CN1812954A - 5－碘代－2－甲基苯甲酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种通过2－甲基苯甲酸的碘化作用生产5－碘代－2－甲基苯甲酸的方法，所述方法包括如下基本步骤：在微孔化合物、碘、氧化剂和乙酸酐的存在下的2－甲基苯甲酸的碘化反应步骤，和包括升华、蒸馏、结晶或其两种或更多种组合的纯化步骤。根据本发明，用于生产例如药物的功能化合物的5－碘代－2－甲基苯甲酸可通过简单方式以高纯度和高收率生产。由于本发明的生产方法包括简单的反应步骤和简单的分离/纯化步骤，减轻了提纯负担。并且，例如沸石催化剂的微孔化合物，当其从反应混合物中分离和再生并进行简单的处理之后，可以反复使用。因此本发明生产方法确保了催化剂的长使用寿命和高效率。

Description

5-碘代-2-甲基苯甲酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种5-碘代-2-甲基苯甲酸的制备方法，其作为药物、农药和官能化合物的有用原料，还涉及高纯度5-碘代-2-甲基苯甲酸。更具体而言，本发明涉及通过2-甲基苯甲酸的碘化作用以高产率高选择性制备5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，还涉及通过所述方法制备的高纯度5-碘代-2-甲基苯甲酸。

背景技术

已有用于合成5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，例如2-甲基苯甲酸与碘在亚硝酸钠和发烟硫酸的共同存在下反应的方法(Journal of theIndian Chemical Society(1930)，第503-504页)和2-甲基苯甲酸与碘化钾在三氟乙酸铊(III)的共存在下反应的方法(Journal of theChemical Society.Perkin Transactions I.(1974)，第2405-2409页)。前一个方法得到低至18％的较低收率，并使用大量亚硝酸钠和发烟硫酸的混合物作为强氧化剂(反应试剂)，需要所述混合物的安全操作。后一个方法得到低至33％的收率并使用高毒性铊盐，使得该方法不适合以工业规模生产5-碘代-2-甲基苯甲酸。

其它可能的方法为：通常使用芳香族化合物的碘化技术，例如Sandmayer法，其中芳族胺进行重氮去除并进行碘化(OrganicSyntheses，Collective Vol.II(1943)，p.351)；卤素转移作用方法，其中进行氯化或溴化，然后用I除去Cl或Br(Organic Syntheses，Collective Vol.V(1973)，p.478)；使用一氯化碘的方法(RussianJournal of Organic Chemistry，34，7(1998)，p.997 to 999)；以及在酸催化剂的存在下使用碘和高碘酸钠的方法(Bulletin of theChemical Society of Japan，vol.73(2000)，p.951 to 956，andJapanese Patent Application Laid-Open(kokai)No.2003-12597)。

在通过上述Sandmayer法合成5-碘代-2-甲基苯甲酸的情形中，进行包括硝化、还原、重氮化和重氮去除-碘化作用的多步反应。例如硝化和重氮化的步骤存在安全问题，使得总体方法非常复杂。卤素转移作用方法需要两个反应步骤和一个提纯步骤，使得总体方法非常复杂。并且由于大量过量使用碘化钠、碘化钾或类似碘化物以引入碘，在完成反应后必须通过繁杂的步骤分离和收集这些过量的化合物，由此增加生产成本。

同时，上述使用一氯化碘的方法为简单方法，其可通过单一反应步骤进行。然而，当一氯化碘与具有吸电子基团的芳族化合物，例如苯甲酸化合物反应时，由于其较低的反应活性不能达到高反应效率。例如，公开了上述使用一氯化碘的方法的文献中描述了苯甲酸的碘化，其中作为产物的3-碘苯甲酸的收率约为43％，这是不能令人满意的。当该方法用于2-甲基苯甲酸的碘化时，难以达到高收率。

如上所述，使用碘和如碘酸或高碘酸的氧化剂的碘化方法通常是已知的。例如，在酸催化剂的存在下使用碘和高碘酸钠的方法中(Bulletin of the Chemical Society of Japan，vol.73(2000)，p.951 to 956)，即便是反应中的芳族化合物具有吸电子基团，也能达到较高的反应效率。然而由于该方法中使用了大量的硫酸，在反应之后必须进行繁琐的废硫酸的处理。因此，实践中这种碘化方法不能以工业规模使用。

上述日本专利申请未审公开(特开)2003-12597公开了一种类似的碘化方法。在该方法中，2-甲基苯甲酸与碘和高碘酸在酸催化剂的存在下反应，由此产生单碘化甲基苯甲酸化合物。然而实施例中公开的产物收率约为52-65％，这是不能令人满意的。并且，产物的纯度低至约95％。因此，为了得到高纯度产物需要额外的提纯步骤，使得总体方法非常复杂。在这个方法中，在产物回收后，仍有大量产物溶于母液中。由于该母液中还含有作为催化剂的硫酸和其它高沸点化合物，该产物的分离和回收也比较困难。上述文献中公开了在反应体系中再循环母液的技术，然而产物的纯度降至90％。因而，该再循环并不认为是合适的。如上文所述，日本专利申请未审公开(特开)2003-12597中公开的方法包括一个改善步骤，然而在工业规模上进行时仍然存在问题，并且操作费用仍需改善。

