TW201618778A - 用於治療副黏液病毒感染的組合療法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示一種化合物組合及使用該化合物組合來改善、治療及/或預防副黏液病毒感染之方法。

Description

用於治療副黏液病毒感染的組合療法 任何先前申請案以引用之方式併入
(例如)在申請案資料表或請求中確定國外或國內優先權聲明之與本申請案一起申請之任何及所有申請案係根據37 CFR 1.57及規則4.18及20.6規定以引用的方式併入。
序列表之引用
本申請案係連同電子格式之序列表一起申請。該序列表係作為名為ALIOS086.txt之文件提供，2015年8月3日創建，大小約4kb。呈電子格式之序列表之資訊全部以引用的方式併入本文中。
本申請案係關於化學、生物化學及醫學領域。更特定言之，本文揭示可用於改善、治療及/或預防副黏液病毒之化合物組合。
呼吸道病毒感染(包括上呼吸道及下呼吸道病毒感染)每年感染數百萬人，且係其死亡之首要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻子、竇、咽部及/或喉部。下呼吸道病毒感染涉及聲帶以下之呼吸系統，包括氣管、主支氣管及肺。
核苷類似物係一類已顯示會在活體外及活體內發揮抗病毒活性之化合物，且因此已成為廣泛研究治療病毒感染之主題。核苷類似物通常係治療上滅活化合物，其被宿主或病毒酶轉化為其各別活性抗代 謝物，其進而可抑制參與病毒或細胞增殖之聚合酶。活化作用藉由各種機制進行，諸如添加一或多個磷酸根基團，及、或與其他代謝過程組合。
本文所揭示之一些實施例係關於一種改善或治療副黏液病毒感染之方法，其可包括向感染副黏液病毒之個體投與有效量之一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述任一者之醫藥上可接受的鹽之組合，其中該副黏液病毒感染可選自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染及偏肺病毒感染。
本文所揭示之其他實施例係關於一種改善或治療副黏液病毒感染之方法，其包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述任一者之醫藥上可接受的鹽之組合，其中該副黏液病毒感染可選自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染及偏肺病毒感染。
本文所揭示之還有其他實施例係關於有效量之一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述任一者之醫藥上可接受的鹽之組合之用途，其係用於改善或治療副黏液病毒感染，其中該副黏液病毒感染可選自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染及偏肺病毒感染。
本文所揭示之再還有其他實施例係關於有效量之一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述任一者之醫藥上可接受的鹽之組合之用途，其係用於改善或治療副黏液病毒感染，其中該副黏液病毒感染可選自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染及偏肺病毒感染。
圖1顯示實例抗-RSV劑。
副黏液病毒(Paramyxoviridae)科係單股RNA病毒科。副黏液病毒 科之若干屬包括呼吸道病毒屬(respirovirus)、腮腺炎病毒屬(rubulavirus)、肺病毒屬(pneumovirus)及偏肺病毒。此等病毒係經由直接或密切接觸受污染之呼吸道飛沫或污染物(fomes)進行人際傳播。
人類呼吸道合胞病毒(RSV)係肺病毒屬之物種，且係陰性單股RNA病毒。RSV會導致呼吸道感染，且與細支氣管炎及肺炎有關。RSV感染之症狀包括咳嗽、打噴嚏、流鼻涕、發熱、食慾下降、咽喉炎、頭痛及喘鳴。RSV係全世界不足一歲之兒童之細支氣管炎及肺炎之最常見病因，且係較大兒童及成年人之氣管支氣管炎之病因。在美國，每年75,000至125,000名嬰兒因RSV而住院。在年齡大於65歲之成年人中，估計14,000例死亡及177,000例住院被歸因為RSV。
目前，感染RSV的人之治療選擇有限。通常開處方以治療細菌感染之抗生素及非處方藥不能有效治療RSV，且可能僅有助於緩解一些症狀。在嚴重情形下，可開具霧化支氣管擴張劑(諸如沙丁胺醇(albuterol))處方來緩解一些症狀，諸如喘鳴。已批准RespiGam®(RSV-IGIV，MedImmune，獲批用於年齡小於24個月之高風險兒童)及Synagis®(帕利珠單抗(palivizumab)，MedImmune，獲批用於年齡小於24個月之高風險兒童)針對RSV之預防用途，且已批准Virzole®(藉由氣溶膠給藥之利巴韋林(ribavirin)，ICN pharmaceuticals)用於治療RSV。
副流行性感冒病毒通常係反義RNA病毒。呼吸道病毒屬之物種包括人類副流行性感冒病毒1及3；腮腺炎病毒屬之物種包括人類副流行性感冒病毒2及4。人類副流行性感冒病毒包括四種血清型類型(HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3及HPIV-4)，且人類副流行性感冒病毒4(HPIV-4)包括兩種抗原子群A及B。人類副流行性感冒病毒可導致上呼吸道及下呼吸道感染。人類副流行性感冒病毒1(HPIV-1)及人類副流 行性感冒病毒2(HPIV-2)可能與格魯布性喉頭炎(croup)有關；人類副流行性感冒病毒3(HPIV-3)可能與細支氣管炎及肺炎有關。據疾病控制及預防中心(CDC)稱，沒有針對人類副流行性感冒病毒之疫苗。
偏肺病毒之物種係人類偏肺病毒。人類偏肺病毒係陰性單股RNA病毒。人類偏肺病毒可在人類(例如幼兒)中導致呼吸道感染，諸如上呼吸道及下呼吸道感染。
呼吸道感染包括感冒、格魯布性喉頭炎、肺炎、支氣管炎(bronchitis)、氣管支氣管炎(tracheobronchitis)及細支氣管炎。症狀可包括咳嗽、流鼻涕、鼻充血、咽喉炎、發熱、呼吸困難、不正常快速呼吸、喘鳴嘔吐、腹瀉及耳朵感染。
定義
除非另外定義，否則本文中使用的所有技術及科學術語具有與熟習此項技術者通常所理解的相同含義。除非另有說明，否則本文所引用之所有專利案、申請案、公開申請案及其他公開案之全文均以引用的方式併入。除非另有說明，否則在本文術語對應複數個定義之情形下，以彼等在此部分中之定義為準。
如本文所使用，任何「R」基團如(但不限於)R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A、R22A、R23A、R24A、R25A、R26A、R27A、R28A、R29A、R30A、R31A、R32A、R33A、R34A、R35A、R36A、R37A及R38A代表可附接至所示原子之取代基。R基團可經取代或未經取代。若兩個「R」基團被描述為「一起」，則該等R基團及其所附接之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環。例如，但不受限制地，若NRa Rb基團之Ra及Rb表述為「一起」，則意指其等彼此共價地結合形成環：
此外，若將兩個「R」基團描述為與其所附接之原子「一起」形成環作為替代，則該等R基團並不限於先前所定義之變量或取代基。
無論何時將基團描述為「視情況經取代」，該基團可係未經取代或經一或多個所示取代基取代。同樣，當將基團描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則該(等)取代基可選自一或多個所示取代基。若未指示取代基，則所說「視情況經取代的」或「經取代的」基團可經一或多個個別及獨立地選自以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫代羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O硫代胺甲醯基、N硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、硝基、硫基(sulfenyl)、亞磺醯基、磺醯基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、單取代胺基及二取代胺基。
如本文所使用，「Ca至Cb」(其中「a」及「b」為整數)係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數目，或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜脂環基之環中之碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基環、環烯基環、芳基環、雜芳基環或雜脂環基環可包含「a」至「b」(包括a及b)個碳原子。因此，例如「C1至C4烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，亦即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。若未針對烷基、烯基、炔基、環烷基環烯基、芳基、雜芳基或雜脂環基指定「a」及「b」，則採用此等定義中所述之最寬範圍。
如本文所使用，「烷基」係指包括完全飽和(無雙鍵或三鍵)烴基 之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(本文中每當其出現時，數字範圍諸如「1至20」係指給定範圍中之各個整數；例如，「1至20個碳原子」意指可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包括20個碳原子組成之烷基，然而，該定義亦涵蓋未指定數字範圍時之術語「烷基」情況)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可為具有1至6碳原子之低碳數烷基。該等化合物之烷基可表示為「C1-C4烷基」或類似表示。僅舉例言之，「C1-C4烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即，烷基鏈係選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基。典型烷基包括(但絕不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「烯基」係指直鏈或分支烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之實例包括丙二烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。
如本文所使用，「炔基」係指直鏈或分支烴鏈中含有一或多個三鍵之烷基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。
如本文所使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合方式結合在一起。環烷基可在該(等)環中包含3至10個原子或在該(等)環中包含3至8個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括(但絕不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所使用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但是，若存在超過一個雙鍵，則該等雙鍵無法在所有環中形成完全非定域π電子系統(否則，該基團將係如本文所定義之「芳基」)。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合 方式連接在一起。環烯基可在該(等)環中包含3至10個原子或在該(等)環中包含3至8個原子。環烯基可未經取代或經取代。
如本文所使用，「芳基」係指在所有環中具有完全非定域π電子系統之碳環(全部為碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環環共用化學鍵之稠合環系統)。芳基中碳原子數目可有所不同。例如，芳基可為C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁。芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如，1至5個雜原子)(亦即不同於碳之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫)之單環、雙環及三環芳族環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)。雜芳基環中之碳原子數目可有所不同。例如，雜芳基可在該(等)環中包含4至14個原子，在該(等)環中包含5至10個原子或在該(等)環中包含5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括其中兩個環(諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環，或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵之稠合環系統。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉、噌啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「雜環基」或「雜脂環基」係指三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員至18員單環、雙環及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況包含一或多個不飽和鍵，但其位置使得所有環中不會出現完全非定域π電子系統。該(等)雜原子係不同於碳之元素，包括(但不限於)氧、硫 及氮。雜環可另外包含一或多個羰基或硫羰基官能基，以使該定義包括側氧基-系統或硫代-系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合方式結合在一起。此外，雜脂環中之任何氮可經四級胺化。雜環基或雜脂環基可未經取代或經取代。此等「雜環基」或「雜脂環基」之實例包括(但不限於)1,3-二咢辛、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊環、1,3-二氧戊環、1,4-二氧戊環、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己烯(oxathiin)、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊烯(dithiole)、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸二氧哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑烷酮、噻唑啉、四氫噻唑、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫噻喃、硫代嗎啉、硫代嗎啉亞碸、硫代嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文所使用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基連接之芳基作為取代基。芳烷基之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。
如本文所使用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基連接之雜芳基作為取代基。雜芳基(烷基)之低碳數伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及其苯并稠合類似物。
「(雜脂環基)烷基」及「(雜環基)烷基」係指經由低碳數伸烷基連接之雜環或雜脂族環(heteroalicyclylic)基團作為取代基。雜環基(烷基)之低碳數伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-哌喃4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-硫氮雜環己烷-4-基(甲基)。
「低碳數伸烷基」係經由末端碳原子形成鍵結以連接分子部分之直鏈-CH2-系鏈(tethering)基團。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低碳數伸烷基可藉由用「經取代」定義下所列之取代基置換該低碳數伸烷基之一或多個氫而被取代。
如本文所使用，「烷氧基」係指式-OR，其中R係本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性清單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苄氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「醯基」係指經由羰基連接作為取代基之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「羥烷基」係指其中一或多個氫原子被羥基置換之烷基。示例性羥烷基包括(但不限於)2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基及2,2-二羥乙基。羥烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「鹵代烷基」係指其中一或多個氫原子被鹵素置換之烷基(例如，單鹵代烷基、二鹵代烷基及三鹵代烷基)。此等基團 包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「鹵代烷氧基」係指其中一或多個氫原子被鹵素置換之-O-烷基(例如，單鹵代烷氧基、二鹵代烷氧基及三鹵代烷氧基)。此等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵代烷氧基可經取代或未經取代。
「硫基」係指「-SR」，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。硫基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」，其中R可與針對硫基一樣進行定義。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指「SO2R」，其中R可與針對硫基一樣進行定義。磺醯基可經取代或未經取代。
「O-羧基」係指「RC(=O)O-」，其中R可為氫、如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」，其中R可與針對O-羧基一樣進行定義。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「硫代羰基」係指「-C(=S)R」，其中R可與針對O-羧基一樣進行定義。硫代羰基可經取代或未經取代。
「三鹵甲磺醯基」係指「X3CSO2-」，其中各X為鹵素。
「三鹵甲磺醯胺基」係指「X3CS(O)2N(RA)-」，其中各X為鹵素，且RA為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、(雜芳基)烷基或(雜脂環基)烷基。
如本文所使用之術語「胺基」係指-NH2基團。
如文中所使用，術語「羥基」係指-OH基團。
「氰基」基團係指「-CN」基團。
如本文所使用之術語「疊氮基」係指-N3基團。
「異氰酸基」基團係指「-NCO」基團。
「硫氰酸基」基團係指「-CNS」基團。
「異硫氰酸基」基團係指「-NCS」基團。
「巰基」基團係指「-SH」基團。
「羰基」基團係指「C=O」基團。
「S-磺醯胺基」基團係指「-SO2N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」基團係指「RSO2N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」基團係指「-OC(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」基團係指「ROC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫代胺甲醯基」基團係指「-OC(=S)-N(RARB)」基團，其中 RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫代胺甲醯基」基團係指「ROC(=S)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」基團係指「-C(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」基團係指「RC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。
如本文所使用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意指元素週期表第7欄之放射穩定原子中的任一者，諸如氟、氯、溴及碘。
當未指定取代基之數目時(例如，鹵代烷基)，可能存在一或多個取代基。例如，「鹵代烷及」可包括一或多個相同或不同鹵素。作為另一實例，「C1-C3烷氧基苯基」可包括一或多個含一個、兩個或三個原子之相同或不同烷氧基。
如本文所使用，除非另有指示，否則任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫符合其習慣用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生化命名委員會(參見Biochem.11：942-944(1972))。
術語「-N-連接胺基酸」係指經由主鏈胺基或單取代胺基附接至所示部分之胺基酸。當胺基酸係以-N-連接胺基酸附接時，則不存在 一個作為主鏈胺基或單取代胺基之一部分之氫，且該胺基酸係經由氮附接。N-連接胺基酸可經取代或未經取代。
術語「-N-連接胺基酸酯衍生物」係指其中主鏈羧酸基被轉化為酯基之胺基酸。在一些實施例中，該酯基具有選自烷基-O-C(=O)-、環烷基-O-C(=O)-、芳基-O-C(=O)-及芳基(烷基)-O-C(=O)-之化學式。酯基之非限制性清單包括以下之經取代及未經取代形式：甲基-O-C(=O)-、乙基-O-C(=O)-、正丙基-O-C(=O)-、異丙基-O-C(=O)-、正丁基-O-C(=O)-、異丁基-O-C(=O)-、第三丁基-O-C(=O)-、新戊基-O-C(=O)-、環丙基-O-C(=O)-、環丁基-O-C(=O)-、環戊基-O-C(=O)-、環己基-O-C(=O)-、苯基-O-C(=O)-、苄基-O-C(=O)-及萘基-O-C(=O)-。N-連接胺基酸酯衍生物可經取代或未經取代。
術語「-O-連接胺基酸」係指經由主鏈羧酸基之羥基附接至所示部分之胺基酸。當胺基酸係以-O-連接胺基酸附接時，則不存在一個作為主鏈羧酸基之羥基之一部分之氫，且該胺基酸係經由氧附接。O-連接胺基酸可經取代或未經取代。
如本文所使用，術語「胺基酸」係指任何胺基酸(標準及非標準胺基酸)，包括(但不限於)α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸及δ-胺基酸。適宜胺基酸之實例包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。適宜胺基酸之其他實例包括(但不限於)鳥胺酸、羥腐胺離胺酸、2-胺基異丁酸、脫氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正亮胺酸。
術語「干擾素」係如同一般技術者通常所理解一般用於本文中。熟習此項技術者已知幾類干擾素，諸如I型干擾素、2型干擾素及 3型干擾素。實例之非限制性清單包括：α-干擾素、β-干擾素、δ-干擾素、γ干擾素、λ干擾素、ω-干擾素、τ-干擾素、x-干擾素、複合干擾素及脫唾液酸干擾素。干擾素可經聚乙二醇化。1型干擾素之實例包括干擾素α 1A、干擾素α 1B、干擾素α 2A、干擾素α 2B、聚乙二醇化-干擾素α 2a(PEGASYS,Roche)、重組干擾素α 2a(ROFERON,Roche)、吸入性干擾素α 2b(AERX,Aradigm)、聚乙二醇化-干擾素α 2b(ALBUFERON,Human Genome Sciences/Novartis,PEGINTRON,Schering)、重組干擾素α 2b(INTRON A,Schering)、聚乙二醇化干擾素α 2b(PEG-INTRON,Schering,VIRAFERONPEG,Schering)、干擾素β-1a(REBIF,Serono,Inc.and Pfizer)、複合干擾素α(INFERGEN,Valeant Pharmaceutical)。2型干擾素之實例包括干擾素γ1、干擾素γ2及聚乙二醇化干擾素γ；且3型干擾素之實例包括干擾素λ1、干擾素λ2及干擾素λ3。
術語「硫代磷酸酯(phosphorothioate)」及「硫代磷酸酯(phosphothioate)」係指通式之化合物、其質子化形式(例如，及)及其互變異構體(諸如)。
如本文所使用，術語「磷酸酯」係以熟習此項技術者所理解之一般意義使用，且包括其質子化形式(例如，及)。如本文所使用，術語「單磷酸酯」、「二磷酸酯」及「三磷酸酯」係以熟習此項技術者所理解之一般意義使用，且包括質子化 形式。
