン、 ナフチルァ ミ ン等 単環または多環の芳香族炭化水素基を有 するァ ミ ン、 およびア ミ ノ ビリ ジン、 ア ミ ノ メチルビリ ジン、 ア ミ ノ ビロール、 ア ミ ノ ビリ ミ ジン、 ァ ミ ノイ ン ドール、 ア ミ ノキノ リ ン等の芳香族複素環基を有するァ ミ ンが例示され、 該芳香族炭化水 素基または芳香族複素環基を有するァ ミ ンはその環上に、
1 ) 水酸基、
2 ) 基一 O P O ( 0 H ) 2
3 ) ア ミ ノ基、
4 ) ォキソ基、
5 ) ハロゲン原子、
6 ) メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基、 t 一ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されていて もよい力ルポキシル基、
7 ) メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基、 t 一ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基で置換されていてもよい、 メ トキシ基、 エ ト キシ基、 n —プロ ピルォキシ基およ,び t 一ブ トキシ基等の直鎖また は分岐の炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基、 または、
8 ) メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n —ブチル基、 イ ソプ 口 ピル基、 s e c —ブチル基、 t 一ブチル基等の直鎖または分岐の 置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、
等の置換基を 1 またはそれ以上有していてもよ く、 更に、 前記 8 ) の置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の好ま しい 置換基と しては、
a ) メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基、 t 一ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基、 b ) メチル基、 ェチル基-、 イ ソプロ ピル基、 t 一ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されたカル ボキシル基で N —置換されていてもよいピペラジニル基、
c ) モルホ リ ノ基、
d ) カルボン酸またはア ミ ノ酸でア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ 基
が例示される。 前記 d ) のカルボン酸またはア ミ ノ酸でア ミ ド化さ れていてもよいア ミ ノ基のカルボン酸の例と してはピバル酸、 こは く酸等の好ま しく は炭素数 2〜 5の脂肪族モノ 力ルボン酸または脂 肪族ジカルボン酸が例示され、 ア ミ ノ酸の例と しては Lーァスパラ ギン酸、 ひ 一〇一 t 一ブチル— N— t 一ブ トキシカルボ二ルー L 一 ァスパラギン酸、 β — 0 - t 一ブチル— N— t 一ブ トキシカルボ二 ルー Lーァスバラギン酸等のカルボキシル基がエステル化されてい てもよ く ァ ミ ノ基がア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ酸が例示され る。 また、 芳香族複素環基を有するア ミ ンはその環上の窒素原子が 、 メチル基、 ェチル基等の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も し く は カルボキシルメチル基、 酢酸 t 一ブチル基等のエステル化されてい てもよい力ルポキシル低級アルキル基で置換されていてもよい。
Zで示される 1 級または 2級も しく は環状ァ ミ ンでア ミ ド化され ているカルボニルメチル基の 2級ア ミ ンの例と しては、 ジメチルァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン等のジ低級アルキルァ ミ ンが例示される。 Z で示される 1 級または 2級も しく は環状ァ ミ ンでア ミ ド化されてい るカルボニルメチル基の環状ァ ミ ンの例と しては、 ピロ リ ジン、 ピ ぺリ ジンが例示される。
Zで示される置換されていてもよぃァ リ ールカルボニルメチル基 のァ リ ールカルボニルメチル基の例と してはフエニルカルボニルメ チル基、 ナフチルカルボニルメチル基が例示され、 好ま しい置換基 の例と しては、 水酸基、 ニ トロ基、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ 素等のハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル 基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n —ブチル基、 イ ソプロ ピル基、 s e c—ブチル基、 t 一ブチル基等の直鎖または分岐の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよいメ トキ シ基、 エ トキシ基、 n—プロ ピルォキシ基、 n —ブトキシ基、 イ ソ プロ ピルォキシ基、 s e c 一ブ トキシ基および t 一ブ トキシ基等の 直鎖または分岐の炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基が例示される。
Zで示される置換されていてもよいァラルキルォキシメチル基の ァラルキルォキシメチル基の例と してはべンジルォキシメチル基、 フヱネチルォキシメチル基、 ナフチルェチルォキシメチル基等の好 ま しく は炭素数 8 〜 1 3のァラルキルォキシメチル基が例示され、 好ま しい置換基の例と しては、 水酸基、 ニ ト ロ基、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはョゥ素等のハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてい てもよいメチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n —ブチル基、 ィ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基、 t —ブチル基等の直鎖または分 岐の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてい てもよぃメ トキシ基、 エ トキシ基、 n —プロ ピルォキシ基、 n —ブ トキシ基、 イ ソプロ ピルォキシ基、 s e c —ブ トキシ基および t 一 ブ トキシ基等の直鎖または分岐の炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基 が例示される。
また、 薬理学的に許容される塩の例と しては、 塩酸塩および硝酸 塩等の酸付加塩、 ナ ト リ ゥ厶塩および力 リ ゥ厶塩等のアル力 リ金属 塩が例示される。
更に、 本発明は、 前記医薬、 キマーゼ阻害剤、 アンジォテンシン I I産生の異常昂進に起因する心臓 · 循環器系疾患の予防 · 治療剤と して有用な、 一般式 （ l a ) :
Figure imgf000024_0001
(式中、
Xは水酸基、 ニ トロ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、 炭素数？〜 1 2 のァラルキルォキシ基を示すか、 または Xはその置換するベンゼン 環と一緒になつてナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示 し、
R 1 および R 2 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル 基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ピラゾリ ル基、 テ トラゾリ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基、 またはハロゲン原子、 モルホリ ノ基、 フ エ 二ルビペラジニル基および炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく は ァ リ ル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群 から選ばれた 1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭 素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基を示すか、 または R 1 および R 2 は その置換するベンゼン環と一緒になってナフ夕 レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 2〜 5のアルケニル基、 置換されてい てもよぃァラルキル基、 置換されていてもよい芳香族複素環アルキ ル基、 炭素数 1 ~ 4 の低級アルキル基もしく はァ リ ル基でエステル 化されていてもよいカルボキシメチル基、 1 級または 2級も し く は 環状ァ ミ ンでア ミ ド化されているカルボニルメチル基、 置換されて いてもよいァ リ ールカルボニルメチル基、 または置換されていても よいァラルキルォキシメチル基を示す）
で表される新規なキナゾリ ン誘導体およびその薬理学的に許容され る塩、 並びにそれらを有効成分とする医薬、 キマ ーゼ阻害剤および アンジォテンシン I I産生の異常昂進に起因する心臓 · 循環器系疾患 の予防 · 治療剤を提供する。
一般式 （ 1 a ) において、 Xで示されるハロゲン原子の好ま しい 例と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 で 示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級 アルキル基の低級アルキル基の例と しては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n -ブチル基等の直鎖のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c 一ブチル基および t 一ブチル基等の分岐の アルキル基が例示され、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基のハロゲン原子の例と してはフ ッ素、 塩 素、 臭素またはヨウ素が例示される。 Xで示されるハロゲン原子で 置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基の低級アル コキシ基の例としては、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 n —プロ ピルォ キシ基および n —ブ トキシ基等の直鎖のアルキルォキシ基および、 イ ソプロ ピルォキシ基、 s e c —ブ トキシ基および t 一ブ トキシ基 等の分岐のアルキルォキシ基が例示され、 ハロゲン原子で置換され ていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基のハロゲン原子の例 と してはフ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 Xで示さ れる炭素数？〜 1 2のァラルキルォキシ基の例と してはベンジルォ キシ基、 フ エネチルォキ 基、 フエニルプロ ピルォキシ基、 ナフチ ルェチルォキシ基等が例示され、 好ま しく はべンジルォキシ基が例 示される。
R 1 または R 2 で示されるハロゲン原子の好ま しい例と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 R 1 または R 2 で 示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級 アルキル基の低級アルキル基の例と しては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基および n—ブチル基等の直鎖のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c 一ブチル基および t 一ブチル基等の分岐の アルキル基が例示され、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基のハロゲン原子の例と してはフ ッ素、 塩 素、 臭素またはヨウ素が例示される。 R 1 または R 2 で示される炭 素数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されてい てもよいカルボキシル基の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の好ま し い例と してはメチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基および n—プチ ル基等の直鎖のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —プチ ル基および t -ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。 R 1 または R 2 で示される、 ハロゲン原子、 モルホ リ ノ基、 フエ二ルビ ペラジニル基および炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も し く はァ リ ル 基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選 ばれた 1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基のアルコキシ基の例と しては、 メ トキシ基 、 エ トキシ基、 n—プロ ピルォキシ基および n—ブ トキシ基等の直 鎖のアルキルォキシ基および、 イ ソプロ ピルォキシ基、 s e c —ブ トキシ基および t 一ブ トキシ基等の分岐のアルキルォキシ基が例示 され、 置換基となるハロゲン原子の例と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭 素またはヨウ素が例示され、 置換基となる炭素数 1 〜 4 の低級アル キル基も し く はァ リ ル基-でエステル化されていてもよいカルボキシ ル基の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の好ま しい例と してはメチル 基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブチル基等の直鎖のアル キル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基および t ーブチ ル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Zで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の低級アルキル基の例と しては、 メチル基、 ェチ ル基、 n —プロ ピル基および n —ブチル基等の直鎖のアルキル基お よび、 イ ソプロ ピル基、 s e c 一ブチル基および t —プチル基等の 分岐のアルキル基が例示され、 ハロゲン原子で置換されていてもよ い炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基のハロゲン原子の例と してはフ ッ 素、 塩素、 臭素またはヨウ素が例示される。 Zで示される炭素数 2 〜 5 のアルケニル基の例としてはァ リ ル基、 プロぺニル基、 イ ソプ 口ぺニル基、 ブテニル基等が例示される。
Zで示される置換されていてもよいァラルキル基のァラルキル基 の例と しては、 炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 好ま しく はべンジ ル基、 フエネチル基、 フエニルプロ ピル基、 ナフチルェチル基が例 示される。 置換されていてもよいァラルキル基の好ま しい置換基の 例と しては、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエス テル化されていてもよいカルボキシル基、 シァノ基、 ニ トロ基、 1 級ァ ミ ンでア ミ ド化されているカルボニル基、 カルボン酸またはァ ミ ノ酸でア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ基、 および低級アルコキ シカルボニル基で置換されていてもよいグァニジノ基が例示される 。 前記炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化 されていてもよいカルボキシル基の低級アルキル基の例と しては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブチル基等の直鎖 のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基および t —プチル基等の分岐のァ-ルキル基が例示される。 1 級ア ミ ンでア ミ ド化されているカルボニル基の 1 級ァ ミ ンの例と しては、 好ま し く は、 メチルァ ミ ン、 ェチルァ ミ ン、 イ ソプロ ピルァ ミ ン、 カルボキ シルメチルァ ミ ン等の鎖状またはカルボキシル基で置換されていて もよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキルァ ミ ン、 ァニリ ン、 ナフチルァ ミ ン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有するァ ミ ン、 ア ミ ノ ビリ ジン、 ア ミ ノ ビロール等の芳香族複素環基を有するァ ミ ンが 例示される。 カルボン酸またはア ミ ノ酸でア ミ ド化されていてもよ ぃァ ミ ノ基のカルボン酸の例と しては、 ピバル酸、 こはく酸等の好 ま しく は炭素数 2〜 5の脂肪族モノ 力ルボン酸または脂肪族ジカル ボン酸が例示され、 ア ミ ノ酸の例と しては、 Lーァスパラギン酸、 ひ一 0— ΐ ーブチルー Ν— t —ブ トキシカルボ二ルー L —ァスパラ ギン酸等のカルボキシル基がエステル化されていてもよ く ァ ミ ノ基 がア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ酸が例示される。 低級アルコキ シカルボニル基で置換されていてもよいグァニジノ基の例と しては
、 グァニジノ基、 2、 3 — ビス— t —ブ トキシカルボニルグァニジ ノ基等の、 好ま しく は炭素数 2〜 5の低級アルコキシカルボニル基 で置換されていてもよいグァニジノ基が例示される。
Zで示される置換されていてもよい芳香族複素環ァルキル基の芳 香族複素環アルキル基の例と しては、 2 —チェニルメチル基、 2 — チェニルェチル基等のチェニルアルキル基、 2 —フルフ リ ルメチル 基、 2 —フルフ リ ルェチル基等のフルフ リ ルアルキル基、 2 — ピリ ジルメチル基、 3 — ピリ ジルメチル基、 4 一 ピリ ジルメチル基、 4 - ピリ ジルェチル基等のピリ ジルアルキル基、 5 - ピリ ミ ジニルメ チル基等のピリ ミ ジニルアルキル基、 2 — ビラジニルメチル基等の ビラジニルアルキル基、 3 - ピリ ダジニルメチル基等のピリ ダジニ ルアルキル基、 5 —テ ト ラゾリ ルメチル基等のテ ト ラゾリ ルアルキ ル基、 4 一イ ソチアゾリ-ルメチル基、 5 —イ ソチアゾリ ルメチル基 等のイ ソチアゾリ ルアルキル基、 5 —チアゾリ ルメチル基等のチア ブリ ルアルキル基、 5 —ォキサゾリ ルメチル基等のォキサゾリルァ ルキル基、 及び 4 一イ ソォキサゾリ ルメチル基、 5 —イ ソォキサブ リルメチル基等のイ ソォキサゾリ ルアルキル基が例示される。 置換 されていてもよい芳香族複素環アルキル基の好ま しい置換基の例と しては、 メチル基、 ェチル基等の炭素数 1 ~ 4 の低級アルキル基お よび、 カルボキシルメチル基、 カルボキシルェチル基等の炭素数 1 〜 4 のカルボキシル低級アルキル基が例示される。
Zで示される炭素数 1 〜 4の低級アルキル基も しく はァ リ ル基で エステル化されていてもよいカルボキシメチル基の低級アルキル基 の例としては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブ チル基等の直鎖のアルキル基および、 イ ソプロ ピル基、 s e c —ブ チル基および t 一ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Zで示される 1 級または 2級も しく は環状ァ ミ ンでア ミ ド化され ているカルボニルメチル基の 1 級ア ミ ンの例と しては、 好ま しく は 、 メチルァ ミ ン、 ェチルァ ミ ン、 イ ソプロ ピルァ ミ ン、 カルボキシ ルメチルア ミ ン等の鎖伏も しく はカルボキシル基で置換されていて もよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキルァ ミ ン、 シクロへキシルァ ミ ン 等の単環式飽和炭化水素基を有するァ ミ ン、 ァニリ ン、 ベンジルァ ミ ン、 ナフチルア ミ ン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有 するァ ミ ン、 およびア ミ ノ ビリ ジン、 ア ミ ノ メチルビリ ジン、 ア ミ ノ ビロール、 ア ミ ノ ビリ ミ ジン、 ァ ミ ノ イ ン ドール、 ア ミ ノキノ リ ン等の芳香族複素環基を有するァ ミ ンが例示され、 該芳香族炭化水 素基または芳香族複素環基を有するァ ミ ンはその環上に、
1 ) 水酸基、
2 ) 基— O P O ( 0 H ) 2 3 ) ア ミ ノ基、
4 ) ォキソ基、
5 ) ハロゲン原子、
6 ) メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基、 t 一ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基、
7 ) メチル基、 ェチル基、 イ ッブ口 ピル基、 t 一ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基で置換されていてもよい、 メ トキシ基、 エ ト キシ基、 n —プロ ピルォキシ基および t 一ブ トキシ基等の直鎖また は分岐の炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基、 または、
8 ) メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n —ブチル基、 イ ソプ 口 ピル基、 s e c —ブチル基、 t —ブチル基等の直鎖または分岐の 置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、
等の置換基を 1 またはそれ以上有していてもよ く、 更に、 前記 8 ) の置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の好ま しい 置換基と しては、
a ) メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基、 t 一ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基、
b ) メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基、 t 一ブチル基等の炭素 数 1 〜 4 の低級アルキル基またはァ リ ル基でエステル化されたカル ボキシル基で N —置換されていてもよいピペラジニル基、
C ) モルホ リ ノ基、
d ) カルボン酸またはア ミ ノ酸でア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ 基
が例示される。 前記 d ) のカルボン酸またはア ミ ノ酸でア ミ ド化さ れていてもよいァ ミ ノ基-のカルボン酸の例としてはピバル酸、 こは く酸等の好ま し く は炭素数 2〜 5の脂肪族モノ 力ルボン酸または脂 肪族ジカルボン酸が例示され、 ア ミ ノ酸の例と しては L —ァスパラ ギン酸、 ひ一〇一 t ーブチルー N — t 一ブ トキシカルボ二ルー L— ァスパラギン酸、 β - Q - t 一プチルー N— t —ブ トキシカルボ二 ルー Lーァスパラギン酸等のカルボキシル基がエステル化されてい てもよ く ァ ミ ノ基がア ミ ド化されていてもよいア ミ ノ酸が例示され る。 また、 芳香族複素環基を有するア ミ ンはその環上の窒素原子が 、 メチル基、 ェチル基等の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も し く は カルボキシルメチル基、 酢酸 t —プチル基等のエステル化されてい てもよいカルボキシル低級アルキル基で置換されていてもよい。
Zで示される 1 級または 2級も しく は環状ァ ミ ンでア ミ ド化され ているカルボニルメチル基の 2級ア ミ ンの例と しては、 ジメチルァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン等のジ低級アルキルァ ミ ンが例示される。 Z で示される 1 級または 2級も しく は環状ア ミ ンでア ミ ド化されてい るカルボニルメチル基の環状ァ ミ ンの例と しては、 ピロ リ ジン、 ピ ぺリ ジンが例示される。 .