伴随着5-碘代-2-甲基苯甲酸的产生，作为副产物产生了3-碘代-2-甲基苯甲酸，其为碘代甲基苯甲酸的异构体。由于这种异构体难于从5-碘代-2-甲基苯甲酸中分离，难以得到高纯度的5-碘代-2-甲基苯甲酸。因而，产物纯度和分离收率仍然为不能令人满意的问题。上述常规技术不能减少不希望的异构体的量。某些用于芳香族化合物位点特异的碘化作用的方法已经是已知的，例如：包括一氯化碘与芳香族化合物在沸石的存在下反应的方法(Catalysis Letters，40(1996)，p.257)和包括芳香族化合物在沸石的存在下氧碘化反应的方法(日本专利特开昭59-219241号公报和日本特表平1-502819号公报)。然而在所有这些方法的应用中，反应的选择性并不总是令人满意的达到。此外，很少报道具有多个取代基和吸电子基团的化合物(例如2-甲基苯甲酸)的这种反应。因此根据常规技术，目前还没有开发出以高选择性和高收率(基于碘)生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的有效方法。

因此，本发明的一个目标是提供一种通过2-甲基苯甲酸(作为起始物料)的碘化作用生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的高效工业方法，该方法为简单生产方法并能够以高收率提供高纯度产物。

发明内容

为解决上述问题，本发明发明人已经进行了广泛的研究并且已经发现：作为起始物料的2-甲基苯甲酸的碘化作用可通过在微孔化合物、碘、氧化剂和乙酸酐的存在下碘化2-甲基苯甲酸以高选择性进行，并且从来没有通过常规方法生产的高纯度5-碘代-2-甲基苯甲酸，可通过上述反应步骤和包括升华、蒸馏和/或结晶的纯化步骤的组合，以高收率和高效率便利地生产。本发明已经基于这些发现完成。

因此如下所述，本发明提供了一种用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法和高纯度5-碘代-2-甲基苯甲酸。

(1)一种通过2-甲基苯甲酸的碘化作用生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其特征在于所述方法包括如下基本步骤：在微孔化合物、碘、氧化剂和乙酸酐的存在下的2-甲基苯甲酸的碘化反应步骤，和包括升华、蒸馏、结晶或其两种或更多种组合的纯化步骤。

(2)一种根据(1)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中微孔化合物为β-型沸石。

(3)一种根据(2)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中β-型沸石具有10-250的Si/Al摩尔比。

(4)一种根据(3)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中β-型沸石中含有形成沸石的骨架的Si、Al和O之外的元素，其在骨架的内部或外部。

(5)一种根据(4)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中形成β-型沸石骨架的Si、Al和O之外的元素为选自下组的至少一种元素：Na、K、Cs、Ca、Mg、Ti、Sn、Fe、Ni、Zn、Pb和Ag。

(6)一种根据(1)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中氧化剂为碘酸和/或高碘酸。

(7)一种根据(1)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中微孔化合物从所述反应步骤所形成的反应混合物中分离和回收，然后在所述反应步骤中再使用。

(8)一种根据(7)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中分离和回收的微孔化合物被煅烧，然后在所述反应步骤中再使用。

(9)一种根据(8)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中分离和回收的微孔化合物用溶剂清洗，然后煅烧。

(10)一种根据(9)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中分离和回收的微孔化合物用作为溶剂的乙酸清洗。

(11)一种根据(8)或(9)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中分离和回收的微孔化合物在400-700℃煅烧。

(12)一种根据(1)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中反应步骤在作为溶剂的乙酸中进行。

(13)一种根据(1)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中纯化步骤为结晶，其中产物通过冷却或加入水而沉淀。

(14)一种根据(13)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中通过向1重量份形成的反应混合物中加入0.1-5重量份水来沉淀所述产物。

(15)一种根据(13)或(14)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中形成的反应混合物在10-80℃结晶以进行纯化。

(16)一种根据(13)所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中在结晶后，所述溶剂从母液中除去，并且除去溶剂后得到的部分残余物在结晶系统中重复利用。

(17)通过(1)-(16)中任一项所述方法生产的高纯度5-碘代-2-甲基苯甲酸，其具有99％或更高的5-碘代-2-甲基苯甲酸纯度，并且其中含有总量为500ppm或更少的作为杂质的碘、碘化合物、无机盐、过渡金属化合物、微孔化合物和金属氧化物。

实施本发明的最佳方式

本发明中没有对用作起始物料的2-甲基苯甲酸的品质作出任何特别限制，只要该化合物能够用于工业生产。然而该化合物的纯度优选为98％或更高，以提高最终产物的纯度。

紧接着对于碘化作用，碘和氧化剂在微孔化合物的存在下使用。对于氧化剂，特别优选使用碘酸和/或高碘酸。碘化反应通过单独使用碘进行。然而，由于具有吸电子基团的化合物，例如2-甲基苯甲酸具有较差的反应活性，必须通过组合使用氧化剂提高反应活性。

在环境温度下，碘、碘酸和高碘酸为固态。在实际应用中，这些化合物可以固态形式使用，或者使用合适的溶剂以溶液或悬浮液的形式使用。

在反应步骤期间，反应过程中可生成水。在这种情况下，由此生成的水通过脱水剂的加入除去，由此促进反应并达到高转化率。脱水剂优选仅仅与水作用，而不会与反应体系中的其它组分反应。脱水剂的实例包括无机化合物，例如无水硫酸钠、无水硫酸镁和氯化钙；和羧酸酐，例如乙酸酐、丙酸酐、pyvalic酸酐和邻苯二甲酸酐。在这些脱水剂中，出于反应后易于分离和纯化的观点，本发明使用乙酸酐。