如本文所使用之術語「保護基」係指添加至分子中以防止該分子中之現有基團經歷非所需化學反應之任何原子或原子團。保護基部分之實例係描述在T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,1999及J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，出於揭示適宜保護基之有限目的以引用的方式將二者併入。可如此選擇保護基部分，以使得其對某些反應條件穩定，且容易在方便階段用自此項技術已知之方法移除。保護基之非限制性清單包括苄基；經取代的苄基；烷基羰基及烷氧基羰基(例如，第三丁氧基羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基)；芳基烷基羰基及芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；經取代的甲醚(例如，甲氧基甲醚)；經取代的乙醚；經取代的苄基醚；四氫哌喃基醚；矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三-異丙基矽烷氧基甲基、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基或第三丁基二苯基矽烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，碳酸甲氧基甲酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非環狀縮酮(例如，二甲縮醛)；環狀縮酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二氧戊環及彼等本文所述者)；非環狀縮醛；環狀縮醛(例如，彼等本文所述者)；非環狀半縮醛；環狀半縮醛；環狀二硫縮酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫雜環戊烷)；或硫酯(例如，彼等本文所述者)及三芳基甲基(例如，三苯甲基；單甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；及彼等本文所述者)。
術語「醫藥上可接受的鹽」係指化合物之不會對所投與生物造成顯著刺激，且不會消除該化合物之生物活性及性質之鹽。在一些實施例中，該鹽係該化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機 酸(諸如氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應得到。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸(諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應得到。醫藥鹽亦可如下得到：藉由使化合物與鹼反應形成鹽，諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、C1-C7烷胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)形成之鹽。
除非另有明確說明，否則本申請案中(特別係隨附申請專利範圍中)所使用之術語及片語及其變體應視為開放式，而非限制。作為前文之實例，術語「包括(including)」應解讀為意指「包括(而無限制)」、「包括(但不限於)」或類似含義；如本文所使用之術語「包含(comprising)」係「包括(including)」、「含有(containing)」或「以...為特徵(characterized by)」之同義詞，且具有包容性或開放性，且不排除其他未引述元素或方法步驟；術語「具有(having)」應解讀為「至少具有」；術語「包括(include)」應解讀為意指「包括(但不限於)」；術語「實例」係用於提供正在討論之項目之示例性實例，並非其詳盡或限制性清單；且使用術語如「較佳地」、「較佳的」、「期望的(desired)」或「期望的(desirable)」及具有類似含義之單詞不應理解為暗示某些特徵對結構或功能至關重要、必不可少或甚為重要，而僅僅旨在強調可或不可在特定實施例中使用之替代性或其他特徵。此外，術語「包含(comprising)」應理解為片語「至少具有」或「至少包括」之同義詞。當用於製程之語境中時，術語「包含」意指該製程至少包括所列舉步驟，但可包括額外步驟。當用於化合物、組合物或裝置之語境中時，術語「包含」意指該化合物、組合物或裝置至少包含 所列舉特徵或組分，但還可包括其他特徵或組分。同樣，除非另有明確說明，否則與連詞「及」相連之一組項目不應解讀為要求彼等項目中之各者及每一者均存在於該組中，而是應解讀為「及/或」。類似地，除非另有明確說明，否則與連詞「或」相連之一組項目不應解讀為要求該組內相互排斥，而是應解讀為「及/或」。
就本文中使用實質上任何複數及/或單數術語而言，熟習此項技術者可根據上下文及/或應用將複數轉化為單數及/或將單數轉化為複數。為清楚起見，本文可明確列出各種單數/複數排列。不定冠詞「一」不排除複數。單一處理器或其他單元可滿足申請專利範圍中所述若干項目之功能。在相互不同的附屬項中列舉某些措施之純粹事實不表明無法有利地使用該等措施之組合。申請專利範圍內之任何參考標記不應視為限制範圍。
應理解，於本文所述具有一或多個對掌性中心之任何化合物中，假若未明確指出絕對立體化學結構，則各中心可獨立地為R構型或S構型或其混合物。因此，本文提供之化合物可係對映體上純正、對映體上強化的外消旋混合物、非對映體上純正、非對映體上強化的或立體異構混合物。此外，應理解，於本文所述具有一或多個產生可定義為E或Z之幾何異構體之雙鍵之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z、或其混合物。
同樣，應理解，在任何所述化合物中，亦希望包括所有互變異構形式。例如，欲包括磷酸酯及硫代磷酸酯基之所有互變異構體。硫代磷酸酯之互變異構體之實例包括以下：及。此外，希望包括此項技術中已知之雜環鹼基之所有互變異構體，包括天然及非天 然嘌呤鹼基及嘧啶鹼基之互變異構體。
應理解，當本文所揭示化合物具有未填滿價時，則此等價應填充氫或其同位素，例如氫-1(氕)及氫-2(氘)。
應理解，本文所述化合物可經同位素標記。經同位素(諸如氘)取代可提供源自更佳代謝安定性(諸如例如，活體內半衰期增加或劑量要求降低)的一些治療優點。化合物結構中所指出之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於該化合物中。在化合物中可存在氫原子之任何位置上，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另有明確規定，否則本文提及某一化合物時包括所有可能的同位素形式。
應理解，本文所述方法及組合包括結晶形式(亦稱為多晶型，其包括化合物之相同元素組成之不同晶體組合排列)、非晶相、鹽、溶劑化物及水合物。在一些實施例中，本文所述化合物與醫藥上可接受的溶劑如水、乙醇或類似物以溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文所述化合物係以非溶劑化形式存在。溶劑化物包含化學計量或非化學計量量之溶劑，且可在結晶過程中與醫藥上可接受的溶劑如水、乙醇或類似物形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為酒精時形成醇化物。此外，本文提供之化合物可以非溶劑化及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為相當於非溶劑化形式。
當提供數值範圍時，應理解，該範圍之上限值及下限值、及該上限值與下限值間之各介入值涵蓋在該等實施例中。
化合物 化合物(A)
本文所述之一些實施例單體上係關於化合物(A)或其醫藥上可接 受的鹽之用途，其中：
其中：R1可選自H(氫)、視情況經取代的醯基、視情況經取代的O-連接胺基酸、及；R2可為氯(Cl)或疊氮基(N3)；R3可選自OH、-OC(=O)RA1及視情況經取代的O-連接胺基酸；R4及R5可獨立地為H(氫)或D(氘)；R6及R7可獨立地不存在、為H(氫)、及；R8、R9及各R10可獨立地不存在、為H(氫)；RA1可為視情況經取代的C1-24烷基；RA2可獨立地選自H(氫)、視情況經取代的C1-24烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的-O-C1-24烷基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基、視情況經取代的-O-單環雜環基、及；RA3可選自H(氫)、視情況經取代的C1-24烷基及視情況經取代的芳基；RC1及RC2可 獨立地選自H(氫)、視情況經取代的C1-24烷基及視情況經取代的芳基；m可為1或2；s可為0、1、2或3；t可為0或1；且Z1可為O(氧)或S(硫)。
在一些實施例中，R1可為H(氫)。其中R1為H，化合物(A)可為核苷。在其他實施例中，R1可為視情況經取代的醯基。在其他實施例中，R1可為-C(=O)RB1，其中RB1可選自視情況經取代的C1-12烷基、視情況經取代的C2-12烯基、視情況經取代的C2-12炔基、視情況經取代的C3-8環烷基、視情況經取代的C5-8環烯基、視情況經取代的C6-10芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的雜環基、視情況經取代的芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代的雜環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，RB1可為經取代的C1-12烷基。在其他實施例中，RB1可為未經取代的C1-12烷基。在一些實施例中，RB1可為未經取代的C1-6烷基。
在還有其他實施例中，R1可為視情況經取代的O-連接胺基酸。適宜O-連接胺基酸之實例包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。適宜胺基酸之其他實例包括(但不限於)鳥胺酸、羥腐胺離胺酸、2-胺基異丁酸、脫氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正亮胺酸。在一些實施例中，O-連接胺基酸可具有結構，其中RB2可選自氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-6鹵代烷基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的C6芳基、視情況經取代的C10芳基及視情況經取代的芳基(C1-6烷基)；且RB3可為氫或視情 況經取代的C1-4-烷基；或RB2及RB3一起形成視情況經取代的C3-6環烷基。熟習此項技術者理解，當R1為視情況經取代的O-連接胺基酸時，化合物(A)之R1O-之氧為該視情況經取代的O-連接胺基酸之一部分。例如，當R1為時，以「*」指示之氧係化合物(A)之R1O-之氧。
當RB2係經取代時，RB2可經一或多個選自N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代的芳基、羥基、視情況經取代的雜芳基、O-羧基及胺基之取代基取代。在一些實施例中，RB2可為未經取代的C1-6烷基，諸如彼等本文所述者。在一些實施例中，RB2可為氫。在其他實施例中，RB2可為甲基。在一些實施例中，RB3可為氫。在其他實施例中，RB3可為視情況經取代的C1-4-烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一實施例中，RB3可為甲基。根據針對RB2及RB3所選擇的基團，RB2及RB3所附接的碳可為對掌性中心。在一些實施例中，RB2及RB3所附接的碳可為(R)-對掌性中心。在其他實施例中，RB2及RB3所附接的碳可為(S)-對掌性中心。
在再還有其他實施例中，R1可為。其中R1為，在一些實施例中，R6及R7中之至少一者可不存在或為H。在其他實施例中，R6及R7均可獨立地不存在或為H。熟習此項技術者理解，當R6及R7可獨立地不存在或為H時，化合物(A)可為單磷酸酯。熟習此項技術者亦理解，當R6及/或R7不存在時，與R6及/或R7相連之氧將具有負電荷。例如，當R6不存在時，與R6相連之氧將具有相 關負電荷。
在一些實施例中，R6及R7中之至少一者為。在一些實施例中，R6與R7可均為 。當R6及R7中之一者或二者為 時，RC1及RC2可獨立地選自氫、視情況經取代的C1-24烷基及視情況經取代的芳基；RA2可獨立地選自氫、視情況經取代的C1-24烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的-O-C1-24烷基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基、視情況經取代的-O-單環雜環基、及；且Z1可獨立地為O(氧)或S(硫)。在一些實施例中，RC1及RC2可為氫。在其他實施例中，RC1及RC2中之至少一者可為視情況經取代的C1-24烷基或視情況經取代的芳基。在一些實施例中，RA2可為視情況經取代的C1-24烷基。在其他實施例中，RA2可為視情況經取代的芳基。在其他實施例中，RA2可為視情況經取代的-O-C1-24烷基或視情況經取代的-O-芳基。在其他實施例中，RA2可為視情況經取代的-O-雜芳基或視情況經取代的-O-單環雜環基。在一些實施例中，Z1可為O(氧)。在其他實施例中，Z1可為S(硫)。在一些實施例中，s可為0。在其他實施例中，s可為1。在其他實施例中，s可為2。在其他實施例中，s可為3。在一 些實施例中，s可為0，且RA2可為或。在一些實施例中，R6與R7中之一者或二者可為異丙氧基羰氧基甲基(POC)。在一些實施例中，R6與R7中之一者或二者可為特戊醯氧甲基(ROM)。在一些實施例中，R6及R7可均為視情況經取代的異丙氧基羰氧基甲基，並形成視情況經取代的雙(異丙氧基羰氧基甲基)(雙(POC))前藥。在一些實施例中，R6及R7可均為視情況經取代的特戊醯氧甲基，並形成視情況經取代的雙(特戊醯氧甲基)(雙(POM))前藥。
在一些實施例中，R6與R7可均為。在 一些實施例中，R6及R7中之至少一者為在一些實施例中，RA3可為氫。在其他實施例中，RA3可為視情況經取代的C1-24烷基。在其他實施例中，RA3可為視情況經取代的芳基。在一些實施例中，RA3可為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，t可為0。在其他實施例中，t可為1。在一些實施例中，R6及R7中之一者或二者可為視情況經取代的S-醯基硫乙基(SATE)，並形成視情況經取代的SATE酯前藥。
在一些實施例中，R6及R7中之一者可為，且R6及R7中之另一者可不存在或為H。
在一些實施例中，R1可為，R8、R9及各R10可獨立地不存在或為氫；m可為1或2。在一些實施例中，m可為1，且R8、R9及R10可獨立地不存在或為氫。在其他實施例中，m可為2，且R8、R9及各R10可獨立地不存在或為氫。熟習此項技術者理解，當m為1時，R1可為二磷酸酯。同樣，熟習此項技術者理解，當m為2時，R1可為三磷酸酯。當R8、R9及/或R10不存在時，熟習此項技術者理解，與R8、R9及/或R10相連之氧將具有相關負電荷。例如，當R8不存在時，與R8相連之氧將具有負電荷，其可表示為O-。
在一些實施例中，R2可為氯，使得2’-位置經氯甲基取代。在其他實施例中，R2可為疊氮基，使得2’-位置經疊氮基甲基取代。
附接至環之3’-位置之基團可有所不同。在一些實施例中，R3可為OH。在其他實施例中，R3可為-OC(=O)RA1。在一些實施例中，RA1可為視情況經取代的C1-6烷基。在其他實施例中，R3可為視情況經取代的O-連接胺基酸，諸如O-連接α-胺基酸。當R3為視情況經取代的O-連接胺基酸時，R3可具有結構，其中RB3可選自氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-6鹵代烷基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的C6芳基、視情況經取代的C10芳基及視情況經取代的芳基(C1-6烷基)；且RB4可為氫或視情況經取代的C1-4-烷基；或RB3及RB4一起形成視情況經取代的C3-6環烷基。
當RB3係經取代時，RB3可經一或多個選自N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代的芳基、羥基、視情況經取代的雜芳基、O-羧基及 胺基之取代基取代。在一些實施例中，RB3可為未經取代的C1-6烷基，諸如彼等本文所述者。在一些實施例中，RB3可為氫。在其他實施例中，RB3可為甲基。在一些實施例中，RB4可為氫。在其他實施例中，RB4可為視情況經取代的C1-4-烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一實施例中，RB4可為甲基。根據針對RB3及RB4所選擇的基團，RB3及RB4所附接的碳可為對掌性中心。在一些實施例中，RB3及RB4所附接的碳可為(R)-對掌性中心。在其他實施例中，RB3及RB4所附接的碳可為(S)-對掌性中心。
適宜及之實例包括以下：
在一些實施例中，R4與R5可均為氫(H)。在其他實施例中，R4與R5可均為氘(D)。在其他實施例中，R4及R5中之一者可為氫，且R4及R5中之另一者可為氘。
如本文所使用，在化合物(A)之具有氫之任何位置上，氫可為氫 之同位素，諸如氫-2(氘)。在一些實施例中，化合物(A)可為化合物(A1)。化合物(A1)之一些實施例提供於表A中。
在表A之一些實施例中，R1可為氫。在表A之一些實施例中，R1可為氘。在表A之其他實施例中，R1可為視情況經取代的醯基，例如，R1可為-C(=O)C1-6烷基。在表A之一些實施例中，R3可為OH。在表A之其他實施例中，R3可為-OC(=O)RA1。在表A之一些實施例中，R1可為氫，且R3可為OH。在表A之其他實施例中，R1可為視情況經取代的醯基，且R3可為-OC(=O)RA1。在表A之一些實施例中，R1可為-C(=O)C1-6烷基，且R3可為-OC(=O)C1-6烷基。在表A之一些實施例中，R1可為，且R3可為。在一些實施例中，R1及/或 R3可包含一或多個氘原子。例如，R1可為氘，或R1可為 及/或R3可為或R3可為OD。
化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可充當鏈終止劑，並抑制病毒(諸如副黏液病毒)之複製。
化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之實例包括以下： 及或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之其他實例包括： 及或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之其他實例包括以下：及或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
化合物(B)
各種化合物可為化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施 例中，化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽可選自抗-RSV抗體、融合蛋白抑制劑、N-蛋白抑制劑、RSV聚合酶抑制劑、IMPDH抑制劑、干擾素及抑制RSV病毒之其他化合物、或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽可為抗-RSV劑。在一些實施例中，化合物(B)可為抗-RSV抗體或其醫藥上可接受的鹽。抗-RSV抗體之實例包括(但不限於)RSV-IGIV(RespiGam®)、帕利珠單抗(Synagis®，一種嵌合人源化IgG單株抗體)及莫維珠單抗(motavizumab)(MEDI-524，人源化單株抗體)及前述之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，化合物(B)可為融合蛋白抑制劑或其醫藥上可接受的鹽。融合蛋白抑制劑之非限制性清單包括以下：1-環丙基-3-[[1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(BMS-433771)、4,4"-雙-{4,6-雙-[3-(雙-胺甲醯基甲基-胺磺醯基)-苯基胺基]-(1,3,5)三嗪-2-基胺基}-聯苯-2,2"-二磺酸(RFI-641)、4,4'-雙[4,6-二[3-胺基苯基-N,N-雙(2-胺甲醯基乙基)-磺醯基亞胺基]-1,3,5-三嗪-2-基胺基]-聯苯-2,2'-二磺酸二鈉鹽(CL387626)、2-[[2-[[1-(2-胺基乙基)-4-哌啶基]胺基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-3-吡啶酚(JNJ-2408068)、2-[[6-[[[2-(3-羥丙基)-5-甲基苯基]胺基]甲基]-2-[[3-(嗎啉-4-基)丙基]胺基]苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基吡啶-3-醇(TMC-353121)、5,5'-雙[1-(((5-胺基-1H-四唑基)亞胺基)甲基)]2,2',4"-次甲基三苯酚(VP-14637、MDT-637)、N-(2-羥乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3-基)苯磺醯胺(P13)、2-((2-((1-(2-胺基乙基)哌啶-4-基)胺基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-醇(R170591)、1,4-雙(3-甲基吡啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷(C15)、(R)-9b-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1',2'：1,2]吡 咯并[3,4-c]吡啶-5(9bH)-酮(BTA9981)、2,2-雙(二十二烷氧基-氧基甲基)丙基-5-乙醯胺基-3,5-二脫氧-4,7,8,9-四-O-(鈉-氧基磺醯基)-D-丙三氧基-D-半乳糖基-2-吡喃神經氨酸酯(nonulopyranosidonate)(MBX-300)、BTA-C286、N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲磺醯胺(GS-5806)、抗-RSV奈米抗體(例如，ALX-0171(三價奈米抗體，例如彼等描述於2010年6月7日申請之美國公開案第2012/0128669號中者，出於其關於奈米抗體之描述之有限目的，以引用的方式將該案併入本文中)、Ablynx)及肽融合抑制劑(諸如具有序列DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL之肽(T-67，SEQ ID NO：1，2000年2月29日申請之美國專利案第6,623,741號)及具有序列FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST之肽(T-118，SEQ ID NO：2，2000年2月29日申請之美國專利案第6,623,741號)及前述之醫藥上可接受的鹽。出於其關於肽融合抑制劑之描述之有限目的，以引用的方式將美國專利案第6,623,741號併入本文中。
在一些實施例中，化合物(B)可為N-蛋白抑制劑或其醫藥上可接受的鹽。示例性N-蛋白抑制劑為(S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)脲(RSV-604)、STP-92(透過基於奈米顆粒之遞送系統遞送之siRNA，Sirnaomics)及iKT-041(Inhibikase)及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，化合物(B)可為RSV聚合酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽。RSV聚合酶抑制劑之實例包括(但不限於)6-{4-[(聯苯-2-基羰基)胺基]苯甲醯基}-N-環丙基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-d][1]苯并氮呯-2-甲醯胺(YM-53403)、N-環丙基-5-(4-(2-(吡咯啶-1-基)苯甲醯胺基)苯甲醯基)-5,6,7,10-四氫苯并[b]環戊[d]氮呯-9-甲醯胺、6-(4-(2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)菸鹼醯胺基)苯甲醯基)-N-環丙基-5,6-二氫 -4H-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氮呯-2-甲醯胺、4-胺基-8-(3-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基}丙基)-6,6-二甲基-2-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-咪唑并[4,5-h]-異喹啉-7,9(6H,8H)-二酮(CAS註冊號851658-10-1)及6-(4-(2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)菸鹼醯胺基)苯甲醯基)-N-環丙基-5,6-二氫-4H-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氮呯-2-甲醯胺(AZ27)、及前述之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，化合物(B)可為IMPDH抑制劑或其醫藥上可接受的鹽。IMPDH抑制劑之非限制性清單包括：利巴韋林、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺(EICAR)、4-羥基-3-β-D-呋喃核糖基吡唑-5-甲醯胺(吡唑呋喃菌素(pyrazofurin))、1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(塔利韋林(Taribavirin)、韋拉米啶(viramidine))、1,3,4-噻二唑-2-基氰胺(LY253963)、3-(3-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)脲基)苄基胺甲酸四氫呋喃-3-基酯(VX-497)、(4E)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸(麥考酚酸)及(E)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-側氧基-1H-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸2-嗎啉-4-基乙酯(嗎替麥考酚酯(Mycophenolate Mofetil))或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，化合物(B)可為干擾素或其醫藥上可接受的鹽。本文描述干擾素之實例。在一些實施例中，干擾素可為聚乙二醇化干擾素。在一些實施例中，干擾素可為1型干擾素，例如α-干擾素(IFN-α)。示例性α-干擾素包括聚乙二醇化干擾素-α-2a(PEGASYS®)、聚乙二醇化干擾素-α-2b(PEG-INTRON®)及複合干擾素-1(INFERGEN®)。在其他實施例中，1型干擾素可為β-干擾素(IFN-β)。在一些實施例中，干擾素可為2型干擾素。在其他實施例中，干擾素可為3型干擾素，諸如λ-干擾素(IFN-λ)及聚乙二醇化干擾素λ。
