CN117164555A - 一种吲哚甲酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

一种吲哚甲酰胺化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吲哚甲酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：将钴催化剂、吲哚衍生物、脂肪胺、羰源、氧化剂和添加剂加入到甲苯中，于100～120℃进行反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚甲酰胺化合物。该制备方法操作简单，起始原料及催化剂廉价易得，反应效率高，底物兼容性好，可以快速制备吲哚甲酰胺化合物，有较强的实用性。

Description

一种吲哚甲酰胺化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种吲哚甲酰胺化合物的制备方法。
背景技术
吲哚甲酰胺广泛存在于各种具有重要生物活性分子骨架中，如NMDA受体拮抗剂、SB269652和BI-4924等(Bioorg.Med.Chem.2008,16,9729-9740；J.Med.Chem.2015,58,6819-6843；J.Med.Chem.2009,52,5093-5107；J.Med.Chem.2019,62,7976-7997)。
尽管吲哚甲酰胺化合物极为重要，然而传统方法合成该类化合物需要复杂底物或贵金属。通过C-H活化羰基化反应直接合成吲哚甲酰胺化合物的报道较少，目前该类反应并不广泛，具有较大的应用前景。
基于此，我们发展了一种吲哚衍生物和脂肪胺为起始原料，过渡金属钴催化的C-H活化羰基化反应高效合成吲哚甲酰胺化合物的方法。
发明内容
本发明提供了一种吲哚甲酰胺化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，可以兼容多种官能团，反应适用性好，此方法还可以扩大至克级，为工业上大规模生产应用提供了可能。
一种吲哚甲酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：将钴催化剂、吲哚衍生物、脂肪胺、羰源、氧化剂和添加剂加入到有机溶剂中，于100～120℃进行反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚甲酰胺化合物；
所述的吲哚衍生物的结构如式(II)所示：
所述脂肪胺的结构如式(III)所示：
R2NH2 (III)
所述的吲哚甲酰胺化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(II)中，R1为C1～C6烷基、取代或者未取代的苄基，该苄基上的取代基选自卤素或者C1～C4烷基；
R2为C1～C6烷基、C5～C5环烷基、C5～C10杂芳基、取代或者未取代的苄基，该苄基上的取代基选自C1～C4烷基。
作为优选，所述的氧化剂为碳酸银。
作为优选，所述的添加剂为特戊酸钠。
作为优选，所述的羰源为1,3,5-三甲酸苯酚酯(TFBen)。
以摩尔量计，吲哚衍生物：脂肪胺：羰源：钴催化剂：氧化剂：添加剂＝1:3:5:0.3:2:0.5。
反应式如下：
反应可能的机理：首先，钴(II)催化剂被碳酸银氧化且与吲哚衍生物配位生成钴(III)中间体。其次，吲哚衍生物2位C-H键活化形成钴(III)配合物。然后，TFBen释放的CO插入钴(III)配合物。最后，脂肪胺进攻钴(III)配合物，经还原消除等过程得到吲哚甲酰胺化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的吲哚甲酰胺化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，作为优选，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、4-溴苄基或3-甲基苄基；
R2为丙基、丁基、戊基、环戊基、环己基、呋喃基、苄基或4-甲基苄基，反应的产率较高。
作为优选，所述的反应的时间为16～24小时，反应时间较短难以保证反应的完全。
本发明中，作为优选，所述的有机溶剂为甲苯，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，0.1mmol的吲哚衍生物使用的有机溶剂的量约为0.5mL。
作为优选，所述的催化剂为四水醋酸钴，在众多钴催化剂中反应效率较高。
作为进一步的优选，所述的吲哚甲酰胺化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
上述制备方法中，所述的四水醋酸钴、脂肪胺、碳酸银、特戊酸钠、羰源一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到；所述的吲哚衍生物可由色胺吲哚-2-甲酸和8-氨基喹啉快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料及催化剂廉价易得，底物官能团容忍范围广，反应效率高，能够快速合成吲哚甲酰胺化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在15mL的Schlenk管中加入四水醋酸钴、吲哚衍生物(II)、脂肪胺、羰源、碳酸银、特戊酸钠和甲苯0.5mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应t小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的吲哚甲酰胺化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～15的原料加入量
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的吲哚甲酰胺化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),9.78(s,1H),8.92(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),8.80(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.21–8.18(m,2H),7.64–7.60(m,1H),7.58(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),4.14(s,3H),3.46(dd,J＝12.8,7.0Hz,2H),1.77–1.68(m,2H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.9,161.8,148.7,139.0,137.4,136.4,135.1,134.9,128.2,127.5,124.6,124.5,122.4,122.1,121.9,120.9,116.9,112.3,110.9,41.8,32.8,22.8,11.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd.for C23H22N4O2Na+:409.1635；found:409.1635.
由实施例2制备得到的吲哚甲酰胺化合物的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),9.63(d,J＝6.8Hz,1H),8.93(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),8.80(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.21–8.17(m,2H),7.64–7.60(m,1H),7.58(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.50–7.48(m,1H),7.48–7.45(m,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),4.26(dq,J＝13.3,6.6Hz,1H),4.12(s,3H),1.33(d,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8,160.9,148.7,139.0,137.4,136.4,135.3,135.0,128.2,127.5,124.5,122.3,122.0,121.9,120.9,116.9,112.2,110.8,42.1,32.7,22.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C23H23N4O2 +:387.1816；found:387.1820.
由实施例3制备得到的吲哚甲酰胺化合物的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),9.83(d,J＝6.8Hz,1H),8.91(d,J＝7.3Hz,1H),8.79(d,J＝4.2Hz,1H),8.17(t,J＝8.5Hz,2H),7.63–7.59(m,1H),7.57(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.46(t,J＝6.3Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),4.46–4.38(m,1H),4.11(s,3H),2.08–1.99(m,2H),1.83(dd,J＝14.1,7.2Hz,2H),1.74–1.64(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.9,161.2,148.6,138.9,137.3,136.4,135.2,134.9,128.1,127.5,124.55,124.51,122.3,122.0,121.9,120.9,116.8,112.2,110.8,51.8,33.2,32.7,24.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C25H25N4O2 +:413.1972；found:413.1976.
由实施例4制备得到的吲哚甲酰胺化合物的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),9.67(s,1H),8.92(d,J＝7.4Hz,1H),8.79(d,J＝4.2Hz,1H),8.18(t,J＝8.8Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),4.66(q,J＝7.0Hz,2H),3.49(dd,J＝13.4,6.4Hz,2H),1.68(dd,J＝14.7,7.1Hz,2H),1.53(t,J＝7.1Hz,3H),1.47(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,161.7,148.7,139.0,136.4,136.3,134.9,134.5,128.2,127.5,124.8,124.5,122.3,122.1,121.9,121.0,116.9,112.2,111.0,40.8,39.8,31.6,20.4,15.8,13.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C25H27N4O2 +:415.2129；found:415.2134.
由实施例5制备得到的吲哚甲酰胺化合物的核磁共振(1H NMR、13C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),9.55(s,1H),8.93(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),8.81(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.20(t,J＝7.4Hz,2H),7.65–7.62(m,1H),7.59(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(dd,J＝16.3,7.1Hz,2H),7.29–7.26(m,2H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,2H),5.93(s,2H),3.44(dd,J＝12.8,7.0Hz,2H),1.64–1.56(m,2H),1.39(dd,J＝15.1,7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8,161.6,148.7,139.0,137.8,137.1,136.5,134.9,134.8,128.7,128.2,127.5,127.4,126.8,124.84,124.79,122.6,122.2,121.9,121.0,117.0,112.9,111.6,48.8,39.7,31.5,20.3,13.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C30H29N4O2 +:477.2285；found:477.2287。