Zで示される置換されていてもよいァ リ ールカルボニルメチル基 のァ リ ールカルボニルメチル基の例と してはフヱニルカルボニルメ チル基、 ナフチルカルボニルメチル基が例示され、 好ま しい置換基 の例と しては、 水酸基、 ニ トロ基、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ 素等のハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル 基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n —ブチル基、 イ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基、 t 一ブチル基等の直鎖または分岐の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよいメ トキ シ基、 エ トキン基、 n —プロ ピルォキシ基、 n —ブ トキシ基、 イ ソ プロ ピルォキシ基、 s e c —ブトキシ基および t 一ブ トキシ基等の 直鎖または分岐の炭素数- 1 〜 4 の低級アルコキシ基が例示される。 Zで示される置換されていてもよぃァラルキルォキシメチル基の ァラルキルォキシメチル基の例と してはべンジルォキシメチル基、 フ エネチルォキシメチル基、 ナフチルェチルォキンメチル基等の好 ま しく は炭素数 8〜 1 3 のァラルキルォキシメチル基が例示され、 好ま しい置換基の例と しては、 水酸基、 ニ トロ基、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素等のハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてい てもよいメチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 n —ブチル基、 ィ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基、 t 一ブチル基等の直鎖または分 岐の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてい てもよぃメ トキシ基、 エ トキシ基、 n —プロ ピルォキシ基、 n —ブ トキシ基、 イ ソプロ ピルォキシ基、 s e c —ブ トキシ基および t 一 ブ トキシ基等の直鎖または分岐の炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基 が例示される。
また、 薬理学的に許容される塩の例と しては、 塩酸塩および硝酸 塩等の酸付加塩、 ナ ト リ ウム塩およびカ リ ウム塩等のアルカ リ金属 塩が例示される。
本発明の一般式 （ 1 ) 、 （ 1 ' ) および （ 1 a ) で表されるキナ ゾリ ン誘導体のうち、 R ' および R 2 の両方がヒ ド口キシカルボ二 ル基以外のものであり、 Zが水素原子、 置換されていてもよい芳香 族複素環アルキル基または置換されていてもよいァラルキル基であ る化合物は、 例えば、 以下に示す合成法 （A ) または合成法 （ B ) に従って合成するこ とができる。
合成法 （A )
式 （ 2 ) ：
Figure imgf000033_0001
(式中、 R 1 および R 2 はヒ ドロキシカルボニル基以外の前記と同 じものを示す） または式 （ 2 a ) ：
(2a)
Figure imgf000033_0002
(式中、 R 1 および R 2 はヒ ドロキシカルボニル基以外の前記と同 じものを示す） で表される化合物に、
式 （ 3 ) ：
Figure imgf000033_0003
(式中、 Xおよび mは前記と同じものを示し、 Z' は水素原子、 置 換されていてもよいァラルキル基または置換されていてもよい芳香 族複素環アルキル基を示す） または
式 （ 3 a ) ：
Figure imgf000033_0004
(式中、 Xは前記と同じものを示し、 Z' は水素原子、 置換されて いてもよいァラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環 アルキル基を示す） で表される 2 -ァ ミ ノ安息香酸誘導体を、 例え ば特開平 6 — 1 9 9 8 3 9 に記載の方法を用いて反応させ、 式 （ 4 ' ) :
Figure imgf000034_0001
(式中、 Xおよび mは前記と同じものを示し、 R 1 および R 2 はヒ ドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示し、 Z ' は水素原 子、 置換されていてもよいァラルキル基または置換されていてもよ い芳香族複素環アルキル基を示し、 R 3 はメチル基またはェチル基 を示す） または、
式 （ 4 ' a ) ：
Figure imgf000034_0002
(式中、 Xは前記と同じものを示し、 R 1 および R 2 はヒ ドロキン カルボニル基以外の前記と同じものを示し、 Z ' は水素原子、 置換 されていてもよいァラルキル基または置換されていてもよい芳香族 複素環アルキル基を示し、 R 3 はメチル基またはェチル基を示す） で表される化合物を得、 これをアルカ リで加水分解して、
式 （ 4 ) :
Figure imgf000035_0001
(式中、 Xおよび mは前記と同じものを示し、 R 1 および R 2 はヒ ドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示し、 Z' は水素原 子、 置換されていてもよいァラルキル基または置換されていてもよ い芳香族複素環アルキル基を示す） または
式 （ 4 a ) ：
Figure imgf000035_0002
(式中、 Xは前記と同じものを示し、. R ' および R 2 はヒ ドロキシ カルボニル基以外の前記と同じものを示し、 Z' は水素原子、 置換 されていてもよいァラルキル基または置換されていてもよい芳香族 複素環アルキル基を示す） で表されるゥレア誘導体とした後、 例え ば、 カルボ二ルジィ ミ ダゾ一ル （以下 C D I と略記） を用いてキナ ゾリ ン環を閉環させて合成する。
本反応に用いる式 （ 2 ) または （ 2 a ) で表される化合物として は、 市販または公知の、 あるいは公知の方法で合成できるものを用 いることができ、 例えば、 ヨーロッパ特許 0 2 6 9 1 4 1 号に記載 の合成法により対応するスルホンア ミ ド誘導体からクロルスルホニ ルイソシァネー トを用いて合成できるものを用いることができる。 例えば、 ベンゼンスルホ二ルイ フ シァネー ト、 4 一 ク ロ 口ベンゼン スルホ二ルイ ソ シァネー ト、 2 — ク ロ 口ベンゼンスルホ二ルイ フ シ ァネー ト、 4 一 フルォロベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト、 2 ,
5 — ジク ロ ロベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト、 2 , 6 — ジク ロ 口ベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト、 4 一 ク ロ ロ ー 2 — フルォ in ベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネ一 ト、 p — トルエンスルホニルイ ソ シァネー ト、 3 , 4 — ジメ チルベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト 、 4 一 ト リ フルォロ メ チルベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト、 4 一二 ト ロベンゼンスルホ二ルイ フ シァネー ト、 3 — シァノ ベンゼン スルホ二ルイ ソ シァネー ト、 4 一 シァノ ベンゼンスルホ二ルイ ソ シ ァネー ト、 4 ー メ トキシベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト、 3 ,
4 ー ジメ トキシベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト、 3 —ァ リ ルォ キンカルボニルベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト、 4 ーァ リ ルォ キシカルギニルベンゼンスルホ二ルイ フ シァネー ト、 4 ー メ トキシ カルボニルベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト、 4 一 （ 2 —ァ リ ル ォキシカルボニルェチル） ベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト、 4 一 （ 3 —ェチルォキシカルボ二ルブロ ピルォキン） ベンゼンスルホ 二ルイ ソ シァネー ト、 1 — メ チルー 4 一エ トキンカルボ二ル ビラ ゾ —ル— 5 —スルホ二ルイ ソ シァネー ト等を用いる こ とができる。 本反応に用いる式 （ 3 ) または式 （ 3 a ) で表される 2 —ァ ミ ノ 安息香酸誘導体と しては、 市販の、 あるいは公知の方法で合成でき る ものを用いる こ とができ る。 例えば、 2 —ァ ミ ノ安息香酸および その置換基 （ X ) mまたは X として、 4 一 クロ口基、 4 一 フルォロ 基、 5 — フルォロ基、 5 — ク ロ 口基、 5 — ト リ フルォロ メ チル基、
6 — メ チル基、 5 — メ チル基、 3 — メ チル基、 4 一 メ チル基、 4 — ェチル基、 5 —ェチル基、 4 一 n —プロ ピル基、 5 — n —プロ ピル 基、 4 — i s o —プロ ピル基、 5 — i s o —プロ ピル基、 3 — メ ト キシ基、 4 ー メ トキシ基-、 5 — メ トキシ基、 4 一エ トキン基、 5 — エ トキン基、 4 一二 トロ基、 5 —二 トロ基、 3， 4 — ジメチル基、 3 , 4 — ジメ トキシ基、 4， 5 — ジメ トキシ基、 3 , 4 —ジェ トキ シ基、 4 , 5 —ジエ トキン基、 4 —ベンジルォキシ基、 5 —ベンジ ルォキシ基等を有する もの、 および 3 —ア ミ ノ ー 2 —ナフタ レ ン酸 等を用いるこ とができる。
また、 式 （ 3 ) または式 （ 3 a ) において Z ' が置換されていて もよぃァラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アル キル基である化合物は、 式 （ 3 ) または式 （ 3 a ) において Z ' が 水素である化合物をァ リ ールアルデヒ ドまたは芳香族複素環アルデ ヒ ドを用いた還元的 N —アルキル化して得るこ とができる。 上記の 方法に用いるァ リ ールアルデヒ ドまたは芳香族複素環アルデヒ ドと しては、 市販または公知の方法で合成できる ものを用いるこ とがで き、 例えば、 2 —ァ リ ルォキシカルボニルベンズアルデヒ ド、 2 — ピリ ジンカルボキシアルデヒ ド、 3 — ピリ ジンカルボキシアルデヒ ド、 4 一 ピリ ジンカルボキシアルデヒ ド、 2 — フラ ンカルボキシァ ルデヒ ド、 2 —チオフ ヱ ンカルボキシアルデヒ ド、 5 — ピリ ミ ジン カルボキシアルデヒ ド、 2 — ピラジンカルボキシアルデヒ ド、 3 — ピリ ダジンカルボキシアルデヒ ド、 5 —テ トラゾールカルボキシァ ルデヒ ド、 4 一イ ソチアゾ一ルカルボキシアルデヒ ド、 5 —イ ッチ ァゾ一ルカルボキシアルデヒ ド、 5 —チアゾールカルボキシアルデ ヒ ド、 5 —ォキサゾールカルボキシアルデヒ ド、 4 一イ ソォキサゾ ールカルボキシアルデヒ ド、 5 —ィ ソォキサゾールカルボキシアル デヒ ド等を用いるこ とができる。
式 （ 4 ) または （ 4 a ) で表されるゥ レア誘導体からキナゾリ ン 環を閉環させる反応は、 非プロ ト ン性の溶媒、 例えば、 テ トラ ヒ ド 口フラ ン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレ ン等のハロ ゲン系溶媒、 或はジメチルホルムア ミ ド等を用いて、 温度— 5 0て 〜 5 0 'Cで、 好ま しく は— 2 0 °C〜室温で行う こ とができる。 また 閉環反応には通常の脱水縮合剤、 例えばカルボ二ルジィ ミ ダゾ一ル 、 D C C及び類縁カルポジイ ミ ド化合物、 混合酸無水物等を用いる こ とができる。
合成法 （ B )
式 （ 5 ) ：
(5)
Figure imgf000038_0001
(式中、 R ' および R 2 はヒ ドロキシカルボニル基以外の前記と同 じものを示す） または式 （ 5 a ) ：
(5a)
Figure imgf000038_0002
(式中、 R 1 および R 2 はヒ ドロキシカルボニル基以外の前記と同 じものを示す） で表される化合物と、
式 （ 6 ) ：
Figure imgf000038_0003
(式中、 Xおよび mは前記と同じものを示し、 P hはフ エ二ル基を 示す） または
式 （ 6 a ) ：
Figure imgf000039_0001
(式中、 Xは前記と同じものを示し、 P hはフ 二ル基を示す） で 表される 2 —ァ ミ ノ安息香酸エステル誘導体を、 例えば、 1 , 8 - ジァザビシクロ [ 5 , 4 , 0 ] — 7 —ゥ ンデセン （以下 D B Uと略 記） を用いて縮合させて、 ゥ レア誘導体メチルエステルと した後、 アルカ リ鹼化して式 （ 4 ) または式 （ 4 a ) で示されるゥ レア誘導 体に導き、 次いで合成法 （A) と同様にキナゾリ ン環を閉環させる こ とによ り、 合成するこ とができる。
本反応に用いる式 （ 5 ) または （ 5 a ) で表される化合物と して は、 市販または公知の、 あるいは公知の方法で合成できるものを用 いるこ とができ、 例えば、
8 —キノ リ ンスルホンア ミ ド、 4 一 トルエンスルホンア ミ ド、 2 - シァノベンゼンスルホンア ミ ド、 4 一 ク ロロー 2 —シァノベンゼン スルホンア ミ ド、 4 ーァ ミ ノベンゼンスルホンア ミ ド、 4 一ァセチ ルベンゼンスルホンア ミ ド、 4 一 （ 5 —テ トラゾール） ベンゼンス ルホンア ミ ド、 3 — ピリ ジンスルホンア ミ ド、 2 — ピロ一ルスルホ ンア ミ ド、 1 — メチルー 2 — ピロ一ルスルホンア ミ ド、 3 — メチル 一 4一イ ミ ダゾールスルホンア ミ ド、 4 一 （ 3 — ビラゾリル） ベン ゼンスルホンア ミ ド、 4 一 [ 2 — （ 4 一フエ二ルー 1 ー ビペラ ジニ ル） ェチルォキシ] ベンゼンスルホンア ミ ド、 4 一 [ 2 — （ 1 —モ ルホリ ル） ェチルォキシ] ベンゼンスルホンア ミ ド、 4 一 [ 2 — ( 1 一 ピロ リ ジニル） ェチルォキシ] ベンゼンスルホンア ミ ド、 4 一
[ 2 — （ 1 ー ピペリ ジニル） ェチルォキシ] ベンゼンスルホンア ミ ド等を用いるこ とができる。 本反応に用いる式 （ 6 ) または （ 6 a ) で表される 2 —ア ミ ノ安 息香酸エステル誘導体と しては、 市販または公知の、 あるいは公知 の方法で合成できるものを用いるこ とができ、 例えば、 4 一 ク ロ口 一 2 —フ エノキシカルボニルア ミ ノ安息香酸メチル、 4 一 クロロ ー 2 —フ エノキシカルボニルア ミ ノ安息香酸ェチル、 2 —フエノキシ カルボニルァ ミ ノ安息香酸メチル、 2 —フエノキシカルボニルァ ミ ノ安息香酸ェチル等を用いるこ とができる。
式 （ 5 ) または （ 5 a ) で表される化合物と式 （ 6 ) または （ 6 a ) で表される 2 —ア ミ ノ安息香酸誘導体とを縮合させてゥ レア誘 導体メチルエステルを得る反応は、 非プロ ト ン性の溶媒、 例えば、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレ ン等のハロゲン系溶媒、 或はジメチルホルムア ミ ド等を用いて、 温 度一 5 0 °C〜 5 0 °Cで、 好ま しく は一 2 0 °C〜室温で行う こ とがで きる。 また縮合反応に用いる塩基と しては、 D B U等の有機強塩基 、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ツーダ、 苛性カ リ ウム、 苛性ソーダ等の無機 塩基、 或は水素化ナ ト リ ウム等のリ チウム塩基が使用できる。
得られたゥ レア誘導体メチルエステルをアルカ リ鹼化して式 （ 4 ) または （ 4 a ) で表されるゥ レア誘導体を得る反応においては、 通常のエステルのアル力 リ加水分解条件を用いるこ とができる。 式 （ 1 ) ( 1 ' ) および （ 1 a ) で表されるキナゾリ ン誘導体の うち、 Zがハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 〜 4の低 級アルキル基、 炭素数 2〜 5のアルケニル基、 置換されていてもよ ぃァラルキル基、 置換されていてもよいァ リ ールカルボニルメチル 基、 または置換されていてもよぃァラルキルォキシメチル基である 化合物は、 例えば、 上気の合成法 （A) または （ B ) に従って合成 した Zが水素原子である化合物を、 水素化ナ ト リ ウムとハロゲン化 アルキル、 ハロゲン化ァルケニル、 ノヽロゲン化ァラルキル、 ハロゲ ン化ァ リ 一ルカルボ二ル チルまたはハロゲン化ァラルキルォキシ メチルを用いたアルキル化、 アルケニル化、 ァラルキル化、 ァ リ 一 ルカルボニルメチル化またはァラルキルォキシメチル化によって合 成するこ とができる。
上記で得られた化合物のうち、 Zがピリ ジルアルキル基である化 合物、 または Zが 1 級または 2級も しく は環状了 ミ ンでア ミ ド化さ れたカルボニルメチル基である化合物のうち、 1 級ァ ミ ンが芳香族 複素環基を有するァ ミ ンである化合物はその環上の窒素原子をハロ ゲン化アルキル、 ハロゲン化^酸エステル等のアルキル化剤を用い る通常の手法により四級化するこ とができる。
また、 上記で得られた化合物の Zで示される置換基は、 さ らに、 適宜、 公知の手法で修飾でき、 例えば、 前記の Zが 1 級または 2級 も しく は環状ァ ミ ンでァ ミ ド化されたカルボニルメチル基である化 合物のうち、 が、 芳香族炭化水素基を有するァ ミ ンでア ミ ド化さ れているカルボニルメチル基であり、 その環上の置換基と して、 水 酸基がある場合には、 N , N ' — ジェチルー し 5 — ジヒ ドロ— 2 ， , 3 —ベンゾジォキサホスフヱ ピン— 3 —ァ ミ ン等のリ ン酸化 剤を用いて リ ン酸エステルとするこ とができる。
なお、 上記反応は、 反応に関与しない官能基を保護して行う こ と ができ、 例えば、 前記 Zが水素原子である化合物にカルボキシメチ ル基を導入する工程、 ア ミ ド化されたカルボ二ルメチル基を導入す る工程、 およびその窒素原子を四級化する工程、 ならびにリ ン酸基 を導入する工程で行われる。
また、 上記で用いられる保護基は保護基の種類に応じ、 化学還元 、 接触還元等の通常の脱保護剤を用いて脱保護され、 例えば、 保護 基が、 t 一ブチル基、 t 一ブ トキンカルボニル基である場合は ト リ フルォロ酢酸を用いて、 ァ リ ルである場合はテ トラキス （ ト リ フエ ニルホスフ ィ ン） パラ ジカム （〇） 等のパラ ジウム触媒を用いて行 う こ とができる。
式 （ 1 ) , ( 1 ' ) および （ 1 a ) で表わされるキナゾリ ン誘導 体のうち、 R 1 または R 2 のいずれか一方も しく は両方がヒ ドロキ シカルボニル基である化合物は、 例えば、 上記の合成法 （A ) また は合成法 （ B ) に従って合成した R 1 または R 2 のいずれか一方も しく は両方がァ リ ルォキシカルボニル基である化合物を、 脱ァ リ ル 化して合成するこ とができる。
また、 本発明の化合物の薬理学的に許容される塩は、 本発明の化 合物を、 常法により、 酸付加塩またはアルカ リ金属塩とするこ とに より得るこ とができる。
本発明のキナゾリ ン誘導体の示すキマ ーゼ阻害活性は、 浦田らの 方法 （前記文献参照） により精製したヒ ト心臓キマ一ゼを用い、 同 文献記載の方法で、 Ang I を Ang Hに変換する割合を測定するこ と により行った （評価例 1 ) 。 また、 同時に、 セ リ ンプロテアーゼで あるカテブシン G (評価例 2 ) およびひーキモ ト リ ブシ ン （評価例 3 ) に対する阻害活性を測定した。 ，表 I 及び表 I Iに示すように、 本 発明のキナゾリ ン誘導体は、 これらの 3種類の酵素に対して種々 の 強さの酵素阻害活性を示した。 即ち、 式 （ 1 ) において、 X， R 1
, R 2 , Zおよび mを種々 に組み合わせるこ とにより、 種々の酵素 阻害スぺク トラムを有するキマーゼ阻害剤が得られるこ とが明らか になった。
本発明の有効成分を Ang I I産生の異常昂進に起因する心臓 · 循環 器系疾患の予防 ， 治療剤と して使用するには、 本発明の化合物を 1 種類も しく は 2種類以上を配合して、 常法に従って投与方法に応じ た剤形に製剤して用いればよい。 例えば、 経口投与には、 カプセル 剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 シロ ップ剤、 ドライシロ ップ剤等の剤 形が例示され、 非経口投与には、 注射剤の他、 坐薬、 膣坐薬等の坐 剤、 噴霧剤等の経鼻投与剤、 軟膏、 経皮吸収性テープ等の経皮吸収 剤が例示される。 さらに、 本発明の有効成分の効果を高めるために 、 ァラセプリル、 カプトプリル、 シラザプリル等の臨床に応用され ている ACE 阻害剤と併用することも可能である。
本発明の化合物の臨床投与量は、 症状、 重症度、 年齢、 合併症の 有無等によって異なり、 また製剤によっても異なるが、 経口投与の 場合は、 有効成分として、 通常成人 1 日当たり 1 〜 1 000mg、 好ま し く は 1 〜500 mg、 より好ま しく は 5〜1 00 mg、 非経口投与の場合は 、 経口投与の場合の 10分の 1量〜 2分の 1 量を投与すればよい。 こ れらの投与量は、 患者の年齢、 症状等により適宜増減することが可 能である。
本発明の化合物の毒性は低く、 例えば後記実施例 1 および 2の化 合物の、 5週齢の雄性マウスに対する経口投与後 24時間での急性毒 性値 LD 5 0は、 l g Z kg以上であった。 この値は予想される臨床用量 の 50倍以上であり、 これらの化合物の安全性は高いと判断される。 奥西ら （奥西秀樹. 塩田直孝. 高井真司. 宮崎瑞夫 · 「炎症」 1 4 巻， 3号， 1 93 — 197 頁， 1 994年参照） は、 ヒ ト と同じ Ang I I生成 経路を有するィ ヌの総頸動脈バルーン傷害のモデルを用いて、 PTCA 後の再狭窄におけるキマーゼの役割を考察している。 この報文は、 ビーグル犬の総頸動脈にバル一ン傷害を与えると傷害側動脈に肥厚 を生じ、 傷害側動脈の酵素活性レベルは対照側に比較して、 ACE が 4. 6 倍、 キマーゼは 22倍にも上昇し、 mRNAレベルでも ACE が 4. 8 倍 、 キマーゼは 3. 4 倍に上昇したと報告している。 また、 血管組織像 でも、 傷害側の Ang I I濃度が、 対照側の約 2倍に増加したと記載さ れている。 これらの実験事実から奥西らは、 バルーンカテーテルに よる物理的傷害が血管壁に加わると、 それに反応してキマーゼと AC E はいずれも遣伝子発現が増加し、 酵素活性が上昇するものと考察 し、 ここで、 mRNAレベルではむしろ ACE がキマーゼより上昇してい るにも係わらず、 酵素活性レベルではキマーゼが ACE に比べて約 5 倍上昇していることは、 PTCA後の再狭窄におけるキマーゼの重要な 役割を示すものであると結論している。
この報告から、 キマ一ゼが関与する傷害箇所における局所的な An g Hの産生増加が、 Ang I Iの増殖因子様活性を通じて、 平滑筋の内 膜への遊走、 内膜での増殖、 細胞外基質産生昂進等に繫がり、 これ らの結果として再狭窄が惹起されるものと考察される。 本発明のキ ナゾリ ン誘導体は、 後記評価例に示すように、 ヒ ト心臓キマーゼを 阻害する。 このことは、 本発明の化合物がキマーゼ活性の阻害を通 じて Ang I Iの過剰生成を抑制し、 Ang 1 1の産生の異常昂進に起因す る心臓 · 循環器系疾患の予防 · 治療に繋がるこ とを強く示唆するも のである。
このような疾患の例としては、 心不全、 心肥大、 う つ血性心疾患 、 高血圧症、 動脈硬化、 末梢循環障害、 PCTA施行後の血管再狭窄、 糖尿病性腎障害または非糖尿病性腎障害等が例示される。 これらの 疾患は、 心臓、 末梢血管および腎臓において、 Ang I Iの増殖因子様 活性により、 心臓あるいは血管内膜が肥厚することが病因とされて いるので、 本発明のキナゾリ ン誘導体は、 キマ一ゼ活性を阻害する ことにより、 これらの心臓 · 循環器系疾患の予防 · 治療に繋がると 推測される。 実施例
以下、 実施例に基づいて、 本発明を更に具体的に説明するが、 本 発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことは言うまで もない。 実施例 1 ： 7 — ク ロ ロ ー- 3 — ( 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） ― 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナブリ ン ジオ ン （化合物 1 ) の合成 ： 合成法 （ A) に従い、 無水のテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン （以下 THF と略 す） 200 ml中に、 4.90g (22.5mmol) の 4 —クロ口ベンゼンスルフ ォニルイ ソ シァネー トを溶解した後、 3.51g (20.5mmol) の 2 —ァ ミ ノ ー 4 一クロ口安息香酸を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液 を氷水で冷却し、 3.98g (24.55mmol) の CDI を加えて、 氷冷下に 30 分間攪拌した。 反応液に過剰量の水を注いで、 析出した結晶を濾取 し、 得られた結晶を水、 次いで酢酸ェチルで洗浄して 5.03gの標題 化合物を得た （収率 66.5%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 286 - 287
。C, PMR(5 ppm, DMS0-d6) ： 7.12(1H, s).7.23(1H. d), 7.26(2H, d), 7.8
6(lH.d).8.17(2H, d), 11.71(lH, br).
実施例 2 ： 3— （ 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 5 — メ チルー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオ ン （化合物 2 ) の合成 ：
2.00 g (9.19mmol) の 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルフ ォニルイ ソ シァ ネー ト と、 1.26g (8.33瞧 ol) の 2 -ァ ミ ノ — 6 — メ チル安息香酸 から、 実施例 1 と同様にして、 2.50 gの標題化合物を得た （収率 85 .690 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 250 eC以上， PMR(<5 ppm, DMS0-d6) ： 2.56(3H , s).6.99(2Η, t), 7.49(1Η. t), 7.77(2Η, d),8.20(2H, d)， 11 .54(lH,br).
実施例 3 ： 3 — （ 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 6 — メ チルー 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン （化合物 3 ) の合成 ：
2.75 g ( 12.6mmol) の 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルフ ォニルイ ソ シァ ネー ト と、 1.74g ( 11.5mmol) の 2 —ァ ミ ノ — 5 — メ チル安息香酸 から、 実施例 1 と同様にして、 2.47 gの標題化合物を得た （収率 53 .3%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 251 - 253 °C, PMR( 5 ppm, DMSO-d 6 ) ： 2.32(3H, s)， 7.03(1H. d), 7.48(1H, t)， 7· 66(2H, d)， 7.75(2H, d). 8.16(2H, d), 11.53(1H, r).
実施例 4 ： 3 - ( 4 — クロ口べンゼンスルホニル） — 8 — メチルー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 4 ) の合成 ：
2.00 g (9.19ramol) の 4 一 クロ口ベンゼンスルフ ォニルイ ソシァ ネー ト と、 1.26g (8.33ramol) の 2 —ア ミ ノ — 3 — メチル安息香酸 から、 実施例 1 と同様にして、 2.86 gの標題化合物を得た （収率 98 .0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 221 - 225 °C, PMR((5 ppm. DMSO-d s) ： 2.32(3H, s). 7.12(1H. t), 7.51 (1H, d), 7.72(1H, d), 7.76(2H. d), 8.19(2H, d), 11.10(1H， br).
実施例 5 ： 3 - ( 4 ーァ リ ルォキシカルボニルベンゼンスルホニル ) 一 7 — クロロ ー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合 物 5 ) の合成 ：
1.10g (4.15mmo 1 ) の 4 —ァ リ ルォキシカルボニルベンゼンスル フ ォニルイ ソシァネー ト と、 712 mg (4.15mmol) の 2 —ア ミ ノ ー 4 一 メチル安息香酸から、 実施例 1 と同様にして、 657 ragの標題化合 物を得た （収率 37.6%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 130 - 132 て， PMR((5 ppm, DMS0-d6) ： 4.59C2H, d), 5.18(1H, d), 5.27(1H, d), 5.87-5. 94(1H, m), 7.13(1H, s), 7.22(1H, d), 7.62-7.70(2H. m),7.86(1H, d), 8. 09(2H ， d), 11.63(1H, br).
実施例 6 ： 3 — （ 4 —カルボキシベンゼンスルホニル） — 7 — ク ロ ロー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （化合物 6 ) の合成
538 mg (1.28ramol) の化合物 5を 20mlの THF Zギ酸 （ 9 / 1 ) 混 合液に溶解し、 150 mgの ト リ フ エニルホスフ ィ ンを加えた。 次いで 、 反応容器内を減圧にして窒素置換した後、 150 mgのテ トラキス （ ト リ フ エニルホスフ ィ ン） パラジウム （ 0 ) を加えて、 遮光下、 室 温で 16時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた固体をジ ク ロロ メ タ ンで洗浄しで、 342 mgの標題化合物を得た （収率 70.2% ) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 200 で以上， PMR(5 ppm, DMS0-d6) ： 7. 13(1H, s), 7.23C1H, d), 7.61-7.69(2H, m), 7.86(1H, d), 8.05C2H, d), 12 .07C1H. br).
実施例 7 : 3 - ( 4—一 クロ—口ベンゼンスルホニ^ 一 8 — メ トキシ - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナブリ ンジオン （化合物 7 ) の合成 ： 2.00 g (9.19mmo 1) の 4 一 クロ口ベンゼンスルホニルイ ソシァネ — ト と、 1.40g (8.38睡 ol) の 2 -ァ ミ ノ - 3 — メ トキシ安息香酸 から、 実施例 1 と同様にして、 2.58 gの標題化合物を得た （収率 84 .0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 220 - 222 °C, PMR(<5 ppm, DMSO-d e) ： 3.88(3H, s), 7.16(1H, t), 7.32(1H, d), 7.43C1H, d), 7.76(2H. d), 8 • 17(2H, d).10.95C1H, r).
実施例 8 ： 7 — クロロー 3 — （ 3 —シァノベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナブリ ンジオン （化合物 8 ) の合成 ：
1.14 g (5.49mmol) の 3 - シァノベンゼンスルホ二ルイ ソシァネ ー ト と、 943 mg (5.50mmol) の 2 —ァ ミ ノ — 4 — クロ口安息香酸か ら、 実施例 1 と同様にして、 399 mgの標題化合物を得た （収率 20.0 ） 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 225 — 226 て， PMR((5 ppm.DMSO-de) ： 7.13(1H, s), 7.24(1H, d).7.89(2H,m).8.24(lH, d), 8.43(lH,d), 8. 55(1H, s), 11.76(1H. br).
実施例 9 ： 7 — クロロー 3 — （ 3 , 4 - メチルベンゼンスルホ二 ル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （化合物 9 ) の合 成 ：
582 mg (2.76mmol) の 3 , 4 —ジメチルベンゼンスルホニルイ ソ シァネー トと、 473 mg (2.76mmol) の 2 —ァ ミ ノ 一 4 — クロ口安息 香酸から、 実施例 1 と同様にして、 190 mgの標題化合物を得た （収 率 18.9%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 250 て以上， PMR(5 ppm, DMS0 -d6) ： 2.33(6H, s), 7.12(1H, s), 7.23(1 H, d), 7.43(1H, d), 7.84-7.91( 3H, m).11.64(1H. br).
実施例 10 : 7 — ク ロ 口 — 3 — ( 3 , 4 — ジメ 卜キシベンゼンスルホ ニル） — 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) —キナゾリ ン ジオ ン （化合物 10) の 合成 ：
897 mg (3.69mmol) の 3 , 4 — ジメ トキシベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト と、 633 mg (3.69mmol) の 2 —ァ ミ ノ 一 4 一 ク ロ 口安 息香酸から、 実施例 1 と同様にして、 512 mgの標題化合物を得た （ 収率 35.0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 250 °C以上， PMR((5 ppm, DM S0-d6) ： 3.85(3H, s), 3.88(3H, s), 7.12(1H, s), 7.22(2H, d), 7.67(1H, s), 7.77C1H, d), 7.86(1H, d).11.63(1H, br).
実施例 11 ： 7 — ク ロ ロ ー 3 —ベンゼンスルホニル一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン （化合物 11) の合成 ：
1.09g (5.46mraol) のベンゼンスルホ二ルイ ソ シァネー ト と、 92
9 mg (5.41mmol) の 2 —ア ミ ノ ー 4 一 ク ロ 口安息香酸から、 実施例 1 と同様にして、 1.27gの標題化合物を得た （収率 69.7%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 282 - 284 °C, PMR(<5 ppm, DMS0-d6) ： 7.12(1H, s)， 7.22(1H, d), 7.68(2H, t)， 7.79(1H. t).7.86(1H, d), 8.17(2H, d)， 11
.66(lH,br).