在一些實施例中，化合物(B)可為抑制RSV病毒之其他化合物或其醫藥上可接受的鹽。其他抑制RSV病毒之化合物之實例包括(但不限於)雙股RNA寡核苷酸、5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-異噁唑-4-甲醯胺(來氟米特(leflumomide))、N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙醯胺(JMN3-003)、Medi-559、Medi-534、Medi-557、重組人類CC10之氣管內調配物(CG-100)、高效價人類免疫球蛋白(RI-001，ADMA Biologics Inc.)及針對G蛋白之非中和mAb(mAb 131-2G)、或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。雙股RNA寡核苷酸之非限制性清單為ALN-RSV01(具有有意股序列(5'至3')GGCUCUUAGCAAAGUCAAGdTdT(SEQ ID NO.3)及具有反義股序列(5'至3')CUUGACUUUGCUAAGAGCCdTdT(SEQ ID NO.4)之siRNA劑)及ALN-RSV02。其他關於ALN-RSV01及/或ALN-RSV02之資訊可見於2008年12月15日申請之美國公開案第2009/0238772號(Alnylam Pharmaceuticals)中。
用於化合物(B)之其他化合物包括可被以下化學式/化合物所涵蓋之化合物。就以下化學式/化合物各者而言，各變量僅適用於各個別部分。例如，就式(B1)化合物而言，除非另有說明，否則式(B1)化合物下所列變量僅係指式(B1)化合物而非式(B2)化合物或該部分中所提供之任何其他化學式/化合物。
式(B1)化合物
通式(B1)化合物描述在2013年12月19日公開之PCT公開案第WO 2013/186333號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B1)具有以下結構：
或其立體異構形式，其中：Het可為具有式(b)、(c)、(d)或(e)之雜環：
各X可獨立地為C或N，限制條件係至少一個X為N；當Het具有式(b)，且X為C時，可存在R1b；各R1b可獨立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當X所附接者為N時，則R1b不存在；R2b可為-(CR8R9)m-R10b；各R6可獨立地選自H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；各R7可獨立地選自OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6烷基)2；各R8及R9可獨立地選自H、C1-C10烷基及C3-C7環烷基；或R8及R9一起形成視情況包含一或多個選自N、S及O之雜原子之4至6員脂族環；R10b可選自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12及含一個氧原子之4至6員飽和環；m 可為2至6之整數；R11可選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況經一或多個各自獨立地選自CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素之取代基取代；R12可選自苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況經一或多個各自獨立地選自CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素之取代基取代；或R12可為C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各者經一或多個各自獨立地選自CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素之取代基取代；當Het具有式(c)時，可存在R1c；各R1c可獨立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；R3c可選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7c)；R2c可為-(CR8R9)m-R10c；R7c可選自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6烷基)2、NR8R9及NR9R10c；R10c可選自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；當Het具有式(d)且X為C時，可存在R1d；各R1d獨立地選自H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當X所附接者為N時，不存在R1d；R3d可選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7)；R2d可為-(CR8R9)m-R10d；R10d可選自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；各Y可獨立地為 C或N；當Het具有式(e)且Y為C時，可存在R1e；各R1e可獨立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當Y所附接者為N時，則R1e不存在；R3e可選自H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e及C=C-R10e；R10e可選自H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CF3O、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；R4可選自經一或多個選自鹵基及C1-C4烷基之取代基取代之第三丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)及C3-C7環烷基；芳基可代表苯基或萘基；該芳基視情況經一或多個各自獨立地選自鹵代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CF30、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；或C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基之取代基取代；Het1可代表含一個N原子，視情況經一或多個各自獨立地選自鹵基、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基及經一個羥基取代之C1-C4烷基之取代基取代之4至6員飽和環；或Het1可代表含一個O原子，經一或多個各自獨立地選自鹵基、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-C4烷基)及C1-C4烷基之取代基取代之4至6員飽和環；或Het代表含一或兩個各自獨立地選自O、S及N之雜原子，視情況經一或多個各自獨立地選自鹵基、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡 啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基及經一個羥基取代之C1-C4烷基之取代基取代之7至11員非芳族雙環雜環；Het2可代表含一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之5至6員芳族單環雜環；或含一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之8至12員芳族雙環雜環；該Het2視情況經一或多個各自獨立地選自鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONRV2、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12之取代基取代；Z可為C或N；當Z為C時，存在R5，藉此R5可選自氫、CF3及鹵素；當Z為N時，則R5不存在；或其醫藥上可接受的加成鹽或溶劑化物。
式(R1)化合物之實例包括：
式(B2)化合物
通式(B2)化合物描述在2013年12月19日公開之PCT公開案第WO 2013/186332號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B2)具有以下結構：
或其互變異構體或立體異構形式，其中：Het可為具有式(a)之雜環：
R1a可為Br或Cl；R2a可為-(CR8aR9a)n-R10a；各R8a及R9a可獨立地選自H、C1-C10烷基及C3-C7環烷基；或R8a及R9a一起形成4至6員脂族環；其中該4至6員脂族環視情況包含一或多個選自N、S及O之雜原子；R10a可選自H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7環烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7環烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、4至6員脂族環及5至6員芳族環；其中該脂族環或芳族環視情況包含一或多個選自N、S及O之雜原子；R11可選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基及吡唑基；各者經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；n數值為1至6之整數；R5可選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3及鹵基；R4可選自氫、第三丁基、C3-C7環烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2及經一或多個選自鹵基及C1-C4烷基之取代基取代之C3-C7環烷基；芳基可代表苯基或萘基；該芳基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a及C1-C4烷基；Het1可代表含一或兩個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之4至6員非芳族單環雜環；或含一或兩個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之7至11員非芳族雙環雜環；該Het1視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代： 鹵基、C1-C4烷氧基、SO2R8a C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C=O)(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基及經一個羥基取代之C1-C4烷基；Het2可代表含一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之5至6員芳族單環雜環；或含一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之8至12員芳族雙環雜環；該Het2視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a及C1-C4烷基；R11a可選自苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；或R11a可為C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各者經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；Z可為CH或N；或其醫藥上可接受的加成鹽或溶劑化物。
式(B2)化合物之實例包括：
式(B3)化合物
通式(B3)化合物描述在2013年12月19日公開之PCT公開案第WO 2013/186335號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B3)具有以下結構：
或其互變異構體或立體異構形式，其中：Het可為具有式(b)、(c)、(d)或(e)之雜環：
各X可獨立地為C或N；限制條件係至少一個X為N；當Het具有式(b)且X為C時，可存在R1b；各R1b可獨立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當X所附接者為N時，不存在R1b；R2b可為-(CR8R9)m-R10b；各R6可獨立地選自H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；各R7可獨立地選自OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2；各R8及R9可獨立地選自H、C1-C6烷基及C3-C7環烷基；或R8及R9一起形成視情況包含一或多個選自N、S及O之雜原子之4至6員脂族環；R10b可選自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12及含一個氧原子之4至6員飽和環；R11可選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；R12可選自苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況 經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；或R12可為C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各者經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；m可為2至6之整數；Het具有式(c)時，可存在R1c；各R1c可獨立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；R3c可選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7c)；R2c可為-(CR8R9)m-R10c；R7c可選自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9及NR9R10c；R10c可選自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；當Het具有式(d)且X為C時，可存在R1d；各R1d可獨立地選自H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當X所附接者為N時，則R1d不存在；R3d可選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7)；R2d可為-(CR8R9)m-R10d；R10d可選自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；各Y可獨立地為C或N；當Het具有式(e)且Y為C時，可存在R1e；各R1e可獨立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、 C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當Y所附接者為N時，則R1e不存在；R3e可選自H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e及C=C-R10e；R10e可選自H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；R5可選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3及鹵素；R4可選自氫、C3-C7環烷基、第三丁基、C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2及經一或多個選自鹵基及C1-C4烷基之取代基取代之C3-C7環烷基；芳基可代表苯基或萘基；該芳基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)及N(R8)COOR12；Het1可代表含一或兩個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之4至6員非芳族單環雜環；或含一或兩個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之7至11員非芳族雙環雜環；該Het1視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、SO2R、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C=O)(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=S)NH(C1-C4烷基)及C1-C4烷基；Het2可代表含一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之5至6員芳族單環雜環；或含一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之8至12員芳族雙環雜環；該Het2視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONRV、COOR8、CON(R8)SO2R9、 CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)及N(R8)COOR12；Z可為CH或N；或其醫藥上可接受的加成鹽或溶劑化物。
式(B3)化合物之實例包括：
式(B4)化合物
通式(B4)化合物描述在2013年12月19日公開之PCT公開案第WO 2013/186334號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B4)具有以下結構：
或其立體異構形式，其中：Het可為具有式(a)之雜環：
R1a可為Br或Cl；R2a可為-(CR8aR9a)n-R10a；各R8a及R9a可獨立地選自H、C1-C10烷基及C3-C7環烷基；或R8a及R9a一起形成4至6員脂族環；其中該4至6員脂族環視情況包含一或多個選自N、S及O之雜原子；R10a可選自H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7環烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7 環烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、4至6員脂族環及5至6員芳族環；其中該脂族環或芳族環視情況包含一或多個選自N、S及O之雜原子；R11可選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基及吡唑基；各者經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；n係數值為1至6之整數；R4可選自第三丁基、CH(CH3)(CF3)、芳基、Het1、Het2及經一或多個選自鹵基及C1-C4烷基之取代基取代之C3-C7環烷基；芳基代表苯基或萘基；該芳基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11b、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11b及C1-C4烷基；Het1可代表含一或兩個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之4至6員非芳族單環雜環；或含一或兩個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之7至11員非芳族雙環雜環；該Het1視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、SO2R8a C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C=O)(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基及經一個羥基取代之C1-C4烷基；Het2可代表含一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之5至6員芳族單環雜環；或含一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子之8至12員芳族雙環雜環；該Het2視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、 SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11b、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11b及C1-C4烷基；R11b可選自苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；或R11b可為C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各者經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；Z可為C或N；當Z為C時，存在R5，藉此R5可選自氫、CF3及鹵素；當Z為N時，則R5不存在；或其醫藥上可接受的加成鹽或溶劑化物。
式(B4)化合物之實例包括：
式(B5)化合物
通式(B5)化合物描述在2012年6月21日公開之PCT公開案第WO 2012/080447號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B5)具有以下結構：
或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式，其中：各X可獨立地為C或N；R1可選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；R2可選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7)；R3可為-(CR8R9)n-R10；R4可選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R8、CH2CF3、SO2CH3或含一個氧原子之4至6員飽和環；當X為C時，存在R5，且可選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3及鹵素；當X為N時，則R5不存在；R6可選自H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；R7可選自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6烷基)2、NR8R9、NR9R10；n可為2至6之整數；R8及R9可獨立地選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基或R8及R9一起形成視情況包含一或多個選自N、S、O之雜原子之4至6員脂族環；R10可選自H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2NR8或含一個氧原子之4至6員飽和環。
式(B5)化合物之實例包括：
式(B6)化合物
通式(B6)化合物描述在2012年6月21日公開之PCT公開案第WO 2012/080449號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B6)具有以下結構：
或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式，其中：各X可獨立地為C或N；至少一個X=N；各Y可獨立地為C或N；當X=C時，存在R1，且R1可選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；當X=N時，則R1不存在；R2可為-(CR7R8)n-R9；R3可選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R7；CH2CF3或含氧原子的4至6員飽和環；當Y為C時，可存在R4，且係選自H、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、COO(R7)、CF3及鹵素，R5可選自H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；R6可選自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2；R7及R8可各自獨立地選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，或者R7及R8一起形成視情況含選自N、S、O之雜原子之4至6員脂族環；R9可選自H、R10、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-苄基、NR7SO2R8、SO2 R7R8、SO2R7、OCONR7R8、OCONR7R10、N(R7)CON(R7R8)、N(R7)COOC；苯二醯亞胺基(phtalimido)、2-甲基-苯并噻吩(1,1)二氧化物或含氧原子之4至6員飽和環；n可為2至6之整數；R10可選自視情況經一或多個選自 CF3、CH3、OCH3、OCF3或鹵素之取代基取代之C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶或吡唑。