Claims (9)

1.一种吲哚甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将钴催化剂、吲哚衍生物、脂肪胺、羰源、氧化剂和添加剂加入到有机溶剂中，于100～120℃进行反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚甲酰胺化合物；
所述的吲哚衍生物的结构如式(II)所示：
所述脂肪胺的结构如式(III)所示：
R2NH2 (III)
所述的吲哚甲酰胺化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(II)中，R1为C1～C6烷基、取代或者未取代的苄基，该苄基上的取代基选自卤素或者C1～C4烷基；
R2为C1～C6烷基、C5～C5环烷基、C5～C10杂芳基、取代或者未取代的苄基，该苄基上的取代基选自C1～C4烷基。
2.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、4-溴苄基或3-甲基苄基；
R2为丙基、丁基、戊基、环戊基、环己基、呋喃基、苄基或4-甲基苄基。
3.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，吲哚衍生物：脂肪胺：羰源：钴催化剂：氧化剂：添加剂＝1:2.8～3.2:4.5～5.5:0.25～0.35:1.8～2.2:0.4～0.6。
4.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯。
5.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的钴催化剂为四水醋酸钴。
6.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂为碳酸银。
7.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为特戊酸钠。
8.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的羰源为1,3,5-三甲酸苯酚酯(TFBen)。
9.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的吲哚甲酰胺化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
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