実施例 12 : 3 - ( 4 — クロ ロべンゼン ルホニル） 一 6 — メ トキシ 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナブリ ン ジオ ン （化合物 12) の合成 ： 1.00 g (4.59mmo 1 ) の 4 一 クロ口ベンゼンスルホニルイ ソ シァネ ー ト と、 698 mg (4.18mmol) の 2 —ア ミ ノ ー 5 — メ トキシ安息香酸 から、 実施例 1 と同様にして、 992 mgの標題化合物を得た （収率 64 .8%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 192 - 194 °C, PMR(d ppm, DMSO-d 6) ： 3.79(3H. s), 7.08C1H. d), 7.30(2H, m).7.75C2H, d), 8.16(2H, d), 1 1.48(1H. br). 実施例 13 : 7 — クロ口— -3 — ( 4 —二 トロベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 13) の合成 ：
1.13 g (4.95mmo 1) の 4 —ニ トロベンゼンスルホニルイ ソシァネ ー ト と、 849 mg (4.95mmol) の 2 —ァ ミ ノ — 4 — ク ロ口安息香酸か ら、 実施例 1 と同様にして、 610 mgの標題化合物を得た （収率 32.3 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 250 °C以上， PMR(<5 ppm, DMS0- d6) ： 7.13(1H, s), 7.24 (IH, d), 7.87(1H, d).8.42(2H, d), 8.48(2H, d).11.93 (lH.br).
実施例 14 : 7 — クロ口— 3 — （ 3 —ァ リ ルォキシカルボニルベンゼ ンスルホニル） — 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合 物 14) の合成 ：
1.66 g (6.22mmo 1 ) の 3 —ァ リ ルォキシカルボニルベンゼンスル ホニルイ ソシァネー ト と、 1.07g (6.24mmol) の 2 —ァ ミ ノ — 4 — クロ口安息香酸から、 実施例 1 と同様にして、 1.07gの標題化合物 を得た （収率 40.9%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 187 - 189 て， PM (5 ppm, DMS0-d6) ： 4.88(2H, d).5.31 (IH, d), 5.44(1H, d), 6.02-6.12 (IH. m), 7.1K1H, s), 7.22(1H, d)， 7.84-7.93(2H, m), 8.35(1H, d).8.44 (1H. d), 8.73(1H， s)， 11.68(1H, br).
実施例 15： 3 — （ 3 —カルボキシベンゼンスルホニル） 一 7— クロ 口— 2 , 4 ( 1 H， 3 H) —キナブリ ンジオン （化合物 15) の合成
500 mg (1.19mniol) の化合物 14から、 実施例 6 と同様にして、 33 8 mgの標題化合物を得た （収率 74.6%) 。 融点 ： 250 °C以上， PMR( δ ppm, DMSO-de) ： 7.12(1 H, s), 7.23(1H, d), 7.81-7.88 (2H, m), 8.30(1 H. d), 8.39(1H, d), 8.69(1H, s).11.63(1H, br), 13.49(1H, br).
実施例 16： 7 - __ロロ一 3— （ 4 一フルォロベンゼンスルホニル） - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 16) の合成 ： 1.72 ( 8.57mmol) の 4 一 フルォロベンゼンスルホ二ルイ ソ シァ ネー ト と、 1.47g (8.57mmol) の 2 —ア ミ ノ ー 4 — ク ロ 口安息香酸 から、 実施例 1 と同様にして、 815 mgの標題化合物を得た （収率 26 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 250 て以上， PMR(5 ppm，DMS0-cU) ： 7.12(1H. s), 7.23(1H, d), 7.49-7.55C2H, m),7.86(1H， d), 8.23-8.28 (2H, m), 11.90(1H. br).
実施例 17 : 4 — 〔 〔 7 — ク ロ口 — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 3 —ィ ル〕 スルホニル〕 安息香酸ナ ト リ ウム塩 （化合物
17) の合成 ：
50mg (0.13mmol) の化合物 6を 10mlの水に懸濁し、 130 1 (0. 13隱 ol) の 1 N—水酸化ナ ト リ ウム水溶液を滴下して激しく攪拌し た。 透明になった反応液を凍結乾燥して、 53mgの標題化合物を無色 アモルフ ァ ス粉末として得た （定量的） 。 融点 ： 250 °C以上， PMR( δ ppm. DMSO-de)： 6.91-6.97(2H, m)， 7.51(1H, t),7.58(1H, d), 7.72(1 H, d), 7.94C1H, d).7.99(1H, s).
実施例 18 : 3 — 〔 〔 7 — ク ロ口 — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン— 3 -ィル〕 スルホニル〕 安息香酸ナ ト リゥム塩 （化合物
18) の合成 ：
50mg (0.13ramol) の化合物 15から、 実施例 17と同様にして、 54mg の標題化合物を無色アモルファス粉末として得た （定量的） 。 融点 ： 230 °C以上 PMR(S ppm, DMSO-de) ： 7.10(1H, s).7.11 (IH, d), 7.60(1 H， t), 7.81 (IH, d),8.12(1H， d).8.21(1H, d), 8.61 (IH, s).
実施例 19： 7 — ク ロ口 — 3 — ( 4 — メ トキシカルボニルベンゼンス ルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン （化合物 19 ) の合成 ：
1.12g (4.65mmol) の 4 — メ トキシカルポニルべンゼンスルホ二 ルイソ シァネー ト と、 798 mg (4· 65mmol) の 2 —ア ミ ノ ー 4 — ク ロ 口安息香酸から、 実施例- 1 と同様にして、 1.08gの標題化合物を得 た （収率 58.9%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 230 °C以上， PMR(<5 pp ra, DMSO-de) ： 3.91(3H， s).7.13C1H, s), 7.23(1H, d), 7.86(1 H, d), 8.20 (2H. d)， 8.29C2H, d), 11.80(1H. br).
実施例 20 : 3 - ( 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニル） — 7 , 8 — ジ メ チルー 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （化合物 20) の合 成 ：
365 mg ( 1.68mmo 1 ) の 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニルイ ソ シァネ ー ト と、 230 mg ( 1.40mmol) の 2 —ァ ミ ノ — 3 , 4 — ジメ チル安息 香酸から、 実施例 1 と同様にして、 272 mgの標題化合物を得た （収 率 53.6%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 241 - 245 °C， PMR((5 ppm. DM SO-de) ： 2.2K3H, s).2.32(3H, s), 7.06(1H, d), 7.63(1H, d), 7.75(2H. d), 8.18(2H. d).10.64(1H. br).
実施例 21 : 3 - ( 4 一 クロ口ベン ンスルホニル） 一 6 , 7 —ジメ チルー 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオ ン （化合物 21) の合 成 ：
365 mg (1.68mmol) の 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニルイ ソ シァネ — ト と、 230 mg ( 1.40mmol) の 2 —ァ ミ ノ — 4 , 5 — ジメ チル安息 香酸から、 実施例 1 と同様にして、 80mgの標題化合物を得た （収率 15.7%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 221 - 222 °C, PMR(<5 ppm, DMSO -d6) ： 2.23C3H , s), 2.27(3Η. s), 6.89(1Η. s).7.60(1Η, s), 7.75(2Η. d ), 8.15C2H, d), 11.40(1H, br).
実施例 22： 3 — （ 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニル ) - 6 , 7 — ジメ トキシー 2 , 4 ( 1 H， 3 H) ーキナゾリ ンジオ ン （化合物 22) の 合成 ：
2.36g (10.8mmo 1) の 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニルイ ソシァネ — 卜 と、 1.94g (9.84mmol) の 2 —ァ ミ ノ 一 4， 5 —ジメ トキシ安 息香酸から、 実施例 1 と-同様にして、 2.86gの標題化合物を得た （ 収率 73.3%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 250 °C以上， PMR(5 ppm, DM SO- d6) ： 3.79(3H. s), 3.84(3H, s), 6.62(1 H, s), 7.22(1H, s), 7.74 (2H, d), 8.15(2H. d), 11.36(1H, br).
実施例 23 : 3 — ( 4 — クロ口ベンゼンスルホニル） - 2 , 4 ( 1 H , 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 23) の合成 ：
3.10 g (14.3mmo 1 ) の 4 — クロ口ベンゼンスルホニルイ ソシァネ 一 卜と、 2.00g (14.4mmol) の 2 —ァ ミ ノ安息香酸から、 実施例 1 と同様にして、 4.60 gの標題化合物を得た （収率 94.4%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 214 —215 て， P R(<5 ppm, DMS0-d6) ： 7.10(lH,d) , 7.20(1H, t), 7.66(2Η, d).7.70(2Η, d)， 7.84(1Η, d), 7.15(2Η， d).
実施例 24： 3 - ( 4 — クロ口べンゼンスルホニル） 一 7 -二 トロー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 24) の合成 ：
2.90 g ( 13.3mmo 1 ) の 4 — クロ口ベンゼンスルホニルイ ソシァネ ー トと、 2.21g (14. lmmol) の 2 —ァ ミ ノ — 4 —ニ トロ安息香酸か ら、 実施例 1 と同様にして、 7.02 gの標題化合物を得た （収率 57.9 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 258 - 260 °C, P R((5 ppm, DMS0-d6)
： 7.10(1H, s),7.77(2H, d), 7.92(1H, d), 8.10(1H， d)， 8.19(2H. d). 実施例 25 : 1 一 t —ブトキシカルボニルメチル— 7 —クロロ ー 3 —
( 4 一 クロ口ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) —キナ ゾリ ンジオン （化合物 25) の合成 ：
10mlのジメチルホルムア ミ ド中に、 l.OOg (2.70mmol) の化合物 1 を溶解し、 氷冷下に 129 mgの水素化ナ 卜 リ ゥム （60%, in oil, 3.23mol)を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 反応液にさらにブロム 酢酸 t 一ブチル （478 1 , 3.24匪 ol) を滴下し、 さ らに 1 時間攪 拌した。 続いて同量の水素化ナ ト リ ゥム （60%， in oil) および同 量のブロム酢酸 t 一ブチルを加えて、 さらに 1 時間攪拌した。 反応 液に氷水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄した後、 減圧下に濃縮 · 乾燥して粗生成物を得、 これをシ リ カ ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ一 （酢酸ェチル /n —へキサン = 1 / 5 ) で精製して、 545 mgの標題化合物を得た （収率 41.6%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 188 - 190 °C, PMR(<5 ppm, CDC13) ： 1.44(9H. s)
.4.65C2H, s), 6.90(1H, s), 7.22(1H, d).7.55(2H, d), 8.06(1H, d), 8.28
(2H， d).
実施例 26 : 1 —ァ リ ルォキシカルボニルメチル— 3 — （ 4 —ク ロ 口 ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H— ) -キナゾリ ン ジオ ン
(化合物 26) の合成 ：
500 mgの化合物 23 (1.49mmol) と 208 / 1 のク ロル齚酸ァ リ ル （ 1.79mraol) より、 実施例 25と同様にして 343 mgの標題化合物を得た
(53.3%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 164 — 166 °C, PMR(<5 ppm, CD Cl3) ： 4.65(2H, d), 4.82C2H, s).5.25(1H, d), 5.30(1H, d).5.80-5.90( 1H. m), 6.92(1H. d), 7.27(1H， d).7.59(2H, d), 8.14(1H, d), 8.30(2H, d) 実施例 27 : 7—ク ロロー 3 — （ 4一ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 1 —メ チルー 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) ーキナゾリ ン ジオ ン （化合物 27 ) の合成 ：
500 mgの化合物 1 (1.35mmol) と 101 c 1 のヨ ウ化メ チル （ 1.62 mmol) とから、 実施例 25と同様にして 308 mgの標題化合物を得た （ 収率 59.2%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 205 - 208 eC, PMR(d ppm, CDCh) ： 3.49(3H, s), 7.14(1H, s), 7.23(1H, d), 7.56(2H. d), 8.05(1H, d), 8.30(2H,d).
実施例 28 : 1 —ァ リ ル一 7 - ク - 3 - ( 4 ー ク ベンゼンス ルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H， 3 H) ーキナブリ ン ジオン （化合物 28 ) の合成 ： 500 mgの化合物 1 (し 35關 ol) と 77 1 の臭化ァ リ ル （1.62mmol ) とから、 実施例 25と同様にして 249 mgの標題化合物を得た （収率 45.0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 161 - 163 °C, PMR(c5 ppm, CDC1 3) ： 4.62(3H, s), 5.26(1H, d), 5.32(1 H, d), 5.81-5.90(1H, m), 7.11 (1H ， s), 7.2K1H, d), 7.56(2H, d)， 8.04(1H, d), 8.30(2H, d).
実施例 29 : 1 —カルボキシメチル— 7 — クロロー 3 — ( 4 — クロ口 ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H， 3 H) ーキナブリ ンジオン (化合物 29) の合成 ：
5 mlのジクロロメ タ ンに、 479 mg (0.99mmol) の化合物 25を溶解 して、 10mlの ト リ フルォロ酢酸（TFA) を加えた後、 室温で 3時間 30 分攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をジェチルエーテルで 洗浄して、 420 mgの標題化合物を得た （定量的） 。 性状 ： 無色結晶 ， 融点 ： 194 - 195 °C, PMR(<5 ppm, DMS0- d6) ： 4.75(2 H, s), 7.36 (1H, d).7.56C1H, s), 7.78(2H. d), 7. 98(1H， d), 8.18(2H, d).
実施例 30 : 3 —ベンゼンスルホ二ルー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナ ゾリ ンジオン （化合物 30) の合成 ：
3.00 g (16.4mmo 1) のベンゼンスルホ二ルイ ソシァネー トと、 2. 04 g (14.9mmol) の 2 -ァ ミ ノ安息香酸から、 実施例 1 と同様にし て、 3.26gの標題化合物を得た （収率 72.4%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 211 -213 °C, PMR(5 ppm. DMS0-d6) ： 7.13C1H, d), 7.20(1H. t ), 7.61-7.70(3 H,m), 7.78(1H, t), 7.87(1H, d), 8.17(2H, d).11.5K1H . br).
実施例 31 ： 3 - （ 4 一 ク ロ口べンゼンスルホニル） 一 7 —フルォロ 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 31) の合成 ： 2.31 g (10.6mmol) の 4 — ク ロ口ベンゼンスルフ ォニルイ ソシァ ネー ト と、 1.50g (9.67隱 ol) の 2 —ア ミ ノ ー 4 -フルォロ安息香 酸から、 実施例 1 と同様にして、 2.87 gの標題化合物を得た （収率 83.7%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 200 て以上， PMR((5 ppm, DMS0 - d 6) ： 6.86(1H. d), 7.04(1H, t)， 7.76(2H, d).7.93(1H, dd), 8.17(2H, d). 11.65(1H, br).
実施例^!: 〔 7 — ク ロ ロ ー 3 — ( 4 —ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) —キナゾリ ンジオン— 1 一ィル〕 酢酸ピロ リ ジ ン ァ ミ ド （化合物 32) の合成 ：
15mlのジク ロロメタ ンに、 197 mg (0.46關 ol) の化合物 29を懸濁 し、 46 1 (0.55mmol) のピロ リ ジ ンおよび 106 mg (0.55mmol) の 1 - ( 3 — ジメチルァ ミ ノ プロ ピル） 一 3 —ェチル カルポジイ ミ ド塩酸塩を加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応液を水および飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下に濃縮乾 固して粗生成物を得た。 次いで、 得られた粗生成物をシリ カゲルク 口マ ト グラ フ ィ ー （0.5 — 1 %メ タ ノ ール/ジク ロ ロ メ タ ン） で精 製して、 75mgの標題化合物を得た （収率 33.8%) 。 性状 ： 無色結晶 , 融点 ： 212 -214 °C, PMR((5 ppm, CDCls) ： 1.87- 2.16(4H, m)， 3.49 (2H, t), 3.56(2H, t), 4.72(2H, s), 6.96(1H. s).7, 19(1H， d), 7.55(2H, d ), 8.04(1H, d), 8.27(2H， d),
実施例 33 : 3 - ( 4 一 ク ロ口ベンゼンスルホニル） 一 6 — フルォロ - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン （化合物 33) の合成 ： 2.31 g ( 10.6mmol) の 4 一 ク ロ口ベンゼンスルホニルイ ソ シァネ — トと、 1.50g (9.67mmol) の 2 —ア ミ ノ ー 5 — フルォロ安息香酸 から、 実施例 1 と同棣にして、 1.04gの標題化合物を得た （収率 30 .3%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 200 で以上、 PMR(5 ppm, DMS0- d6) ： 7.16(1H, dd), 7.52-7.6K2H, m)， 7.75(2H, d), 8.17(2H， d).11.59C1H , br).
実施例 34 : 6 — ク 口 3 - ( 4 一 ク ロ口ベンゼンスルホ ^ル 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （化合物 34) の合成 ： 630 mg ( 2.90mmo 1 ) ©■ 4 — ク ロ口ベンゼンスルホニルイ ソシァネ — ト と、 500 mg (2.92mmo 1) の 2 —ァ ミ ノ 一 5 — クロ口安息香酸力、 ら、 実施例 1 と同様にして、 520 mgの標題化合物を得た （収率 47.9 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 223 - 225 °C, PMRCd ppm. DMSO-de) ： 7.11(1H， d)， 7.69C1H, q)， 7.78C3H, m).8.15(2H, d), 11.67(1H. s). 実施例 35 : 3 - ( 4 一 ク ロ αベンゼンスルホニル） 一 2， 4 ( 1 Η , 3 Η) 一べンゾ 〔 g〕 キナゾリ ンジオン （化合物 35) の合成 ：
1.10g (5.06mmo 1 ) の 4 — クロ口ベンゼンスルホニルイ ソシァネ ー ト と、 1.00g (5.35mmol) の 3 —ァ ミ ノ 一 2 —ナフタ レン酸から 、 実施例 1 と同様にして、 1.60 gの標題化合物を得た （収率 77.4% ) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 243 - 246 °C， PMR(0 ppm, DMS0-d6) ： 7.47(2H,m), 7.62(1H, t)， 7.78(2H. d), 7.90(1H. d), 8.09(1H, d), 8.19( 2H, d), 8.62(1H. s), 11.62(1H, s).
実施例 36 ： 7 — ク ロ口 - 3 — （ 8 —キノ リ ンスルホニル） — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) -キナプリ ンジオン （化合物 36) の合成 ：
合成法 （ B ) に従い、 200 rag (0.96ramol) の 8 —キノ リ ンスルホ ンァ ミ ドと、 190 mg ( 1.25mmol) の DBU を 10mlの THF に溶解し、 32 0 mg ( 1.05mmo 1) の 4 一 クロ口 一 2 —フ エノキシカルボニルァ ミ ノ 安息香酸メチルを加えて、 室温下に 8時間攪拌した。 生じた結晶を 慮取し、 390 mgの N— （ 5 — クロロ ー 2 — メ トキシカルボニル） 一 N' - ( 8 -キノ リ ル） スルホニルゥ レアを得た （収率 96.4%) 。 得られたゥ レア誘導体 （ 380 mg, 0.90圆 ol) を、 1 N—水酸化ナ ト リ ウム （ 8 ml) とメ タノ ール （ 4 ml) の混液に溶解し、 60°Cで 30分 間反応した。 反応液を微酸性（pH3) に調整して生じた結晶を濾取し 、 対応するカルボン酸体を得た （280 mg, 収率 76.7%) 。 得られた カルボン酸体 （100 mg, 0.25mmol) を THF(lOml) とジメチルホルム ア ミ ド （ 2 ml) の混液に懸濁し、 氷冷後に 100 mg (0.62mraol) の CD I を添加し、 30分間攪拌-した。 減圧下に溶媒を留去し、 水を添加し て生じた結晶をメタノールで洗浄し、 80mgの標題化合物を得た （84 .0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 284 - 286 °C, PMR(d ppm, DMSO-d 6) ： 7.07(1H, s), 7.21 (1H, d), 7.60(lH,m), 7.83(2H,ra), 8.37(1H, d), 8 .52(2H, d), 8.65(lH,d), 11.57(lH, s).
実施例 37 : 7 — クロロー 3 — （ 4 — トルエンスルホニル） — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 37) の合成 ：
合成法 （ B) に従い、 30mlの無水 THF に 541 mg (1.77随 ol) の 4 一クロ口 一 2 —フエノキシカルボニルア ミ ノ安息香酸メチルを溶解 し、 これに 332 mg ( 1 · 94mmo 1 ) の 4 — トルエンスルホンア ミ ドと、 317 p. 1 (2.12mmol) の DBU を加えて室温で 2時間 30分攪拌した。 反応液を水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 次いで飽 和食塩水で洗浄した後、 減圧下に濃縮 ， 乾燥して、 648 mgのスルホ ニルゥレア体の粗生成物を得た。 得られた粗生成物を 3 mlの THF に 溶解し、 氷冷下に 4 mlの 1 N -水酸化ナ ト リ ウムを加えて 5時間攪 拌した。 反応液を水で希釈し、 1 N -塩酸で微酸性 （PH2〜 3 ) に 調整した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 次いで飽和食塩水 で洗浄した後、 減圧下に濃縮 ' 乾燥して、 カルボン酸体の粗生成物 を得た。 得られた粗生成物を 10mlの無水 THF に溶解し、 氷冷下に 28 6 mg (1.76匪 ol) の CDI を加え、 30分間攪拌した。 反応液を減圧下 に濃縮し、 齚酸ェチルズ THF で抽出した。 有機層を水、 次いで飽和 食塩水で洗浄した後、 減圧下に濃縮 · 乾燥して粗生成物を得た。 得 られた粗生成物を、 酢酸ェチル、 アセ ト ンで洗浄して、 150 mgの標 題化合物を得た （収率 24.2%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 200 て以 上， PMR(<5 ppm, DMS0-d6) ： 2.43(3H, s), 7.11 (1H， s), 7.20(1H, d), 7· 4 8(2H, d)， 7.85(1H, d)， 8.04(2H, d), 11.33(1H, br).
実施例 38 : 〔 7 —クロロー 3 — ( 4 —クロ口ベンゼンスルホニル） - 2 , 4 ( 1 Η, 3 Η ) -—キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸了二 リ ド （化合物 38) の合成 ：
500 mg ( 1.16ramol) の化合物 29を 15mlの無水 THF に溶解し、 246 mg (1.28mrao 1) の 1 — ( 3 — ジメチルァ ミ ノプロ ピル） — 3 —ェチ ル カルボジィ ミ ド塩酸塩と 119 mg ( 1.28mmol) のァニリ ンを加え 、 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生じた結晶を滤取し、 酢酸 ェチルで洗浄するこ とによって、 580 mgの標題化合物を得た （収率 99.2%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 217 -218 °C, PMR( 5 ppra, DMS0 -d6) ： 4.86(2H, s).7.07(1H, t), 7, 30-7.38(3H.m), 7.55(2H, d), 7.60( 1H, s), 7.78(2H, d).7.99(1H, s).8.20(2H, d).10.30(1H, s).
実施例 39 : 〔 7 — クロ口— 3 — ( 4 — クロ口ベンゼンスルホ二ル） — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 4 — ヒ ドロキシァニリ ド （化合物 39) の合成 ：
実施例 38と同様の方法で、 212 mg (0.49隱 ol) の化合物 29と 54mg (0.49ramol) の 4 — ヒ ドロキシァニリ ンから 148 mgの標題化合物を 得た （収率 58.0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 216 -218 °C, PMR( δ ppm. DMSO-de) ： 4.8K2H, s), 6.69(2H, d), 7.30(2H， d), 7.36C1H, d)， 7.55(1H, s), 7.78(2H. d), 7.99(1H, d).8.20(2H, d), 9.20C1H, s), 10.00 (lH, s).
実施例 40 : 〔 7 — クロ口一 3 — ( 4 — クロ口ベンゼンスルホニル） — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 齚酸 3 — ヒ ドロキシァニリ ド （化合物 40) の合成 ：
実施例 38と同様の方法で、 212 mg (0.49mmol) の化合物 29と 54mg (0.49mmol) の 3 — ヒ ドロキシァ二リ ンから 223 mgの標題化合物を 得た （収率 87.5%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 215 -217 °C， PMRC δ ppm. DMSO-de) ： 4.83(2H. s), 6.47(1H, d), 6.93(1H, d).7.05-7.10(2 H. m), 7.35(1H, s), 7.57(1H. s)， 7.78(2H, d).7.99C1H. d), 8.20(2H, d), 9.33(1H, s), 10.12(1H, s>.