式(B6)化合物之實例包括：
式(B7)化合物
通式(B7)化合物描述在2012年6月21日公開之PCT公開案第WO 2012/080450號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B7)具有以下結構：
或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式，其中：各X可獨立地為C或N，其中至少一個X為N；當X=C時，存在R1，且R1可選自H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、NH2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；R2可選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7)；R3可為-(CR8R9)n-R10；R4可選自H、C1-C10烷基、CH2CF3 C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R8、或含一個氧原子之4至6員飽和環；當Y為C時，存在R5，且可選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3及鹵素；當X無N時，則R5不存在；R6可選自H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；R7可選自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2；n可為2至6之整數；R8及R9可獨立地選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基或R8及R9一起形成視情況包含一個選自N、S、O之雜原子之4至6員脂族環；R10可選自H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8或含一個氧原子 之4至6員飽和環。
式(B7)化合物之實例包括：
式(B8)化合物
通式(B8)化合物描述在2012年6月21日公開之PCT公開案第WO 2012/080451號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B8)具有以下結構：
或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式，其中：各X可獨立地為C或N；各Y可獨立地為C或N；當X=C時，存在R1，且R1可選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；當X=N時，則R1不存在；R2可選自H、鹵素、-(CR7R8)n-R9、C≡C-CH2-R9及C≡C-R9、C=C-R9；R3可選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R7、或含氧原子之4至6員飽和環；當Y為C時，存在R4，且可選自H、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3及鹵素，R5可選自H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；R6可選自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、 NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2；R7及R8可各自獨立地選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，或者R7及R8一起形成視情況包含至少一個選自N、S、O之雜原子之4至6員脂族環；R9可選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7或含氧原子之4至6員飽和環；n可為2至6之整數。
式(B8)化合物之實例包括：
式(B9)化合物
通式(B9)化合物描述在2012年6月21日公開之PCT公開案第WO 2012/080446號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B9)具有以下結構：
或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式，其中：各X可獨立地為C或N；R1可為H；R2可選自Br及Cl；R3可為-(CR6R7)n-R8；R4可選自H、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、-(CR6R7)n-R8、-CH2-p-氟苯基、CH2CF3及-SO2CH3；當X為C時，存在R5，藉此各R5可各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素及CN組成之群；當X為N時，則R5不存在，R6及R7可各自獨立地選自H及C1-C10烷基、C3-C7環烷基；或R6及R7一起形成視情況含一或多個選自N、S、O之群之雜原子之5至6員脂族或芳族環；R8可選自H、OH、CF3、CHF2、F、CI、SO2CH3、SO2C3-C7環烷基、NR6SO2R6、SO2R6R7、R6SO2C3-C7環烷基、CN、NR6R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1-C6烷基、CONR6SOR7、CONH-R6-SO2R7、CONH-R6-SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7、苯二醯亞胺基或視情況含一或多個選自N、S、O之群之雜原子之5至6員脂族或芳族環；n係數值為1至6之整數。
式(B9)化合物之實例包括：
式(B10)化合物
通式(B10)化合物描述在2010年9月16日公開之PCT公開案第WO 2010/103306號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B10)具有以下結構：
其中：R1、R3及R4各自可獨立地代表H、C1-6烷基或鹵素；R2可代表H、CN、CH2NH2、CH2NH(CH2)3NH2、C(=NH)NH2或C(=NOH)NH2；R5可代表C1-6烷基；該C1-6烷基視情況經OR13、CF3、CN或NR14R15中之一或多者取代，其中R13可代表H或C1-6烷基，且R14及R15可獨立地代表H、C1-6烷基或C3-7環烷基；或者基團-NR14R15一起代表視情況包含另一個選自O、S及NR19之雜原子之5至7員氮雜環， 其中R19可代表H或C1-6烷基；R6、R7、R8及R9可各自獨立地代表CH、C-F、C-Cl、C-CF3或N；R10可代表芳基、雜芳基、C3-7環烷基或C1-6烷基；該C1-6烷基或C3-7環烷基視情況經芳基、C3-7環烷基、OR16、SR16、鹵素或NR17R18中之一或多者取代，其中R16可代表H或C1-6烷基，且R17及R18可各自獨立地代表H、C1-6烷基或C3-7環烷基；或者基團-NR17R1一起代表視情況包含一個選自O、S及NR20之雜原子之5至7員氮雜環，其中R20可代表H或C1-6烷基；且R11及R12可各自獨立地代表H或C1-6烷基。
式(B10)化合物之實例包括：3-甲基-1-[(1-異戊基苯并咪唑-2-基)甲基]-4H-喹唑啉-2-酮；3-異戊基-1-[(1-異戊基苯并咪唑-2-基)甲基]-4H-喹唑啉-2-酮；3-環丙基-1-[(1-異戊基苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4H-喹唑啉-2-酮；3-環丙基-1-[(1-異戊基苯并咪唑-2-基)甲基]-4,4-二甲基-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-甲基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-丙基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-第三丁基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環戊基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-苄基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-苯乙基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(2-甲氧胺基乙基)-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-異戊基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-異丁基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(環丙基甲基)-4H-喹唑啉-2- 酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(3-吡咯啶-1-基丙基)-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(2-甲基硫基乙基)-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(環己基甲基)-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-4-甲基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-4,4-二甲基-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-5-(三氟甲基)-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-5-氟-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-甲基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(2-甲氧胺基乙基)-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(環己基甲基)-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-4-甲基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-(胺基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-4,4-二甲基-喹唑啉-2-酮；1-[[5-[(3-胺基丙基胺基)甲基]-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-甲基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-[(3-胺基丙基胺基)甲基]-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-[(3-胺基丙基胺基)甲基]-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(2-甲氧胺基乙基)-4H-喹唑啉-2-酮；1-[[5-[(3-胺基丙基胺基)甲基]-1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-甲基-4H-喹唑啉-2-酮；2-[(3-環丙基-2-側氧基-4H-喹唑啉-1-基)甲基]-1-異戊基-苯并咪唑-5-甲脒；2-[(3-環丙基-4-甲基-2-側氧基-4H-喹唑啉-1-基)甲基]-1-異戊基-苯并咪唑-5-甲脒；2-[(3-環丙基-4,4-二甲基-2-側氧基-喹唑啉-1-基)甲 基]-1-異戊基-苯并咪唑-5-甲脒；2-[(3-環丙基-2-側氧基-4H-喹唑啉-1-基)甲基]-N'-羥基-1-異戊基-苯并咪唑-5-甲脒；2-[(3-環丙基-4-甲基-2-側氧基-4H-喹唑啉-1-基)甲基]-N'-羥基-1-異戊基-苯并咪唑-5-甲脒；2-[(3-環丙基-4,4-二甲基-2-側氧基-喹唑啉-1-基)甲基]-N'-羥基-1-異戊基-苯并咪唑-5-甲脒；2-[(3-環丙基-2-側氧基-4H-喹唑啉-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-甲脒；2-[(3-環丙基-4-甲基-2-側氧基-4H-喹唑啉-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-甲脒；2-[(3-環丙基-4,4-二甲基-2-側氧基-喹唑啉-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-甲脒；2-[(3-環丙基-4-甲基-2-側氧基-4H-喹唑啉-1-基)甲基]-N'-羥基-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-甲脒；2-[(3-環丙基-4,4-二甲基-2-側氧基-喹唑啉-1-基)甲基]-N'-羥基-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-甲脒；及1-[[5-(胺基甲基)-1-異戊基-6-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環丙基-4H-喹唑啉-2-酮。
式(B11)化合物
通式(B11)化合物描述在2012年5月31日公開之PCT公開案第WO 2012/068622號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B11)具有以下結構：
或其外消旋物、異構體及/或鹽，其中：X1及X2可獨立地選自CH及N，其中X1及X2中之至少一者為N；R1視情況經取代，且可選自碳環、雜環及芳族環；R2可選自C1-6烷基、鹵代C1-3烷基及C1-3烷氧基；且R3可為H或可選取代基。
式(B11)化合物之實例包括：5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑- 4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1’,2'：1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5H)-酮；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1’,2'：1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5H)-酮；10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；10a-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；5a-(3,4-二氟苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1’,2'：1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5H)-酮；5a-(4-氟-3-甲基苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1’,2'：1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5H)-酮；10a-(2-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；10a-環己基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；10a-(4,4-二氟環己基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；10a-(4-氯苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；10a-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(5aS)-5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1’,2'：1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5H)-酮；(10aS)-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(10aS)-10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(5aS)-5a-(4-氟 苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1’,2'：1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5H)-酮；及(10aS)-10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮。
式(B12)化合物
通式(B12)化合物描述在2005年5月12日公開之PCT公開案第WO 2005/042530號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B12)具有以下結構：
或其對映異構體或鹽，其中：R1可為-(CH=CH)0-1-(C6或Cι0)芳基或-(CH=CH)0-1-5-、6-、9-或10-員雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基取代，各取代基獨立地選自：視情況經胺基取代之(C1-6)烷基、鹵基、(C1-6)鹵代烷基、羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、硝基、疊氮基、氰基、胺基、(C1-6)烷基胺基、二((C1-6)烷基)胺基、芳基及雜芳基；R2可為H、(C1-6)烷基、羥基、鹵基、(C1-6)鹵代烷基、胺基、(C1-6)烷基胺基、二((C1-6)烷基)胺基或(C2-6)炔基；R3可為(C6、C10或C14)芳基或5-、6-、9-或10-員雜芳基，其中各者視情況經一個、兩個或三個取代基取代，各取代基獨立地選自：(C1-6)烷基、鹵基、(C1-6)鹵代烷基、羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、硝基、胺基、(C1-6)烷基胺基、二((C1-6)烷基)胺基及COO(C1-6)烷基；且R4及R5可各自獨立地為H或(C1-6)烷基；或R4及R5可與與其附接的碳原子一起鍵聯形成(C3-7)環烷基； 限制條件為當R2為H，R3為3,4-二甲氧基苯基，R4為CH3，且R5為CH3時，R1不為2-甲氧基苯基。
式(B12)化合物之實例包括：
式(B13)化合物
通式(B13)化合物描述在2006年12月28日公開之PCT公開案第WO 2006/136561號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B13)具有以下結構：
或其鹽或立體化學異構形式，其中：R可為下式基團
Q可為氫或視情況經雜環取代之C1-6烷基，或者Q為經基團-OR4及雜環取代之C1-6烷基；其中該雜環係選自噁唑啶、四氫噻唑、1-側氧基-四氫噻唑、1,1-二氧基四氫噻唑、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基、1,1-二氧基硫代嗎啉基、六氫氧氮呯、六氫硫氮呯、1-側氧基-六氫硫氮呯、1,1-二側氧基-六氫硫氮呯、吡咯啶、哌啶、高哌啶、哌嗪；其中該雜環各可視情況經一或兩個選自由C1-6烷基、羥基C1-6烷基、胺基羰基C1-6烷基、羥基、羧基、C1-6烷氧基羰基、胺基羰基、單-或二(C1-6烷基)胺基羰基、C1-6烷基羰基胺基、胺基磺醯基及單-或二(C1-6烷基)胺基磺醯基組成之群之取代基；AIk可為C1-6烷二基；X可為O或S；-a1=a2-a3=a4-可為-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-或-CH=CH-CH=N-之二價基團；其中一個氮原子帶有將基團(b)與分子之其餘部分鍵聯在一起之化學鍵；R1可為Ar或選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹噁啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基(naphthiridinyl)、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及2,3-二氫-1,4-二咢辛并[2,3-b]吡啶基之雜 環；其中該雜環各可視情況經1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵基、羥基、胺基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、(C1-6烷基-氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基、單-或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷氧基羰基、胺基羰基、單-及二-C1-6烷基胺基羰基；R2可為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7環烷基、氰基-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基；R3可為氫、C1-6烷基、氰基、胺基羰基、多鹵代C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R4可為氫或C1-6烷基；各Ar可獨立地為苯基或經1至5個(諸如1、2、3或4個)選自鹵基、羥基、胺基、單-或二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、胺基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、苯氧基、胺基羰基、單-或二(C1-6烷基)胺基羰基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、胺基磺醯基、單-及二(C1-6烷基)-胺基磺醯基之取代基取代之苯基；Het可為選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基(iuranyl)、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹噁啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及2,3-二氫-1,4-二咢辛并-[2,3-b]吡啶基之雜環；其中各Het可視情況經1個、2個或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵基、羥基、胺基、單-或二(C1-6烷基)胺基、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基。
式(B13)化合物之實例包括：
式(B14)化合物
通式(B14)化合物描述在2005年6月30日公開之PCT公開案第WO 2005/058869號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B14)具有以下結構：