反应中使用的微孔化合物为具有几个纳米的微孔的化合物，并且其实例包括沸石。沸石的特定实例包括8元环型沸石，例如ABW、AEI、AFX、APC、ATN、ATT、ATV、AWW、CHA、DDR、EAB、ERI、GIS、JBW、KFI、LEV、LTA、MER、MON、PAU、PHI、RHO、RTE、RTH和VNI；9元环型沸石，例如CHI、LOV、RSN和VSV；10元环型沸石，例如DAC、EPI、FER、LAU、MEL、MFI、MFS、MTT、NES、TON和WEI；以及12元环型沸石，例如AFS、AFY、ATO、CAN、GME、MAZ、MEI、MTW、OFF、RON和VET。应当指出的是，这些三个字母的代码为IUPAC规定的沸石结构识别码。更加特定的实例包括菱沸石、沸石A、X、Y、L和ZSM-5、丝光沸石和β-型沸石。在本发明的反应中，优选具有0.5纳米或更高微孔尺寸的沸石，特别优选使用β-型沸石。

β-型沸石优选具有10-250的硅铝摩尔比，这些元素形成沸石的骨架结构。在优选使用的沸石中，除了通常形成沸石骨架的Si、Al和氧外，在所述骨架之内或之外存在例如Na、K、Cs、Ca、Mg、Ti、Sn、Fe、Ni、Zn、Pd和Ag的任何元素，其以天然形式或例如水热合成、离子交换或离子浸渍的人为方式引入到沸石中。

本发明中使用的微孔化合物可为粉状晶体、致密/粉碎产物、挤压产物或颗粒。

对碘化反应的方式没有特别限制，并且2-甲基苯甲酸的碘化反应可以以批处理方式、半-批处理方式、完全混合流方式、固定床流通方式等方式进行。反应的方式可根据生产规模进行选择。在小规模生产的情况下，适合使用批处理方式，然而在大规模生产的情况下，例如完全混合流方式和固定床流通方式的连续方式则为更加有效的生产方法。

反应温度为50-200℃，优选70-150℃。通过控制反应温度以使其落在一定范围内，可以达到足够的反应速率，同时可以防止例如形成高沸点化合物的副反应。反应压力(绝对压力)为0.005-2MPa，优选0.01-1MPa。

由于2-甲基苯甲酸熔点为105℃，其碘化反应在等于或高于熔点的温度下进行，不需要使用反应溶剂。通常优选使用对碘化反应惰性的有机溶剂，并且有机溶剂的实例包括乙酸、三氟乙酸、二氯甲烷、四氯化碳、二氯苯和氯苯。在这些溶剂中，特别优选乙酸。基于1重量份的2-甲基苯甲酸，溶剂优选以0.5-100重量份的量，更优选以1-50重量份的量使用。

碘的量没有特别限定，然而为了提高2-甲基苯甲酸的转化率，基于1重量份的2-甲基苯甲酸，碘优选以0.1-1.5重量份的量，更优选以0.5-1重量份的量使用。基于1重量份的碘，例如碘酸或高碘酸的氧化剂优选以0.01-1重量份的量，更优选以0.05-0.5重量份的量使用。

基于作为起始物料的1重量份的2-甲基苯甲酸，微孔化合物以0.05重量份或更多的量，更优选以0.1重量份或更多的量使用。当微孔化合物的量小于0.05重量份时，不能达到足够的活性。在这种情况下，不能以高选择性生成5-碘代-2-甲基苯甲酸。

在实际应用中，微孔化合物悬浮在反应混合物中。反应完成后，微孔化合物可通过例如沉降、离心或过滤的常规方法从所得混合物中容易地分离。如此分离的微孔化合物可在反应体系中再使用。

如此分离的微孔化合物无须进一步处理就可在反应体系中重复使用。备选地，用合适的溶剂清洗微孔化合物以除去反应混合物液体后，可在反应体系中重复使用所述微孔化合物。虽然对清洗微孔化合物的溶剂没有特别限制，从简化反应的观点来看，优选使用乙酸，乙酸还作为反应溶剂。基于1重量份回收的微孔化合物，用于清洗的溶剂的量优选为1-10重量份。

当微孔化合物已经重复用于反应后，由于吸附了高沸点化合物或其它因素，微孔化合物的活性已知被降低。通过如下所述的煅烧处理，由此降低的活性可再次提高。由形成的反应混合物中回收的微孔化合物可无须其它处理直接煅烧。然而优选的是，微孔化合物使用例如乙酸的溶剂清洗，然后煅烧。清洗之后，微孔化合物在100-150℃充分干燥2小时或更久。由此干燥的微孔化合物优选在400-700℃在空气中煅烧0.5-10小时。

基于作为起始物料的1重量份的2-甲基苯甲酸，作为脱水剂的乙酸酐优选以0.01-2重量份的量，更优选以0.1-1.5重量份的量使用。通过控制乙酸酐的量于上述范围内，可以达到足够的反应促进效果，由此可以提高作为起始物料的2-甲基苯甲酸的转化率和碘的转化率。由此，在纯化步骤期间无须增加分离/回收负担，就可以以低成本生产5-碘代-2-甲基苯甲酸。值得注意的是，在碘、碘酸、高碘酸或类似物质溶解或悬浮于水中、并且所述溶液或悬浮液置于反应器中的情形，乙酸酐必须以超过上述量的量加入，以除去溶液或悬浮液中形成的水。

