CN112321593A - 一种吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法 - Google Patents

一种吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吲哚并[1,2‑a]喹唑啉‑6(5H)‑酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将钴催化剂、碱、一氧化碳替代物、添加剂、2‑吡啶甲酰胺衍生物以及氧化剂加入到有机溶剂中，于130～150℃进行反应20～40小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚并[1,2‑a]喹唑啉‑6(5H)‑酮化合物。该制备方法操作简单，起始原料及催化剂廉价易得，反应效率高，底物兼容性好，可以快速制备吲哚并[1,2‑a]喹唑啉‑6(5H)‑酮化合物，有较强的实用性。

Description

一种吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法。
背景技术
吡咯(或吲哚)并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮是一种重要的含羰基含氮杂环，广泛存在于各种具有重要生物活性分子骨架中，如具有抗HIV活性的化合物A(J.Med.Chem.2001,44,305-315)，抗肿瘤分子B(J.Med.Chem.2008,51,2387-2399)和PARP-1抑制剂C(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,4050-4054)等。
Figure BDA0002795032060000011
基于吡咯(或吲哚)并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮骨架的重要性，至今已有一些文献报道其合成方法(J.Org.Chem.2008,73,5159-5162；Org.Lett.2018,20,5251-5255)。然而，通过羰基化反应合成吡咯(或吲哚)并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮的报道较少，且均需要过渡金属钯催化。目前该类反应并不广泛，具有较大的应用前景。
基于此，我们发展了一种以2-吡啶甲酰胺衍生物为起始原料，过渡金属钴催化的C-H活化羰基化反应高效地合成吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的方法。该类化合物包含了重要的吡咯(或吲哚)并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮骨架。
发明内容
本发明提供了一种吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，可以兼容多种官能团，反应适用性好，此方法还可以扩大至克级，为工业上大规模生产应用提供了可能。
一种吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将氯化钴、特戊酸、三乙胺、1,3,5-三甲酸苯酚酯、2-吡啶甲酰胺衍生物和碳酸银加入到有机溶剂中，于130～150℃进行反应20～40小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物；
所述的2-吡啶甲酰胺衍生物的结构如式(II)所示：
Figure BDA0002795032060000021
所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002795032060000022
式(Ⅰ)～(II))中，R1、R2为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、或C1～C4烷氧羰基等取代基。
所述的2-吡啶甲酰胺衍生物、三乙胺、特戊酸、氯化钴、1,3,5-三甲酸苯酚酯和碳酸银的摩尔比为1:0.5～0.6:4～5:0.3～0.5:3～5:3～4；
反应式如下：
Figure BDA0002795032060000031
反应可能的机理：首先，钴(II)催化剂被碳酸银氧化且与2-吡啶甲酰衍生物配位生成钴(III)中间体。其次，吲哚2位C-H键活化形成钴(III)配合物。随后，1,3,5-三甲酸苯酚酯放出的一氧化碳插入钴(III)配合物生成酰基钴(III)中间体。最后，酰基钴(III)中间体经历还原消除且水解得到吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1、R2为H、甲基、甲氧基、Br、Cl或甲氧羰基等取代基，反应的产率较高。
作为优选，所述的反应的时间为20～40小时，反应时间较短难以保证反应的完全。
本发明中，作为优选，所述的有机溶剂为二氧六环，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的2-吡啶甲酰胺衍生物使用的有机溶剂的量约为10mL。
作为优选，所述的催化剂为氯化钴，在众多钴催化剂中反应效率较高。
作为进一步的优选，所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
Figure BDA0002795032060000032
Figure BDA0002795032060000041
上述制备方法中，所述的氯化钴、特戊酸、三乙胺和碳酸银一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到；所述的2-吡啶甲酰胺衍生物可由相应的吲哚衍生物和2-吡啶甲酸快速合成得到；所述的1,3,5-三甲酸苯酚酯可由均三苯酚和甲酸快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料及催化剂廉价易得，底物官能团容忍范围广，反应效率高，2-吡啶甲酰基可在反应中自行离去，能够快速合成吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入氯化钴、特戊酸、三乙胺、1,3,5-三甲酸苯酚酯、2-吡啶甲酰胺衍生物(II)、碳酸银和有机溶剂2.0mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应t小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
Figure BDA0002795032060000051
表1实施例1～15的原料加入量
Figure BDA0002795032060000052
a实施例17将氯化钴替换成Co(acac)2，同时特戊酸替换成苯甲酸。
表2
Figure BDA0002795032060000053
Figure BDA0002795032060000061
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基，OMe为甲氧基，dioxane为二氧六环。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
Figure BDA0002795032060000062
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),8.42(d,J＝8.7Hz,1H),8.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.8Hz,1H),6.82(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),3.75(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.4,156.3,133.9,129.9,128.6,128.5,125.7,123.3,122.5,119.5,117.0,114.6,109.1,105.3,102.2,55.9.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C17H13N2O3 +,293.0921；found,293.0933.