或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式，其中：G可為直接鍵結或視情況經一或多個獨立地選自羥基、C1-6烷氧基、Ar1 C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar1 C1-6烷硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)a-或Ar1 C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-之取代基取代之C1-10烷二基；各n可獨立地為1、2、3或4；R1可為Ar1或者選自以下之單環或雙環雜環：哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫-呋喃基、噻吩基、吡咯基(pynolyl)、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁 唑基、噁二唑基、喹啉基、喹噁啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、2,3-二氫-1,4-二咢辛并[2,3-b]吡啶基或下式之基團 其中該單環或雙環雜環各可視情況經1個或(若可能)多個(諸如2、3、4或5個)獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、胺基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基Ci-e烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基、單-或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、Ar1-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(=O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵基(-CH2-CH2-O),,-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O),,-、Ar1C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)胺基(-CH2-CH2-O)n-；各m可獨立地為1或2；各可獨立地為1或2；各t可獨立地為0、1或2；Q可為氫、胺基或單-或二(C1-4烷基)胺基；R2a及R3a中之一者可選自鹵基、視情況經單取代或多取代之C1-6烷基、視情況經單取代或多取代之C2-6烯基、硝基、羥基、Ar2、N(R4aR4)、 N(R4aR4b)磺醯基、N(R4aR4)羰基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基或-C(=Z)Ar2；且R2a及R3a中之另一者為氫；其中=Z為=O、=CH-C(=O)-NR5aR5b、=CH2、=CH-C1-6烷基、=N-OH或=N-O-C1-6烷基；且C1-6烷基及C2-6烯基上之可選取代基可為相同或可彼此不同，且各自係獨立地選自羥基、氰基、鹵基、硝基、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)磺醯基、Het、Ar2、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(=O)t、Ar2氧基、Ar2-S(=O)t、Ar2C1-6烷氧基、Ar2C1-6烷基-S(=O)t、Het-氧基、Het-S(=O)t,HetC1-6烷氧基、HetC1-6烷基-S(=O)t、羧基、C1-6烷氧基羰基及-C(=Z)Ar2；若R2a不同於氫，則R2b為氫、C1-6烷基或鹵素，且R3b為氫；若R3a不同於氫，則R3b為氫、C1-6烷基或鹵素，且R2b為氫；R4a及R4b可為相同或可彼此不同，且各自可獨立地選自氫、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、(Ar2)(羥基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單-及二-(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羥基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基-C1-6烷基、二羥基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羥基)C1-6烷基、(Ar1C1-6烷氧基)(羥基)C1-6烷基、Ar1氧基-C1-6烷基、(Ar1氧基)(羥基)-C1-6烷基、胺基C1-6烷基、單-及二(C1-6烷基)胺基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、胺基羰基C1-6烷基、單-及二(C1-6烷基)胺基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2-P(=O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(=O)-O-C1-6烷基、胺基磺醯基-C1-6烷基、單-及二(C1-6烷基)胺基磺醯基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar2羰基、Het-羰基、Ar2C1-6烷基羰基、Het-C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-及二(C1-6烷基)胺基磺醯基、Ar2磺醯基、Ar2C1-6烷基磺醯基、Ar2、Het、Het-磺醯基、HetC1-6烷基磺醯基；R5a及R5b可為相同或可彼此不同，且各自獨立地為氫或C1-6烷基；或者R5a及R5b一起形成式-(CH2)S-之二價基團，其中s為4或5；R5c及R5d可為相同或可彼此不同，且各自獨立地為氫或C1-6烷基；或者R5c及R5d一起形成式-(CH2)S- 之二價基團，其中s為4或5；R6a可為氫、C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1羰基、Ar1C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、Ar1磺醯基、Ar1C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、胺基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、胺基羰基C1-6烷基、單-及二(C1-6烷基)胺基羰基C1-6烷基、胺基磺醯基-C1-6烷基、單-及二(C1-6烷基)胺基磺醯基-C1-6烷基、Het、Het-C1-6烷基、Het-羰基、Het-磺醯基、Het-C1-6烷基羰基；R6b可為氫、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R6c可為C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；Ar1可為苯基或經1或多個(諸如2、3或4個)選自鹵基、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代之苯基；Ar2可為苯基、與C5-7環烷基稠合(annelated)之苯基或經1或多個(諸如2、3、4或5個)選自以下之取代基取代之苯基；鹵基、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R6b-O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R6b-O-C3-6炔基、Ar1、Het、R6b-O-、R6b-S-、R6c-SO-、R6c-SO2-、R6b-O-C1-6烷基-SO2-、-N(R6aR6b)、多鹵代-C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷硫基、R6c-C(=O)-、R6b-O-C(=O)-、-N(R6aR6b)-C(=O)-、R6b-O-C1-10烷基、R6b-S-C1-6烷基、R6c-S(=O)2-C1-6烷基、-N(R6aR6b)-C1-6烷基、R6c-C(=O)-C1-6烷基、R6b-O-C(=O)-C1-6烷基、N(R6aR6)-C(=O)-C1-6烷基、R6c-C(=O)-NR6-、R6c-C(=O)-O-、R6c-C(=O)-NR6bC1-6烷基、R6c-C(=O)-O-C1-6烷基、N(R6aR6b)-S(=O)2-、H2N-C(=NH)-；Het可為雜環，其係選自四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基(pynolidinyl)、吡咯烷酮基(pynolidinonyl)、呋喃基、噻吩基、吡咯基(pynolyl)、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基(morpholinyl)、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、四氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、苯 并二氧雜環己基、苯并二氧雜環戊烯基、吲哚啉基、吲哚基，該雜環各可視情況經側氧基、胺基、Ar1、C1-4烷基、胺基C1-4烷基、Ar1C1-4烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基(amino)C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基、(羥基C1-6烷基)胺基取代及視情況進一步經一或兩個C1-4烷基基團取代。
式(B14)化合物之實例包括：
式(B15)化合物
通式(B15)化合物描述在2013年4月11日公開之美國公開案第2013/0090328號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B15)具有以下結構：
或其醫藥上可接受的鹽或立體異構體；其中：R1可為氫或C1-6烷基；R2可為(1)胺基(CH2)2-6；(2)胺基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；(3)胺基(CH2)1-6氟甲基(CH2)1-6；(4)胺基(CH2)0-6氧雜環丁基(CH2)1-6；(5)胺基(CH2)1-6氧雜環丁基(CH2)0-6；或(6)未經取代或經鹵素4-取代之吡咯啶-3-基；且X可為-O-、-S-、-S(=O)-、-S(O2)-、-CH2-、-CF2-或-NH-。
式(B15)化合物之實例包括：N-[2-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1-氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[(3-胺基氧雜環丁-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-[3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-基]-2-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-[(3-胺基氧雜環丁-3-基)甲基]-2-[(1R)-1-氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-[(3-胺基氧雜環丁-3-基)甲基]-2-[(1S)-1-氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯- 4(5H)-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-[(3-胺基氧雜環丁-3-基)甲基]-6-甲基-2-(1-氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；2-氟-N-[6-甲基-2-(1-氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[6-甲基-2-(1-氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-{[3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-[6-甲基-2-(1-氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[反式-(±)-4-氟吡咯啶-3-基]-6-甲基-2-(1-氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；6-甲基-2-(1-氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮呯-4(5H)-基)-N-(吡咯啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-[6-甲基-2-(1,2,3,5-四氫-4H-1,4-苯并二氮呯-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,2,3,5-四氫-4H-1,4-苯并二氮呯-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并氧氮呯-4(5H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯并氮呯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-{[3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯并氮呯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-[2-(1,3,4,5-四氫-2H-2-苯并氮呯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并氧氮呯-4(5H)-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯并氮呯-2-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺；及N-[6-甲基-2-(1,3,4,5-四氫-2H-2-苯并氮呯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺。
式(B16)化合物
通式(B16)化合物描述在2014年1月16日公開之PCT公開案第WO 2014/009302號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B16)具有以下結構：
或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1可為氫或鹵素；R2可為氫或鹵素；R3可為氮雜環丁基；C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺醯基-CxH2x-；羧基環烷基；二氟環烷基；1,1-二側氧基-四氫噻吩基；鹵代吡啶基；羥基-CyH2y-；羥基-CxH2x-環烷基；羥基-CyH2y-O-CyH2y-；未經取代或經C1-3烷基、羥基或羥基-CxH2x-取代之羥基環烷基-CzH2z-；4-羥基哌啶-1-基-CyH2y-；3-羥基-吡咯啶-1-基-CyH2y-；嗎啉基-CyH2y-；氧雜環丁基；未經取代或經C1-3烷基取代之氧雜環丁基-CxH2x-；哌啶基；側氧基-哌啶基；側氧基-吡咯啶基；未經取代或經C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、羥基-CyH2y-、羥基-CxH2x-羰基、胺基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代之吡咯啶基；四氫呋喃-3-基-CzH2z-；四氫哌喃基；三氟甲基-CxH2x-；
R4可為C1-6烷基或環烷基；R5可為氫或鹵素；R7可為氫或C1-6烷 基；A1可為-N-或-CH；A2可為-N-、-NO或-CH；A3可為-N-或-CH；x可為1至6；y可為2至6；z可為0至6。
式(B16)化合物之實例包括：1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑；5-氯-2-{[5-氟-3-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑；5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；5-氯-2-{[3-(乙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑；5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-2-{[3-(丙-2-基磺醯基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；5-氯-2-{[3-(環丙基磺醯基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑；1-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；1-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(丙-2-基磺醯基)-1H-吲唑；1-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(乙基磺醯基)-1H-吲唑；1-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；1-({5-氯-1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(丙-2-基磺醯基)-1H-吲唑；1-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2-酮；1-{[5-氯-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑 并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(四氫-2H-哌喃4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(四氫-2H-哌喃4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)環己醇；3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-6-氧離子基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)環戊醇；1-{[5-氯-1-(吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[1-(氮雜環丁-3-基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯啶-1-基]乙酮；1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯啶-1-基]-2-羥基乙酮；2-胺基-1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯啶-1-基]乙酮；1-({5-氯-1-[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(氧雜環丁-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[2-(氧雜環丁-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶- 3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物；1-{[5-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑；1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物；1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-7-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-7-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-{[5-氯-1-(2-氧雜螺[33]庚-6-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[2-(3-甲基氧雜環丁-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基環丁醇；3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-1-醇；1-{[5-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-1-醇；1-{[5-氯-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)環丁醇；順 式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基環丁醇；1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]環丙醇；2-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙氧基]乙醇；反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)環戊醇；順式-4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基環己醇；5-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基戊-2-醇；2-[反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)環丁基]丙-2-醇；1-({5-氯-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)環丁甲酸；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1,1-三氟丁-2-醇；順式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-甲基環戊醇；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1-二氟丁-2-醇；反式-4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)環戊烷-1,2-二醇；反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(羥甲基)環丁醇；1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯啶-1-基]乙酮；1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯啶-1-基]乙酮；1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯啶-1-基]丙-1-酮；1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1- 基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；1-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯啶-1-基]-2-羥基-2-甲基丙-1-酮；1-({5-氯-1-[(3R)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；2-[(3R)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯啶-1-基]乙醇；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡咯啶-2-酮；1-{[5-氯-1-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]吡咯啶-3-醇；1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-醇；[反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)環丁基]甲醇；1-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)(1,1-H2)丙-1-醇；4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-醇；1-{(1R)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；及1-{(1S)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-3-(甲基磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
式(B17)化合物
通式(B17)化合物描述在2011年1月13日公開之PCT公開案第WO 2011/005842號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B17)具有以下結構：
或其醫藥上可接受的鹽，其中：A可為芳基或雜芳基；R1可為烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基，該雜環基視情況經一至三個獨立選自鹵基、羥基、鹵代烷基、烷氧基、烷基、烷氧基-烷基-、羥基-烷基-、CN、烷基-NH-之取代基取代；該芳基或雜芳基可視情況經一至三個獨立選自鹵基、氰基、硝基、羥基、烷基、烷氧基、烷基-NH-之取代基取代，限制條件為當A為芳基時，R1不為未經取代的芳基；R2可為氫、烷基、烷氧基、胺基、烷基-NH-、CN、烷基-SO2-或鹵基；R3可為氫、烷基、雜環基、雜芳基、雜芳基-烷基-或環烷基，該烷基視情況經一個選自NH2-C(O)-、鹵基、羥基、NH2-SO2-、烷氧基-烷基-、雜環基；芳基、雜芳基、CN、烷基-NH-之取代基取代；R4可為氫或烷基；或鹵代烷基；R3及R4可與於其所附接之氮原子一起視情況形成3-至7-員環；R5可為氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵基。
式(B17)化合物之實例包括：
式(B18)化合物
通式(B18)化合物描述在2013年10月17日公開之美國公開案第2013/0273037號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B18)具有以下結構：