如上所述，本发明中反应以批处理方式、半-批处理方式、完全混流方式，等等进行。在批处理方式或半-批处理方式中的反应时间，或完全混流方式中的反应停留时间通常为1-20小时。在固定床流通方式的情形下，2-甲基苯甲酸的LHSV(液体空间时速)为0.05-1h^-1。

本发明用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的生产过程包括以下基本步骤：碘化反应步骤，和包括升华、蒸馏、结晶或其两种或更多种组合的纯化步骤。以上述方式进行碘化反应之后，粗产物进行升华、蒸馏、结晶或类似的处理，由此可容易地分离得到高纯度产物5-碘代-2-甲基苯甲酸。

在纯化步骤中，为了以更简单和有效方式形成5-碘代-2-甲基苯甲酸，优选通过冷却或加入水以晶体的形式沉淀(亦即：结晶)所述产物。具体而言，在反应混合物冷却过程中，晶体在90℃或更低的温度下开始沉淀，并且当冷却到50℃或更低的温度时，形成的5-碘代-2-甲基苯甲酸的70％或更多结晶出来。由此得到的晶体可通过例如过滤的方式收集。或者，通过加入水得到晶体。具体而言，0.1-5重量份的水加入到1重量份的反应混合物中时，形成的5-碘代-2-甲基苯甲酸的90％或更多沉淀出来。通常，如此沉淀的晶体通过过滤收集。在某些情况下，在加入水期间，碘与5-碘代-2-甲基苯甲酸同时结晶。可通过向反应混合物中预先加入亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠防止这种碘的析出。基于1重量份反应中使用的碘，亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠可以以0.05或更少的量加入，并且这种量在本发明中是足够的。

换句话说，通过使反应混合物在10-80℃结晶，可以沉淀出5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体。为提高产物的回收率，结晶更优选在10-50℃进行。对于水的加入，基于1重量份的反应混合物，水以0.1-5重量份，优选以0.3-2重量份的量加入到混合物中。如此沉淀的晶体可通过过滤容易地收集。

收集沉淀的晶体后，反应步骤中使用的乙酸溶剂可通过母液的蒸馏容易地回收，并且回收的溶剂可在反应步骤的另一循环中重复使用。蒸馏中在塔底浓缩了已经溶于母液中的产物5-碘代-2-甲基苯甲酸。因此通过在结晶系统中回收塔底产物，还可以回收5-碘代-2-甲基苯甲酸。除产物之外，蒸馏塔底产物中还包括高浓度高沸点物质。因此，必须使部分塔底产物不在结晶系统中回收，而是从蒸馏塔中除去。为了提高5-碘代-2-甲基苯甲酸的回收率并且防止产物纯度的降低，合适的是，通过从母液中除去溶剂已经形成的组分的50-90％被再次循环。

根据本发明，通过用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法生产的5-碘代-2-甲基苯甲酸，其具有99％或更高的5-碘代-2-甲基苯甲酸纯度，并且含有总量为500ppm或更少的作为杂质的碘、碘化合物、无机盐、过渡金属化合物、沸石和金属氧化物，其具有明显更高的纯度，其中用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法包括以下基本步骤：在微孔化合物、碘、氧化剂和乙酸酐的存在下2-甲基苯甲酸的碘化反应步骤，和包括升华、蒸馏、结晶或其两种或更多种组合的纯化步骤。

本发明将通过以下实施例详细说明，其不应当被理解为对本发明的限制。在下文中除非另有说明，纯度或其它类似的性质以重量％表示。

[实施例1]

向装有回流冷凝器的200毫升三颈烧瓶中加入乙酸(76.5克)、乙酸酐(23.5克)、2-甲基苯甲酸(20.0克)、碘(14.4克)、70％的碘酸水溶液(8.6克)和H-β-型沸石(4.6克)。所得混合物在122℃的回流温度下反应4小时。反应结束后，通过过滤从反应混合物中除去H-β-型沸石，然后滤液冷却至室温。通过过滤收集沉淀的晶体，由此得到29.3克(干燥后)产物。通过HPLC(高效液相色谱)分析收集的晶体和母液，得到下列反应结果：

2-甲基苯甲酸：97.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：92.0％(收率)

                     94.8％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：0.7％(收率)

                     0.7％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：75.9％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：99.7％(以晶体形式的纯度)

将由此得到的晶体(1克)溶于甲醇(25毫升)中，并向该溶液中加入4％的KI水溶液(25毫升)和17％硫酸(5毫升)。所得溶液用0.02M硫代硫酸钠水溶液滴定。发现游离碘含量为5ppm。通过基于ICP的总元素分析，没有检测到Li、Na、K、Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Y、Ti、Zr、V、Nb、Cr、Mo、W、Mn、Fe、Ru、Co、Rh、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Al、In、Si、Sn、Pb、P、Sb或S，第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。

[实施例2]

除了使用乙酸(96.0克)、乙酸酐(9.2克)、碘(15.6克)，并使用高碘酸(5.5克)代替碘酸外，重复实施例1中的方法，由此得到28.5克产物。得到以下反应分析结果：

2-甲基苯甲酸：93.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：89.3％(收率)

                     96.0％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：0.2％(收率)

                     0.2％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：73.7％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：99.5％(以晶体形式的纯度)