実施, 41 ： 〔—7 — クロ口— 3 - ( 4 一 ク ロ口ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン— 1 一ィル〕 酢酸 2 — ヒ ドロキンァニリ ド （化合物 41 ) の合成 ：
実施例 38と同様の方法で、 212 mg (0.49圆 ol) の化合物 29と 54mg (0.49ramol) の 2 — ヒ ドロキシァ二リ ンから 223 mgの標題化合物を 得た （収率 87.5%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 203 - 205 。C, PMR( δ ppm, DMSO-de) ： 4.97(2H, s), 6.74(1H, t), 6.88- 6.94(2H， m), 7.36(1 H, d), 7.53(1H. s), 7.78(2H, d), 8.10(1H, d), 8.20(2H, d), 9.59(1H, s), 9.84(1H, s).
実施例 42： 〔 7 - ク o π - 3 - ( 4 ー ク ο□ベンゼンスルホニル） - 2 , 4 ( 1 Η, 3 Η) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 4 一 ァ リ ルォキシカルボニルァニリ ド （化合物 42) の合成 ：
実施例 38と同様の方法で、 300 mg (0.70mmol) の化合物 29と 134 mg (0.49mmol) の 4 -ァ ミ ノ安息香酸ァ リ ルエステルから 324 mgの 標題化合物を得た （収率 76.8%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 235 - 238 °C, PMRC5 ppm. DMSO-de) ： 3.65(2H, s), 4.55(2H. d), 4.85(2H. s) , 5.21 (2H, dd), 5.86-5.93(1H, m), 7.22(2H. d), 7.36(1H, d), 7.49(2H, d ), 7.58(1H. s), 7.77(2H, d), 7.99(1H, d), 8.20(2H. d), 9.33(1H, s), 10. 26(1H. s).
実施例 43： 〔 7 -ク cr口 - 3 - ( 4 -—クロ口べンゼンスルホニル） - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) -キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 4 — カルボキシァニリ ド （化合物 43) の合成 ：
実施例 6 と同様の方法で、 310 mg (0.52mmol) の化合物 42から 10 6 mgの標題化合物を得た （収率 36.2%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 219 -221 。C, P R(<5 ppm, DMSO-de) ： 3.54(2H, s) , 4.86(2H, s) , 7.20 (2H, d), 7.35(1H, d)， 7.48(2H. d).7.57(1H. s), 7.77(2H. d)， 7.95(1H, s ), 7.99(2H. d)， 8.20(2H. d-), 10.24(1H. s).12.20(1H, s).
実施例 44 : 〔 7 — ク ロ ロ ー 3 — （ 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾ リ ン ジオ ン — 1 一ィ ル〕 酢酸 4 — モルホ リ ノ メ チルァニ リ ド （化合物 44) の合成 ：
実施例 38と同様の方法で、 155 mg (0.36蘭 ol) の化合物 29と 69mg (0.36mmol) の 4 —モルホ リ ノ メ チルァ二 リ ンから 150 mgの標題化 合物を得た （収率 69.0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 226 - 227 °C , PMR(<5 ppm, DMS0-d6) ： 2.33(4H. t).3.56C4H. t), 4.85(2H, s).7.24( 2H, d), 7.37(1H, d), 7.50(2H, d), 7.59(1 H, s), 7.79(2H, d), 7.99UH, d) , 8.20(2H, d), 10.29(1H, s).
実施例 45 : 〔 7 — ク ロ 口 一 3 — （ 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオン一 1 一ィ ル〕 齚酸 4 - t 一ブ トキシカルボニルァ ミ ノ メ チルァニ リ ド （化合物 45) の合成 実施例 38と同様の方法で、 300 mg (0.70匪 ol) の化合物 29と 155 mg ( 0.70mmol) の 4 - t 一ブ トキシカルボニルア ミ ノ メ チルァニ リ ンから 256 mgの標題化合物を得た （収率 57.7%) 。 性状 ： 無色結晶 ， 融点 ： 229 - 232 ， PM (d ppm, D S0-d6) ： 1.39(9H, s) .4.08(2H , d), 4.85(2H. d), 7.18(2H, d), 7.37(1H. d), 7.48(2H, d), 7.60(1H. s), 7 .78(2H. d), 7.99(1H， d).8.20(2H. d), 10.27(1H. s).
実施例 46 : 〔 7 — ク π α— 3 — ( 4 - ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 2， 4 ( 1 Η, 3 Η) —キナゾリ ン ジオン一 1 一ィ ル〕 酢酸 4 一 ア ミ ノ メ チルァニ リ ド （化合物 46) の合成 ：
実施例 29と同様の方法で、 302 mg (0.47mraol) の化合物 45から 20 7 ragの標題化合物を得た （収率 81.4%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 210 —211 °C, PMR(5 ppm, DMSO-de) ： 4.00(2H, d), 4.88(2H, s), 7.36 -7.42(3H, m)， 7.60-7.61 (3H, m), 7.78(2H, s), 7.99(1H, d), 8.19-8.28( 4H. m), 10.48(1H， s).
実施例 47 : 〔 7 — ク ロ 口 — 3 — ( 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H， 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 4 一
( ( 3 — t 一ブ トキシカルボニル） - 2 - S - ( t 一ブ トキシカル ボニルァ ミ ノ ） プロ ピオニル） ア ミ ノ メ チル） ァ二 リ ド （化合物 47
) の合成 ：
実施例 38と同様の方法で、 322 mg (0.75mmol) の化合物 29と 304 rag (0.75mmo 1) の β - 0 - t —ブチルー N— t —ブ トキシカルボ二 ルー L ーァスノヽ0ラギン酸 4 ーァ ミ ノ べン ジルア ミ ドカヽら 504 mgの標 題化合物を得た （収率 62.6%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 213 -21 4 。C, PMR(<5 ppm, DMS0-d6) ： 1.39(18H, s).2.41-2.68(2H, m).4.22-4 .33(3H, m), 4.85(2H, m),7.02(1H, d), 7.18(2H, d), 7.35(1H, d), 7.47(2 H, d), 7.58(1H, s)， 7.99(1H, d), 8.20(2H, d).8.26C2H, t), 10.26(1H, s)
¾_施例 48 ： 〔 7 - ク ロ ロ ー 3 — （ 4 一 ク ロ口べンゼンスルホ二ル） - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオン一 1 —ィル〕 酢酸 4 一 ひ 一 Lーァスパルティ ルア ミ ノ メ チルァニ リ ド （化合物 48) の合成 実施例 29と同様の方法で、 477 mg (0.59mmol) の化合物 47から 38 0 mgの標題化合物を得た （収率 99.3%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 211 — 214 °C, P R(<5 ppm, DMSO-de) ： 2.80-2.84(2H, m), 4.05(1H), 4 .28-4.34(2H. m), 4.86(2H, s), 7.23(2H, d).7.36(1H， d), 7.52(2H. d), 7 .58(1H, s), 7.77(2H, d), 7.99(1H, d).8.19-8.28(4H, m), 8.87(1H， t).1 0.35(1H, s).
実施例 49 : 〔 7 — ク ロ口 — 3 — ( 4 — ク ロ ロベンゼンスルホニル） - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 齚酸 4 一 ( ( 3 — t 一ブ トキシカルボニル） 一 3 — S— （ t 一ブ トキシカル ボニルァ ミ ノ） プロ ピォ-ニル） ア ミ ノ メチル） ァニリ ド （化合物 49 ) の合成 ：
実施例 38と同様の方法で、 322 mg (0.75mmol) の化合物 29と 304 mg (0.75mmo 1) のひ 一〇一 t ーブチルー N— t —ブ トキシカルボ二 ル一 L 一ァスパラギン酸 4 —ァ ミ ノべンジルア ミ ドから 519 mgの標 題化合物を得た （収率 86.0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 220 - 22 2 °C, PM Cd ppm, DMS0-d6) ： 1.39(18H, s).2.51-2.57(2H. m), 4.19-4 .30(3H.m).4.86(2H, s)， 6.83(1H， d).7.19(2H, d), 7.34(1H, d), 7.48(2 H, d), 7.55(1H, s), 7.76(2H, d), 7· 99(1H, d)， 8.20(2H, d).8.28(2H, t)， 10.22(1H, s).
実施例 50 : 〔 7 — クロ口 一 3 — ( 4 — クロ口ベンゼンスルホニル） _ 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン— 1 一ィル〕 酢酸 4 — — L—ァスパルティ ルア ミ ノ メチルァニリ ド （化合物 50) の合成 実施例 29と同様の方法で、 400 mg (0.50mmol) の化合物 49から 32 2 mgの標題化合物を得た （収率 100 ） 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 201 — 204 °C, P R(< ppm, DMS0-d6) ： 2.77-2.80(2H. m) , 4.17-4.28( 3Η, ra).4.85(2H, s), 7.22(2H. d), 7.36(1H, d), 7.50C2H, d), 7.57(1 H, s) .7.78(2H. d)， 7.99(1H, d), 8.10-8.31(4H,m), 8.65(1H, t).10.29C1H, s ).
実施例 51 : 〔 7 — クロ口 — 3 — （ 4 一 クロ口ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 3 -
( ( 3 — t 一ブ トキシカルボニル） - 3 - S - ( t 一ブ トキシカル ボニルァ ミ ノ） プロ ピオニル） ア ミ ノ メチル） ァ二リ ド （化合物 51
) の合成 ：
実施例 38と同様の方法で、 137 mg (0.32ramol) の化合物 29と 129 mg (0.32mmo 1) のひ — 〇 — ΐ —プチルー Ν— t 一ブ トキシカルボ二 ルー Lー了スパラギン酸- 4 ーァ ミ ノべンジルア ミ ドから 188 mgの標 題化合物を得た （収率 73.0%) 。 性状 ： ァモルフ ァス， PMR(5 ppm, DMSO-de) ： 1.39C18H, s), 4.22-4.40(3H, m), 4.86(2H, s), 6.84(1H, d), 6.98(1H， d)， 7.23(1H, t), 7.35(1H, d), 7.43(1H, d), 7.48(1H, s), 7.56( 1H, s), 7.76(2H, d)， 7.99(1H. d), 8.19-8.35(3H,m).10.26C1H. s).
実施例 52 : 〔 7 — クロロー 3 — （ 4 一 クロ口べンゼンスルホニル） — 2 , 4 ( 1 H， 3 H) -キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 3 — yg— L —ァスパルティ ルア ミ ノ メチルァニリ ド （化合物 52) の合成 実施例 29と同様の方法で、 100 mg (0.124 mmol) の化合物 51から 80mgの標題化合物を得た （収率 100 % ) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 200 。C (分解） , PMR(5 ppm, DMSO-de) ： 2.77-2.81 (2H. m), 4.14-4 .28(3H, m), 4.86(2H， s)， 7.00(1H, d).7.27(1H, t), 7.32-7· 40(2H, m), 7 • 56(2H, s), 7.78(2H， d),7.99(1H, d), 8.10-8.30(4H, m), 10.32(1H. s). 実施例 53： 〔 7 —クロ口 - 3 — ( 4 - クロ口ベンゼンスルホニル） — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 3 — ピリ ジンア ミ ド （化合物 53) の合成 ：
実施例 38と同様の方法で、 300 mg (0.70匪 ol) の化合物 29と 66mg (0.70mmol) の 3 —ア ミ ノ ビリ ジンから 250 mgの標題化合物を得た (収率 70.7%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 216 - 220 °C, PMR((5 pp m. DMSO-de) ： 4.89(2H. s), 7.35(2H. t), 7.62(1H, s)， 7.77(2H, d)， 8.00 (2H, d)， 8.20(2H. d), 8.29(1H, d).8.72(1H, s), 10.52(1H, s).
実施例 54： 〔 7 — クロ口— 3 — ( 4 — ク ロ口ベンゼンスルホ二ル） 一 2 , 4 ( 1 H， 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 4 一 ピリ ジンア ミ ド （化合物 54) の合成 ：
実施例 38と同様の方法で、 300 mg (0.70mmol) の化合物 29と 66mg (0.70關 ol) の 4 -ア ミ ノ ビリ ジンから 26mgの標題化合物を得た （ 収率 7.4 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 180 °C (分解） ， PMR(c5 ppm, DMS0-d6) ： 4.88(2H, s).7.38(1H. d), 7.53C2H. d), 7.65(1H, s), 7. 78(2H, d), 7.99(1H, d)， 8.18(2H. d), 8.45(2H, d), 10.68(1H, s).
実施例 55 : 〔 7 — ク ロ 口 — 3 — ( 4 - ク ロ 口ベンゼンス ホニル） - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) -キナゾリ ン ジオ ン 一 1 一 ィ ル〕 酢酸 2 - ピ リ ジンア ミ ド （化合物 55) の合成 ：
実施例 38と同様の方法で、 300 mg (0.70mmol) の化合物 29と 66mg (0.70ramol) の 2 —ア ミ ノ ビリ ジンから 150 mgの標題化合物を得た (収率 42.4%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 180 °C (分解） ， PMR(
0 ppm, DMSO-de) ： 4.94(2H, s)， 7.11 (2H. t), 7.35(1H, d), 7.58C1H, s),
7.76-8.33(8H, m), 10.81(1H, s).
実施例 56： 3 — { 〔 7 — ク ロ口 — 3 - (—4 - ク ロ 口べンゼンスルホ ニル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾ リ ン ジ才ン— 1 一 ィル〕 ァ セチルア ミ ノ } 一 N—ェチルピ リ ジニゥムアイォダィ ド （化合物 56 ) の合成 ：
60mlのァセ トニ ト リ ルに 1.50g (2.97mmol) の化合物 53を懸濁し た後、 2.37ml (29.6mmol) のヨウ化工チルを加え、 13時間加熱環流 した。 反応液を室温まで放冷後、 生じた結晶を濾取し、 アセ ト ンで 洗浄し、 1.5 gの標題化合物を得た （収率 76.4%) 。 性状 ： 淡黄色 結晶， 融点 ： 171 - 172 °C (分解） ， PMR(<5 ppm, DMS0- ds) ： 1.53(3 H, t), 4.66(2H, q), 4.98(2H， s), 7.41(1H， d), 7.67(1H, s), 7.82(2H, d), 8.01(lH, d), 8.13(lH, dd).8.19(2H, d), 8.39(1H, d), 8.85(1H. d), 9.43 (1H. s).11.42(1H. s).
実施例 57 ： 3 — { 〔 7 — クロ口— 3 — ( 4 - 口ベンゼンスルホ ニル） 一 2， 4 ( 1 Η, 3 Η) ーキナゾリ ン ジオ ン— 1 —ィ ル〕 ァ セチルア ミ ノ } 一 Ν— メチルピリ ジニゥムアイオダイ ド （化合物 57 ) の合成 ： 実施例 56と同様に、 200 mg ( 0.396 mmol) の化合物 53から 169 mg の標題化合物を得た （収率 65.9%) 。 性状 ： 淡黄色結晶， 融点 ： 17 7 一 178 °C (分解） ， PMR(<5 ppm, DMSO-de) ： 4.37(3H, s), 4.98(2H, s ), 7.41(1H, d), 7.67(1H， s)， 7.82(2H, d), 8.01 (IH. d), 8.10(1H, dd), 8. 19(2H, d), 8.38C1H, d), 8.73(1H. d).9.35(1H. s).11.38C1H, s).
実施例 58： 4 — { 〔 7— クロ口一 3 - ( 4— ク ロ口ベンゼンスルホ ニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 ァ セチルア ミ ノ } — N—メチルピリ ジニゥムアイオダイ ド （化合物 58 ) の合成 ：
実施例 56と同様に、 46mg (0.091 mmol) の化合物 54から 29mgの標 題化合物を得た （収率 49.2%) 。 性状 ： 淡黄色結晶， 融点 ： 178 - 181 。C (分解） , PMRC 5 ppm, DMSO-de) ： 4.20(3H, s), 4.97(2H, s).7. 41 (IH, d)， 7.71 (IH, s), 7.8K2H, d), 8.00-8.04(3H, m).8.18(2H, d), 8, 73(2H， d), 11.83C1H. br).
実施例 59 : 1 —ベンジルー 7— ク ロロ ー 3— （ 4— クロ口ベンゼ スルホニル） 一 2, 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 59) の合成 ： .
15mlのジメチルホルムア ミ ド中に、 l.OOg (2.70ramol) の化合物 1 を溶解し、 氷冷下に 140 mgの水素化ナ ト リ ウム （60%, in oil, 3.23mol)を加えて室温で 30分間攪拌した。 反応液にさ らにべンジル プロ ミ ド （385 〃 1， 3.24mmol) を滴下し、 室温でー晚攪拌した。 反応液に大過剰の氷水を注ぎ、 析出した結晶を桐山ロー トで濾取し 、 少量の水、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 減圧下乾燥して 777 mgの標題化合物を得た （収率 62.4%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 24 2 - 244 °C， PMR(d ppm, CDC )： 5.21 (2H, s), 7.07(1H, s).7.17-7.3 7(6H,m)， 7.57(2H. d), 8.04C1H. d), 8.31 (2H, d)
実施例 60 : 7— クロ口 — 3— （ 4— クロ口ベンゼンスルホニル） 一 1 — ( 4 一 シァ ノ ベン ジル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) —キナゾ リ ン ジオ ン （化合物 60) の合成 ：
実施例 59と同様に、 1.0 g (2.69mmol) の化合物 1 および 540 mg
(2.75mmol) の 4 一 シァ ノ ベン ジルブロ ミ ドから、 460 mgの標題化 合物を得た （収率 34.9%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 200 °C (分 解） , PMR(d ppm. DMSO-de) ： 5.33(2H, s), 7.28(1H, s).7.33(1H, d).7 .50(2H. d).7.79(2H, d), 7.98(2H, d).
実施例 61 : 7 — ク ロ ロ ー 3 — （ 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 1 - ( 3 一 シァノ ベン ジル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) 一キナゾ リ ン ジオ ン （化合物 61) の合成 ：
実施例 59と同様に、 1.0 g (2.69匪01) の化合物 1 および 540 rag
(2.75mmol) の 3 — シァノ ベン ジルブロ ミ ドから、 420 mgの標題化 合物を得た （収率 32.0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 200 °C (分 解） , PMR(<5 ppm, DMSO-de) ： 5.29(2H, s) , 7.29(1H, s) .7, 32(1H. d) , 7 .5-7.6(1H, m)， 7.6-7.8(5H. ra).7.98(1H. d).8.20(2H, d).
実施例 62： 7 — ク ロ 口 — 3 — ( 4 - ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一
1 一 （ 2 — シァ ノ ベン ジル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジォン （化合物 62) の合成 ：
実施例 59と同様に、 1.0 g (2.69關01) の化合物 1 および 540 mg
(2.75mmol) の 2 — シァノ ベンジルブロ ミ ドから、 310 mgの標題化 合物を得た （収率 23.8%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 200 °C (分 解） , PMR((5 ppm. DMSO-de)： 5.38(2H, s), 7.3-7.4(2H, m).7.4-7.5(2 H, m), 7.5-7.7(1H, m), 7.77(2H, d), 7.84(1H, d), 8.00 (1H, d), 8.17(2H, d).
実施例 63 : 1 — ( 4 —ァ リ ルォキシカルボ二ルペン ジル） 一 7 — ク ロ ロ 一 3 — （ 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） — 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオ ン （化合物 63) の合成 ： 実施例 59と同様に、 2.^0 g (5.39mmol) の化合物 1 および 1.6 g ( 6.27mmo 1) の 4 一ブロモメチル安息香酸ァ リ ルエステルから、 1. 32gの標題化合物を得た （収率 44.9%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 190 - 191 °C (分解） , PMR(5 ppm, DMS0- d6) ： 4.78(2H, d) , 5.2-5.4 (4H, m)， 5.9-6. KlH, m), 7.2-7· 4(4H, m), 7.7-8.0(6H, m)， 8.1-8· 3(2H, in).
実施例 64： 1 一 （ 3 —カルボキシベンジル） 一 7 — クロ口 — 3 — ( 4 — クロ口ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾ リ ンジオン （化合物 64) の合成 ：
実施例 6 と同様に、 1.0 g (1.83mmol) の化合物 63から、 750 mg の標題化合物を得た （収率 80.9%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉25 0 。C (分解） ， PMR(5 ppm, DMSO-ds) ： 5.16(2H, s) , 7.1 -7.3(4H, m) .7 .64(2H, d), 7.72(2H, d).7.83C1H, d), 8.04(2H, d), 12.8(1H, s， br). 実施例 65 : 1 — （ 3 —ァ リ ルォキシカルボニルベンジル） 一 7 — ク ロロ一 3 — （ 4 一 クロ口ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （化合物 65) の合成 ：
実施例 59と同様に、 2.0 g (5.39關 ol) の化合物 1 および 1.6 g (6.27mmol) の 3 —ブロモメチル安息香酸ァ リ ルエステルから、 1. 85gの標題化合物を得た （収率 62.9%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 200 。C (分解） , PMR( δ ppm, DMSO-de) ： 4.78(2H. d), 5.2-5.4(4H, m), 5.9-6. KlH, m), 7.2-7.4(4H, m).7.7-8.0(6H, m), 8.1-8.3(2H， in). 実施例 66： 1 — ( 3 —カルボキシベンジル） 一 7 — クロ口 — 3 — ( 4 一 クロ口ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾ リ ンジオン （化合物 66) の合成 ：
実施例 6 と同様に、 1.5 g (2.75mmol) の化合物 65から、 1.28g の標題化合物を得た （収率 92.0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >25 0 °C (分解） , P R(5 ppm, DMS0-d6) ： 5.30(2H, s) , 7.3-7.5(4H. m) , 7 9 9
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0€8Z0/96df/13d 〖ΜΙΙ/Λ60Μ 実施例 70 ： 3 - ( 7 ー ク-ロロ— 3 — （ 4 一 ク ロ口ベンゼンスルホ二 ) ) - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル） メチ ルペンゾィルグリ シン （化合物 70) の合成 ：
実施例 38と同様に、 250 mg (0.5 mmol) の化合物 66および 85mg ( 0.2 mmol) のグリ シン t 一ブチルエステルから、 310 mgの相当する t —プチルエステル誘導体を得た。
この誘導体から実施例 29と同様の方法で、 220 mgの標題化合物を 得た （収率 78.0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 170 V (分解） ， PMR((5 ppm. DMS0-d6) ： 3.91 (2H, d), 5.28(2H, s), 7.3-7.5(4H, m), 7.7- 8.0(5H,m).8.20(2H, d), 8.83(lH, t), 12.60(1H, s. br).
実施例 71 : 7 — クロロー 3 — （ 4 — ク ロ口ベンゼンスルホニル） 一 1 - ( 4 -ニ トロベンジル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾリ ン ジオン （化合物 71) の合成 ：
実施例 59と同様に、 3.71g (lOmmol) の化合物 1 および 2.38 g ( llmmol) の 4 一二 トロべンジルブロ ミ ドから、 4.96 gの標題化合物 を得た （収率 98.0%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 235 °C (分解） , PMR(0 ppm, DMS0-d6) ： 5.39(2H, s).7.33-8.21 (11H. ra).
実施例 72： 1 — ( 4 ーァ ミ ノベンジル） 一 7 — クロ口— 3 — （ 4 — クロ口ベンゼンスルホ二ル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾリ ン ジオン （化合物 72) の合成 ：
1.0 g (1.98誦 ol) の化合物 71を THF (100ml) と酢酸 （ 5 ml) の 混合溶液に溶解し、 400 mgの酸化白金を添加し、 水素添加した。 6 時間後、 触媒を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をシ リ 力ゲルクロマ ト グラフィ ー （塩化メチレ ン ： 酢酸ェチル =30 ： 1 ) で精製し、 イ ソプロ ピルエーテルから結晶化し、 425 mgの標題化合 物を得た （収率 45.2%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 191 - 192 °C， PM (<5 ppm, CDC13) ： 3.08(2H, br).5.08(2H, s), 6.62-8.33(11H. m). 実施例 73 : 7 — ク ロ ロ ー- 3 — （ 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホ二ル） 一 1 ― ( 4 ーサク シ二 )_Ύ ミ ノ ベン ジル） 一 2 , 4 ( 1 Η, 3 Η ) - キナゾリ ン ジオ ン （化合物 73) の合成 ：
300 mg (0.63mmol) の化合物 72および 100 mg ( 1 mmol ) の無水コ ハク酸を THFUOml) に溶解し、 2時間加熱環流した。 反応液を減圧 留去し、 クロ口ホルムから結晶化し、 253 mgの標題化合物を得た （ 収率 69.7%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 175 - 177 。C, PMR(5 ppm, CDC13) ： 2.50(4H,ra), 5.18(2H, s), 7.20-8.23(11H, m) , 9.94(1H, s), 12 • 07(1H. s).