或其醫藥上可接受的鹽，其中：a)Y1可為N、NH或CH，Y2為C，Y3為N或CR8' ，Y4為N或C，且Y5為N、NR2' 或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4及Y5中之至少兩者獨立地為N、NH或NR2' ；或b)Y1可為N、NH或CH，Y2為N或C，Y3為N或CR8' ，Y4為N或C，且Y5為N或NR2' ，其中Y1、Y2、Y3、Y4及Y5中之至少兩者獨立地為N、NH或NR2' ；或c)Y1可為N、NH或CH，Y2為N或C，Y3為CR8' ，Y4為N或C，且Y5為N、NR2' 或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4及Y5中之至少兩者獨立地為N、NH或NR2' ；虛線鍵結----可選自單鍵及雙鍵，以提供芳族環系統；A可為-(CR4R4' )n-，其中該-(CR4R4' )n-中之任一CR4R4' 可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa置換；n可為3、4、5或6，各p可為1或2；Ar可為C2-C20雜環基或C6-C20芳基，其中C2-C20雜環基或C6-C20芳基視情況經1至5個R6取代；X可為-C(R13)(R14)-、-N(CH2R14)-或-NH-，或X不存在；R1可為H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-R11、-S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；R2可為H、CN、NO2、鹵素或(C1-C8)烷基；R2' 可為H或(C1-C8)烷基；R3可為H、- OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；R3' 可為H、-OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；各R4可獨立地為H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；且各R4' 可獨立地為H、OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；或相鄰碳原子上的兩個R4在一起時可在其所附接的兩個碳原子間形成雙鍵或者可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環中之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；或相鄰碳原子上的兩個R4在一起時可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環中之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；或者相鄰碳原子上的兩個R4及兩個R4' 在一起時可形成視情況經取代的C6芳基環；或者相同碳原子上的一個R4及一個R4' 在 一起時可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環中之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；各R5可獨立地為H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；各R5' 可獨立地為H、-OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；各R6可獨立地為H、側氧基、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(heterocyclyl)C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；或相鄰碳原子上的兩個R6在一起時可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環中之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；或與該Ar之必需羰基毗鄰之任何R6在與R3一起時可形成鍵結或-(CR5R5' )m-基團，其中m為1或2；或與該Ar之必需羰基毗鄰之任何R6在與R2或R2' 一起時可形成鍵結；R7可為H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、- C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；R8可為H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；R8' 可為H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；各Ra可獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基，其中Ra之任一(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基視情況經一或多個OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基取代，且其中之任一芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、CO2H、C2-C20雜環基或(C1- C8)烷基取代；各R11或R12可獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基、-C(=O)Ra或-S(O)pRa；或當R11及R12附接至氮時，其等可視情況與其二者所附接之氮一起形成3至7員雜環環，其中該雜環環之任一碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-置換；R13可為H或(C1-C8)烷基；R14可為H、(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；且其中各R1、R2、R2' 、R3、R3' 、R4、R4' 、R5、R5' 、R6、R7、R8、R8' 或R12之各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基可視情況獨立地經一或多個側氧基、鹵素、羥基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
式(B18)化合物之實例包括：
式(B19)化合物
通式(B19)化合物描述在2013年6月27日公開之美國公開案第2013/0164280號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B19)具有以下結構：
或其鹽或酯，其中：A可為-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-之任一C(R4)2可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、NH或NRa置換；n可為3、4、5 或6；各p可為1或2；Ar可為C2-C20雜環基或C6-C20芳基，其中該C2-C20雜環基或該C6-C20芳基視情況經1、2、3、4或5各R6取代；各R3、R4或R6可獨立地為H、側氧基、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；或相鄰碳原子上的兩個R4在一起時可視情況在其所附接的兩個碳原子間形成雙鍵或者可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；或相鄰碳原子上的四個R4在一起時可視情況形成視情況經取代的C6芳基環；或者相同碳原子上的兩個R4在一起時可視情況形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；或者相鄰碳原子上的兩個R6在一起時可視情況形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；各Ra可獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中Ra之任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基視情況經一或多個OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基取代，且其中Ra之任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基視情況經一或多個OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基或(C1-C8)烷基取代；各R11或R12可獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基、(C4- C8)碳環基烷基、-C(=O)Ra、-S(O)pRa或芳基(C1-C8)烷基；或R11及R12可與其二者所附接的氮一起形成3至7員雜環環，其中該雜環環之任一碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-、-NRa-；或-C(O)-置換；且其中各R6、R11或R12之各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基可視情況獨立地經一或多個側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
式(B19)化合物之實例包括：
式(B20)化合物
通式(B20)化合物描述在2014年3月13日公開之美國公開案第2014/0072554號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B20)具有選自以下之結構：
醫藥上可接受的鹽或酯，其中：A可為-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-之任一C(R4)2可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa置 換；n可為3、4、5或6；各p可為1或2；Ar可為C2-C20雜環基或C6-C20芳基，其中該C2-C20雜環基或該C6-C20芳基視情況經1至5個R6取代；X可為-C(R13)(R14)-、-N(CH2R14)-或者X不存在；Y可為N或CR7；各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8可獨立地為H、側氧基、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；相鄰碳原子上的兩個R4在一起時可在其所附接的兩個碳原子間形成雙鍵或者可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-置換；相鄰碳原子上的四個R4在一起時可形成視情況經取代的C6芳基環；相同碳原子上的兩個R4在一起時可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-置換；相鄰碳原子上的兩個R6在一起時可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-或-NRa-置換；鄰近該Ar之專性羰基之任何R6與R3一起時可形成鍵結或-(C(R5)2)m-基團，其中m為1或2；鄰近該Ar之專性羰基之任何R6與R2一起時可形成鍵結；各Ra可獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中各Ra之任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基視情況經一或多個OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基取代，且其中各Ra之任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基視情況經一或多個 OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基或(C1-C8)烷基取代；各R11或R12可獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)Ra、-S(O)pRa或芳基(C1-C8)烷基；或R11及R12可與其二者所附接的氮一起形成3至7員雜環環，其中該雜環環之任一碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-置換；R13可為H或(C1-C8)烷基；R14可為H、(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；且其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12之各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基可視情況獨立地經一或多個側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
式(B20)化合物之實例包括：
式(B21)化合物
通式(B21)化合物描述在2014年2月27日公開之PCT公開案第WO 2014/031784號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B21)具有以下結構：
或其醫藥上可接受的鹽，其中：A可選自視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的芳基(C1-2烷基)、視情況經取代的雜芳基及視情況經取代的雜環基；W可為O、S、C=O、C=S、NR3a3、S=O、S(=O)2或-C(R1a1)(R1a2)-；V可為N或CH；E可為C或N；限制條件係當E為N時，則R2a1不存在；Z 可選自 及；Y可選自視情況經取代的醯基烷基、視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基及視情況經取代的雜環基；X2與X3間之可代表X2與X3間之單鍵或雙鍵；其中當為雙鍵時，則X1可為NR3a1或CR3a2R6，X2為N(氮)或CR7a1，且X3可為N(氮)或CR4；且當為單鍵時，則X1可為NR3a1或CR3a2R6，X2可為O、NR7、C(=O)或C(R7a2)(R7a3)，且X3可為NR4、C(=O)、CR4R8或CH2CH2C(=O)；或X1、X2及X3可各自獨立地為C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(=O)，並藉由聯合X1及X3一起形成選自視情況經取代的單環雜芳基及視情況經取代 的單環雜環基之單環環；且限制條件係X1、X2及X3中之至少一者包含氮原子，限制條件係X1、X2及X3之原子價滿足選自氫及視情況經取代的C1-4烷基之取代基；且X1、X2及X3不帶電；L1可為-C(R17)2-、-C(R18)2C(R18a1)2-、-C(R18a2)=C(R18a3)-或-C(R19)2N(R19a1)-；L2可為-C(R20)2-、-N(R21)-、S或O；各L3可獨立地為-C(R22)2-、-C(R23)2C(R23a1)2-或-C(R23a2)=C(R23a3)-；限制條件係當L1為-C(R19)2N(R19a1)-時，則L2為-C(R20)2-；R1可為氫或未經取代的C1-4烷基；R1a1及R1a2可各自獨立地為氫、羥基或未經取代的C1-4烷基；R2及R2a1可各自獨立地選自氫、視情況經取代的C1-4烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、羥烷基、羥基、視情況經取代的芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代的雜環基(C1-6烷基)；或者R1及R2與其所附接之原子可一起結合形成視情況經取代的5-員雜環環或視情況經取代的6-員雜環環，R2a1可選自氫、視情況經取代的C1-4烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、羥烷基、羥基、視情況經取代的芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代的雜環基(C1-6烷基)；R3a1、R3a2及R3a3可各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；R4可選自氫、視情況經取代的C1-8烷基、視情況經取代的C2-8烯基、視情況經取代的C2-8炔基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的雜環基、視情況經取代的C3-6環烷基(C1-6烷基)、視情況經取代的芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜環基(C1-6烷基)、鹵基(C1-8烷基)、視情況經取代的羥烷基、視情況經取代的烷氧基烷基及氰基；R6、R7及R7a1可各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；R7a2及R7a3可各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；R8可為氫或視情況經取代的C1-4烷基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16可各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；或R9及R10、R11及R12、R13 及R14、以及R15及R16各自獨立地一起形成視情況經取代的環烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基或視情況經取代的雜環基；且各R17、各R18、各R18a1、R18a2、R18a3、各R19、R19a1、各R20、R21、各R22、各R23、各R23a1、R23a2及R23a3可各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；在一些實施例中，式(B21)包括以下情形：只要當X1為NR3a1，為N=CR4，Y為視情況經去取代的吲哚基，則R4係選自氫、氰基、視情況經取代的C2-6烷基、視情況經取代的醯基烷基、視情況經取代的羥烷基、視情況經取代的烷氧基(烷基)、視情況經取代的C2-6烯基、視情況經取代的C2-6炔基、鹵代烷基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的C3-6環烷基(C1-6烷基)、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的雜環基、視情況經取代的芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代的雜環基(C1-6烷基)。
在一些實施例中，式(B21)包括以下情形：只要當X1為NR3a1， 為N=CR4，Y為，則R4係選自氰基、鹵基(C1-8烷基)、視情況經取代的醯基烷基、視情況經取代的C1-8烷基、視情況經取代的羥烷基、視情況經取代的烷氧基(烷基)、視情況經取代的C2-8烯基、視情況經取代的C2-8炔基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的C3-6環烷基(C1-6烷基)、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的雜環基、視情況經取代的芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代的雜環基(C1-6烷基)。
在一些實施例中，式(B21)化合物可選自以下：100、101、102、 103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、242、244、245、246A、246B、247、300、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、415、416、417、419、422、423、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、437、438、439、440、441、442、443、444、445、448A、448B、449、450、453、454、455A、455B、456、457、458A、458B、459、460、461、462A、462B、463A、463B、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、400-1、400-2、400-3、400-4、400-5、400-6、400-7、400-8、400-9、400-10、400-11、400-12、400-13、400-14、400-15、400-16、400-17、400-18、400-19、400-20、400-21、400-22、400-24、400-25、400-26、400-27、400-28、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514A、514B、600、601、602、603A、603B、604、605、606、650、651、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、901、1206、1352、2300、2301、2302、2303、2304、2400、2401、4105、4304、4305、4306、4307、4308、4309、4310、4311、4312、4313及4314。
在一些實施例中，式(B21)化合物可選自以下：1200、1202、1204、1209、1211、1213、1214、1216、1217、1220、1221、1223、 1224、1225、1226、1227、1230、1231、1232、1233、1234、1235、1236、1237、1238、1239、1242、1243、1244、1245、1246、1247、1248、1249、1250、1251、1252、1253、1255、1256、1257、1258、1300、1301、1302、1303、1304、1307、1308、1309、1310、1311、1312、1313、1314、1315、1316、1317、1318、1319、1320、1321、1322、1323、1325、1326、1327、1328、1329、1330、1331、1332、1333、1334、1335、1336、1340、1341、1343、1344、1345、1346、1359、1360、1401、1402、1403、1404、1405、1501、1502、1503、1504、1505、1506、1507、1508、1509、1510、1511、1512、1513、1514、1515、1516、1517、1518、1519、1520、1521、1522、1523、1524、1525、1526、1527、1528、1529、1530、1531、1532、1533、1534、1535、1536、1537、1538、1539、1540、1541、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1607、1608、1609、1610、1611、1612、1613、1614、1615、1616、1617、1618、1619、1620、1621、1622、1623、1800、1802、1803、1804、1805、1806、1807、1808、1809、1810、1811、1812、1813、1814、1815、1816、1817、1818、1819、1820、1821、1822、1823、1824、1825、1826、1829、1830、1831、1832、1833、1834、1835、1836、1837、1838、1839、1900、1901、1902、1903、2000、2100、2101、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2111、2112、2113、2114、2115、2504、2506、2507、2508、2601、2602、2603、2604、2605、2613、2615、2617、2618、2619、2620、2621、2622、2624、2626、2627、2638、2641、2642、2643、2644、2645、2646、2647、2648、2649、2650、2651、2652、2654、3302、3800、3903、4002、4201、4202、4203、4204、4205、4206、4207、4208、4209、4210、4212及4216。
在一些實施例中，式(B21)化合物可選自以下：840、1100、 1101、1201、1205、1210、1215、1219、1222、1228、1240、1241、2204、2205、2800、2801、3200、3401、3500、3501、3900及4303。
在一些實施例中，式(B21)化合物可選自以下：900、902、903、904、908、910、917、1000、2803、3300及4302。
在一些實施例中，式(B21)化合物可選自以下：239、240、241、2305、2306及2802。
式(B22)化合物
通式(B22)化合物描述在2014年8月19日申請之PCT公開案第WO 2015/026792號中，該案之全文以引用的方式併入本文中。式(B22)具有以下結構：A-L-Y (I)