通过分析如此得到的晶体，发现游离碘含量为5ppm，没有检测到Li，Na，K，Mg，Ca，Sr，Ba，Sc，Y，Ti，Zr，V，Nb，Cr，Mo，W，Mn，Fe，Ru，Co，Rh，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Al，In，Si，Sn，Pb，P，Sb或S。第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。

[实施例3]

以相同条件重复实施例1的反应，并通过过滤从反应混合物中除去H-β-型沸石。向滤液中加入水(50.0克)，然后冷却至室温。通过过滤收集沉淀的晶体，由此得到33.0克产物。得到下列反应分析结果：

2-甲基苯甲酸：97.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：92.0％(收率)

                     94.8％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：0.7％(收率)

                     0.7％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：85.6％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：99.8％(以晶体形式的纯度)

通过分析如此得到的晶体，发现游离碘含量为5ppm，没有检测到Li，Na，K，Mg，Ca，Sr，Ba，Sc，Y，Ti，Zr，V，Nb，Cr，Mo，W，Mn，Fe，Ru，Co，Rh，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Al，In，Si，Sn，Pb，P，Sb或S。第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。

[实施例4]

实施例1中的滤液在收集晶体后浓缩，由此得到9.1克晶体。部分晶体(80％，7.3克)在结晶系统中再循环。有待再循环的晶体溶于液体中，所述液体通过与实施例1相同的反应形成并且已经从中除去了H-β-型沸石。将溶液结晶，并且通过过滤收集如此沉淀的晶体，由此得到34.3克产物。晶体在5-碘代-2-甲基苯甲酸的纯度为99.6％。通过分析如此得到的晶体，发现游离碘含量为5ppm，没有检测到Li，Na，K，Mg，Ca，Sr，Ba，Sc，Y，Ti，Zr，V，Nb，Cr，Mo，W，Mn，Fe，Ru，Co，Rh，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，A1，In，Si，Sn，Pb，P，Sb或S。第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。在实施例1中，得到29.3克5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体。实施例4的结果表明，通过在结晶后再循环母液中含有的组分，5-碘代-2-甲基苯甲酸的回收率可以得到提高，而没有损害产物的纯度。

[对比实施例1]

向装有回流冷凝器的100毫升三颈烧瓶中加入30％硫酸(25毫升)、2-甲基苯甲酸(1.36克，10毫摩尔)以形成悬浮液。向所述悬浮液中逐滴加入一氯化碘(2.4克，15毫摩尔)。所述混合物在90℃反应5小时，并将混合物倒入水(90毫升)中。通过过滤收集沉淀的产物，然后用亚硫酸钠水溶液清洗，由此得到作为反应产物的结晶固体(产量：1.6克)。得到以下分析结果：

2-甲基苯甲酸：52.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：40.6％(收率)

                     78.0％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：12.0％(收率)

                     23.0％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：23.2％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：38.0％(以晶体形式的纯度)

将上述混合物通过在乙酸、异丙醇或类似溶剂中重结晶纯化，由此分离5-碘代-2-甲基苯甲酸。然而，混合物的纯度事实上没有提高，并且难以得到5-碘代-2-甲基苯甲酸。

[对比实施例2]

在与实施例1中使用的相同的设备中，加入乙酸(92毫升)、2-甲基苯甲酸(15.0克)、碘(12.0克)、50％高碘酸水溶液(7.2克)和浓硫酸(4.7克)。该混合物在120℃的回流温度下反应七个小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的晶体，由此得到16.4克产物。得到以下反应分析结果：

2-甲基苯甲酸：94.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：69.0％(收率)

                     73.4％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：20.0％(收率)

                     21.3％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：54.0％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：95.0％(以晶体形式的纯度)

因此，当浓硫酸用作酸催化剂时，5-碘代-2-甲基苯甲酸的纯度和收率不能令人满意。

[对比实施例3]

除了不使用碘酸外，重复实施例1中的过程，由此得到5克产物。得到以下反应分析结果：

2-甲基苯甲酸：15.8％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：9.5％(收率)

                     60.1％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：2.8％(收率)

                     18.0％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：7.4％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：57.0％(以晶体形式的纯度)

因此，当不使用碘酸时，5-碘代-2-甲基苯甲酸的纯度和收率不能令人满意。

[对比实施例4]

除了不使用乙酸酐外，重复实施例1中的过程，由此得到18.5克产物。得到以下反应分析结果：

2-甲基苯甲酸：65.8％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：60.2％(收率)

                     91.5％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：2.2％(收率)

                     3.3％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：45.8％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：95.2％(以晶体形式的纯度)

因此，当不使用乙酸酐时，5-碘代-2-甲基苯甲酸的纯度和收率不能令人满意。

[实施例5]

在装有回流冷凝器的10升反应器中加入乙酸(2678克)、乙酸酐(823克)、2-甲基苯甲酸(700克)、碘(502克)、碘酸的70％水溶液(299克)和H-β-型沸石(161克)。将该混合物在122℃的回流温度下反应4小时。反应完成后，通过使用膜式过滤器的抽吸过滤从反应混合物中除去H-β-型沸石。留在过滤器上的H-β-型沸石用乙酸(350克)清洗，然后将滤液和洗液合并，随后冷却至室温。沉淀的晶体通过过滤收集，由此得到970克(干燥后)产物。通过HPLC(高效液相色谱)分析收集的晶体和母液，得到下列反应结果：

2-甲基苯甲酸：97.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：94.3％(收率)

                     97.2％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：0.7％(收率)

                     0.7％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：99.7％(以晶体形式的纯度)

