CN103539662A - 一种2-甲基-5-碘苯甲酸的制备及回收方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种2-甲基-5-碘苯甲酸的制备及回收方法。所述方法以邻甲基苯甲酸为原料，在混酸溶剂中，以碘/过硫酸钾碘代，得2-甲基-5-碘苯甲酸、2-甲基-3-碘苯甲酸以及2-甲基-3,5-二碘苯甲酸混合物。经过精制得到2-甲基-5-碘苯甲酸和母液回收物。母液回收物为2-甲基-5-碘苯甲酸、2-甲基-3-碘苯甲酸以及2-甲基-3,5-二碘苯甲酸混合物，经催化氢化脱碘，回收邻甲基苯甲酸和碘离子。碘离子再经氧化，回收碘。整个过程循环利用。上述制备制备及回收方法原材料价廉易得，制备过程操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。

Description

一种2-甲基-5-碘苯甲酸的制备及回收方法
技术领域
本发明涉及一种2-甲基-5-碘苯甲酸的制备及回收方法。
背景技术
2-甲基-5-碘苯甲酸是一些新型糖尿病药物SGLT2类药物中的重要中间体，因此研究其适合工业化生产的制备方法具有重要意义。
文献报道其合成，主要有两种方案：
（一）直接碘代法
Figure BDA0000398197880000011
JP4332702;JMC,52(16),5228～5240,2009，WO2005003073等。该类方法主要问题是直接碘代法，存在大量3-位碘取代杂质，精制损失相当大。
（二）重氮化碘代法
Figure BDA0000398197880000012
主要文献有：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter,18(23):6273-8,2008；WO2006177669等。该方法反应过程长，处理繁琐，不适合工业生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-甲基-5-碘苯甲酸的制备及回收方法，其主要包含步骤：
1）以式Ⅰ的邻甲基苯甲酸为原料，在混酸溶剂中，以碘/过硫酸钾碘代，得到式IIA的2-甲基-5-碘苯甲酸、式IIB的2-甲基-3-碘苯甲酸以及式IIC的2-甲基-3,5-二碘苯甲酸混合物
Figure BDA0000398197880000021
2）通过重结晶，精制步骤1）获得的所述混合物，获得式IIA的2-甲基-5-碘苯甲酸以及母液回收物；
3）在碱/溶剂体系下，处理母液回收物，获得式Ⅰ的邻甲基苯甲酸和碘离子，碘离子再经氧化，回收碘，将式Ⅰ的邻甲基苯甲酸投入反应再次利用
Figure BDA0000398197880000022
其中，步骤1）所述混酸为乙酸、丙酸、丁酸、硫酸中的二种以上的任意比例的混合溶液。
其中，步骤2）包括以酸/水混合溶剂精制，得2-甲基-5-碘苯甲酸。优选地，所述酸为乙酸、丙酸、丁酸、硫酸中的任一种。其中所述酸/水的重量比为1/0.01～2，优选1/0.1～1。
其中，步骤2）所述母液回收物为邻甲基苯甲酸；2-甲基-5-碘苯甲酸；2-甲基-3-碘苯甲酸；2-甲基-3,5-二碘苯甲酸的混合物。
其中，步骤2）所述精制包括：在步骤1）获得的所述混合物中加入70％乙酸/水，升温溶清，缓慢冷却至15～20℃，抽滤，固体以少量50％乙酸水溶液洗涤，干燥，得白色产品，即所述式IIA的2-甲基-5-碘苯甲酸。
其中，步骤3）所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
其中，步骤3）所述溶剂为水，或与水混溶的有机溶剂。优选地，所述有机溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂。
其中，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇，所述醚类溶剂为THF。
上述制备方法原材料价廉易得；制备过程操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。
为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。
具体实施方式
实施例1
2-甲基-5-碘苯甲酸的合成
500ml反应瓶，氮气保护，室温加入乙酸（200g）、水(20g)，浓硫酸（20g），搅拌混合均匀，再依次加入邻甲基苯甲酸（49g，0.36mol），过硫酸钾（50g），最后加入碘（38g，0.15mol），溶液温度稍上升，搅拌30分钟后，缓慢升温至50℃，保温1小时；再缓慢升温至70℃，保温2小时；缓慢升温至90℃，保温3-4小时，反应液中碘的颜色逐渐消失，反应液呈淡黄色。反应液取样HPLC分析（邻甲基苯甲酸～10％；2-甲基-5-碘苯甲酸～75％；2-甲基-3-碘苯甲酸～15％；2-甲基-3,5-二碘苯甲酸<1％）。
停止反应，反应液缓慢冷却至15～20℃，过滤、洗涤，干燥得粗品～55g（收率70％，以碘计算）；HPLC：2-甲基-5-碘苯甲酸～96％；2-甲基-3-碘苯甲酸～3％；2-甲基苯甲酸～0.5%；母液为：邻甲基苯甲酸；2-甲基-5-碘苯甲酸；2-甲基-3-碘苯甲酸；2-甲基-3,5-二碘苯甲酸混合物。
精制：粗产品50g，加200g70％乙酸/水，重结晶精制：升温溶清，缓慢冷却至15～20℃，抽滤，固体以少量50％乙酸水溶液洗涤，干燥，得白色产品：45g；重结晶收率约90%，产品HPLC：2-甲基-5-碘苯甲酸>99.5％；2-甲基-3-碘苯甲酸<0.2％；2-甲基苯甲酸<0.1%。母液为：邻甲基苯甲酸；2-甲基-5-碘苯甲酸；2-甲基-3-碘苯甲酸；2-甲基-3,5-二碘苯甲酸混合物。
2-甲基-5-碘苯甲酸母液回收处理
合并总母液，减压浓缩，回收乙酸。回收乙酸完毕，溶液呈浆状，加水100g析出大量固体。冷却至0℃，过滤，水洗，得回收物～40g（总回收率～95％）
母液回收物（40g），加水（200g）10%氢氧化钠水溶液（100ml），搅拌溶清，加Raney-Ni（4g），催化氢化，反应温度60-70℃，反应压力3.0Mpa，反应时间6-8小时，高压釜不再吸氢，HPLC监控反应完全，碘代物<0.1%。停止反应，过滤，回收催化剂。滤液加30％盐酸化至pH<2，析出固体，冷却至0℃，过滤，回收2-甲基苯甲酸（～23g）套用。
水相缓慢滴加30％双氧水（25ml）氧化，室温搅拌过夜，析出碘（～15g），冷却至0℃，回收套用。
实施例2
2-甲基-5-碘苯甲酸的合成
500ml反应瓶，氮气保护，室温加入丙酸（200g）、水（20g）搅拌混合均匀，再依次加入浓硫酸（20g），邻甲基苯甲酸（49g，0.36mol），过硫酸钾（50g），最后加入碘（38g，0.15mol），溶液温度稍上升，搅拌30分钟后，缓慢升温至50℃，保温1小时；再缓慢升温至70℃，保温2小时；缓慢升温至90℃，保温3-4小时，反应液中碘的颜色逐渐消失，反应液呈淡黄色。反应液取样HPLC分析（邻甲基苯甲酸～8％；2-甲基-5-碘苯甲酸～80％；2-甲基-3-碘苯甲酸～11％；2-甲基-3,5-二碘苯甲酸<1％）。
停止反应，反应液缓慢冷却至15～20℃，过滤、洗涤，干燥得粗品～58.9g（收率75％，以碘计算）；HPLC：2-甲基-5-碘苯甲酸～97％；2-甲基-3-碘苯甲酸～2％；2-甲基苯甲酸～0.5%；母液为：邻甲基苯甲酸；2-甲基-5-碘苯甲酸；2-甲基-3-碘苯甲酸；2-甲基-3,5-二碘苯甲酸混合物。
精制：粗产品50g，加200g70％丙酸/水，重结晶精制：升温溶清，缓慢冷却至15～20℃，抽滤，固体以少量50％丙酸水溶液洗涤，干燥，得白色产品：45g；重结晶收率约90%，产品HPLC：2-甲基-5-碘苯甲酸>99.5％；2-甲基-3-碘苯甲酸<0.2％；2-甲基苯甲酸<0.1%。母液为：邻甲基苯甲酸；2-甲基-5-碘苯甲酸；2-甲基-3-碘苯甲酸；2-甲基-3,5-二碘苯甲酸混合物。
2-甲基-5-碘苯甲酸母液回收处理
母液回收物（40g），加水（200g），10%氢氧化钠水溶液（100ml），搅拌溶清，加5％钯炭（2g），催化氢化，反应温度30～40℃，反应压力1.5Mpa，反应时间8～10小时，高压釜不再吸氢，HPLC监控反应完全，碘代物<0.1%。停止反应，过滤，回收催化剂。滤液加30％盐酸化至pH<2，析出固体，冷却至0℃，过滤，回收2-甲基苯甲酸（～23g）套用。
水相缓慢滴加30％双氧水（25ml）氧化，室温搅拌过夜，析出碘（～15g），冷却至0℃，回收套用。
虽然本发明已以较佳实施例披露如上，然其并非用以限定本发明，任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的更动与改进，因此本发明的保护范围当视权利要求所界定者为准。