実施例 74 : 7 — ク ロ 口 — 3 — （ 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホ二ル） 一 1 - ( 2 — t —ブ トキシカルボニルァ ミ ノ ベン ジル） 一 2， 4 ( 1
H, 3 H) —キナゾリ ンジオ ン （化合物 74) の合成 ：
実施例 59と同様に、 1.05g (2.83mmol) の化合物 1 および 894 rag ( 3.12mmo 1) の 2— t —ブ トキシカルボニルァ ミ ノ べンジルブロ ミ ドから、 1.08mgの標題化合物を得た （収率 66.3%) 。 性状 ： 無色結 晶， 融点 ： 176 - 178 °C, PMR(5 ppm.CDCh) ： 1.52C9H, s), 5.20(2H
， s), 6.64(lH, s)， 6.96-8.31(llH,m).
実施例 75： 1 一 （ 2 —ァ ミ ノ ベンジル） 一 7 —クロロ ー 3 — ( 4 — ク ロ口ベンゼンスルホニル） 一 2， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾ リ ン ジオ ン （化合物 75) の合成 ：
実施例 29と同様の方法で、 950 mg (1.65匪 ol) の化合物 74から 75 1 mgの標題化合物を得た （収率 95.7%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 228 — 230 °C, PMR(5 ppm,DMS0-D6) ： 4.96(2H, s) .5.15(2H, s) , 6.44 -8.22C11H, m).
実施例 76 : 7 — ク ロ 口 一 3 — ( 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 1 一 _(_2 ーサク シニルァ ミ ノ ベンジル） - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) 一 キナゾリ ン ジオン （化合物 76) の合成 ： 実施例 73と同様の方法で、 100 mg (1.65mmol) の化合物 75から 94 mgの標題化合物を得た （収率 77.7%) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 14 8 - 152 °C, PMRCd ppm, DMS0-D6) ： 2.58(4H. m), 5.08(2H, s).7.00-8 .22(llH.m), 9.77(1H. s).
実施例 7 7 ： 〔_3 — ( 3 ーァ リ ルォキシカルボニルベンゼンスルホ ニル ) — 7 — クロロ ー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 3 —ピリ ジンア ミ ド （化合物 7 7 ) の合成 ：
化合物 1 4を出発物質として、 実施例 2 5 と同様の方法で 〔 3 - ( 3—ァ リ ルォキシカルボニルベンゼンスルホニル） 一 7 — クロ口 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン— 1 —ィル〕 酢酸 t 一 ブチルエステルを得、 さらに実施例 2 9 と同様の方法で 〔 3 — ( 3 ーァ リ ルォキシカルボニルベンゼンスルホニル） 一 7 — クロロ ー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸を得た。 続いて、 実施例 3 8 と同様の方法で、 5 0 0 m g ( l . 0 4 mm o 1 ) の 〔 3 — （ 3 —ァ リ ルォキシカルボニルベンゼンスルホニル ) — 7 — クロロ ー 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) ーキナゾリ ンジオン一 1 一 ィル〕 酢酸と 9 8 m g ( 1 . 0 4 mm 0 1 ) の 3 -ア ミ ノ ビリ ジン から 3 3 2 m gの標題化合物を得た （収率 5 5. 8 %) 。 性状 ： 無 色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） , P MR ( δ ppm, CDC13) ： 4.83(2 H, d).4.92(2H, s), 5.30(1H. d).5.42(1H. d).5.95- 6.03(lH,m).7.17( 1H, q), 7.23(1H. d), 7.38(1H, s).7.69(1H. t).7.94(1H, d), 8.02(1H, d) .8.33(1H. d).8.5K1H, d), 8.56(1H， s), 8.83(1H, s), 8.95(1H, s). 実施例 7 8 ： C 3 - ( 3 —カルボキシベンゼンスルホニル） — 7 — クロロ ー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 —ィル〕 酢 酸 3 — ピリ ジンア ミ ド （化合物 7 8 ) の合成 ：
実施例 6 と同様の方法で、 2 8 6 m g ( 0. 5 2 mm o l ) の化 合物 7 7から 2 3 O m gの標題化合物を得た （収率 8 6. 7 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， P MR ( δ ppm, DMS0 - d6) ： 4.88 (2H, s), 7.38(2H. d), 7.64 (IH, s), 7.86(1H, t), 8.01 (2H. d) , 8.31 (2H, t).8.4K1H. d), 8.72(2H. s).10.52(1H, s).13.4(1H, br). 実施例 7 9 ： 3 — { 〔 3 — （ 3 —ァ リ ルォキシカルボニルベンゼン スルホニル） — 7 — クロ口 — 2， 4 ( 1 H, 3 H ) ーキナゾリ ンジ オン一 1 一ィル〕 ァセチルァ ミ ノ } 一 N—ェチルピリ ジニゥムアイ ォダイ ド （化合物 7 9 ) の合成 ：
実施例 5 6 と同様の方法で、 1 0 O m g ( 0. 1 9 m m o 1 ) の 化合物 7 8から 6 5 m gの標題化合物を得た （収率 4 9. 9 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 200 で （分解） ， P MR ( δ ppm, DMSO 一 d6) ： 1.53C3H. t).4.66(2H, q), 4.98(2H, s), 7.41C1H. d), 7.67(1 H. s), 7.87(1H, t)， 7.96(1H, s), 8.02(1H, d), 8.13C1H, t).8.33(1H, d), 8 .41(1H, t). 8.71 (1H. s)， 9.43(1H. s).11.41(1H. s), 13.35 (IH, br). 実施例 8 0 ： 〔 7 — クロロ ー 3 — ( 4 — クロ口ベンゼンスルホニル ) - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) -キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸べ ンジルア ミ ド （化合物 8 0 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 化合物 2 9 と 7 6 〃 1 ( 0. 7 0 mm o l ) の 3 —ア ミ ノ ビリ ジ ン から 2 5 O m gの標題化合物を得た （収率 6 8. 9 %) 。 性状 ： 無 色結晶， 融点 ： 215 -216 。C， P MR ( δ ppm, DMSO - d6) ： 4.30 (2H, d), 4.75(2H, s),7.15C2H, d),7.23 - 7.40(5H, m).7.8K2H. d), 7. 98(lH. d),8.21(2H.d).8.66(lH, t).
実施例 8 1 ： 〔 7— クロロ ー 3— ( 4 — クロ口ベンゼンスルホ二ル ) — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) -キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 齚酸 4 — ピコ リ ルア ミ ド （化合物 8 1 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 化合物 2 9 と 7 1 〃 1 ( 0. 7 0 mm o l ) の 4 —ア ミ ノ メチルビ リ ジンから 1 6 0 m gの"^題化合物を得た （収率 4 4. 0 %) 。 性 状 ： 無色結晶， 融点 ： > 200 。C (分解） ， P MR ( δ ppra. DMS0 ― d6) ： 4.31 (2H, d), 4.79(2H, s)， 7.16C2H, d)， 7.39C1H, d)， 7.45(1H, s) , 7.8K2H, d), 7.98C1H, d), 8.2K2H, d).8.46(2H， d)， 8.93(1H， t) 実施例 8 2 : 〔 7 — クロ n— 3 — （ 4 — ク ロ口べンゼンスルホ二ル ) - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 5 一イ ン ドールア ミ ド （化合物 8 2 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 0 mm o 〗 ） の 化合物 2 9 と 9 2 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 5 —ァ ミ ノ イ ン ド一 ルから 2 5 7 m gの標題化合物を得た （収率 6 7. 6 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 222 - 224 °C, P MR ( δ ppm, DMSO 一 d6) : 4. 86(2H, s), 6.37(1H, s), 7.16(1H. d), 7.31 一 7.40(3H. m).7.59C1H, s)， 7.77- 7.82(3H, m), 8.00(1H. d).8.21 (2H. d)， 10.04(1H, s), 11.01 (1H. s).
実施例 8 3 ： 3 - { 〔 7 —クロロー 3 — ( 4 —クロ口ベンゼンスル ホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 ァセチルァ ミ ノ } 一 ( N—— t —ブ トキン力ルポ二ルメチルピリ ジ二 ゥム） ブロマイ ド （化合物 8 3 ) の合成 ：
実施例 5 6 と同様の方法で、 1 0 O m g ( 0. 2 O mm o 1 ) の 化合物 5 3 と 5 8 1 ( 0. 3 9 mm o 1 ) のブロモ酢酸 t 一ブチ ルから 1 1 3 m gの標題化合物を得た （収率 8 1 . 5 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， PMR ( 5 ppm, DMS0 - d6) ： 1.44(9H, s), 4.97(2H. s), 5.59(2H, s).7.39C1H. d), 7.69(1H, s), 7.80( 2H, d),7.99(1H. d), 8.18 -8.20(3H. m).8.47(1H. d),8.77(1H, d), 9.4 9(1H, s), 11.51(lH，s).
g施 8 4 : 3 - { 〔 7— クロロー 3 — （ 4 一 クロ口べンゼンス ホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 —ィル〕 ァセチルァ ミ ノ } 一 N— -カルボキン メ チルピリ ジ二ゥムブ口マイ ド (化合物 8 4 ) の合成 ：
実施例 2 9 と同様の方法で、 9 4 m g ( 0. 1 3 mm o l ) の化 合物 8 3から 8 2 m gの標題化合物を得た （定量的） 。 性状 ： 無色 結晶， 融点 ： 156 - 157 °C, P MR ( <5 ppm, DMS0 — d6) : 4.98(2 H, s)， 5.60(2H, s), 7.40 (1H, d), 7.70(1H, s).7.82(2H, d), 8.00(1H, d), 8.19(3H,m).8.49(1H， d)， 8.79(1H, d)， 9.49(1H, s), 11.56C1H. s).
実施例 8 5 : 〔 7 — ク ロ 口 — 3 — （ 4 ー ク ロ ロベンゼンスルホニル ) — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナプリ ン ジオ ン— 1 一ィル〕 酌酸 4 一ピリ ミ ジニルア ミ ド （化合物 8 5 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 化合物 2 9 と 6 7 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 4 —ア ミ ノ ビリ ミ ジ ンから 6 O m gの標題化合物を得た （収率 1 6. 9 %) 。 性状 ： 無 色結晶， 融点 ： 217 -219 V, P MR ( δ ppm. DMS0 - d6) : 4.96 (2H. s), 7.38(1H. d)， 7.79(1H, s)， 7.81 (2H, d), 7.99(2H, d), 8.19C2H, d ), 8.68(1H, d), 8.93(1H, s), 11.27(1H. s).
実施例 8 6 ： 〔 7 — ク ロ ロ ー 3 _ ( 4 — ク ロ口ベンゼンスルホニル ) - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオン一 1 一ィ ル〕 齚酸ィ ソプロピルア ミ ド （化合物 8 6 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 化合物 2 9 と 5 9 m l ( 0. 7 0 mm o l ) のイ ソプルピルア ミ ン から 1 3 0 m gの標題化合物を得た （収率 3 9. 5 %) 。 性状 ： 無 色結晶， 融点 ： 223 - 224 °C, P R ( δ ppm, DMSO - d6) ： 1.02 (3H, s), 1.04C3H, s), 3.81-3.86(lH. m), 4.58(2H. s).7.30(1H. s), 7.3 5(1H, d), 7.79(2H. d), 7.96(1H, d), 8. (HUH, d), 8.17(2H, d).
実施例 8 7 : 〔 7 ロ ロ 一 3 — （ 4 一 ク ロ口ベンゼンスルホニル ) - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン一 1 —ィル〕 酢酸 4 一 （ 2 —ァ ミ ノ ） ピ リ ミ ジニルア ミ ド （化合物 8 7 ) の合成 ： 実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 化合物 2 9 と 7 7 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 2， 5 — ジア ミ ノ ビ リ ミ ジンから 1 9 0 m gの標題化合物を得た （収率 5 2. 1 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200°C (分解） ， PMR ( δ ppm. DMS0 一 d6) ： 4.83C2H, s), 6.49(2H, s), 7.37(1H， d), 7.57(1H, s)， 7.89(2H, d) , 7.97(1H, d).8.18C2H, d), 8.34(2H, s), 10.30(1H, s).
実施—例 8 8 ： 〔 7 — ク ロ 口 一 （ 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル ) - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナブリ ン 、 ォン ー 1 一 ィル〕 酢酸シ ト シ ンア ミ ド （化合物 8 8 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 化合物 2 9 と 8 5 m g ( 0. 7 0 m m o 1 ) のシ ト シンから 1 0 1 m gの標題化合物を得た （収率 2 7. 6 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融 点 ： 〉200°C (分解） ， P MR ( ( ppm, DMS0 - d6) ： 4.92(2H, s)， 6 .96(1H, d)， 7.38(1H, d), 7.65(1H， s), 7.80(2H. d), 7.85(1H. d), 7.98(1 H, d)， 8.19(2H.d), 11.08(1H, br), 11.58(1H, br).
実施例 8 9 ： 〔 7 — ク ロロ ー 3 — （ 4 -メ トキシベンゼンスルホ二 ル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 3 — ピリ ジルア ミ ド （化合物 8 9 ) の合成 ：
化合物 1 3 5を出発物質として、 実施例 2 5 と同様の方法で 〔 7 一 ク ロ 口 一 3 — （ 4 ー メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィ ル〕 酢酸 t —ブチルエステ ルを得、 さらに実施例 2 9 と同様の方法で 〔 7 —クロロ ー 3 — （ 4 ー メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾ リ ンジオ ン— 1 -ィル〕 酢酸を得た。
続いて、 実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 1 mm o 1 ) の 〔 7 — ク ロロ ー 3 — （ 4 — メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾ リ ン ジオ ン一 1 一ィ ル〕 酢酸と 6 6 m g ( 0. 7 1 mm o 1 ) の 3 —ア ミ ノ ビリ ジ ンから 2 6 1 m g の標題化合物を得た （収率 7 3. 4 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200。C (分解） ， P MR ( (5 ppm， DMS0 - d6) ： 3.86(3H. s), 4.88( 2H, s).7.2K2H, d), 7.35(2H. t).7.62(1H, s), 7.98 (2H, d), 8.12(2H, d) ， 8.28C1H. d), 8.70(1H, s).10.52(1H, s).
実施例 9 0 ： 3 — { 〔 7 — ク ロ 口 一 3 - ( 4 ー メ トキシベンゼンス ルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン— 1 ーィル 〕 ァセチルァ ミ ノ } 一 N—ェチル ピ リ ジニゥムアイ オダイ ド （化合 物 9 0 ) の合成 ：
実施例 5 6 と同様の方法で、 2 0 0 m g ( 0. 4 O mm o 1 ) の 化合物 8 9から 2 2 9 m gの標題化合物を得た （収率 8 7. 2 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 170 - 172 で， P R ( <5 ppm, DMS0 一 d6) ： 1.50C3H, t), 3.87(3H. s).4.64C2H, q), 4.97(2H， s), 7.22C2H. d) , 7.39C1H, d).7.65(1H, s).7.99(1H, d), 8.12(2H, d), 8.37C1H, d), 8.83 (lH,d), 9.42(lH, s).11.40(lH, s).
実施例 9 1 ： 〔 7 — ク ロ口 — 3 — ( 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニル ) ー 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン一 1 一ィル〕 酢酸 5 一キノ リルア ミ ド （化合物 9 1 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 0 mm o 1 ) の 化合物 2 9 と 1 0 1 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 5 —ア ミ ノ キノ リ ンから 2 4 5 m gの標題化合物を得た （収率 6 3. 0 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 218 - 220 °C, PMR ( δ ppm. DMS0 — d6) ： 5. 02(2H， s).7.39C1H. d), 7.64(1H, t), 7.72 — 7.81 (5H, m), 7.89(1H， d). 8.00(1H, d).8.21(2H. d).8.36(1H. d), 8.92(1H, d).10.32(1H. s).
実施例 9 2 ： 〔 7 — ク ロ 口 — 3 — ( 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニル ) — 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン一 1 一ィ ル〕 酢酸 4 一 （ 4 ― t ーブ—トキシカルボ二ルビペラ ジ ン — 1 —ィル） ア ミ ド （ 化合物 9 2 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 5 0 0 m g ( 1 . 1 7 m m o 1 ) の 化合物 2 9 と 3 2 3 m g ( 1 . 1 7 mm o 1 ) の 4 一 （ l — t —ブ トキシカルボ二ル ビペラ ジ ン _ 4 —ィ ル） ァニ リ ンから 6 0 8 m g の標題化合物を得た （収率 7 6. 9 %) 。 性状 ： 無色結晶, 融点 ： 195 - 197 °C, P M R ( 0 ppm. DMSO — d6) ： 1.40(9H, s), 3.02(4H , br), 3.43(4H. br), 4.80(2H, s), 6.90(2H, d), 7.38(3H, t), 7.55(1H, s) ， 7.80(2H, d), 7.97(1H, d)， 8.18(2H， d), 10.05(1H. s).
実施例 9 3 ： 〔 7 — ク ロ ロ ー 3 — ( 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニル ) - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオ ン— 1 一ィ ル〕 酢酸 （ 4 — ピぺラ ジン一 1 一ィ ル） ア ミ ド （化合物 9 3 ) の合成 ：
実施例 2 9 と同様の方法で、 4 0 601 £ ( 0. 6 9 mm o l ) の 化合物 9 2から 2 2 O m gの標題化合物を得た （収率 5 4. 2 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 176 - 178 °C, P MR ( δ ppm, DMSO 一 d6) ： 3.14- 3.21 (8H. m), 4.81 (2H, s), 6.93(2H, d), 7.34 一 7.42(3H, m), 7.55C1H, s), 7.79(2H. d), 7.97(1H. d), 8, 18C2H. d), 10. IKIH, br). 実施例 9 4 : 〔 7 — ク ロ ロ ー 3 — ( 4 一 メ チルベンゼンスルホニル ) — 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) —キナゾリ ン ジオ ン— 1 一ィル〕 酢酸 3 — ピリ ジルア ミ ド （化合物 9 4 ) の合成 ：
化合物 3 7を出発物質と して、 実施例 2 5 と同様の方法で 〔 7 — ク ロロ ー 3 — （ 4 — メ チルベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ン ジオ ン— 1 —ィ ル〕 酢酸 t 一ブチルエステルを 得、 さ らに実施例 2 9 と同様の方法で 〔 7 — クロロー 3 — （ 4 ー メ チルベンゼンスルホニル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ン ジ オ ン— 1 —ィル〕 酢酸を得た。
続いて、 実施例 3 8 と同様の方法で、 1 . 0 g ( 2. 4 5 mm 0 1 ) の化合物 2 9 と 2 3- O m g ( 2. 4 5 mm o 1 ) の 〔 7 — ク ロ 口 一 3 — （ 4 — メ チルベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) ーキナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸から 1 . 0 gの標題化合物 を得た （収率 8 4. 2 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 151 - 153 °C , P M R ( δ ppm, DMSO — d6) ： 2.41(3H. s).4.88(2H, s), 7.35C2H, t), 7.5K2H, d)， 7.61 (1H, s), 7.97(2H, d), 8.06(2H， d), 8.28(1H, d), 8. 70(1H, d), 10.53(1H, s).
実施例 9 5 ： 3 — { 〔 3 — （ 4 一 メチルベンゼンスルホニル） — Ί ー ク α α— 3 - ( 4 - メ ト午シベンゼンスルホニル） — 2 , 4 ( 1 Η, 3 Η ) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 ァセチルァ ミ ノ } 一 Ν 一ェチルピリ ジニゥムアイオダィ ド （化合物 9 5 ) の合成 ：
実施例 5 6 と同様の方法で、 5 0 0 m g ( l . 0 3 mm o l ) の 化合物 9 4から 4 6 O m gの標題化合物を得た （収率 6 9. 7 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 157 - 159 °C, P MR ( δ ppm, DMSO 一 d6) ： 1.5K3H, t),2.42(3H, s), 4.64(2H. q), 4.97(2H， s), 7.39(1H, d) , 7.5K2H, d)， 7.64(1H， s), 7.98 一 8. ll(4H,m),8.37(1H, d), 8.82(1H, d), 9.41(1H, s)， 11.38(1H, s).
実施例 9 6 : 〔 3 —ベンゼンスルホニル— 7 — ク ロ ロ ー 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 1 —ィル〕 酢酸 3 — ピリ ジルア ミ ド （化合物 9 6 ) の合成 ：
化合物 1 1 を出発物質と して、 実施例 2 5 と同様の方法で 〔 3 — ベンゼンスルホ二ルー 7 — クロロ ー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾ リ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 t 一ブチルエステルを得、 さ らに実施 例 2 9 と同様の方法で 〔 3 —ベンゼンスルホ二ルー 7 — クロロ ー 2 ， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸を得た。
続いて、 実施例 3 8 と同様の方法で、 5 0 0 m g ( l . 3 0 mm o 1 ) の 〔 3 —ベンゼンスルホ二ルー 7 — ク ロ ロ ー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 1 —ィル〕 酢酸と 1 2 3 m g ( 1 . 3 0 mm o 1 ) の 3 —ア ミ ノ ビリ ジンから 3 9 0 m gの標題化合物を 得た （収率 6 3. 7 % ) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200°C (分解） ， P MR ( δ ppm, DMSO — d6) ： 4.87(2H, s), 7.34 - 7.39(2H, m), 7 .62(1H, s)， 7.70C2H, t), 7.80(1H, t), 7.98(2H, d), 8.19(2H, d), 8.29(1 H, d), 8.70(1H, s), 10.50(1H, s).
実施例 9 7 ： 3 — 〔 （ 3 —ベンゼンスルホ二ルー 7 — クロ口 — 3 — ( 4 — メ トキシベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キ ナゾリ ンジオン一 1 一ィ ) ァ：^ルァ ミ ノ〕 一 N—ェチルピリ ジ ニゥムアイオダィ ド （化合物 9 7 ) の合成 ：
実施例 5 6 と同様の方法で、 2 0 0 m g ( 0. 4 2 mm o l ) の 化合物 9 6から 1 0 0 m gの標題化合物を得た （収率 3 8. 0 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 99— 101 。C， P MR ( δ ppm, DMSO - d6 ) ： 1.52(3H, t).4.66(2H, q), 4.97(2H, s), 7.41(1H, d).7.67(1H, s), 7 .73(2H, t), 8.01(1H, d), 8.13(1H, t), 8.20(2H, d), 8.39(1H. t), 8.85(1 H, d), 9.43(1H, s), 11.40(1H， s).
実施例 9 8 ： 〔 7 — クロロ ー 3 — （ 4 — ク ロ口ベンゼンスルホニル ) - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナブリ ンジオン一 1 —ィル〕 酢酸 4 - S - ( 2 — t —ブ トキシカルボ二ルー 2 — t 一ブ トキシカルボ二 ルァ ミ ノ） ェチルァニリ ド （化合物 9 6 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 5 0 0 m g ( l . 3 0 mm o l ) の 化合物 2 9 と 3 9 2 m g ( 1 . 1 7 m m o 1 ) の 4 一ア ミ ノブトキ シカルボニルメチルァニリ ンから 5 0 0 m gの標題化合物を得た （ 収率 6 3. 1 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200で （分解） , P M R ( δ ppm, DMSO - d6) ： 1.34(18H, s), 2.79- 2.86(2H, m), 3.95 一 4.03(2H, s), 4.83(2H, s), 7.16(2H. d), 7.37(1H. d), 7, 43(2H. d), 7.56( 1H, s), 7.78(2H, d), 7.98(1H, d), 8.17(2H, d)， 10.19(1H, s). 実施例 9 9 : 〔 7 — ク ロロ ー 3 - ( 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホ二ル ) - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン— 1 一ィル〕 酢酸 4 一 L一 フ ヱニルァラニンア ミ ド （化合物 9 9 ) の合成 ：
実施例 2 9 と同様の方法で、 4 0 0 m g ( 0. 5 9 mm o l ) の 化合物 9 8から 3 1 O m gの標題化合物を得た （定量的） 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 191 - 193 °C, P M R ( δ ppm, D SO — d6) ： 2. 97—3.10(2H, m).4.14(1H, br), 4.85(2H. s), 7.21 (2H, d), 7.37(1H, d)， 7.50(2H, d),7.56(1H, s)， 7.80(2H, d), 7.98(1H, d), 8.16-8.21 (復 m) , 10.32(1H. s).
実施例 1 0 0 : 〔 7 — ク ロ 口 — 3 - ( 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホ ル） 一 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾ リ ン ジオ ン 一 1 一 ィル〕 酢酸 2 , 4 — ジー t —ブ トキシカルボニルァニリ ド （化合 0 0 ) の 合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 5 0 0 m g ( 1 . 1 7 m m o 1 ) の 化合物 2 9 と 3 4 2 m g ( 1 . 1 7 mm o l ) の 2 , 4 — ジー t 一 ブ トキシカルボ二ルァニリ ンから 2 3 9 m gの標題化合物を得た （ 収率 6 2. 3 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200°C (分解） ， P M R ( 5 ppm, DMSO - d6) ： 1.57C18H, s), 4.87(2H, s), 7.40(1H, d), 7. 65(1H, s).7.80(2H， d)， 8.00(1H, d), 8. IKIH, s), 8.20C2H, d), 8.36(2H , s), 10.68(1H, s).