[实施例6]

在实施例6中，使用已经根据实施例5过滤和清洗后回收的H-β-型沸石(245克)。使用与实施例5中类似的方法，重复进行反应、H-β-型沸石的分离/回收，以及从母液中回收反应产物。结果如表1所示。如表1所示，在重复操作中得到极好的结果。然而第六次反应结束后，2-甲基苯甲酸的转化率和5-碘代-2-甲基苯甲酸的产率降低。

                           表1

反应	第一次	第二次	第三次	第四次	第五次	第六次
							转化率1)产率2)选择性3)晶体纯度4)	97.094.397.299.7	97.594.596.999.7	97.294.597.299.7	96.793.897.099.7	95.992.996.999.6	93.090.297.099.6

1)2-甲基苯甲酸(转化率)(％)

2)5-碘代-2-甲基苯甲酸(收率)(％)

3)5-碘代-2-甲基苯甲酸(选择性)(％)

4)5-碘代-2-甲基苯甲酸(以晶体形式的纯度)(％)

上述定义也用于以下表格。

[实施例7]

除了通过过滤从反应混合物中分离的H-β-型沸石不使用乙酸清洗回收之外，重复实施例5中的方法。得到下列反应分析结果：

2-甲基苯甲酸：97.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：94.1％(收率)

                     97.0％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：0.7％(收率)

                     0.7％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：99.7％(以晶体形式的纯度)

[实施例8]

在实施例8中，使用已经从实施例7中的从反应混合物中分离然而没有用乙酸清洗的H-β-型沸石(287克)。使用与实施例7中类似的方法，重复进行反应、H-β-型沸石的分离/回收，以及从母液中回收反应产物。结果如表2所示。如表2所示，在重复操作中得到极好的结果。然而第六次反应结束后，2-甲基苯甲酸的转化率和5-碘代-2-甲基苯甲酸的产率降低。

                           表2

反应	第一次	第二次	第三次	第四次	第五次	第六次
							转化率1)产率2)选择性3)晶体纯度4)	97.094.197.099.7	97.294.697.399.7	97.294.697.399.7	96.893.796.899.7	96.093.297.199.6	94.289.895.899.6

[实施例9]

使用与实施例6中类似的方法，包括使用乙酸清洗沸石，将所述反应重复进行6次。反应结束后，回收H-β-型沸石(238克)。将如此回收的H-β-型沸石放置于马弗炉中，在此沸石在150℃在空气中干燥2小时，然后在550℃煅烧3小时。煅烧的H-β-型沸石重量为150克。使用与实施例5或6中类似的方法，使用得到的H-β-型沸石重复反应操作。如以下表3所示，在第七次反应之后再次得到了极好的反应结果。

                        表3

反应	第七次	第八次	第九次	第十次
					转化率1)产率2)选择性3)晶体纯度4)	97.094.397.299.7	97.594.797.199.7	97.294.497.199.7	96.793.897.099.7

[实施例10]

使用与实施例6中类似的方法，将所述反应重复进行6次。随后，反应以相同的方式进一步重复。反应结果如表4所示。

                        表4

反应	第七次	第八次	第九次	第十次
					转化率1)产率2)选择性3)晶体纯度4)	88.284.295.599.6	80.276.895.899.5	68.564.794.599.5	50.246.392.299.1

[实施例11]

除了煅烧温度调节为380℃，重复实施例9的方法。如表5所示，催化活性在一定程度上恢复。然而如表5所示，反应活性随着反应的重复而降低。

                            表5

反应	第七次	第八次	第九次	第十次
					转化率1)产率2)选择性3)晶体纯度4)	95.290.495.099.7	90.287.096.599.6	82.578.294.899.5	70.266.294.399.5

[实施例12]

在装有回流冷凝器的10升反应器中加入乙酸(2678克)、乙酸酐(823克)、2-甲基苯甲酸(700克)、碘(502克)、碘酸的70％水溶液(299克)和H-β-型沸石(161克)。将混合物在122℃的回流温度下反应4小时。反应完成后，通过过滤从反应混合物中除去H-β-型沸石，并将滤液冷却至30℃。沉淀的白色晶体通过过滤收集，由此得到1042克(干燥后)产物。通过HPLC(高效液相色谱)分析收集的晶体和母液，得到下列反应结果：

2-甲基苯甲酸：97.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：94.3％(收率)

                     97.2％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：0.7％(收率)

                     0.7％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：77.3％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：99.7％(以晶体形式的纯度)

将如此得到的晶体(1克)溶于甲醇(25毫升)，并向溶液中加入4％的KI水溶液(25毫升)和17％的硫酸(5毫升)。所得溶液用0.02M硫代硫酸钠水溶液滴定。发现所述碘含量为5ppm。通过基于ICP的总元素分析，没有检测到Li、Na、K、Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Y、Ti、Zr、V、Nb、Cr、Mo、W、Mn、Fe、Ru、Co、Rh、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Al、In、Si、Sn、Pb、P、Sb或S，并且第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。

[实施例13]

除了使用乙酸(3360克)、乙酸酐(322克)、碘(544克)，并使用高碘酸(191克)代替碘酸外，重复实施例12中的方法，由此得到994克白色结晶产物。得到以下反应分析结果：

2-甲基苯甲酸：93.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：90.0％(收率)

                     96.8％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：0.2％(收率)

                     0.2％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：73.7％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：99.5％(以晶体形式的纯度)

