CN108341779A - 6-乙腈基菲啶的制备方法 - Google Patents

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刘玮
冷涛
高文霞
黄小波
吴华悦
李国兴
吴祥庭
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
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Abstract

本发明公开了6‑乙腈基菲啶的制备方法，包括以下步骤：将催化剂二茂铁、氧化剂过氧化二异丙苯和有机碱1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气‑充氮气操作，向反应容器中加入反应溶剂乙腈和原料2‑异氰基联苯，在油浴中120℃反应温度下搅拌，直至反应结束，其中，催化剂、氧化剂、有机碱和原料的摩尔比为1:30:15:10。本发明的有益之处在于：(1)底物、氧化剂、催化剂都是廉价易得的，合成成本降低，更经济；(2)未使用有毒试剂，不污染环境，绿色环保；(3)反应高效，收率高，反应放大后反应效率更高，适合大规模工业化生产；(4)制备过程操作简便，并且所得产物易于后处理；(5)反应时间短，大约24h。

Description

6-乙腈基菲啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及6-乙腈基菲啶的制备方法，属于有机化合物合成技术领域。
背景技术
很多含菲啶结构单元的天然产物都具有很好的药理活性，例如下面3个含菲啶结构单元的天然产物：
花椒宁碱(fagaronine)是蛋白质激酶C和DNA拓扑异构酶的天然抑制剂，这意味着花椒宁碱在抗癌，特别是抗白血病领域能大放异彩。
血根碱(sanguinarine)对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有很好的抑菌效果。
三球定(trisphaeridine)作为DNA嵌入剂，在消炎等方面有广泛应用。
可见，含有菲啶结构单元的化合物在临床上具有非常重要的作用！
所以，设计合成含有菲啶结构单元的新型分子，探究不同结构菲啶衍生物的合成策略，无疑具有重要的理论创新意义，并可以为筛选活性优良的菲啶衍生物奠定基础。
因此，人们对含有菲啶结构单元的化合物的合成路线和方法开展了大量研究，目前已经探索了多条合成路线和方法，例如：
用一氯代乙酰氯预先将2-氨基联苯上的氨基酰基化，再进一步环化，生成6-氯代甲基菲啶中间体，利用氰化钠中亲核性强的氰根离子，在90℃反应温度下、DMF溶剂中，亲核取代氯离子，从而生成6-乙腈基菲啶化合物，反应方程式如下：
然而，上述合成路线和方法存在一些问题，这些问题限制了其在工业上大规模生产，例如：
1、原子经济性差；
2、使用氰化钠试剂，毒性大。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种使用廉价易得的原料作为底物、操作过程不使用有毒试剂的制备6-乙腈基菲啶的方法。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
6-乙腈基菲啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Step1：将催化剂二茂铁、氧化剂过氧化二异丙苯和有机碱1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到反应容器中；
Step2：对反应容器连续进行3次抽气-充氮气操作；
Step3：向反应容器中加入反应溶剂乙腈和原料2-异氰基联苯；
Step4：在油浴中120℃反应温度下搅拌，直至反应结束。
前述的6-乙腈基菲啶的制备方法，其特征在于，前述催化剂二茂铁、氧化剂过氧化二异丙苯、有机碱1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和原料2-异氰基联苯的摩尔比为1:30:15:10。
前述的6-乙腈基菲啶的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
Step5：对反应后所得的混合物进行进一步的分离纯化。
前述的6-乙腈基菲啶的制备方法，其特征在于，前述分离纯化的方法具体如下：
直接旋掉反应溶剂，经柱层析分离后得到产物，柱内填充300目-400目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比10:1为洗脱剂。
本发明的有益之处在于：
1、底物、氧化剂、催化剂都是廉价易得的，合成成本降低，更经济；
2、未使用有毒试剂，不污染环境，绿色环保；
3、反应高效，收率高，反应放大后反应效率更高，适合大规模工业化生产；
4、制备过程操作简便，并且所得产物易于后处理；
5、反应时间短，大约24h。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1：合成6-乙腈基菲啶
将催化剂二茂铁(FeCp2，0.02mmol，10％)、氧化剂过氧化二异丙苯(DCP，0.6mmol，3equiv)和有机碱1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU，0.3mmol，1.5equiv)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂乙腈(CH3CN，2mL)以及原料2-异氰基联苯(0.2mmol，1equiv)，之后在油浴中120℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约24h)。
对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，例如：萃取、柱层析、蒸馏、倾析、过滤、离心、洗涤、蒸发、汽提、吸附，以得到较纯的最终产品。
当然，如果有需要，也可以对反应后所得的混合物进行预处理，例如：浓缩、萃取、减压蒸馏，然后引入到其他工序反应生产其他产品，或者不进行预处理直接引入到其他工序。
在本实施例中，我们使用的分离纯化的方法具体如下：
直接旋掉反应溶剂，经柱层析(柱内填充300目-400目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)分离后得到产物。
经分离纯化后，产物为黄色固体，收率为52％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(1H,d),8.51(1H,t),8.16(1H,t),8.06(1H,t),7.77-7.75(1H,m),7.70(2H,dd),7.64(1H,ddd),4.38(2H,s)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ151.3,143.8,133.8,131.5,130.6,129.7,128.0,125.1,124.4,124.1,122.9,122.0,116.5,26.1。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C14H8N2：C,82.55；H,4.62；N,12.84。
Found：C,82.54；H,4.61；N,12.83。
实施例2：合成6-乙腈基菲啶的放大反应
将催化剂二茂铁(FeCp2，0.4mmol，10％)、氧化剂过氧化二异丙苯(DCP，12mmol，3equiv)和有机碱1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU，6mmol，1.5equiv)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂乙腈(CH3CN，40mL)以及原料2-异氰基联苯(4mmol，1equiv)，之后在油浴中120℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约24小时)，然后直接旋掉反应溶剂，经柱层析(柱内填充300目-400目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)分离后得到产物，产物为黄色固体，收率为70％。
由此可见，本发明以2-异氰基联苯为原料，加入催化剂二茂铁、氧化剂过氧化二异丙苯和有机碱1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，在反应溶剂乙腈中通过自由基偶联环化反应以高产率得到了6-乙腈基菲啶，合成过程中未使用有毒试剂，不污染环境，绿色环保，这为6-乙腈基菲啶的高效、快捷、绿色合成提供了全新的合成路线。
在本发明提供的这个反应中，底物、氧化剂、催化剂都是廉价易得的，所以合成成本降低，更经济。
此外，由实施例1和实施例2可知，反应放大后(实施例2)，反应效率更高，所以本发明的制备方法适合大规模工业化生产。
需要说明的是，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.6-乙腈基菲啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Step1：将催化剂二茂铁、氧化剂过氧化二异丙苯和有机碱1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯加入到反应容器中；
Step2：对反应容器连续进行3次抽气-充氮气操作；
Step3：向反应容器中加入反应溶剂乙腈和原料2-异氰基联苯；
Step4：在油浴中120℃反应温度下搅拌，直至反应结束。
2.根据权利要求1所述的6-乙腈基菲啶的制备方法，其特征在于，所述催化剂二茂铁、氧化剂过氧化二异丙苯、有机碱1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和原料2-异氰基联苯的摩尔比为1:30:15:10。
3.根据权利要求1所述的6-乙腈基菲啶的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
Step5：对反应后所得的混合物进行进一步的分离纯化。
4.根据权利要求3所述的6-乙腈基菲啶的制备方法，其特征在于，所述分离纯化的方法具体如下：
直接旋掉反应溶剂，经柱层析分离后得到产物，柱内填充300目-400目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比10:1为洗脱剂。
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