実施例 1 0 1 : 〔 7 — ク ロ ロ ー 3 — ( 4 - ク ロロベンゼンスルホ二 ル） - 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) -キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 2 , 4 — ジカルボキシァニ リ ド （化合物 1 0 1 ) の合成 ：
実施例 2 9 と同様の方法で、 3 0 4 m g ( 0. 4 3 mm o l ) の 化合物 1 0 0から 2 3 9 m gの標題化合物を得た （収率 9 3. 8 % ) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 218 - 220 °C, P MR ( δ ppm, DMSO - d6) ： 4.86(2H, s), 7.38(1H, d),7.65 (1H, s),7.78(2H, d), 7.99 (1H. d).8.17 - 8.19C3H, m), 8, 39(2H, s).10.62(1H, s).
実施例 1 0 ： 7 — ク ロ _口 — 3 — （ 1 一 メ チル ピロ一ルー 3 —スル ホニル） _ 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （化合物 1 0 2 ) の合成 ：
出発物質として、 4 — ク ロ ロ ー 2 — フ エ ノ キシカルボニルア ミ ノ 安息香酸メ チル、 および 1 一 メ チルピロ一ルー 3 —スルホ ンア ミ ド を用い、 実施例 3 6 と同様の方法で、 N - （ 1 —メチルピロ一ルー 3 —スルホニル） 一 N' — （ 2 — メ トキシカルボ二ルー 5 — ク ロ 口 フ エニル） ウ レァを得、 さ らに、 1 . 8 9 g ( 5. 0 8 m m 0 1 ) の N— （ 1 一 メチルピロ一ルー 3 —スルホニル） 一 N' — （ 2 —力 ルポキシー 5 — ク ロ 口 フ エニル） ゥ レアから 7 1 2 m gの標題化合 物を得た （収率 4 1 . 3 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分 解） ， P MR ( (5 ppm, DMS0 一 d6) ： 3.71 (3H， s), 6.61 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.12(1H， s), 7.23(1H. d), 7.72(1H, s), 7.86(1H, d), 11.59(1H, br).
実施例 1 0 3 ： [ 7 — ク ロ ロ ー 3 — （ 1 —メ チル ピロ一ルー 3 —ス ルホニル） 一 2， 4 ( 1 H， 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン一 1 ーィ ル 〕 酢酸 3 —ピリ ジルアミ ド （化合物 1 0 3 ) の合成 ：
化合物 1 0 2を出発物質として、 実施例 2 5 と同様の方法で 〔 7 — ク ロ ロ ー 3 — （ 1 — メ チルピロ一ルー 3 —スルホニル） 一 2， 4
( 1 H， 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン一 1 一ィ ル〕 酢酸 t —プチルェ ステルを得、 さらに実施例 2 9 と同様の方法で 〔 7 — クロロ ー 3 —
( 1 一 メ チルピロ一ルー 3 —スルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナブ リ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸を得た。
続いて、 実施例 3 8 と同様の方法で、 4 1 0 m g ( 1 . 0 3 mm o l ) の 3 — 〔 7 — ク ロ 口 一 3 — ( 1 — メ チルピロ一ルー 3 — スル ホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナブリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸と 9 7 m g ( 1 . 0- 3 mm o l ) の 3 —ア ミ ノ ビリ ジンから 4 5 m gの標題化合物を得た （収率 9. 2 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融 点 ： 〉 200°C (分解） ， P MR ( (5 ppm， DMS0 - d6) ： 4.92C2H. s), 6 .64(1 H, s), 6.92(1H， s)， 7.36(1H， d).7.42(1H， q), 7.62(1H. s)， 7, 76(1 H， s)， 7.98(1H, d), 8.03(1H, d), 8.33(1H, d).8.76(1H, s), 10.60(1H, s) 実施例 1 0 4 ： 7 - ク ロ口 — 3 — ( 4 —エ トキンカルボ二ルー 1 一 メチルビラゾールー 5 —スルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キ ナブリ ンジォン （化合物 1 0 4 ) の合成 ：
1 . 2 6 g ( 4. 8 9 mm o l ) の 1 —メチルー 4 —エ トキン力 ルポ二ルビラゾールー 5 —スルホ二ルイ ソシァネー ト と、 8 3 9 m g ( 4. 8 9 mm o l ) の 2—ア ミ ノ ー 4 一 クロ口安息香酸 から、 実施例 1 と同様にして、 7 1 2 m gの標題化合物を得た （収 率 3 5. 3 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 222 - 224 °C, PMR ( δ ppm, DMSO - d6) ： 1.05(3H, t), 2.09(3H, s), 4.04(2H, q), 4.25(2H . s).7.15C1H, s), 7.29C1H, s), 7.91 (1H. d), 8.02(1H, s), 11.92(1H, br) 実施例 1 0 5 ： 3 — （ 7 — クロロ ー 3 — （ 4 一 クロ口ベンゼンスル ホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 —ィル） ァセチルア ミ ノ フヱノキシリ ン酸 （化合物 1 0 5 ) の合成 ：
3 5 m 1 の無水 T H F、 および 2 m 1 のジメチルホルムア ミ ドに に 0 0 g ( 1 . 9 2 mm o l ) の化合物 4 0を溶解し、 6 0 6 m g ( 8. 6 5 mm o 1 ) のテ トラゾール、 および 6 8 9 m g ( 2. 8 8 mm o l ) の N, Ν' 一ジェチルー し 5 — ジヒ ドロー 2 , 4 , 3 一べンゾジォキサホスフエ ピン一 3 —ア ミ ンを加えて、 室温で 1 時間半撹袢した。 反応液に大過剰の水を注いで齚酸ェチルで抽出 した。 得られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧濃 して粗生成物を得た。 得られた粗生成物 をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル ： n —へキサ ン = 1 ： 3 ) で精製して 6 8 7 m gの 3 — 〔 7 — ク ロ口 — 3 — （ 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H ) ーキナゾ リ ン ジオ ン一 1 一ィ ル〕 ァセチルァ ミ ノ フ エ ノ キシ一 2 , 4 , 3 —ベ ンゾジォキサホスフ エ ピンを得た。
続いて、 1 01111のジク ロ ロ メ 夕 ンに 5 9 5 111 £ ( 0 . 8 7 m m o 1 ) の 3 — 〔 7 — ク ロロ ー 3 — （ 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾ リ ン ジオ ン一 1 一ィ ル〕 ァセチル ア ミ ノ フ エ ノ キシー 2， 4， 3 —べンゾジォキサホスフ エ ピンを懸 濁し、 一 2 5 °Cに冷却した。 冷却下、 2 5 6 m g ( l . 4 8 mm o 1 ) の m—クロ口過安息香酸を加えて 3 0分撹拌した。 反応液に過 剰の水を注いだ後、 St酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水、 水 、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シウムで乾燥、 濃縮してホスフ ェ― ト体の粗生成物を得た。 得られた粗生成物を 2 0 m 1 のジォキ サンに懸濁して、 7 O m gのパラジウム炭素 （ 1 0 %) を加えて水 素気流下一晩撹拌した。 反応液をセライ 卜で濾過し、 さらに少量の ジメチルホルムアミ ドで洗い込み、 ろ液を濃縮した。 得られた油状 物質を酢酸ェチルで結晶化して、 乾燥し 2 5 6 m gの標的化合物を 得た （収率 4 9. 2 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200eC (分解） , P MR ( δ ppm, DMS0 一 d6) ： 4.85(2H, s), 6.89(1H, d), 7.27(1H， t), 7.33 一 7.40C2H, m), 7.48(1H， s), 7.62(1H, s), 7.81(2H， d)， 7.99(1 H, d)，8.20(2H, d), 10.41(1H. s).
実施例 1 0 6 ·· 1 — （ 4 一 （ 2 , 3 — ビス一 t —ブトキシカルボ二 ルグァ二ジノ ） ベン ジルー 7 — ク ロロ ー 3 — （ 4 一 ク ロ 口ベンゼン スルホニル） — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾ リ ン ジオ ン （化合物 1 0 6 ) の合成 ： 2 0 0 m g ( 0. 4 2mm o l ) の化合物 7 2、 1 7 4 m g ( 0 . 6 3 mm o l ) の N, N ' 一 t —ブ トキシカルボ二ルチオゥ レア 、 および 1 2 1 m g ( 0. 6 3 mm o 1 ) の 1 一 （ 3 —ジメチルァ ミ ノプロ ピル） — 3 —ェチル カルポジイ ミ ド塩酸塩を 5 m l の D MFに溶解して、 室温で 7時間撹拌した。 反応液の溶媒を減圧で溜 去した後、 残分を酢酸ェチルに溶解させて、 1 0 %クェン酸水溶液 、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧濃 縮して得られた残分をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーに付し てジクロロ メ タ ンで溶出した。 目的物画分を減圧濃縮して得られた 結晶にイ ソプロ ピルエーテルを加えて濾取し、 減圧加熱乾燥して 1
3 2 m gの標的化合物を得た （収率 4 3. 7 % ) 。 性状 ： 無色結晶 ， 融点 ： 180 °C (分解） ， PMR ( (5 ppm, CDC13) ： 1.49(9H. s).1.5 3(9H, s), 5.17(2H, s)， 7.08 - 8.33(11H, m), 10.35(1H. s), 11.60(1H, s ).
実施例 1 0 7 ： 7 — ク ロ口 一 3 - ( 4 — ク ロ口ベンセンスルホニル ) 一 1 一 （ 4 ーグァニジノベンジル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキ ナゾリ ンジオン （化合物 1 0 7 ) の合成 ：
実施例 2 9 と同様の方法で、 2 1 8 m g ( 0. 3 O mm o 1 ) の 化合物 1 0 6から 1 0 3 m gの標題化合物を得た （収率 6 5. 6 % ) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 163 - 165 °C (分解） ， PMR (ά pp m, DMS0 - d6) ： 5.25C2H, s), 7.0- 8.2C15H, m).
実施例 1 0 8 7 -ク ロロ ー 3 — （ 4 一 ク ロ口ベンゼ スルホ ル ) — 1 ーフ ヱナシル一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （ 化合物 1 0 8 ) の合成 ：
3 7 1 m gの化合物 1 ( 1 . O O mm o l ) と 2 3 9 m gの臭化 フ エナシル （ 1 . 2 0 mm o l ) とから、 実施例 2 5 と同様にして
4 3 7 m gの標題化合物を得た （収率 8 9. 4 %) 。 性状 ： 無色結 晶， 融点 ： 269 — 270 °C- (分解） ， P MR ( 5 ppm，DMS0— d6) ： 5. 67(2H， s), 7.3 - 8.2(12H，m).
実施例 1 0 9 ： 1 - (ベンジルォキシメチル） 一 7 — ク ロロー 3 — ( 4 一 ク ロ口べ ゼンスルホニル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナ ゾリ ンジオン （化合物 1 0 9 ) の合成 ：
3 7 1 m gの化合物 1 ( 1 . O O mm o l ) と 1 9 2 m gの塩化 ベンジルォキシメチル （ 1 . 2 0 mm o l ) とから、 実施例 2 5 と 同様にして 4 0 7 m gの標題化合物を得た （収率 8 2. 9 %) 。 性 状 ： 無色結晶， 融点 ： 186 ― 187 °C (分解） ， P MR ( 5 ppm, CDC1 3) ： 4.66(2H, s).5.56C2H, s).7.1 - 8.3(12H.m).
実施例 1 1 0 ： 〔 7 — ク ロロー 3 — ( 4 — ク ロ口ベンゼンスルホ二 ル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン— 1 一ィル〕 酢酸
4 一 [ 3 一 ( t 一ブチルォキシカルボ二ル） プロ ピルォキシ] ァニ リ ド （化合物 1 1 0 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 5 0 0 m g ( l . 1 6 mm o l ) の 化合物 2 9 と 3 0 0 m g ( 1 . 1 9 m m o 1 ) の 4 一 （ 4 —ァ ミ ノ フエノキシ） 酪酸 t 一ブチルと 1 1 9 m g ( 1 . 2 8 mm o 1 ) か ら 5 1 O m gの標題化合物を得た （収率 6 6. 4 %) 。 性状 ： 無色 結晶， 融点 ： 204 - 205 °C, P R ( δ ppm, DMS0 - d6) ： 1.39(9 H ,s), 1.8- 1.9(2H , m), 2.34(2H ， t)， 3.92(2H, t), 4.80(2H . s) ， 6.87(2H,d)， 7.3 一 7.5(3H，m)， 7.58C1H, s),7.79(2H, d). 7.97(1 H.d), 8.18(2H. d), 10.12(1H. s)
実施例 1 1 1 ： [ 7 — クロロー 3 — （ 4 — クロ口ベンゼンスルホ二 ル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン— 1 —ィル] 酢酸 4 一 （ 3 —カルボキシルプロ ピルォキシ） ァニリ ド （化合物 1 1 1 ) の合成 ：
実施例 2 9 と同様の方法で、 3 5 0 m g ( 0. 5 3 mm o l ) の 化合物 1 1 0から 2 3 O m gの標題化合物を得た （収率 7 1 . 8 % ) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200°C (分解） ， P MR ( δ ppm, DMS 0 一 d6) ： 1.8 -2.0(2H,m), 2.36(2H, t), 3.93(2H. t), 4.80(2H, s ), 6.87(2H, d)， 7.3- 7.5(3H,m), 7.58(lH, s), 7.79C2H, d), 7.97( 1H, d), 8.18(2H, d), 10.13(1H, s)
実施例 1 1 2 ： 1 - ( 2 —ァ リ ルォキシカルボニルベンジル） — 7 一 ク ロ ロ ー 3 — （ 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H , 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 1 1 2 ) の合成 ：
1 . 3 8 g ( 6. 3 6 mm o l ) の 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホ二 ルイ ソ シァネー ト と、 2. 0 0 g ( 5. 7 8 11111(1 0 1 ) の 2 — （ 2 ーァ リ ルォキシカルボニルベンジル） ア ミ ノ ー 4 — クロ口安息香酸 から、 実施例 1 と同様にして、 1 . 5 0 gの標題化合物を得た （収 率 4 7. 6 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 155 - 156 °C, P MR ( 6 ppm, DMS0- d6) : 4.83(2H, d)， 5.2 - 5.5(4H, m), 6.0- 6.2(1H. m ), 7.1— 7.2(2H,m), 7.3- 7.5(5H, m), 7.7 - 7.8(2H, m) , 7.9-8.1( 2H.m), 8.1— 8.2(2H, m)
実施例 1 1 3 ： 1 - ( 2 —カルボキシルベンジル） — 7 — クロ口— 3 — （ 4 — クロ口ベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) 一 キナゾリ ンジオン （化合物 1 1 3 ) の合成 ：
1 . 2 5 g ( 2. 2 9 11 111 0 1 ) の化合物 1 1 2から、 実施例 6 と同様にして、 7 0 4 m gの標題化合物を得た （収率 6 0. 7 %) 。 融点 ： 〉 250。C， P MR ( 5 ppm, DMS0-d6) : 5.53(2H, s), 7.1 - 7.2(2H.m)， 7.3- 7.5(3H. m), 7.7- 7.9(2H. m), 7.9— 8.0 (2H， m)， 8 .1-8.2(2H, m)
実施例 1 1 4 ： 7 — ク ロロ ー 3 — （ 4 — ク ロ口ベンゼンスルホニル ) 一 1 一 （ 3 — ピリ ジルメチル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾ リ ンジオ ン （化合物 1 1 4 ) の合成 ： 5 8 O m g ( 2. 6 8 m m o 1 ) の 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホ二 ルイ ソ シァネー ト と、 6 0 0 m g ( 2. 2 8 mm o l ) の 4 一 ク ロ ロ ー 2 — （ 3 — ピリ ジルメチル） ァ ミ ノ安息香酸から、 実施例 1 と 同様にして、 1 7 5 m gの標題化合物を得た （収率 1 6. 6 % ) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 190°C (分解） ， PMR ( <5 ppm, DMS0-d6 ) ： 5.29C2H, s), 7.3 -7.4(2H.m), 7.39(lH. s)， 7.68C1H. d), 7.7 9(2H. d), 7.97(1H, d), 8.20(2H.d), 8.46(lH,d), 8.57(lH,d) 実施例 1 1 5 ： 7 — ク ロロ ー 3 — ( 4 — ク ロ 口べンゼンスルホ二ル ) - 1 - ( 2 — ピ リ ジルメ チル） - 2， 4 ( 1 H, 3 H ) —キナゾ リ ンジオ ン （化合物 1 1 5 ) の合成 ：
9 5 O m g ( 4. 3 5 mm o 1 ) の 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホ二 ルイ フシァネー ト と、 9 5 0 m g ( 3. 6 1 mm o l ) の 4 一 ク ロ ロ ー 2 — （ 2 — ピリ ジルメチル） ァ ミ ノ安息香酸から、 実施例 1 と 同様にして、 6 0 0 m gの標題化合物を得た （収率 3 6. 0 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉180°C (分解） ， PMR ( < ppm, D S0-d6 ) ： 5.29C2H, s), 7,3 — 7.5(4H.m), 7.7— 7.8(3H, m), 7.97(lH，d), 8.17(2H, d), 8.48 1H, d) ,
実施例 1 1 6 ： 7 — ク ロロ ー 3 — （ 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル ) 一 1 一 （ 4 一 ピリ ジルメチル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H ) —キナゾ リ ンジオ ン （化合物 1 1 6 ) の合成 ：
6 5 5 m g ( 3. 0 l mm o 1 ) の 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホ二 ルイ ソシァネー ト と、 6 2 0 m g ( 2. 3 5 mm o l ) の 4 一 クロ ロ ー 2 — ( 4 — ピリ ジルメチル） ァ ミ ノ安息香酸から、 実施例 1 と 同様にして、 2 2 O m gの標題化合物を得た （収率 1 6. 6 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 2 4 0 °C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS0 一 d6) ： 5.35(2H, s), 7.2 — 7.4(5H, m) , 7.4- 7.8(4H,ra), 8. ΟΚΙΗ . d). 8.50C2H. d). 11.85(lH. s) 実施例 1 1 7 ： 3 - { 〔- 7 — クロ口一 3 — ( 4 — クロ口ベンゼンス ルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン— 1 ーィル
〕 メチル } 一 N—ェチルピリ ジニゥムアイオダイ ド （化合物 1 1 7 ) の合成 ：
実施例 5 6 と同様に， 6 0 m g ( 0. 1 3 0 mm o l ) の化合物 1 1 4から 6 O m gの標題化合物を得た （収率 7 4. 6 %) 。 性状 ： 淡黄色結晶， 融点 ： >150°C (分解） ， P MR ( δ ppm, DMS0 一 d6 ) ： 1.49(3H, t), 4.56C2H, s). 5.43C2H, s). 7.38(1H, d), 7.49(1H . s), 7.80C2H. d), 8.0K1H. d). 8.1-8.2C3H. m), 8.52C1H, d), 9.0 ― 9. K2H, m)
実施例 1 1 8 4 — { 〔 3 — （ 4 — ク ロ口ベンゼンスルホニル） ― 7 — ク ロロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 1 ーィル 〕 メチル } 一 N—ェチルピリ ジニゥムアイオダイ ド （化合物 1 1 8 ) の合成 ：
実施例 5 6 と同様に， 1 0 0 m g ( 0. 2 1 7 mm o l ) の化合 物 1 1 6から 7 5 m gの標題化合物を得た （収率 5 4. 5 %) 。 性 状 ： 淡黄色結晶， 融点 ： 〉250で （分解） ， PMR ( 5 ppm, D S0 一 d6) ： 1.5K3H, t), 4.57C2H, d), 5.59C2H, s), 7.3- 7.4(3H. m) , 7 .58(1H, d), 8.0-8. l(3H.m), 8.98(2H，d), 11.89(1H, s)
実施例 1 1 9 ： 2 - { 〔 7— クロロー 3 — ( 4 — クロ口ベンゼンス ルホニル） 一 2， 4 ( 1 H , 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 1 —ィル 〕 メチル } 一 N—カルボキシルメチルピリ ジニゥムブロマイ ド （化 合物 1 1 9 ) の合成 ：
実施例 5 6 と同様の方法で、 4 0 m g ( 0. 0 8 7 mm o l ) の 化合物 1 1 4 と 7 0 l ( 0. 4 7 mm 0 1 ) のブロモ酢酸 t 一ブ チルを反応させ、 2 — { 〔 3 — （ 4 一 クロ口ベンゼンスルホニル） — 7 — クロ口一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 1 —ィ ル〕 メチル } 一 N—酢酸— t 一ブチル— ピリ ジニゥムブロマイ ドを合 成し、 引き続き実施例 2 9 と同様の方法で、 1 O m gの標題化合物 を得た （収率 1 9. 5 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解 ) , P MR ( δ ppm, DMSO — d6) ： 5.43(2H, s), 5.47(2H, s), 7.38 (lH.d), 7.47(lH. s), 7.80(2H, d), 8.01(lH, d), 8.1 一 8.2(2H，m)，
8.63(1H, d), 8.95(2H. s)
実施例 1 2 0 : 7 — クロロ ー 3 — 〔 4 — (ピラゾール— 3 —ィル） ベンゼンスルホ二ル〕 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン
(化合物 1 2 0 ) の合成 ：
出発物質として、 4 一 ク ロロ ー 2 — フエノキシカルボニルァ ミ ノ 安息香酸メチル、 および 4 一 （ピラゾールー 3 —ィル） ベンゼンス ルホンアミ ドを用い、 実施例 3 6 と同様の方法で、 N— 〔 4 一 （ピ ラゾールー 3—ィル） ベンゼンスルホニル〕 一 N ' — （ 2 —メ トキ シカルボ二ルー 5 — クロ口フエニル） ウ レァを得、 さ らに、 1 . 7
0 g ( 4. 0 4 mm o l ) の N— 〔 4 一 （ピラブ一ルー 3 —ィル） ベンゼンスルホニル〕 一 N ' — （ 2 —カルボキシル— 5 — クロ口フ ヱニル） ゥレアから 8 7 O m gの標題化合物を得た （収率 5 3. 5 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 124 - 126 °C (分解） ， P MR ( 5 ppm, CDC13-CD30D) ： 6.73(lH, s). 7.09(1H, s) , 7.16(2H, d) .7.48(1 H. s), 7.66(1H, s), 7.9 ― 8. l(3H,m), 8.32C2H, d).
実施例 1 2 1 : { 7 — クロロー 3 — 〔 4 一 （ピラゾールー 3 —ィル ベンゼンスルホニル〕 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジォ ン— 1 ーィル } 酢酸 3 — ピリ ジルア ミ ド （化合物 1 2 1 ) の合成 ： 化合物 1 2 0を出発物質として、 実施例 2 5 と同様の方法で { 7
— クロロー 3 — 〔 4 一 （ピラゾールー 3 —ィル） ベンゼンスルホ二 ル〕 — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 1 —ィル } 酢酸 t —ブチルエステルを得、 さらに実施例 2 9 と同様の方法で { 7 — ク ロ口 一 3 — 〔 4 — Cピラ ゾールー 3 —ィ ル） ベンゼンスルホニル ) — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ン ジオ ン 一 1 —ィ ル } 酢酸を 得た。
続いて、 実施例 3 8 と同様の方法で、 2 0 0 m g ( 0. 4 3 mm o l ) の 3 — 〔 7 — ク ロ 口 一 3 — { 7 — ク ロ ロ ー 3 — 〔 4 一 （ ビラ ゾ一ルー 3 —ィ ル） ベンゼンスルホニル〕 — 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) ーキナゾ リ ン ジオ ン 一 1 ーィ ル } 酢酸と 4 5 m g ( 0. 4 8 mm 0 1 ) の 3 —ア ミ ノ ビ リ ジンから 1 4 O m gの標題化合物を得た （収 率 6 0. 5 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 238.5 — 240 °C, P MR ( δ ppm. DMSO - d6) ： 4.87(2H, s).6.89(1H, s), 7.3 - 7.4(2H, m), 7.64(1H. s), 7.8- 8.3(8H. m), 8.70(1H. s), 10.54(1H, s).
実施例 1 2 2 ： 7 — ク ロ 口 — 3 — (ピ リ ジ―ン— 3 — スルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン （化合物 1 2 2 ) の合成 出発物質として、 4 一 ク ロ ロ ー 2 — フ エ ノ キシカルボニルア ミ ノ 安息香酸メ チル、 およびピリ ジン一 3 —スルホ ンア ミ ドを用い、 実 施例 3 6 と同様の方法で、 N— ( 3 — ピリ ジンスルホニル） 一 N' 一 （ 2 — メ トキシカルボ二ルー 5 — ク ロ 口 フ エニル） ウ レァを得、 さ らに、 1 . 3 g ( 3. 6 6 mm o l ) の N— （ 3 — ピ リ ジ ンスル ホニル） _ Ν' - ( 2 — カルボキシル— 5 — ク ロ 口 フ エニル） ウ レ ァから 1 . 1 gの標題化合物を得た （収率 8 8. 3 。 性状 ： 無 色結晶， 融点 ： > 226 eC (分解） ， P MR ( <5 ppm, DMSO - d6) ： 7.10(1H, s), 7.24C1H, d)， 7.73(1H, t)， 7.85(1H, d), 8.50(1H, d)， 7.93 (1H, d), 9.23C1H, s), 11.68(1H， s).