通过分析如此得到的晶体，发现所述碘含量为5ppm，没有检测到Li，Na，K，Mg，Ca，Sr，Ba，Sc，Y，Ti，Zr，V，Nb，Cr，Mo，W，Mn，Fe，Ru，Co，Rh，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Al，In，Si，Sn，Pb，P，Sb或S。第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。

[实施例14]

实施例12中的滤液在收集晶体后浓缩，由此得到302克晶体。部分晶体(80％，242克)在结晶系统中再循环。再循环的晶体溶于液体中，所述液体通过与实施例12相同的反应形成并且已经从中除去了H-β-型沸石。将溶液结晶，并且通过过滤收集如此沉淀的白色晶体，由此得到1210克产物。晶体在5-碘代-2-甲基苯甲酸方面的纯度为99.6％。通过分析如此得到的晶体，发现所述碘含量为5ppm，没有检测到Li，Na，K，Mg，Ca，Sr，Ba，Sc，Y，Ti，Zr，V，Nb，Cr，Mo，W，Mn，Fe，Ru，Co，Rh，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Al，In，Si，Sn，Pb，P，Sb或S。第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。在实施例12中，得到1042克5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体。实施例14的结果表明，通过在结晶后再循环母液中含有的一种组分，5-碘代-2-甲基苯甲酸的回收率可以得到提高，而没有损害产物的纯度。

[对比实施例5]

在与实施例12中使用的相同的设备中，加入乙酸(3680毫升)、2-甲基苯甲酸(600克)、碘(480克)、50％高碘酸水溶液(288克)和浓硫酸(188克)。该混合物在120℃的回流温度下反应七个小时。反应结束后，将反应混合物冷却至30℃。通过过滤收集沉淀的淡灰色晶体，由此得到624克产物。得到以下反应分析结果：

2-甲基苯甲酸：94.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：69.0％(收率)

                     73.4％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：20.0％(收率)

                     21.3％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：54.0％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：95.0％(以晶体形式的纯度)

通过分析如此得到的晶体，发现所述碘含量为620ppm。通过基于ICP的总元素分析，没有检测到Li，Na，K，Mg，Ca，Sr，Ba，Sc，Y，Ti，Zr，V，Nb，Cr，Mo，W，Mn，Fe，Ru，Co，Rh，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Al，In，Si，Sn，Pb，P，Sb或S。第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。

因此，当浓硫酸用作酸催化剂时，5-碘代-2-甲基苯甲酸的纯度和收率不能令人满意。

[对比实施例6]

在90℃，将已经在对比实施例5中产生的5-碘代-2-甲基苯甲酸(纯度95.0％)晶体(100克)溶于乙酸(2000克)中，然后将所得溶液冷却至30℃。通过过滤收集得到沉淀的淡灰色晶体(60克)。通过HPLC分析，发现晶体在5-碘代-2-甲基苯甲酸方面具有98％的纯度。通过分析如此得到的晶体，发现所述碘含量为545ppm。通过基于ICP的总元素分析，没有检测到Li，Na，K，Mg，Ca，Sr，Ba，Sc，Y，Ti，Zr，V，Nb，Cr，Mo，W，Mn，Fe，Ru，Co，Rh，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Al，In，Si，Sn，Pb，P，Sb或S。第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。

因此，当使用浓硫酸作为酸催化剂时，即便是进行重结晶，形成的5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体中仍然具有高碘含量。结果还表明，在对比实施例6中没有产生高纯度5-碘代-2-甲基苯甲酸。

[对比实施例7]

除了不使用乙酸酐外，重复实施例12中的过程，由此得到598克产物。得到以下反应分析结果：

2-甲基苯甲酸：65.8％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：60.2％(收率)

                     91.5％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：2.2％(收率)

                     3.3％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：45.8％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：95.2％(以晶体形式的纯度)

通过分析如此得到的晶体，发现所述碘含量为480ppm。通过基于ICP的总元素分析，没有检测到Li，Na，K，Mg，Ca，Sr，Ba，Sc，Y，Ti，Zr，V，Nb，Cr，Mo，W，Mn，Fe，Ru，Co，Rh，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Al，In，Si，Sn，Pb，P，Sb或S。第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。

因此，当不使用乙酸酐时，5-碘代-2-甲基苯甲酸的纯度和收率不能令人满意。

[实施例15]

在装有回流冷凝器的10升反应器中加入乙酸(2678克)、乙酸酐(823克)、2-甲基苯甲酸(700克)、碘(502克)、碘酸的70％水溶液(299克)和H-β-型沸石(161克)。将该混合物在122℃的回流温度下反应4小时。反应完成后，通过过滤从反应混合物中除去H-β-型沸石。向滤液中加入10％硫代硫酸钠水溶液(200克)和水(2500克)，并将该混合物冷却至30℃。沉淀的晶体通过过滤收集，由此得到1204克(干燥后)产物。通过HPLC(高效液相色谱)分析收集的晶体和母液，得到下列反应分析结果：

2-甲基苯甲酸：97.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：94.3％(收率)

                     97.2％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：0.7％(收率)

                     0.7％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：89.6％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：99.7％(以晶体形式的纯度)

将如此得到的晶体(1克)溶于甲醇(25毫升)，并向该溶液中加入4％的KI水溶液(25毫升)和17％的硫酸(5毫升)。所得溶液用0.02M硫代硫酸钠水溶液滴定。发现所述碘含量为5ppm。通过基于ICP的总元素分析，没有检测到Li、Na、K、Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Y、Ti、Zr、V、Nb、Cr、Mo、W、Mn、Fe、Ru、Co、Rh、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Al、In、Si、Sn、Pb、P、Sb或S，并且第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。