或其醫藥上可接受的鹽，其中：L可係選自： A可選自視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的芳基(C1-2烷基)、視情況經取代的雜芳基及視情況經取代的雜環基；Y可選自視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基及視情況經取代的雜環基；R1a、R1b、R1c及R1d可各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；R2a、R2a1、R2b、R2b1、R2c、R2c1、R2d及R2d1可各自獨立地選自氫、視情況經取代的C1-4烷基、視情況經取代的芳 基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜環基(C1-6烷基)、烷氧基烷基、胺基烷基、羥烷基及羥基；或R2a1可為氫，且R1a及R2a可聯合其所附接之原子一起形成視情況經取代的5員雜環基或視情況經取代的6員雜環基、R2b1可為氫，且R1b及R2b可聯合其所附接之原子一起形成視情況經取代的5員雜環基或視情況經取代的6員雜環基；X1a與X2a間之 可代表X1a與X2a間之單鍵或雙鍵；X2a與X3a間之可代表X2a與X3a間之單鍵或雙鍵；限制條件係X1a與X2a間之及X2a與X3a間之 不能均為雙鍵，且至少一個為雙鍵；當X1a與X2a間之 代表雙鍵且X2a與X3a間之代表單鍵時，X1a可為N或CR4a1，X2a可為N或CR5a，且X3a可為NR6a1、C(=O)或CR6a2R6a3；且當X1a與X2a間之代表單鍵且X2a與X3a間之代表雙鍵時，X1a可為NR4a或CR4a2R4a3，X2a可為N或CR5a，且X3a可為N或CR6a；或X1a、X2a及X3a可各自獨立地為C、N、O或C(=O)，並藉由聯合X1a及X3a一起形成選自以下之環或環系統：視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基及視情況經取代的雜環基；限制條件係X1a、X2a及X3a之原子價可各自獨立地滿足選自氫及視情況經取代的C1-4烷基之取代基，且X1a、X2a及X3a不帶電；R3a及R3a1可各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、胺基、視情況經取代的C1-4烷基、視情況經取代的C2-4烯基、視情況經取代的C2-4炔基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的C1-4烷氧基、-O-羧基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的雜環基、 CHF2、CF3及，限制條件係R3a及R3a1不能均為氫；或R3a及R3a1一起形成=N-ORa；或R3a及R3a1與其所附接之原子一起聯合形成視情況經取代的3員環、視情況經取代的4員環、視情況經取代的5員環或視情況經取代的6員環；R4a、R4a1、R4a2及R4a3可各自獨立地為氫或 未經取代的C1-4烷基；R5a及R5a1可各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；R6a及R6a1可各自獨立地為氫、視情況經取代的C1-4烷基或視情況經取代的烷氧基烷基；R6a2及R6a3可各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；X1b、X2b及X3b可各自獨立地為C、N、O或C(=O)，並藉由聯合X1b及X3b一起形成選自視情況經取代的雙環雜芳基及視情況經取代的雙環雜環基之雙環狀環，其中X1b與X2b間之代表X1b與X2b間之單環單鍵或雙鍵；X2b與X3b間之代表X2b與X3b間之單鍵或雙鍵；且限制條件係中X1b、X2b及X3b之至少一者包含氮原子，且兩個 不能均為雙鍵；限制條件係X1b、X2b及X3b之原子價可各自獨立地滿足選自氫及視情況經取代的C1-4烷基之取代基；且X1b、X2b及X3b不帶電；R3c及R3c1可各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、胺基、視情況經取代的C1-4烷基、視情況經取代的C2-4烯基、視情況經取代的C2-4炔基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的C1-4烷氧基、-O-羧基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的雜環基、CHF2、CF3及，限制條件係R3c及R3c1不能均為氫；或R3c及R3c1一起形成=N-ORc；或R3c及R3c1與其所附接之原子一起聯合形成視情況經取代的3員環、視情況經取代的4員環、視情況經取代的5員環或視情況經取代的6員環；Ra及Rc可各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；R4c及R5c一起形成未經取代的芳基、未經取代的雜芳基或視情況經取代的雜環基；Zc可為N或CH；md可為0或1；環Bd可為視情況經取代的C5環烷基；環Bd1可為視情況經取代的吡啶基；且限制條件係當L為式(IIc)時，則Y不存在。
在一些實施例中，式(B22)並非
在一些實施例中，式(B22)化合物可選自以下：1、13-1、100、101、102、103、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、116a、116b、117、117a、117b、118、118a、118b、119、120、120a、120b、121、122、122a、122b、123、124、125、126、127、128、129、131、132、133、134、138、139、142、143、144、145、146、147、148、151、152、153、154、155、158、159、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、218、219、221、223、224、225、226、227、228、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、306、307、308、309、310、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、 365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498a、498b、498c、498d、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604a、604b、604c、604d、605a、605b、605c、605d、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623a、623b、624a、624b、625、626、627、628、629、630、631、632、633a、633b、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、 663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、680、681及682或前述化合物之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(B22)化合物可選自以下：629、630、631及632或前述化合物之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(B22)化合物可選自以下：149、150、156、157、160、217、220、222、229、287、302、303、304、305、311、401、473及474或前述化合物之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(B22)化合物可選自以下：130、135、140及141或前述之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(B22)化合物可為如(B22)中所提供之104或161，或前述之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(B22)化合物可為如(B22)中所提供之136或137，或前述之醫藥上可接受的鹽。
使用方法
在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合)治療及/或改善副黏液病毒感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合預防副黏液病毒感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合抑制副黏液病毒之複製。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合抑制副黏液病毒聚合酶複合物。
在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合)治療及/或改善呼吸道合胞病毒(RSV)感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合預防呼吸道合胞病毒感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合抑制呼吸道合胞病毒複製。在一些實 施例中，可使用本文所述化合物組合抑制RSV聚合酶複合物。在一些實施例中，該RSV可為A型。在其他實施例中，該RSV可為B型。在其他實施例中，該RSV可為A型及B型。
在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合)治療及/或改善HPIV-1感染及/或HPIV-3感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合預防HPIV-1感染及/或HPIV-3感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合抑制HPIV-1及/或HPIV-3之複製。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合抑制HPIV-1聚合酶複合物及/或HPIV-3聚合酶複合物。
在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合)治療及/或改善HPIV-2感染及/或HPIV-4感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合預防HPIV-2感染及/或HPIV-4感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合抑制HPIV-2及/或HPIV-4之複製。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合抑制HPIV-2聚合酶複合物及/或HPIV-4聚合酶複合物。
在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合)治療及/或改善偏肺病毒感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合預防偏肺病毒感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合抑制偏肺病毒複製。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合抑制偏肺病毒聚合酶複合物。在一些實施例中，包括彼等本段落中之實施例，該偏肺病毒可為人類偏肺病毒。
在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之 組合)治療及/或改善由副黏液病毒感染引起之上呼吸道病毒感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合治療及/或改善由副黏液病毒感染引起之下呼吸道病毒感染。在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合治療及/或改善由副黏液病毒感染引起之感染之一或多種症狀(諸如如彼等本文所述者)。呼吸道感染包括感冒、格魯布性喉頭炎、肺炎、支氣管炎及細支氣管炎。症狀可包括咳嗽、流鼻涕、鼻充血、咽喉炎、發熱、呼吸困難、不正常快速呼吸、喘鳴嘔吐、腹瀉及耳朵感染。在一些實施例中，可使用本文所述組合治療及/或改善由選自RSV病毒、副流感病毒及偏肺病毒之病毒引起之感染之一或多種症狀(諸如如彼等本文所述者)。
在一些實施例中，可使用本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合)治療及/或改善由副黏液病毒感染引起之細支氣管炎及/或氣管支氣管炎。在一些實施例中，可使用本文所述組合治療及/或改善由副黏液病毒感染引起之肺炎。在一些實施例中，可使用本文所述組合治療及/或改善由副黏液病毒感染引起之格魯布性喉頭炎。
如本文所使用，術語「預防(prevent)」及「預防(preventing)」意指與未接受化合物之個體相比更大程度上降低接受該化合物之個體之病毒複製效率及/或抑制病毒複製。預防形式之實例包括預防性投與已曝露至或可能曝露至感染劑(諸如副黏液病毒(例如RSV))之個體。
如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」、「治療的(therapeutic)」及「療法」並不一定意指完全治癒或消除疾病或病狀。疾病或病狀之任何非所需徵兆或症狀之任何程度上之任何減輕均可視為治療及/或療法。此外，治療可包括可使個體整體幸福感或外貌惡化之行為。
術語「治療上有效量」及「有效量」係用於指活性化合物或醫 劑會引起所指示生物或醫學反應之量。例如，化合物之治療有效量可為預防、減輕或改善疾病症狀或延長接受治療之個體之存活期所需之量。此反應可出現在組織、系統、動物或人類中，且包括減輕所治療疾病之徵兆或症狀。鑑於本文提供的揭示內容，熟習此項技術者完全具備確定有效量之能力。本文所揭示化合物作為一劑量所必需之治療上有效量將取決於投藥途徑、所治療之動物種類(包括人類)、及列入考慮之特定動物的身體特徵。可定製該劑量以達成所需效果，但其將取決於諸如體重、飲食、併用藥物之因素及熟習醫學技術者將瞭解之其他因素。
熟習此項技術者知道各種確定治療副黏液病毒病毒感染之方法之有效性之指標。適宜指標之實例包括(但不限於)病毒載量下降、病毒複製減少、血清轉化(患者血清中檢測不到病毒)時間減少、臨床結果之發病率或死亡率下降及/或其他疾病反應指標。
在一些實施例中，本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合)可將病毒效價減少至不可檢測水平，例如小於1.7log10空斑形成單位當量(PFUe)/mL或小於0.3log10空斑形成單位當量(PFUe)/mL。在一些實施例中，與投與本文所述化合物組合之前之病毒載量相比，該組合可減少病毒載量(例如，接受該組合之初始劑量60小時後)。在一些實施例中，本文所述化合物組合可將病毒載量減少至低於1.7log10(PFUe)/mL或低於0.3log10(PFUe)/mL。在一些實施例中，與投與本文所述化合物組合之前之病毒載量相比，該組合可使個體血清中之病毒滴度降低，範圍係降低約1.5-log至約2.5-log，降低約3-log至約4-log或降低超過約5-log。例如，病毒載量係在投與該組合之前及接受該組合之初始劑量若干小時後(例如，接受該組合之初始劑量60小時後)測量。
在一些實施例中，本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合)可導致副黏液病毒之複製相對於個體之治療前水平下降至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多，其係在接受該組合之初始劑量若干小時後(例如，在接受該組合物之初始劑量60小時後)測得。在一些實施例中，本文所述化合物組合可導致副黏液病毒之複製相對於治療前水平下降約2至約5倍，約10至約20倍，約15至約40倍，或約50至約100倍。在一些實施例中，本文所述化合物組合可導致與藉由利巴韋林(Virazole®)達到之副黏液病毒複製之下降相比，副黏液病毒複製下降1至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5至3log、3log至3.5log或3.5至4log，或可達成與5天利巴韋林(Virazole®)療法後所達成之下降相比在更短時間段內(例如在一天、兩天、三天、四天或五天內)達成與利巴韋林(Virazole®)療法相同程度之下降。
一段時間後，感染劑可發展出對一或多種治療劑之耐藥性。如本文所述之術語「耐藥性」係指對治療劑展示延遲、減弱及/或無效反應之病毒菌株。例如，用抗病毒劑治療後，感染耐藥性病毒之個體之病毒載量之減少程度不及感染非耐藥性菌株之個體所展現之病毒載量之減少量。在一些實施例中，可將本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合)投與至感染對一或多種不同抗-RSV劑(例如，利巴韋林)具有耐藥性之RSV之個體。在一些實施例中，與形成對其他作為單一療法投與之抗RSV藥物具有耐藥性之RSV菌株相比，用本文所述化合物組合治療個體時可延遲形成耐藥性RSV菌株。
在一些實施例中，與經歷用利巴韋林治療之併發症之個體之百分比相比，本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多 種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合)可減少經歷RSV病毒感染併發症之個體之百分比。例如，與用利巴韋林治療之個體相比，用本文所述化合物組合治療並經歷併發症之個體之百分比可少10%、25%、40%、50%、60%、70%、80%及90%。
在一些實施例中，化合物組合可包括一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，化合物組合可包括一或多種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可與一或多種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽以單一醫藥組合物一起投與。在一些實施例中，一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可與一或多種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽作為兩種或更多種獨立醫藥組合物一起投與。例如，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可以一種醫藥組合物投與，且化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽可以第二醫藥組合物投與。在一些實施例中，一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可與至少一種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽一起投與。
化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽與化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽之投與次序可變化。在一些實施例中，一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可在所有化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽之前投與。在其他實施例中，一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可在至少一種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽之前投與。在還有其他實施例中，一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可與一或多種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽同時投與。在再還有其他實施例中，一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可在投與至少一種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽之後投與。在一些實施例中，一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可在投與所有化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽之後投與。
與一或多種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽及/或一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽達到相同治療結果所需之量相比，使用本文所述化合物組合(例如，一或多種化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合)之潛在優勢可為減少一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽及/或一或多種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽有效治療本文所揭示疾病狀態(例如，RSV)所需之量。例如，一或多種化合物(A)及/或一或多種化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之量可以更少，其係與前述化合物作為單一療法投與時達到相同病毒載量減少所需之量相比。使用本文所述組合之另一潛在優勢在於，與化合物作為單一療法投與時形成耐藥病毒菌株之障壁相比，使用兩種或更多種具有不同作用機制之化合物可產生更高障壁。使用本文所述組合之其他優勢可包括該組合之化合物間有極少至無交叉耐藥性；該組合之化合物清除途徑不同；該組合之化合物間極少至無重疊毒性；對細胞色素P450具有極少至無顯著影響；及/或該組合之化合物間有極少至無藥物動力學相互作用。
如熟習此項技術者當可輕易明瞭，待投與之有用活體內劑量及特定投藥模式將根據年齡、體重病痛嚴重性及所治療的哺乳動物物種、所使用的特定化合物、及使用此等化合物之特定用途而改變。確定有效劑量水平(換言之，達成所預期結果必需的劑量水平)可由熟習此項技術者利用例行方法(例如人類臨床試驗及活體外研究)實現。
可根據期望效果及治療適應症寬泛地改變該劑量。或者，如熟習此項技術者所理解，劑量可基於患者體表面積並計算。雖然欲逐個藥物地確定準確劑量，但在大多數情況中，可制定一些關於劑量之普遍原則(generalizations)。針對成人患者之日劑量方案可為(例如)每種活性成分0.01mg與3000mg間之口服劑量，較佳在1mg與700mg之間，例如5至200mg。該劑量可為單一劑量或者在一或多天過程中給 予之一系列兩個或更多個劑量，視個體需要而定。在一些實施例中，該等化合物將持續投與連續治療時段，例如持續一週或更長時間、或持續數月或幾年。
在已針對至少一些狀況確定化合物之人類劑量之實例中，可使用彼等相同劑量、或在所確定人類劑量之約0.1%與約500%之間，更佳約25%與約250%之間之劑量。在沒有確定人類劑量之情況下，如針對於新發現醫藥組合物之情況，可如由動物之毒性研究及有效性研究所驗證，自ED50或ID50值、或其他源自活體外或活體內研究之適當值推斷適宜之人類劑量。
在投與醫藥上可接受的鹽之情況中，劑量可作為游離鹼計算。如熟習此項技術者所明瞭，在一些情境中，可能需要以超過、或甚至遠超過上述較佳劑量範圍的量投與本文所揭示化合物，以有效及積極地治療特別具有侵襲性之疾病或感染。
可個別地調整給藥量及時間間隔，以提供活性部分足以維持調節效果、或最低有效濃度(MEC)之血漿含量。每種化合物之MEC將不同但可自活體外數據估算得出。達到MEC所必需的劑量將取決於個體特徵及投藥途徑。然而，HPLC試驗或生物檢定可用於測定血漿濃度。亦可利用MEC值決定給藥時間間隔。組合物應利用10至90%(較佳介於30至90%之間及最佳介於50至90%之間)時間維持血漿含量高於MEC之方案進行投與。在局部投與或選擇性吸收之情況中，藥物之有效局部濃度可能與血漿濃度無關。
應注意，主治醫師當應明瞭由於毒性或器官功能障礙如何及何時終止、中斷、或調整投藥。相反地，主治醫師亦應明瞭，假若臨床反應不足，則調整治療至更高水平(排除毒性)。管理所關注病症時所投與劑量的量值將隨待治療病況之嚴重度及投藥途徑而改變。例如，可部分地依標準預後評估方法評估病況之嚴重度。此外，劑量及可能 的給藥頻率亦將根據個別患者年齡、體重、及反應改變。可於動物用藥中使用與以上所述相當之程序。
可利用已知方法評估本文所揭示化合物之療效及毒性。例如，可藉由測定針對諸如哺乳動物(且較佳係人)細胞系之細胞系的活體外毒性確定特定化合物、或共享特定化學部分之化合物子組之毒物學。此等研究之結果通常可預測動物(諸如哺乳動物，或更特定言係指人)體內之毒性。或者，可利用已知方法測定特定化合物於諸如小鼠、大鼠、兔、或猴之動物模型中之毒性。可利用若干公認方法(諸如活體外方法、動物模型、或人類臨床試驗)來確定特定化合物之療效。在選擇模型來確定療效時，技術人員可在當前最先進技術之導引下來選擇適宜模型、劑量、投藥途徑及/或方案。
醫藥組合物
本文所述之一些實施例係關於一或多種醫藥組合物，其包含一或多種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽及/或一或多種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽、及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
術語「醫藥組合物」係指一或多種本文所揭示化合物與其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物有助於將化合物投與至生物。醫藥組合物亦可藉由使化合物與無機酸或有機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸)反應獲得。醫藥組合物通常將經定製以適於具體預期投藥途徑。
術語「生理上可接受的」定義不會消除化合物之生物活性及性質之載劑、稀釋劑或賦形劑。
如本文所使用，「載劑」係指有利於將化合物引入細胞或組織中之化合物。例如(但不構成限制地)，二甲亞碸(DMSO)為有利於將許 多有機化合物吸收於個體細胞或組織中之常用載劑。
如本文所使用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中缺乏藥理活性但可能係醫藥上所必需或期望之成分。例如，稀釋劑可用於增加太小而難以製造或投與之強效藥物之體積(bulk)。亦可為用於溶解待藉由注射、攝取或吸入投與之藥物之液體。此項技術中的稀釋劑之常見形式為緩衝水溶液，諸如(但不限於)模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文所使用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物以為該組合物提供(但不限於)體積、稠性、穩定性、結合能力、潤滑性、崩解能力等之惰性物質。「稀釋劑」為一類賦形劑。
本文所述的醫藥組合物可本身、或呈醫藥組合物形式投與至人類患者，在醫藥組合物之情形下，其與組合療法中之其他活性成分、或者載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合。恰當的調配物係取決於所選擇的投藥途徑。熟習此項技術者已知調配及投與本文所述化合物之技術。