実施例 1 2 3 ： [ 7 — ク ロ ロ ー 3 — （ ピ リ ジ ン— 3 —スルホニル） - 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオン 一 1 —ィ ル〕 酢酸 3 — ピリ ジルア ミ ド （化合物 1 2 3 ) の合成 ： 化合物 1 2 2を出発-物質として、 実施例 2 5 と同様の方法で 〔 7 一 ク ロ ロ ー 3 — （ ピ リ ジン一 3 — スルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオ ン — 1 — ィ ル〕 酢酸 t 一ブチルエステルを得 、 さらに実施例 2 9 と同様の方法で 〔 7 — ク ロ ロ ー 3 — （ ピ リ ジン 一 3 —スルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオ ン一 1 一ィル〕 酢酸を得た。
続いて、 実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 6 mm o 1 ) の 〔 7 — ク ロ ロ ー 3 — ( ピ リ ジ ン一 3 —スルホニル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン 一 1 一ィ ル〕 酢酸と 7 8 m g ( 0. 8 3 mm 0 1 ) の 3 —ア ミ ノ ビ リ ジンから 1 2 0 m gの標題 化合物を得た （収率 3 3. 6 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 262 - 263 。 P MR ( δ ppm, DMSO - d6) ： 4.86(2H, s), 7.36(2H, m), 7. 64(1H, s),7.76(lH,m), 8.00(2H， d), 8.29(1H, d)， 8.54(1H， d), 8.71 (1H , s), 8.95(1H, d), 9.26C1H, s), 10.50(1H, s).
実施例 1 2 4 ： 3 — { 〔 7 — ク ロ ロ ー 3 — ( ピリ ジ ン— 3 —スルホ ニル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾ リ ン ジオ ン一 1 —ィル〕 ァ セチルア ミ ノ } 一 N—ェチル ピリ ジニゥムアイオダイ ド （化合物 1 2 4 ) の合成 ：
実施例 5 6 と同様の方法で、 1 0 O m g ( 0. 2 l mm o 1 ) の 化合物 1 2 3から 1 0 0 m gの標題化合物を得た （収率 7 6. 2 % ) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 156 — 159 °C, P MR ( 5 ppm, DMSO - d6) ： 1.5K3H, t), 4.64(2H, q), 4.95 (2H, s), 7.39(1H, d), 7.42(1H, s).7.77(lH.m), 8.00(1H, d), 8.12(1H， m).8.35(1H. d), 8.53C1H, d), 8. 83(lH,d), 8.95(1H, d), 9.26(1H， s), 9.42(1H, s)， 11.39(1H， s). 実施例 1 2 5 ： 7 — ク ロ 口 一 3 — （ ピロ一ルー 2 —スルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H , 3 H) —キナゾリ ンジオ ン （化合物 1 2 5 ) の合成 出発物質と して、 4 一ク ロロ ー 2 —フ エノ キシカルボニルァ ミ ノ 安息香酸メチル、 およびピロ一ルー 2 —スルホンア ミ ドを用い、 実 施例 3 6 と同様の方法で、 N— （ピロ一ルー 2 —スルホニル） 一 N ' - ( 2 — メ トキシカルボニル一 5 — ク ロ 口 フ エニル） ウ レァを得 、 さ らに、 7 5 0 m g ( 2. 1 6 mm o l ) の N— ( ピロ一ルー 2 一 スルホニル） 一 N ' — （ 2 — カ ルボキシルー 5 — ク ロ 口 フ エニル ) ゥ レアから 5 5 O m gの標題化合物を得た （収率 7 7. 3 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉280°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS0 一 d6) ： 7.10(1H, s). 7.24(1H. d), 7.73(1H, t), 7.85(1H, d), 8.50(1H, d ),7.93(1H, d), 9.23(1H, s), 11.68(1H, s).
実施例 1 2 6 ： 7 一 ク ロロ ー 3 — （ 4 — シァノ ベンゼンスルホニ^ ) ー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオ ン （化合物 1 2 6 ) の 合成 ：
1. 1 4 g ( 5. 4 9 mm o l ) の 4 — シァノ ベンゼンスルホ二 ルイ ソ シァネー ト と、 9 4 3 m g ( 5. 5 0 mm o l ) の 2—ア ミ ノ ー 4 一 ク ロ口安息香酸から、 実施例 1 と同様にして、 3 4 9 m g の標題化合物を得た （収率 1 7. 6 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >250°C (分解） ， P MR ( δ ppm. DMSO- d6) ： 7.13(1H. s).7.24(1H , d), 7.86C1H, d).8.16(2H， d).8.32(2H, d)， 11.9(1H, br).
実施例 1 2 7 ： 7 — ク ロ口 — 3 - ( 2 -ク ロ 口ベンゼンスルホニル ) — 2 , 4 ( 1 H， 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 1 2 7 ) の 合成 ：
1 . 1 4 g ( 5. 2 2 mm o l ) の 2 — ク ロ口ベンゼンスルホ二 ルイ フ シァネー ト と、 8 9 6 m g ( 5. 2 2 mm o l ) の 2 —ア ミ ノ ー 4 一 クロ口安息香酸から、 実施例 1 と同様にして、 1 . 0 0 g の標題化合物を得た （収率 5 1 . 6 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 275 — 276 °C， P MR ( δ ppm, DMSO- d6) ： 7.16(1H, s), 7.23(1H. d ), 7.63- 7.76(4H.m), 7.86(1H. d), 8.20(1H, d), 11.79(1H. br).
実施例 1 2 8— : 3 - ( 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 1 ーェチ ルォキシカルボ二ノレメチル - 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) ーキナブリ ン ジ ォン （化合物 1 2 8 ) の合成 ：
1 . 0 0 gの化合物 1 ( 2. 7 0 mm 0 1 ) と 3 5 9 1 ( 3. 2 4 mm 0 1 ) のブロモ酢酸ェチルより、 実施例 2 5 と同様にして 1 . 1 0 gの標題化合物を得た （収率 8 9. 1 %) 。 性状 ： 無色結 晶， 融点 ： 208 — 209 °C, P MR ( δ ppm, CDC13) ： 1.28(3H, t), 4.2 5(2H. q), 4.74C2H. s), 6.9K1H. s), 7.23(1H, d)， 7.56(2H, d), 8.06C1H, d), 8.28C2H, d).
実施例 1 2 9 ： 3 — （ 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一 1 一 フ エ ネチルー 2， 4 ( 1 H, 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン （化合物 1 2 9 ) の合成 ：
1 . 0 0 gの化合物 1 ( 2. 7 0 mm 0 1 ) と 4 4 2 1 の臭化 フ エネチル （ 3. 2 4 mm o l ) より、 実施例 2 5 と同様にして 1 6 m gの標題化合物を得た （収率 1 2. 8 %) 。 性状 ： 無色結晶 , 融点 ： 200 — 202 °C, PMR ( ά ppm, CDC13) ： 2.98(2H. t), 4.19( 2H, t), 7.05(1H, s)， 7.18 - 7.29(6H, m) , 7.56(2H， d), 8.03(1H, d),8.2 8(2H, d).
実施例 1 3 0 ： 7 — ク ロロ ー 3 — （ 2 , 5 — ジ ク ロ ロベンゼンス ホニル） — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 1 3 0 ) の合成 ：
1 . 1 2 g ( 4. 4 2 mm o l ) の 2， 5 — ジク ロ口ベンゼンス ルホニルイ ソ シァネー ト と、 8 8 2 m g ( 4. 4 2 mm o l ) の 2 一ア ミ ノ ー 4 一 クロ口安息香酸から、 実施例 1 と同様にして、 1 . 0 6 gの標題化合物を得た （収率 5 8. 6 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 254 — 256 。C, P MR ( (5 ppm, DMS0- d6) ： 7.17(1H. s), 7.2 4(lH,d),7.71(lH.d),7.80 - 7.89(2H, m), 8.18(1H. s).
実施例 1 3 1 ： 7 - ク ロ口 一 3 — ( 2 , 6 — ジ ク ロ ロベンゼンスル ホニル） — 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾ リ ンジオ ン （化合物 1 3 1 ) の合成 ：
1 . 1 2 g ( 4. 4 2 mm o l ) の 2 , 6 — ジ ク ロ 口ベンゼンス ルホニルイ ソ シァネー ト と、 8 8 2 m g ( 4. 4 2 mm o 】 ） の 2 一ア ミ ノ ー 4 一 クロ口安息香酸から、 実施例 1 と同様にして、 7 2 5 m gの標題化合物を得た （収率 4 0. 5 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 260 - 261 °C, P MR ( d ppm, DMS0- d6) : 7.18(1H. s)， 7.2 2(1H, br).7.63(3H, br)' 7.88C1H, d), 11.83(1H. br).
実施例 1 3 2 : 3 — ( 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニル ) 一 7 -メ 卜 キシ— 2 , 4 ( 1 H, 3 H) -キナゾリ ン ジ ^_ン _化合物 1 3 2 ) の合成 ：
3 1 3 m g ( 1 . 4 4 m m o 1 ) の 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホ二 ルイ ソ シァネー ト と、 2 0 0 m g ( l , 2 0 mm o l ) の 2 —ア ミ ノ — 4 ー メ トキシ安息香酸から、 実施例 1 と同様にして、 2 5 2 m gの標題化合物を得た （収率 6 2. 8 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 205 — 206 。 PMR ( <5 ppm, DMS0- d6) ： 3.79C3H. s), 7.08C1H , d), 7.28— 7.30(2H. ra), 7.75(2H. d), 8.16(2H, d), 11.42(1H. br).
実施例 1 3 3 ： 7— メ トキシ— 3 — ( 4 一 メ チルベンゼンスルホ二 ル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ン ジオン （化合物 1 3 3 ) の合成 ：
2 6 9 m g ( 1 . 3 6 mm o 1 ) の p— ト ルエンスルホニルイ ソ シァネー ト と、 1 9 0 m g ( l . 2 0 mm o l ) の 2—ア ミ ノ ー 4 ーメ トキシ安息香酸から、 実施例 1 と同様にして、 2 1 1 m gの標 題化合物を得た （収率 5 3. 5 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 228 -231 °C, P MR ( (5 ppm, DMS0- d6) ： 2.43(3H, s), 3.79(3H, s), 7.
Figure imgf000095_0001
, 8 8 8 m gの標題化合物を得た （収率 3 2. 9 %) 。 性状 ： 無色 結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS0-d6) ： 7.13(1 H, s), 7.23(1H, d), 7.87(1H， d), 8.06(2H, d), 8.39(2H, d), 11.78C1H, br ).
実施例 1 3 7 ： 3 — ( 4 - ( 2—ァ リ ルォキシカルボニルェチルォ キシ） ベンゼンスルホニル〕 一 7 一 クロ口 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) ーキナゾリ ンジオン （化合物 1 3 7 ) の合成 ：
1 . 0 9 g ( 3. 5 3 mm o l ) の 4 — ( 2 —ァ リ ルォキシカル ボニルェチル） ベンゼンスルホ二ルイ ソシァネー ト と、 6 0 6 m g
( 3. 5 3 mm o 1 ) の 2 —ア ミ ノ ー 4 —クロ口安息香酸から、 実 施例 1 と同様にして、 5 0 5 m gの標題化合物を得た （収率 3 0. 8 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， P MR ( «5 ppm, DMSO- d6) ： 2.87(2H, t).4.35(2H, t), 4.60(2H. d).5.20(1H, d).5.30 (1H, d), 5.89 - 5.94(lH.m),7.12(1H, s), 7.20(3H, t), 7.85(1H. d), 8. 10(2H, d).
実施例 1 3 8 ： 3— （ 4 ーァ リ ルォキシカルボニルベンゼンスルホ ニル） 一 7 — クロロー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （ 化合物 1 3 8 ) の合成 ：
1 . 7 6 g ( 6. 6 O mm o l ) の 4 ーァ リ ルォキシカルボニル ベンゼンスルホ二ルイ ソシァネー ト と、 1 . 1 3 m g ( 6. 6 0 m m o 1 ) の 2 —ア ミ ノ ー 4 一クロ口安息香酸から、 実施例 1 と同様 にして、 9 6 5 m gの標題化合物を得た （収率 3 4. 8 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P MR ( <5 ppm， DMS0— d6) ： 4.87(2H. d).5.31 (1H, d).5.43(1H， d)， 6.00 - 6.11 (1H. m), 7.12(1H, s ).7.22(1H, d), 7.85(1H, d), 8.23(2H, d)， 8.32(2H, d), 11.69(1H. br). 実施例 1 3 9 ： 3 — 〔 4 一 （ 2 —ァ リ ルォキシカルボニルェチルォ キシ） ベンゼンスルホニル〕 一 7 — クロロー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナブリ ンジオン （化合物 1 3 9 ) の合成 ：
2 0 0 m g ( 0. 4 3 mm o 1 ) の化合物 1 3 7から、 実施例 6 と同様にして、 1 0 5 m gの標題化合物を得た （収率 5 7. 5 %) 。 融点 ： 200 で以上， P MR ( (5 ppm, DMS0— d6) ： 2.73(2H, t), 4.3 0(2H, t), 7.12C1H, s),7.20(3H. t), 7.85(1H， d), 8.10(2H, d), 12.09(1H , br).
実施例 1 4 0 : 〔 7 — クロ口 - 3 -—（ 4 -ク ロ口ベンゼンスルホ二 ル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) —キナブリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 4 一 クロロアニリ ド （化合物 1 4 0 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 化合物 2 9 と 8 9 m g ( 0. 7 0 mm o l ) の 4 一 クロロア二リ ン から 4 0 0 m gの標題化合物を定量的に得た。 性状 ： 無色結晶， 融 点 ： 〉200。C (分解） ， P MR ( δ ppm, D S0 - d6) ： 4.85C2H, s), 7 .36(3H, d), 7.60(3H, t), 7.79(2H, d).7.99(1H. d), 8.19(2H. d), 10.45( lH.s).
実施例 1 4 1 ： 〔 7 — クロ口一 3 — （ 4 一 クロ口ベンゼンスルホ二 ル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) —キナプリ ンジオン一 1 一ィル〕 酢酸 4 ーシク口へキシルァ ミ ド （化合物 1 4 1 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 3 0 0 m g ( 0. 7 0 mm o 1 ) の 化合物 2 9 と 8 0 1 ( 0. 7 0 mm o l ) のシクロへキシルア ミ ンから 3 2 4 m gの標題化合物を得た （収率 7 6. 8 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， PMR ( 5 ppm, DMS0 — d6) ： 1.05- 1.78(10H,m),3.51-3.62(lH.m), 4.7K2H, s)， 7.38(1H, d), 7.7 8 -7.82(3H, m), 8.00(1H， d), 8.21 (2H, d).
実施例 1 4 2 : 7 — クロロー 3 — 〔 4 - ( 3 一ェチルォキシカルボ ニルプロ ピルォキン） ベンゼンスルホニル〕 — 2 , 4 ( 1 H, 3 H ) —キナゾリ ンジオン （化合物 1 4 2 ) の合成 ： 7 6 3 m g ( 2. 4 4 m m o 1 ) の 4 一 （ 3 —ェチルォキシカル ボニルプロ ピルォキン） ベンゼンスルホ二ルイ ソシァネー ト と、 4
1 8 m g ( 2. 4 4 mm o l ) の 2 —ア ミ ノ ー 4 — クロ口安息香酸 から、 実施例 1 と同様にして、 3 0 6 m gの標題化合物を得た （収 率 2 7. 0 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 167 - 169 °C， P MR ( δ ppm. DMSO- d6) ： 1.18(3H, s), 1.98 - 2.03(1H, m).2.46C2H, t).4. 04—4.14C4H, m), 7.12(1H, s),7.16(2H. d), 7.21(1H. d), 7.85C1H, d), 8 .09(2H, d), 11.58(1H. s).
実施例 1 4 3 ： 7 — クロ口 一 3 — （ 2 —シァノベンゼンスルホニル ) - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナプリ ンジオン （化合物 1 4 3 ) の 合成 ：
出発物質と して、 4 一 クロロ ー 2 — フエノ キシカルボニルア ミ ノ 安息香酸ェチル、 および 2 —シァノベンゼンスルホンア ミ ドを用い 、 実施例 3 6 と同様の方法で、 N— （ 2 — シァノベンゼンスルホ二 ル） 一 N' — （ 2 —ェチルォキシカルボ二ルー 5 — ク ロ口フエニル ) ゥ レアを得、 さ らに、 1 . 5 2 g ( 3. 7 3 mm o l ) の N— ( 2 —シァノベンゼンスルホニル） 一 N ' — （ 2 —カルボキンルー 5 一 クロ口フ エニル） ゥ レアから 8 1 O m gの標題化合物を得た （収 率 6 0. 1 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 160 - 161 °C， P MR ( 6 ppm, DMSO -d6) ： 3.71 (3H, s).6.61 (1H, s), 6.90(1H, s).7.12(1H , s).7.23(1H, d).7.72(1H. s).7.86(1H, d), 11.59(1H. br).
実施例 1 4 4 ： 7 — ク ロロ ー 3 — 〔 4 一 （ 2 —モルホリニルェチル ォキシ） ベンゼンスルホニル〕 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （化合物 1 4 4 ) の合成 ：
出発物質と して、 4 一 クロロ ー 2 —フエノキシカルボニルァ ミ ノ 安息香酸ェチル、 および 4 一 （ 2 —モルホリニルェチルォキシ） ベ ンゼンスルホンア ミ ドを用い、 実施例 3 6 と同様の方法で、 N— 〔 4 - ( 2 —モルホ リニル-ェチルォキシ） ベンゼンスルホニル〕 一 N ' - ( 2 —ェチルォキシカルボ二ルー 5 — クロ口フエニル） ゥ レア を得、 さ らに、 5 0 0 m g ( 0. 9 8 mm o l ) の N— 〔 4 一 （ 2 一モルホリニルェチルォキン） ベンゼンスルホニル） 一 N ' — （ 2 一カルボキシルー 5 — クロ口フエニル） ゥ レアから 1 2 0 m gの標 題化合物を得た （収率 2 7. 2 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200 て （分解） ， P MR ( (5 ppm， DMS0 - d6) ： 2.48(4H, t), 2.73(2H, t ), 3.57(4H, t), 4.22C2H, t), 7.12(1H. s), 7.20(3H, t), 7.85(1H, d), 8.0 9C2H, d), 11.56(1H. br).
実施例 1 4 5 ： 7 — クロロ ー 3 — 〔 4 一 （ 2 —ブロモェチルォキシ ) ベンゼンスルホニル〕 一 2 , 4 ( 1 H , 3 H) ーキナゾリ ンジォ ン （化合物 1 4 5 ) の合成 ：
出発物質として、 4 一 クロ口一 2 —フエノキシカルボニルア ミ ノ 安息香酸ェチル、 および 4 一 （ 2 —プロモェチルォキシ） ベンゼン スルホンア ミ ドを用い、 実施例 3 6 と同様の方法で、 N— 〔 4 一 ( 2 —ブロモェチルォキシ） ベンゼンスルホニル〕 — N' - ( 2 —ェ チルォキシカルボニル一 5 — クロ口フエニル） ウ レァを得、 さ らに 、 7 6 0 m g ( 1 . 5 0 mm o l ) の N— 〔 4 — ( 2 —プロモェチ ルォキシ） ベンゼンスルホニル〕 一 N ' — （ 2 —カルボキシルー 5 一 クロロフェニル） ゥ レアから 3 2 O m gの標題化合物を得た （収 率 4 6. 4 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200°C (分解） ， P MR
( δ ppm, DMSO — d6) ： 3.82(2H, t), 4.46(2H. t).7.12(1H, s).7.12 - 7.23(3H. m), 7.85(1H. d), 8.11 (2H, d), 11.59(1H, s).
実施例 1 4 6 ： 7 — クロ口— 3 — { 4 - 〔 2 — （ 4 —フ エ二ルピぺ ラジン一 1 一ィル） ェチルォキン〕 ベンゼンスルホ二ル } 一 2， 4
( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （化合物 1 4 6 ) の合成 ：
出発物質と して、 4 一 クロ口一 2 —フエノキシカルボニルア ミ ノ 安息香酸ェチル、 および- 4 一 〔 2 — （ 4 —フ エ二ルビペラ ジン— 1 一ィル） ェチルォキシ〕 ベンゼンスルホンア ミ ドを用い、 実施例 3 6 と同様の方法で、 N— { 4 - 〔 2 — （ 4 一フ エ二ルビペラジン— 1 —ィル） ェチルォキシ〕 ベンゼンスルホ二ル} - N ' 一 （ 2 —ェ チルォキシカルボ二ルー 5 — クロ口フ エニル） ウ レァを得、 8 1 3 m g ( 1 . 3 9 mm o l ) の N— { 4 - 〔 2 — ( 4 —フエ二ルピぺ ラジン一 1 一ィル） ェチルォキシ〕 ベンゼンスルホ二ル } 一 N ' — ( 2 —カルボキシー 5 — ク ロ口フ エニル） ゥ レアから 1 1 5 m gの 標題化合物を得た （収率 1 5. 3 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 17 7 - 179 °C, P MR ( δ ppm. DMSO — d6) ： 2.65(4H, t), 2.80(2H, t ), 3.13(4H. t), 4.26(2H, t), 6.75C1H, t), 6.90(2H, d), 7.12(1H, s)， 7.1 7 -7.22(5H,m).7.85(lH,d),8.10(2H, d), 11.59(1H. br).
実施例 1 4 7 ： 7 — ク ロ口一 3 — ( 4 — クロ口一 2 — シァノベンゼ ンスルホニル） 一 2， 4 ( 1 H, 3 H ) ーキナゾリ ンジオン （化合 物 1 4 7 ) の合成 ：
出発物質として、 4 — クロロー 2 —フ エノキシカルボニルァ ミ ノ 安息香酸ェチル、 および 4 一 クロ口— 2 —シァノベンゼンスルホン ア ミ ドを用い、 実施例 3 6 と同様の方法で、 N— （ 4 一 クロロー 2 一シァノベンゼンスルホニル） — N ' — （ 2 —ェチルォキシカルボ ニル一 5 — クロ口フ エニル） ウ レァを得、 さ らに、 1 . 0 4 g ( 2 . 3 5 m m o 1 ) の
N - ( 4 一 クロロー 2 — シァノベンゼンスルホニル） 一 N' — （ 2 —カルボキシー 5 — クロ口フエニル） ゥ レアから 3 l m gの標題化 合物を得た （収率 3. 3 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分 解） ， P MR ( δ ppm, DMSO — d6) ： 7.32- 7.36(2H, m), 7.99(1H, d ), 8.05(1H, d), 8.38(1H. d), 8.54(1H, s), 12.16(1H, br).
実施例 1 4 8 ： 3 - ( 4 ーァ ミ ノベンゼンスルホニル） 一 7— クロ ロ ー 2 , 4 ( 1 Η, 3 Η-) —キナゾリ ンジオン （化合物 1 4 8 ) の 合成 ：
出発物質と して、 4 — クロ口— 2 —フエノキシカルボニルァ ミ ノ 安息香酸メチル、 および 4 ーァ ミ ノベンゼンスルホンア ミ ドを用い 、 実施例 3 6 と同様の方法で、 Ν— ( 4 —ァ ミ ノベンゼンスルホ二 ル） 一 N' - ( 2 — メ トキシカルボ二ルー 5 — クロ口フ エニル） ゥ レアを得、 さ らに、 4 7 0 m g ( に 2 7 mm o l ) の N— （ 4 一 ァ ミ ノベンゼンスルホニル） 一 N ' — （ 2 —カルボキシ一 5 — ク α ロフ ヱニル） ゥ レアから 2 7 O m gの標題化合物を得た （収率 6 0 . 5 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 250 °C (分解） ， PMR ( 5 ppm. DMSO -d6) ： 6.39(2H, s), 6.63(2H, d).7.09(1 H, s), 7.22(2H, d ), 7.76(2H, d), 7.83(2H, d), 11.5K1H, s).