[实施例16]

除了使用乙酸(3360克)、乙酸酐(322克)、碘(544克)，并使用高碘酸(191克)代替碘酸外，重复实施例15中的方法，由此得到1.149克产物。得到以下反应分析结果：

2-甲基苯甲酸：93.0％(转化率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：90.0％(收率)

                     96.8％(选择性)

3-碘代-2-甲基苯甲酸：0.2％(收率)

                     0.2％(选择性)

5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体：85.2％(收率)

5-碘代-2-甲基苯甲酸：99.5％(以晶体形式的纯度)

通过分析如此得到的晶体，发现所述碘含量为5ppm，没有检测到Li，Na，K，Mg，Ca，Sr，Ba，Sc，Y，Ti，Zr，V，Nb，Cr，Mo，W，Mn，Fe，Ru，Co，Rh，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Al，In，Si，Sn，Pb，P，Sb或S。第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。

[实施例17]

实施例15中的滤液在收集晶体后浓缩，由此得到140克晶体。部分晶体(90％，126克)在结晶系统中再循环。有待再循环的晶体溶于液体中，所述液体通过与实施例15相同的反应形成并且已经从中除去了H-β-型沸石。向该溶液中加入10％硫代硫酸钠水溶液(200克)和水(2500克)，然后冷却至30℃。通过过滤收集沉淀的晶体，由此得到1228克产物。晶体在5-碘代-2-甲基苯甲酸方面的纯度为99.6％。通过分析如此得到的晶体，发现所述碘含量为5ppm，没有检测到Li，Na，K，Mg，Ca，Sr，Ba，Sc，Y，Ti，Zr，V，Nb，Cr，Mo，W，Mn，Fe，Ru，Co，Rh，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Al，In，Si，Sn，Pb，P，Sb或S。第1族和第2族元素含量均为1ppm或更少。在实施例14中，得到1204克5-碘代-2-甲基苯甲酸晶体。实施例17的结果表明，通过在结晶后再循环母液中含有的组分，5-碘代-2-甲基苯甲酸的回收率可以得到提高，而没有损害产物的纯度。

工业实用性

根据本发明，用于生产例如药物的功能化合物的5-碘代-2-甲基苯甲酸可通过简单方式以高纯度和高收率生产。由于本发明的生产方法包括简单的反应步骤和简单的分离/纯化步骤，减轻了提纯负担。并且，例如沸石催化剂的微孔化合物，当其从反应混合物中分离和再生并进行简单的处理之后，可以反复使用。因此本发明生产方法确保了催化剂的长使用寿命和高效率。

由于本发明以有利的方式实现了5-碘代-2-甲基苯甲酸的工业规模生产，因而本发明具有非常大的价值。

Claims (17)

1.一种通过2-甲基苯甲酸的碘化作用生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其特征在于所述方法包括如下基本步骤：在微孔化合物、碘、氧化剂和乙酸酐的存在下的2-甲基苯甲酸的碘化反应步骤，和包括升华、蒸馏、结晶或其两种或更多种组合的纯化步骤。

2.一种根据权利要求1所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中微孔化合物为β-型沸石。

3.一种根据权利要求2所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中β-型沸石具有10-250的Si/Al摩尔比。

4.一种根据权利要求3所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中β-型沸石中含有形成沸石的骨架的Si、Al和O之外的元素，其在骨架的内部或外部。

5.一种根据权利要求4所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中形成β-型沸石骨架的Si、Al和O之外的元素为选自下组的至少一种元素：Na、K、Cs、Ca、Mg、Ti、Sn、Fe、Ni、Zn、Pb和Ag。

6.一种根据权利要求1所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中氧化剂为碘酸和/或高碘酸。

7.一种根据权利要求1所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中微孔化合物从所述反应步骤所形成的反应混合物中分离和回收，然后在所述反应步骤中再使用。

8.一种根据权利要求7所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中分离和回收的微孔化合物被煅烧，然后在所述反应步骤中再使用。

9.一种根据权利要求8所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中分离和回收的微孔化合物用溶剂清洗，然后煅烧。

10.一种根据权利要求9所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中分离和回收的微孔化合物用作为溶剂的乙酸清洗。

11.一种根据权利要求8或9所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中分离和回收的微孔化合物在400-700℃煅烧。

12.一种根据权利要求1所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中反应步骤在作为溶剂的乙酸中进行。

13.一种根据权利要求1所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中纯化步骤为结晶，其中产物通过冷却或加入水而沉淀。

14.一种根据权利要求13所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中通过向1重量份形成的反应混合物中加入0.1-5重量份水而沉淀所述产物。

15.一种根据权利要求13或14所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中形成的反应混合物在10-80℃结晶以进行纯化。

16.一种根据权利要求13所述用于生产5-碘代-2-甲基苯甲酸的方法，其中在结晶后，所述溶剂从母液中除去，并且除去溶剂后得到的部分残余物在结晶系统中重复利用。

17.通过权利要求1-16中任一项所述方法生产的高纯度5-碘代-2-甲基苯甲酸，其具有99％或更高的5-碘代-2-甲基苯甲酸纯度，并且其中含有总量为500ppm或更少的作为杂质的碘、碘化合物、无机盐、过渡金属化合物、微孔化合物和金属氧化物。