由实施例2制备得到的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物(I-2，CAS1036350-92-1)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0002795032060000071
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),8.52(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.51–7.45(m,1H),7.41(s,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),2.41(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.6,133.8,132.7,128.7,128.4,125.7,125.3,125.1,124.8,122.8,122.3,116.5,115.5,114.8,105.3,20.8.
由实施例3制备得到吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物(I-3)的核磁共振(1HNMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
Figure BDA0002795032060000072
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.37(dd,J＝11.1,4.6Hz,2H),7.30(dd,J＝7.6,6.4Hz,1H),3.90(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.1,155.9,133.5,132.3,131.9,128.7,126.5,125.5,125.0,124.0,123.5,122.9,117.5,116.4,115.9,105.8,52.9.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C17H13N2O3 +,293.0921；found,293.0933.
由实施例4制备得到的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物(I-4，CAS164533-20-4)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0002795032060000073
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),8.50(d,J＝9.2Hz,1H),8.39(dd,J＝6.1,3.3Hz,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.31(dd,J＝6.1,3.4Hz,1H),7.25(dt,J＝4.7,3.6Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.4,132.1,129.9,129.6,128.1,126.8,125.1,124.8,124.5,123.2,121.8,116.8,116.2,115.5,104.8.
由实施例5制备得到的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物(I-5，CAS78580-40-2)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0002795032060000081
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.26(s,1H),8.40(d,J＝8.7Hz,1H),8.36–8.31(m,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.51–7.46(m,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.27–7.23(m,1H),7.20–7.15(m,2H),2.71(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.4,132.5,129.2,128.1,125.9,125.2,123.9,123.3,123.0,121.7,120.8,117.2,116.3,115.2,114.3,9.5.

Claims (10)

1.一种吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将钴催化剂、一氧化碳替代物、碱、添加剂、2-吡啶甲酰胺衍生物以及氧化剂加入到有机溶剂中，于130～150℃进行反应20～40小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物；
所述的2-吡啶甲酰胺衍生物的结构如式(II)所示：
Figure FDA0002795032050000011
所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002795032050000012
式(Ⅰ)～(II)中，R1、R2为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、C1～C4烷氧羰基。
2.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，其特征在于，R1、R2为H、甲基、甲氧基、Br、Cl或甲氧羰基。
3.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，2-吡啶甲酰胺衍生物：碱：添加剂：钴催化剂：一氧化碳替代物：氧化剂＝1:0.5～0.6:4～5:0.3～0.5:3～5:3～4。
4.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氧六环。
5.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的钴催化剂为氯化钴。
6.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺。
7.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为特戊酸。
8.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的一氧化碳替代物为1,3,5-三甲酸苯酚酯。
9.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂为碳酸银。
10.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
Figure FDA0002795032050000021
Figure FDA0002795032050000031
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