実施例 1 4 9 : 3 — （ 4 —ァセチルベンゼ スルホニル） 一 7 — ク ロ ロ — 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 1 4 9 ) の合成 ：
出発物質と して、 4 一 クロロ ー 2 —フエ ノ キシカルボニルァ ミ ノ 安息香酸メチル、 および 4 ーァセチルベンゼンスルホンア ミ ドを用 い、 実施例 3 6 と同様の方法で、 N— （ 4 ーァセチルベンゼンスル ホニル） 一 N' — （ 2 — メ トキシカルボニル一 5 — クロ口フエニル ) ウ レァを得、 さ らに、 3 0 0 m g ( 0. 7 6 mm o 1 ) の N— (
4 —ァセチルベンゼンスルホニル） 一 N' - ( 2—カルボキシルー
5 — クロコフヱニル） ゥ レアから 1 7 O m gの標題化合物を得た （ 収率 5 9. 1 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 250 °C (分解） ， P MR ( δ ppm, DMSO — d6) ： 2.64(3H. s), 7.10(1H, s).7.24(1H, q), 7 .85(lH.d).8.17(2H.d),8.27(2H.d).
実施例 1 5 0 ： 7 — クロロ ー 3 — 〔 4 一 （ 5 —テ トラゾール） ベン ゼンスルホニル〕 ニ2， 4 ( 1 H， 3 H) —キナブリ ンジオン （化 合物 1 5 0 ) の合成
出発物質と して、 4 — ク ロロー 2 —フ エノ キシカルボニルァ ミ ノ 安息香酸メチル、 および 4 一 （ 5 —テ トラゾール） ベンゼンスルホ ンア ミ ドを用い、 実施例 3 6 と同様の方法で、 N— 〔 4 一 （ 5 —テ トラゾール） ベンゼンスルホニル〕 一 N ' - ( 2 — メ トキシカルボ 二ルー 5 — クロ πフエニル） ウ レァを得、 さ らに、 2. 0 0 g ( 4 . 4 4 mm o 1 ) の N— 〔 4 一 （ 5 —テ トラゾール） ベンゼンスル ホニル〕 一 N ' — （ 2 —カルボキシルー 5 — クロ口フ エニル） ウ レ ァから 6 0 2 m gの標題化合物を得た （収率 3 3. 5 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： > 200 。C (分解） ， P MR ( δ ppm, DMSO - d6) ： 7.14(1H. s), 7.24C1H, d)， 7.87(2H, d)， 8.34(4H, q), 11.66(1H, br). 実施例 1 5 1 ： 3 - ( 4 一 クロ口ベンゼンスルホニル） 一 7 — ヒ ド 口キン一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 1 5 1 ) の合成 ：
1 5 m l の無水 TH Fに 4 2 3 m g ( 2. 0 2 m m o 1 ) の 4 一 ァセチルー 2 —ア ミ ノ安息香酸メチルエステルを溶解し、 4 8 5 m g ( 2. 2 3 mm o l ) の 4 一 クロ口ベンゼンスルホ二ルイ ソシァ ナー トを加えて室温で 1 時間撹袢した。 反応液に水を注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出し、 得られた有機層を洗浄、 乾燥、 濃縮して 5 9 4 m g
( 1 . 3 9 mm o 1 ) の対応するスルホニルゥ レア誘導体を得た。 続いて、 実施例 3 6 と同様の方法で、 5 9 4 m g ( l . 3 9 mm o 1 ) の N— （ 4 — クロ口ベンゼンスルホニル） 一 N' — （ 2 — メ トキシキシカルボ二ルー 5 — ヒ ドロキシフヱニル） ゥ レアから 5 8 m gの標題化合物を得た （収率 8. 1 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点
: 244 — 248 °C, P MR ( 5 ppm, DMSO - d6) ： 6.99(1H, d)， 7.11 ( 1H. d).7.20C1H, s), 7.73(2H, d), 8.16(2H. d).9.67(1H, s), 11.29(lH, s ). 実施例 1 5 2 ： 7 —ベン-ジルォキシ一 3 — （ 4 一 ク ロ口ベンゼンス ルホニル） — 2 , 4 ( 1 H， 3 H) ーキナゾリ ンジオン （化合物 1
5 2 ) の合成 ：
実施例 1 5 1 と同様の方法で、 8 8 6 m g ( 3. 4 4 mm o 1 ) の 2 —ァ ミ ノ 4 一べンジルォキシ安息香酸メチルエステルと、 7 9 6 m g ( 3. 4 4 mm o l ) の 4 一 ク ロ口ベンゼンスルホニルイ ソ シアナ一 卜から 2 2 O m gの標題化合物を得た （収率 9. 6 % ) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 206 - 207 °C， P MR ( (5 ppm, CDC13) ： 5.08(2H, s), 6.93C1H, d), 7.32- 7.55(9H, m), 8.27(2H, d)， 8.58(1H, br ).
実施例 1 5 3 ： N— [( 3 — t —ブトキンカルボニル） 一 3 — S - （ t -ブ トキシカルボ二ルァ ミ ノ） プロ ピすニル〕 一 { 4 一 〔 7 — ク ロロ一 3 — （ 4 一 クロ口ベンゼンスルホニル） — 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 1 —ィル〕 メチル } ァニリ ン （化合物 1
5 3 ) の合成 ：
実施例 3 8 と同様の方法で、 2 0 0 m g ( 0. 4 2 mm o l ) の 化合物 7 2 と 1 9 8 m g ( 0. 4 2 mm o l ) のひ一 0— t —プチ ルー N— t 一ブトキシカルボ二ルー L ーァスパラギン酸から 1 7 8 m gの標題化合物を得た （収率 5 6. 7 。 性状 ： 無色結晶， 融 点 ： 〉 200°C (分解） ， P MR ( δ ppm, DMSO - d6) ： 1.43(9H, s), L45C9H. s).2.83 - 2.98(2H. m).4.41 - 4.49(1H, m), 5.16(2H. s), 6. 63(1H, d), 7.03(1H. d), 7.06(1H. s), 7.15 一 7.20(4H, m),7.50(2H, d), 8.02(2H, d).
実施例 1 5 4 ： N - ( ^一 L—ァスバルティ ル） 一 { 4 一 〔 7 — ク α p - 3 - ( 4 ーク n oベンゼンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 Η, 3 Η) —キナゾリ ンジオン一 1 一ィル〕 メチル } ァニリ ン （化合物 1 5 4 ) の合成 ： 実施例 2 9 と同様の方法で、 1 7 0 m g ( 0. 2 3 mm o l ) の 化合物 1 5 3から 1 2 3 m gの標題化合物を得た （収率 9 1 . 6 % ) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， P MR ( δ ppm, DMS 0 -d6) ： 2.92C2H, d), 4.27(1H. br), 5.20(2H, s).7.06(1H, d), 7.25 一 7.34(4H. m), 7.53(2H, d), 7.80(2H, d)， 7.98(1H, d), 8.21 (2H， d), 10. 26(1H, br).
評価例 1 ： キマーゼ阻害活性の測定
ヒ ト心臓キマーゼは、 浦田らの方法 （文献既述） に従って精製し 、 本発明のキナゾリ ン誘導体に対する阻害活性の測定は、 以下の様 に測定した。 即ち、 2MKC1を含む 20mMト リ ス -塩酸緩衝液 （pH7.5) 10 1 に精製キマ一ゼ 10 1 および被検試料のジメチルスルホキシ ド （以下 DMS0と略す） 溶液 5 1 を添加し、 37°Cで 10分間プレイ ン キュベーショ ンした後、 1 mM Ang I 溶液 25 1 を添加して、 37°Cで 30分間ィ ンキュベーシヨ ンした。 次いで、 30%酢酸 50 1 を添加し て酵素反応を停止した。 同時に、 被検試料溶液に代えて 5 1 の DM SOを加えて同様に反応を行い、 盲検とした。
反応終了液を Develosil 0DS- 5 (野村化学製， 04.6 關 X 150 mm) を用いる高速液体クロマ トグラフィ ーに付し、 流速 2.0 ml/mi n で、 0.05%TFA 中、 10分でァセ トニ ト リルを 0 %から 60%まで上 昇させる直線濃度勾配で展開した。 210 nmの吸光度でモニターし、 Ang I および Ang Πの標品と比較することにより ピークを同定した 。 積分計でピーク面積を測定することにより、 Ang I および Ang II を定量し、 キマ一ゼ活性を算出した。 キマーゼ阻害活性は、 盲検の 値を基準にして阻害率、 50%阻害濃度 （ IC50) を算出した。
本発明のキナゾリ ン誘導体は全て、 100 Mの濃度でヒ トキマー ゼを強く 阻害した。 代表的な化合物について、 その IC5。値を、 表 I に示す。
Figure imgf000105_0001
実施例 キマーゼ 実施例 キマーゼ 実施例 キマーゼ 番号 阻害活性 番号 阻害活性 番号 阻害活性
1 0.53 46 0.32 90 0.13
3 3.9 48 0.5 91 0.18
5 13.0 50 0.33 93 0.39
7 23.0 52 0.11 94 0.17
9 1.6 53 0.05 95 0.21
11 0.73 54 0.034 99 0.21
13 0.85 55 0.072 101 0.28
15 2.4 56 0.031 103 4.6
17 3.1 58 0.13 105 0.025
19 0.20 59 0.37 107 0.23
21 30.0 60 0.34 108 1.3
23 1.6 61 0. 16 109 0.24
25 6.3 66 0 24 11丄 1 0.13
27 7.0 68 0.11 114 0.046
29 3.3 70 0.23 121 0.34
31 1.7 73 2.3 123 0.58
33 1.9 75 0.18 125 29
35 2.4 80 0.14 129 3.2
37 1.3 81 0.22 134 1.8
38 0.063 82 0.051 136 0.46
39 0.065 83 0.038 138 1.6
40 0.11 84 0.043 140 0.060
41 0.31 85 0.19 145 1.5
43 0.42 87 0. 13 149 0.57
44 0.56 88 0.20 151 2.8 評価例 2 ： カテブシ ン G祖害活性の測定
2 MKC1を含む 20mMト リ ス—塩酸緩衝液（pH7.5) に、 2 g /mlの 濃度に溶解したヒ ト好中球由来カテブシ ン G (カルビオケム社製） 20 1 および被検試料の DMS0溶液 5 pi 1 を添加し、 37°Cで 10分間プ レイ ンキュベーショ ンした後、 1 mM Ang I 溶液 25 1 を加えて 37°C で 30分間ィ ンキュベ一シヨ ンした。 次いで、 30%酢酸を 50 1 を添 加して酵素反応を停止した。 同時に、 被検試料溶液に代えて 5 u 1 の DMS0を加えて同様に反応を行い、 盲検とした。 反応終了液を評価 例 1 と同様に高速液体クロマ トグラフィ 一で処理して Ang I および Ang Πを定量し、 カテブシ ン G活性を算出した。 カテブシ ン G阻害 活性は、 盲検の値を基準にして阻害率、 50%阻害濃度 （ IC5。） を算 出した。 その結果を表 IIに示す。
評価例 3 ： キモ ト リプシン阻害活性
2 MKC1を含む 20mMト リ ス -塩酸緩衝液（pH7.5) 12 1 に、 1 mMHC 1 を含む 20mMCaCl2 水溶液に、 8 g Zmlの濃度に溶解したゥシ眸 臓ひーキモ ト リブシ ン （シグマ社製， タイプ II) 8 1 および被検 試料の DMS0溶液 5 1 を添加し、 37でで 10分間プレイ ンキュべ一シ ヨ ンした後、 1 mM Ang I溶液 25 1 を加えて 37°Cで 15分間ィ ンキュ ベ一シヨ ンした。 次いで、 30%酢酸を 50 1 を添加して酵素反応を 停止した。 同時に、 被検試料溶液に代えて 5 1 の DMS0を加えて同 様に反応を行い、 盲検とした。 反応終了液を試験例 1 と同様に高速 液体クロマ トグラフィ ーで処理して Ang I および Ang Πを定量し、 キモ ト リブシ ン活性を算出した。 キモ ト リブシン阻害活性は、 盲検 の値を基準にして阻害率、 50%阻害濃度 （IC5。） を算出した。 その 結果を表 IIに示す。 化合物-の酵素阻害活性 UC5。， u M) 実施例番号 カテブシン G キモ ト リブシン 阻害活性 阻害活性
1 0.52 1.5
3 64.4 3.5
5 0.34 2.0
7 3.2 1.9
9 0.48 2.5
11 0.25 3.0
13 0.034 0.24
15 0.79 4.8
17 0.58 25.0
19 0.16 0.40
21 37.0 8.5
23 3.8 12.0 c Γ (V O 聿
ό ( . V
27 16.0 27.0%*
29 14.02 46.5Γ
31 1.1 5.7
33 3.6 4.6
35 24.9¾* 1.4
37 1.2 6.1
* ： 100 ii Μでの阻害 €で表示 製剤例 1 ： 錠剤の製造
1 00. 0 gの化合物 1 を、 微結晶セルロース 22. 5 gおよびステア リ ン酸マグネシウム 2. 5 gと混合し、 単発式打錠機にて打錠して、 1 錠中 200 mgの化合物 1 を含有する、 直径 9 mm、 重量 250 mgの錠剤を 製造した。
製剤例 2 ： 顆粒剤の製造
30 gの化合物 1 9を、 乳糖 265 gおよびステアリ ン酸マグネシウム 5 gとよ く混合し、 混合物を圧縮成型した後、 粉砕、 整粒し、 篩別 して 20〜50メ ッ シュの良好な 1 0 %顆粒剤を得た。
製剤例 3 ： 直腸坐剤の製造
ウイテツプゾ一ル H— 15 (ダイナミ ッ トノ一ベル社製） を加温融 解し、 これに化合物 1 9を濃度 12. 5mgZ m lになるように加えて、 均一 に混和し、 次いでこれを直腸坐剤用金型に 2 mlずつ注入し、 冷却し て、 1 剤中 25mgの化合物 1 9を含有する直腸坐剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 キナゾリ ン誘導体およびその薬理学に許容され る塩を有効成分とする医薬、 キマーゼ阻害剤および Ang Π産生の異 常昂進に起因する心臓 · 循環器系疾患の予防 · 治療剤並びに前記医 薬として有用な新規なキナゾリ ン誘導体を提供することができる。 ヒ トにおいては、 Ang I を Ang I Iに変換する経路が少なく とも二つ 存在し、 一つは ACE が関与する経路であり、 他の一つはキマーゼが 関与する経路である。 従って、 キマーゼを阻害することは、 ACE 阻 害剤が効果を示さない領域においても、 Ang 【I生産の異常昂進に起 因する種々の心臓 · 循環器系疾患の予防 · 治療に繋がるものと考え られる。 このような疾病の例としては、 心不全、 心肥大、 う つ血性 心疾患、 高血圧症、 動脈硬化、 末梢循環障害、 PCTA施行後の血管再 狭窄、 糖尿病性腎障害ま-たは非糖尿病性腎障害等が例示され、 本発 明は、 従来、 有効な予防 ' 治療法の無かったこれらの疾病について 、 有用な予防 ' 治療法を提供する ものである。
1 0

Claims

請 - 求 の 範 囲
1 . —般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000110_0001
(式中、 環 Aはベンゼン環、 ピリ ジン環、 ビロール環またはピラブ —ル環を示し、 mは、 0、 1 または 2を示し、
Xは水酸基、 ニ トロ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、 炭素数？〜 1 2 のァラルキルォキシ基を示すか、 または Xはその置換するベンゼン 環と一緒になってナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示 し、
R 1 および R 2 は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハ ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 ~ 4 の低級アルキル基 、 ニ トロ基、 シァノ基、 ビラゾリ ル基、 テ トラブリ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていても よいカルボキシル基、 またはハロゲン原子、 モルホ リ ノ基、 フエ二 ルビペラジニル基および炭素数 1 〜 4 の低极アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群か ら選ばれた 1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素 数 1 〜 4 の低級アルコキシ基を示すか、 または環 Aがベンゼン環の 場合、 R 1 および R 2 はその置換するベンゼン環と一緒になつてナ フタ レ ン環またはキノ リ -ン環を形成する基を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 2〜 5 のアルケニル基、 置換されてい てもよぃァラルキル基、 置換されていてもよい芳香族複素環アルキ ル基、 炭素数 1〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル 化されていてもよいカルボキシメチル基、 1 級または 2級も しく は 環状ァ ミ ンでア ミ ド化されているカルボニルメチル基、 置換されて いてもよいァ リ ールカルボニルメチル基、 または置換されていても よいァラルキルォキシメチル基を示す）
で表されるキナゾリ ン誘導体およびその薬理学的に許容される塩を 有効成分とする医薬。
2 . —般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000111_0001
(式中、 環 Aはベンゼン環、 ピリ ジン環、 ピロ一ル環またはビラゾ 一ル環を示し、 mは、 0、 1 または 2を示し、
Xは水酸基、 ニ トロ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい炭素数 1〜4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよい炭素数 1〜4 の低級アルコキシ基、 炭素数？〜 1 2 のァラルキルォキシ基を示すか、 または Xはその置換するベンゼン 環と一緒になってナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示 し、
R 1 および R 2 は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハ
1 0 g ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基 、 ニ トロ基、 シァノ基、 ビラゾリ ル基、 テ ト ラゾリ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていても よいカルボキシル基、 またはハロゲン原子、 モルホ リ ノ基、 フ エ二 ルビペラジニル基および炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群か ら選ばれた 1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素 数 1 〜 4 の低級アルコキシ基を示すか、 または環 Aがベンゼン環の 場合、 R 1 および R 2 はその置換するベンゼン環と一緒になってナ フタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、 炭素数 2〜 5 のアルケニル基、 置換されてい てもよぃァラルキル基、 置換されていてもよい芳香族複素環アルキ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル 化されていてもよいカルボキシメチル基、 1 級または 2級も しく は 環状ァ ミ ンでア ミ ド化されているカルボニルメチル基、 置換されて いてもよいァ リ ールカルボニルメチル基、 または置換されていても よいァラルキルォキシメチル基を示す）
で表されるキナゾリ ン誘導体およびその薬理学的に許容される塩を 有効成分とするキマ一ゼ阻害剤。
3 . 一般式 （ 1 ) :
Figure imgf000112_0001
(式中、 環 Aはベンゼン環、 ピリ ジン環、 ピロール環またはピラゾ 一ル環を示し、 mは、 0、 1 または 2を示し、
Xは水酸基、 ニ ト ロ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよい炭素数 〗 〜 4 の低級アルコキシ基、 炭素数 7〜 1 2 のァラルキルォキシ基を示すか、 または Xはその置換するベンゼン 環と一緒になってナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示 し、
R 1 および R 2 は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハ ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基 、 ニ トロ基、 シァノ基、 ピラゾリ ル基、 テ トラゾリ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていても よいカルボキシル基、 またはハロゲン原子、 モルホリ ノ基、 フエ二 ルビペラジニル基および炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群か ら選ばれた 1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素 数 1 〜 4 の低級アルコキシ基を示すか、 または環 Aがベンゼン環の 場合、 R 1 および R 2 はその置換するベンゼン環と一緒になってナ フタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低极アルキル基、 炭素数 2〜 5のアルケニル基、 置換されてい てもよぃァラルキル基、 置換されていてもよい芳香族複素環アルキ ル基、 炭素数 1〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル 化されていてもよいカルボキンメチル基、 1 級または 2級も しく は 環状ア ミ ンでア ミ ド化されているカルボニルメチル基、 置換されて いてもよいァ リ 一ルカルボニルメチル基、 または置換されていても よいァラルキルォキシメチル基を示す） で表されるキナゾリ ン誘導体およびその薬理学的に許容される塩を 有効成分とする、 アンジォテ ン シン H産生の異常昂進に起因する心 臓 · 循環器系疾患の予防 · 治療剤。
4 . アンジォテンシン I I産生の異常昂進に起因する心臓 · 循環器 系疾患が、 心不全、 心肥大、 うつ血性心疾患、 高血圧症から選ばれ た心臓 · 循環器系疾患である、 請求の範囲第 3項に記載の心臓 · 循 環器系疾患の予防 · 治療剤。
5 . アンジォテンシン I I産生の異常昂進に起因する心臓 · 循環器 系疾患が、 動脈硬化、 末梢循環障害、 経皮的冠状動脈形成術施行後 の血管再狭窄から選ばれた心臓 · 循環器系疾患である、 請求の範囲 第 3項に記載の心臓 · 循環器系疾患の予防 ■ 治療剤。
6 . アンジォテンシン I I産生の異常昂進に起因する心臓 ， 循環器 系疾患が、 糖尿病性腎障害または非糖尿病性腎障害である、 請求の 範囲第 3項に記載の心臓 · 循環器系疾患の予防 · 治療剤。
7 . —般式 （ l a ) :
Figure imgf000114_0001
(式中、
Xは水酸基、 ニ トロ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、 ハ口ゲン原子で置換さ れていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基、 炭素数？〜 1 2 の了ラルキルォキシ基を示すか、 または Xはその置換するベンゼン 環と一緒になってナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示 し、 -
R 1 および R 2 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル 基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ピラゾリ ル基、 テ トラブリ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基、 またはハロゲン原子、 モルホ リ ノ基、 フ エ 二ルビペラジニル基および炭素数 1 〜 4の低級アルキル基も しく は ァ リ ル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群 から選ばれた 1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭 素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基を示すか、 または R 1 および R 2 は その置換するベンゼン環と一緒になつてナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 2〜 5のアルケニル基、 置換されてい てもよぃァラルキル基、 置換されていてもよい芳香族複素環アルキ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル 化されていてもよいカルボキシメチル基、 1 級または 2級も しく は 環状ァ ミ ンでア ミ ド化されているカルボニルメチル基、 置換されて いてもよいァ リ ールカルボニルメチル基、 または置換されていても よいァラルキルォキシメチル基を示す）
で表されるキナゾリ ン誘導体およびその薬理学的に許容される塩を 有効成分とする医薬。
8 . —般式 （ 1 ' ) ：
Figure imgf000116_0001
(式中、 環 Aはベンゼン環、 ピリ ジ ン環、 ピロ一ル環またはビラゾ —ル環を示し、 mは、 0、 1 または 2を示し、
Xは水酸基、 ニ トロ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、 炭素数？〜 1 2 のァラルキルォキシ基を示すか、 または Xはその置換するべンゼン 環と一緒になつてナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示 し、
R ' および R 2 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル 基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ビラゾリ ル基、 テ トラゾリ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低极アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基、 またはハロゲン原子、 モルホリ ノ基、 フ エ 二ルビペラジニル基および炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく は ァ リ ル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群 から選ばれた 1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭 素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基を示すか、 または R 1 および R 2 は その置換するベンゼン環と一緒になってナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 2〜 5のアルケニル基、 置換されてい てもよぃァラルキル基、 置換されていてもよい芳香族複素環アルキ ル基、 炭素数 1 〜 4の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル 化されていてもよいカルボキンメチル基、 1 极または 2級も しく は 環状ァ ミ ンでア ミ ド化されているカルボニルメチル基、 置換されて いてもよいァ リ ールカルボニルメチル基、 または置換されていても よいァラルキルォキシメチル基を示し、
環 Aがベンゼン環を示し、 Zが水素原子を示し、 mが 0を示す場合 、 R 1 および R 2 は同時に水素原子を示さず、 環 Aがベンゼン環を 示し、 Zが水素原子を示し、 mが 0を示し、 R 1 または R 2 の一方 が水素原子を示す場合、 R 1 または R 2 の他方はメチル基または塩 素原子を示さず、 環 Aがベンゼン環を示し、 Zが水素原子を示し、 mが 1 を示し、 R 1 および R 2 が同時に水素原子を示す場合、 Xは 塩素原子を示さない。 ）
で表されるキナゾリ ン誘導体およびその薬理学的に許容される塩。
9. 一般式 （ l a ) :
Figure imgf000117_0001
(式中、
Xは水酸基、 ニ トロ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい炭素数 1 〜 4の低极アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基、 炭素数 7〜 1 2 のァラルキルォキシ基を示すか、 または Xはその置換するベンゼン 環と一緒になってナフタ レン環またはキノ リ ン環を形成する基を示 し、
R 1 および R 2 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル 基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ピラゾリ ル基、 テ トラゾリ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も し く はァ リ ル基でエステル化されていて もよいカルボキシル基、 またはハロゲン原子、 モルホリ ノ基、 フエ 二ルビペラジニル基および炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく は ァ リ ル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群 から選ばれた 1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭 素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基を示すか、 または R ' および！？ 2 は その置換するベンゼン環と一緒になってナフタ レ ン環またはキノ リ ン環を形成する基を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 2〜 5のアルケニル基、 置換されてい てもよぃァラルキル基、 置換されていてもよい芳香族複素環アルキ ル基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基も しく はァ リ ル基でエステル 化されていてもよいカルボキシメチル基、 1 級または 2級も しく は 環状ァ ミ ンでア ミ ド化されているカルボニルメチル基、 置換されて いてもよいァ リ ールカルボニルメチル基、 または置換されていても よいァラルキルォキシメチル基を示す）
で表されるキナゾリ ン誘導体およびその薬理学的に許容される塩。
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