Claims (10)

1.一种2-甲基-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征在于，包含步骤：
1）以式Ⅰ的邻甲基苯甲酸为原料，在混酸溶剂中，以碘/过硫酸钾碘代，得到式IIA的2-甲基-5-碘苯甲酸、式IIB的2-甲基-3-碘苯甲酸以及式IIC的2-甲基-3,5-二碘苯甲酸混合物
Figure FDA0000398197870000011
2）通过重结晶，精制步骤1）获得的所述混合物，获得式IIA的2-甲基-5-碘苯甲酸以及母液回收物；
3）在碱/溶剂体系下，处理母液回收物，获得式Ⅰ的邻甲基苯甲酸和碘离子，碘离子再经氧化，回收碘，将式Ⅰ的邻甲基苯甲酸投入反应再次利用
Figure FDA0000398197870000012
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）所述混酸为乙酸、丙酸、丁酸、硫酸中的二种以上的任意比例的混合溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2）包括以酸/水混合溶剂精制，得2-甲基-5-碘苯甲酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸为乙酸、丙酸、丁酸、硫酸中的任一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2）所述母液回收物为邻甲基苯甲酸；2-甲基-5-碘苯甲酸；2-甲基-3-碘苯甲酸；2-甲基-3,5-二碘苯甲酸的混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2）所述精制包括：在步骤1）获得的所述混合物中加入70％乙酸/水，升温溶清，缓慢冷却至15～20℃，抽滤，固体以少量50％乙酸水溶液洗涤，干燥，得白色产品，即所述式IIA的2-甲基-5-碘苯甲酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）所述溶剂为水，或与水混溶的有机溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇，所述醚类溶剂为THF。
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