可以本身為吾人已知的方式製造本文所揭示之醫藥組合物，例如藉由習知之混合、溶解、粒化、製造糖衣丸、磨細(levigating)、乳化、囊封、包埋或製錠製程。此外，活性成分係以有效達成其預期目的之量納入。許多用於本文所揭示之醫藥組合中之化合物可作為具有醫藥上相容的抗衡離子之鹽提供。
此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括(但不限於)經口、經直腸、局部、氣溶膠、注射及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。
亦可以局部而非全身方式投與化合物，例如，經由將化合物直接注射至感染區域，通常係呈儲積或緩釋調配物。此外，可以靶向藥物遞送系統(例如經組織特異性抗體塗佈之脂質體)投與。脂質體將靶 向器官並被其選擇性吸收。
若需要，該等調配物可存在於可包括一或多個含活性成分之單位劑型之包裝或施配裝置中。該包裝可(例如)包括金屬或塑料薄膜，諸如泡罩包裝。該包裝或施配裝置可附隨投藥說明書。該包裝或施配器亦可附隨以由管理藥品製造、使用、或銷售之政府機構所規定之形式與容器相關聯之注意事項，該注意事項反映用於人體或動物投藥用藥物之形式獲得該機構批准。該注意事項可為(例如)由美國食品及藥品管理局針對處方藥品所批准之標籤、或已批准之產品插頁。亦可製備包含在相容性醫藥載劑中調配之本文所述化合物之組合物，置於適宜之容器中，然後加貼用於治療所指示病況之標籤。
實例
以下實例中進一步詳細揭示其他實施例，不希望此等實例以任何方式限制申請專利範圍之範疇。
實例1 製備化合物1至17
化合物1至17係如2012年12月20日申請之美國公開案第2013/0165400號、2012年12月20日申請之PCT公開案WO 2013/096679及2013年3月19日之公開案第WO 2013/142525號中所述製備，該等案之全文以引用的方式併入本文中。
實例2
製備(18-2)：向18-1(50g，203mmol)含於無水吡啶(200mL)之溶液添加TBDPS-Cl(83.7g，304mmol)。使反應在室溫下進行過夜。在低壓下濃縮溶液，得到殘餘物，將其分配於乙酸乙酯與水之間。分 離有機層，用鹽水清洗，在硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃縮得到呈白色發泡體之5'-OTBDPS(94g)。
向5'-OTBDPS醚(94.0g，194.2mmol)含於無水DCM(300mL)之溶液添加硝酸銀(66.03g，388.4mmol)及可力丁(235mL，1.94mol)。在室溫下攪拌該混合物。15分鐘後，將該混合物冷卻至0℃，並作為單一份量添加單甲氧基三苯甲基氯(239.3g，776.8mmol)。在室溫下攪拌過夜後，使該混合物濾過矽藻土，並用TBME稀釋濾液。用1M檸檬酸、稀鹽水及5%碳酸氫鈉依序清洗溶液。在硫酸鈉上乾燥有機溶液，並在真空下濃縮得到呈黃色發泡體之受完全保護的中間物。
將此受完全保護的中間物溶解於甲苯(100mL)中，並在減壓下濃縮溶液。將殘餘物溶解於無水THF(250mL)中，並用TBAF(60g，233mmol)處理。在室溫下攪拌該混合物2小時，並在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯，並先後用飽和碳酸氫鈉及鹽水清洗溶液。在硫酸鎂上乾燥後，在真空中移除溶劑，並藉由管柱層析(50% EA含於PE)純化殘餘物，得到呈白色發泡體之18-2(91g，86.4%)。
製備(18-3)：向18-2(13.5g，26mmol)含於DCM(100mL)之溶液添加吡啶(6.17mL，78mmol)。將該溶液冷卻至0℃，並作為單一份量添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(33.8g，78mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，並藉由添加Na2S2O3溶液(4%)及碳酸氫鈉水溶液(4%)(將該溶液調整為pH 6，約150mL)驟冷。攪拌該混合物15分鐘。分離有機層，用稀鹽水清洗，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(100mL)中，並用37%甲醛水溶液(21.2g，10eq.)及2N氫氧化鈉水溶液(10eq.)處理溶液。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。在室溫下攪拌0.5小時後，用飽和NH4Cl(約150mL)移除過量氫氧化鈉水溶液。在減壓下濃縮混合物，並將殘餘物分配於乙酸乙酯與5%碳酸氫鈉之間。分離有機相，用鹽水清洗，在硫酸鎂上乾燥並濃縮。藉由管柱層 析(2% MeOH含於DCM)純化殘餘物，得到呈白色發泡體之二醇18-3(9.2g，83.6%)。
製備(18-4)：化合物18-3(23g，42.0mmol)與甲苯共蒸發兩次。將殘餘物溶解於無水DCM(250mL)及吡啶(20mL)中。將該溶液冷卻至0℃，並歷時10分鐘逐滴添加三氟甲磺酸酐(24.9g，88.1mmol)。在此溫度下，攪拌該反應40分鐘。藉由TLC(PE：EA=2：1及DCM：MeOH=15：1)監測該反應。完成後，在0℃下用水(50mL)使反應混合物驟冷。攪拌該混合物30分鐘，並用EA萃取。在Na2SO4上乾燥有機相，並濾過矽膠墊。在減壓下濃縮濾液，並藉由管柱層析(50% EA含於PE)純化殘餘物，得到呈棕色發泡體之18-4(30.0g，88.3%)。
製備(18-5)：在0℃及氮氣氛圍下向18-4(4.4g，5.42mmol)含於無水DMF(50mL)之攪拌溶液添加NaH(260mg，6.5mmol)。在室溫下攪拌溶液1.5小時。該溶液無需任何進一步處理即可用於下一步驟。
製備(18-6)：在0℃及氮氣氛圍下向該攪拌溶液添加NaN3(1.5g，21.68mmol)，並在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。用水使反應驟冷，用EA萃取，用鹽水清洗，并在MgSO4上乾燥。濃縮有機相無需進一步純化即可用於下一步驟中。
製備(18-7)：在室溫下向18-6(3.0g，5.4mmol)含於無水1,4-二噁烷(18mL)之溶液添加NaOH(5.4mL，2M含於水中)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用EA稀釋反應，用鹽水清洗，並在MgSO4上乾燥。在矽膠管柱(30% EA含於PE)上純化濃縮有機相，得到呈白色發泡體之18-7(2.9g，93%)。
製備(18-8)：在25℃及N2氛圍下向18-7(1.1g，2.88mmol)含於無水DMF(10mL)之攪拌溶液添加MMTrCl(1.77g，5.76mmol)、AgNO3(1.47g，8.64mmol)及可力丁(1.05g，8.64mmol)。使反應回流12小 時。添加MeOH(20mL)，並移除溶劑至乾。在矽膠管柱(20% EA含於PE)上純化殘餘物，得到呈白色發泡體之18-8(1.6g，85.1%)。
製備(18-9)：在室溫下向18-8(800mg，0.947mmol)含於無水MeCN(10mL)之攪拌溶液添加TPSCl(570mg，1.89mmol)、DMAP(230mg，1.89mmol)及TEA(190mg，1.89mmol)。攪拌該混合物12小時。添加NH4OH(25mL)，並攪拌該混合物2小時。移除溶劑，並在矽膠管柱上純化呈黃色發泡體之殘餘物。藉由製備型TLC進一步純化，得到呈白色固體之18-9(700mg，87.1%)。
製備(18)：在室溫下將化合物18-9(300mg，0.355mmol)溶解於80% HCOOH(5mL)中。攪拌該混合物3小時，並藉由TLC監測。然後移除溶劑，並用MeOH及甲苯處理殘餘物(3次)。添加NH3/MeOH，並在室溫下攪拌該混合物5分鐘。移除溶劑，並藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之18(124mg，82.6%)。ESI-LCMS：m/z 301.0[M+H]+,601.0[2M+H]+。
實例3
製備(AA-2)：在室溫(18℃)下將AA-1(2.20g，3.84mmol)溶解於80% HCOOH(40mL)中。在室溫下攪拌該混合物12小時。在低壓下移除溶劑。藉由管柱層析，使用50% EA/己烷純化殘餘物，得到呈白色固體之AA-2(1.05g，91.3%)。
製備(AA-3)：在室溫(16℃)及N2氛圍下向AA-2(1g，3.32mmol)含於無水吡啶(20mL)之攪拌溶液添加TBSCl(747mg，4.98mmol)及咪唑(451mg，6.64mmol)。在室溫下攪拌該混合物4小時。在減壓下將所得溶液濃縮至乾，並將殘餘物溶解於EA(100mL)中。用飽和NaHCO3溶液及鹽水清洗溶液，並在無水MgSO4上乾燥。將溶液濃縮至乾，並在矽膠管柱上使用20% EA/己烷純化殘餘物，得到呈白色固體之AA-3(1.4g，79.5%)。
製備(AA-4)：在室溫(15℃)下向AA-3(1.50g，2.83mmol，1.00eq.)含於無水CH3CN(28mL)之攪拌溶液添加TPSCl(1.71g，5.80mmol，2.05eq.)、DMAP(691.70mg，5.66mmol，2.00eq.)及TEA(573.00mg，5.66mmol，2.00eq.)。攪拌該混合物2小時。添加NH3．H2O(20mL)，並攪拌該混合物3小時。用EA(3 x 60mL)萃取該混合物。用鹽水清洗有機相，在無水Na2SO4上乾燥，過濾並在真空中濃縮。在矽膠管柱(30% EA含於PE)上純化殘餘物，得到呈黃色發泡體之AA-4(2.3g，粗物質)。
製備(AA-5)：在室溫(15℃)及N2氛圍下向AA-4(1.90g，2.34mmol)含於無水DCM(20mL)之攪拌溶液添加DMTrCl(1.82g，3.49mmol)及2,4,6-三甲基吡啶(1.00g，8.25mmol)。在室溫下攪拌該混合物12小時。添加MeOH(20mL)。過濾該混合物，並將濾液濃縮至乾。將殘餘物溶解於EA(80mL)中。用鹽水清洗溶液，在無水Na2SO4上乾燥，並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(5% MeOH含於DCM)上純化殘餘物，得到呈白色固體之AA-5(1.4g，粗物質)。
製備(AA)：將AA-5(2.40g，2.60mmol)溶解於TBAF(10mL，1M含於THF)中。在室溫(15℃)下攪拌該混合物30分鐘。將該混合物濃縮至乾，並將殘餘物溶解於EA(60mL)中。用鹽水清洗溶液，在無水MgSO4上乾燥，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱(5% MeOH含於DCM)上純化殘餘物，得到呈白色固體之AA(1.50g，95.8%)。ESI-MS：m/z 625.3[M+Na]+。
製備(19-1)：在室溫(15℃)及N2氛圍下向AA(60.0mg，99.57μmol，1.00eq.)含於吡啶(1mL)之溶液一次性添加異丁酸酐(31.50mg，199.13μmol，2.00eq.)。在室溫下攪拌該混合物12小時。濃縮該混合物，並將殘餘物分配於EA與水之間。用水及鹽水清洗合併有機相，並在無水Na2SO4上乾燥。過濾該混合物，並將濾液濃縮至乾。藉由矽膠層析(30% EA含於PE)上純化殘餘物，得到呈白色固體之19-1(59.00mg，79.77%)。
製備(19)：將19-1(57.00mg，76.74μmol，1.00eq.)溶解於80% CH3COOH(8mL)中。在室溫(15℃)下攪拌溶液12小時。將該混合物濃縮至乾。在矽膠管柱(2.5% MeOH含於DCM)上純化殘餘物，得到呈白色發泡體之19(23.00mg，68.05%)。ESI-MS：m/z 441.2[M+H]+,463.2[M+Na]+。
實例4
製備(20-1)：以與19-1類似之方式，使用含於吡啶(1mL)之AA (60.00mg，99.57μmol，1.00eq.)及丙酸酐(25.92mg，199.13μmol，2.00eq.)製備20-1。20-1(白色固體，56.00mg，78.69%)。
製備(20)：以與19類似之方式使用20-1(54.00mg，75.55μmol，1.00eq.)製備化合物20。20(白色發泡體，18.00mg，57.78%)。ESI-MS：m/z 413.1[M+H]+。
實例5
製備(21-1)：以與19-1類似之方式使用含於吡啶(1mL)之AA(62.00mg，102.89μmol，1.00eq.)及戊酸酐(38.32mg，205.77μmol，2.00eq.)製備21-1。21-1(白色固體，60.00mg，75.65%)。
製備(21)：以與19類似之方式使用21-1(75.00mg，97.30μmol，1.00eq.)製備化合物21。21(白色發泡體，28.00mg，61.43%)。ESI-MS：m/z 469.2[M+H]+。
實例6
製備(22-1)：在室溫(17℃)及N2氛圍下向AA-1(300.0mg，497.83μmol)含於無水吡啶(0.5mL)之攪拌溶液添加DMTrCl(337.36mg，995.66μmol)。在50℃至60℃下攪拌溶液12小時。在減壓下將混合物濃縮至乾，並將殘餘物溶解於EA(40mL)中。用鹽水清洗溶液，在無水MgSO4上乾燥，並在低壓下濃縮至乾。在矽膠管柱上用20% EA/PE純化殘餘物，得到呈白色固體之22-1(300mg，66.59%)。
製備(22-2)：在室溫(18℃)及N2氛圍下向22-1(100.00mg，110.50μmol)含於無水吡啶(0.5mL)之攪拌溶液添加DMAP(6.75mg，55.25μmol)、DCC(22.80mg，110.50μmol)及正辛酸(31.87mg，221.00μmol)。在室溫下攪拌溶液12小時。在減壓下將溶液濃縮至乾。在矽膠管柱上使用15% EA/PE純化殘餘物，得到呈白色發泡體之22-2(98.00mg，86.0%)。
製備(22)：在室溫(16℃)下將22-2(90.00mg，87.28μmol)溶解於80% CH3COOH(20mL)中。在室溫下攪拌該混合物12小時。用MeOH使反應驟冷，並將混合物濃縮至乾。在矽膠管柱(5% MeOH含於DCM)上純化殘餘物，得到呈白色固體之22(33.00mg，88.7%)。ESI-MS：m/z 427.2[M+H]+。
實例7
製備化合物23
製備(BB-2)：在20℃及N2下向BB-1(500.00mg，0.87mmol)含於無水吡啶(1mL)之攪拌溶液添加TBSCl(236.5mg，1.57mmol)。在50℃至60℃下攪拌溶液12小時。在減壓下將溶液濃縮至乾。將殘餘物溶解於EA(50mL)中。用飽和NaHCO3溶液及鹽水清洗溶液，並在無水MgSO4上乾燥。過濾該溶液，並將濾液濃縮至乾。在矽膠管柱上純化殘餘物，得到呈白色固體之BB-2(510.00mg，85.06%)。
製備(BB-3)：在室溫下向BB-2(430.00mg，625.15mmol)含於無水MeCN(6mL)之攪拌溶液添加TPSCl(368.65mg，1.25mmol)、DMAP(152.75mg，1.25mmol)及TEA(126.52mg，1.25mmol)。攪拌該混合物2小時。添加NH4OH(8mL)，並攪拌該混合物3小時。用EA(3 x 40mL)萃取該混合物。用鹽水清洗有機相，在無水Na2SO4上乾燥，過濾並在真空中濃縮。在矽膠管柱(25% EA含於PE)上純化殘餘物，得到呈黃色發泡體之BB-3(500mg粗物質)。
製備(BB-4)：在室溫(15℃)及N2氛圍下向BB-3(500mg粗物質，0.72mmol)含於無水DCM(7mL)之攪拌溶液添加DMTrCl(365mg，1.0mmol)及可力丁(305mg，2.5mmol)及AgNO3(184mg，1.08mmol)。在室溫下攪拌該混合物12小時。添加MeOH(5mL)。過濾該混合物， 並將濾液濃縮至乾。將殘餘物溶解於EA(50mL)中。用鹽水清洗溶液，在無水Na2SO4上乾燥，並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(5% MeOH含於DCM)上純化殘餘物，得到呈白色固體之BB-4(500mg，70.3%)。
製備(BB)：將BB-4(1.00g，1.01mmol)溶解於TBAF(5mL，1M含於THF)中，並在室溫下攪拌30分鐘。用EA(100mL)稀釋該混合物。用水及鹽水清洗該混合物，並在無水MgSO4上乾燥。將有機相濃縮至乾。在矽膠管柱(30% EA含於PE)上純化殘餘物，得到呈白色固體之BB(0.80g，91.5%)。ESI-MS：m/z 873.7[M+1]+。
製備(23-1)：在室溫(18℃)及N2氛圍下向BB(100.00mg，114.29μmol)含於無水吡啶(1.5mL)之溶液添加DMAP(2.79mg，22.86μmol)、DCC(70.75mg，342.88μmol)及正辛酸(49.45mg，342.88μmol)。在室溫下攪拌溶液12小時。在減壓下將溶液濃縮至乾。在矽膠管柱上，使用15% EA/PE純化殘餘物，得到呈白色發泡體之23-1(95.00mg，83.03%)。
製備(23)：在室溫(15℃)下將23-1(110.00mg，109.87μmol)溶解於80% CH3COOH(25mL)中。攪拌該混合物12小時。用MeOH使反應驟冷，並將溶液濃縮至乾。在矽膠管柱(5% MeOH含於DCM)上純化殘餘物，得到呈白色固體之23(30.00mg，64.03%)。ESI-MS：m/z 427.2[M+H]+。
實例8
製備化合物24
製備(24-1)：向N-Boc-L-纈胺酸(620.78mg，2.86mmol)及TEA(144.57mg，1.43mmol)含於無水THF(2.5mL)之溶液添加BB(250.00mg，285.73μmol)。該混合物與吡啶及甲苯共蒸發，以移除水。將殘餘物溶解於THF(2.5mL)中。在室溫(18℃)下先後添加DIPEA(369.28mg，2.86mmol)及BOP-Cl(363.68mg，1.43mmol)及3-硝基-1H-1,2,4-三唑(162.95mg，1.43mmol)。在室溫下攪拌該混合物12小時，然後用EA(40mL)稀釋。用鹽水清洗溶液，在無水Na2SO4上乾燥，並在低壓下濃縮至乾。在矽膠管柱(30% EA含於PE)上純化殘餘物，得到呈白色發泡體之24-1(220mg粗物質)。
製備(24-2)：將24-1(250.0mg，232.73μmol)溶解於80% CH3COOH(30mL)中。將溶液加熱至50℃，並攪拌12小時。用MeOH使反應驟冷，並將溶液濃縮至乾。在矽膠管柱(5% MeOH含於DCM)上純化殘餘物，得到呈白色發泡體之24-2(80.00mg，68.82%)。
製備(24)：在室溫(19℃)下將24-2(78.00mg，156.16μmol)溶解於HCl/二噁烷(1.5mL)及EA(1.5mL)中。在室溫下攪拌該混合物30分鐘。在低壓下將溶液濃縮至乾。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之24(23mg，31.25%)。ESI-MS：m/z 400.20[M+H]+,799.36[2M+H]+。
實例9
製備(25-1)：以與24-1類似之方式，使用BB(250.0mg，276.25μmol)、(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-丁酸(360.11mg，1.66mmol)及TEA(83.86mg，828.75μmol)製備25-1。25-1(白色發泡體，220.0mg，72.12%)。
製備(25-2)：以與24-2類似之方式使用25-1(230.00mg，208.29μmol，1.00eq.)製備25-2。25-2(白色發泡體，80.00mg，77.66%)。
製備(25)：以與24類似之方式使用25-2(100.00mg，200.20μmol，1.00eq.)製備25。25(白色固體，56mg，59.57%)。ESI-MS：m/z 400.0[M+H]+,422.1[M+Na]+；799.1[2M+H]+,821.2[2M+Na]+。
實例10
製備化合物27
製備(27-1)：在室溫下向18(200mg，0.67mmol)含於無水吡啶(5mL)之溶液添加TBSCl(120mg，0.8mmol)。攪拌該混合物過夜，並用EA稀釋反應混合物。用NaHCO3水溶液及鹽水清洗該混合物。乾燥有機層，過濾並濃縮得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(5% MeOH含於DCM至25% MeOH含於DCM)純化得到呈白色固體之27-1(153mg，55%)。
製備(27-2)：在室溫下向27-1(54mg，0.13mmol)含於無水DCM(2mL)之溶液添加可力丁(95μL，0.78mmol)、DMTrCl(262mg，0.78mmol)及AgNO3(66mg，0.39mmol)。攪拌該混合物過夜，然後用DCM(5mL)稀釋。使該混合物濾過預先填充矽藻土的漏斗，並先後用NaHCO3水溶液、1.0M檸檬酸溶液及鹽水清洗濾液。在Na2SO4上乾燥有機層，並在低壓下濃縮得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(25% EA含於PE至100 %EA)上純化殘餘物，得到27-2(83.5mg，63.6%)。
製備(27-3)：在冰浴溫度下向27-2(83mg，0.081mmol)含於THF(1mL)之溶液添加TBAF含於THF(0.122mL，0.122mmol)之1M溶液。攪拌該混合物1.5小時。用EA稀釋該混合物並用水及鹽水清洗。 乾燥有機層，並濃縮得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(DCM至5% MeOH含於DCM)純化得到呈白色發泡體之27-3(66.6mg，91%)。
製備(27-4)：化合物27-3(66.6mg，0.074mmol)與甲苯及THF共蒸發(3x)。添加雙(POC)磷酸酯(33mg，0.96mmol)，然後與甲苯共蒸發(3x)。將該混合物溶解於無水THF(1.5mL)中，並在冰浴(0至5℃)中冷卻。連續添加3-硝基-1,2,4-三唑(13mg，0.11mmol)、二異丙基乙胺(54μL，0.3mmol)及BOP-Cl(28mg，0.11mmol)。在0至5℃下攪拌該混合物2小時，用EtOAc稀釋，用1.0M檸檬酸、NaHCO3飽和水溶液及鹽水清洗，並用乾燥Na2SO4。在矽膠(10g管柱)上用CH2Cl2：i-PrOH(4-10%梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體之27-4(68mg，76%)。
製備(27)：將27-4(68mg，0.07mmol)溶解於80% HCOOH中。在室溫下攪拌該混合物2小時。在室溫下蒸發溶劑，並與甲苯共蒸發(3x)。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，藉由逆相HPLC(C18)，使用CH3CN及H2O純化。凍乾產物，得到呈白色發泡體之27(4.8mg，14%)。ESI-LCMS：m/z=613.1[M+H]+,1225.2[2M+H]+。
實例11
製備化合物28
製備(28-1)：在0至5℃下向BB(100mg，0.114mmol)含於無水CH3CN(2mL)之溶液先後逐滴添加雙-SATE-磷醯胺酯(62.2mg，0.14mmol)含於CH3CN(1mL)之溶液及含於CH3CN(0.25M；0.56mL，0.14mmol)之5-乙硫基-1H-四唑。在0至5℃及Ar下攪拌該混合物2小時。添加77% m-CPBA(49mg，0.22mmol)含於DCM(1mL)之溶液，並在0至5℃及Ar下攪拌該混合物2小時。用EtOAc(50mL)稀釋該混合物，用1.0M檸檬酸、飽和NaHCO3及鹽水清洗，並用MgSO4乾燥。過濾混合物，並在真空中蒸發溶劑。在矽膠(10g管柱)上用EA/庚烷(10至100%梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體之28-1(72mg，50.8%)。
製備(28)：將28-1(72mg，0.056mmol)溶解於無水CH3CN(1.0mL)中，並在0至5℃下添加含於二噁烷之4N HCl(87μL，0.35mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時。藉由LCMS觀察中間物28-2。在室溫下蒸發溶劑，並與甲苯共蒸發(3x)。將所得殘餘物再次溶解於80% HCOOH(2mL)中。在室溫下攪拌該混合物4.5小時。在室溫下蒸發溶劑，並與甲苯共蒸發(3x)。添加無水EtOH(3 x 5mL)。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，藉由逆相HPLC(C18)，使用CH3CN及H2O純化，並凍乾得到呈白色發泡體之28(19.2mg)。ESI-LCMS：m/z= 669.2[M+H]+,1337.25[2M+H]+。
實例12
製備(29-1)：以相同方式自BB(100mg，0.114mmol)及雙(第三丁氧基羰氧基甲基)磷酸酯(83mg，0.35mmol)，以與27-4相同的方式與含於THF(1.5mL)之DIPEA(126μL，0.69mmol)、BOP-Cl(87mg，0.34mmol)及3-硝基-1,2,4-三唑(39mg，0.34mmol)製備29-1(98mg，72.6%)。
製備(29)：將29-1(98mg，0.083mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，並在0至5℃下添加含於二噁烷之4N HCl(34μL，0.135mmol)。在室溫下攪拌該混合物3小時。添加無水EtOH(200mL)。在室溫下蒸發溶劑，並與甲苯共蒸發(3x)。在矽膠(10g管柱)上用MeOH/CH2Cl2(5至7%梯度)純化殘餘物，並凍乾得到29(30.2mg，60%)。ESI-LCMS：m/z=609.15[M+H]+,1217.3[2M+H]+。
實例13
製備化合物30
在室溫下向30-1(3.00g，5.23mmol)含於無水DCM(36mL)之攪拌溶液添加PDC(3.94g，10.46mmol)、Ac2O(5.34g，52.30mmol)及2-甲基丙-2-醇(7.75g，104.60mmol)。在室溫下攪拌該混合物15小時。將該混合物負載於極短矽膠管柱上，並用EA溶離。合併含產物之溶離份，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(20% EA含於PE)純化殘餘物，得到呈白色發泡體之30-2(2.40g，71.3%)。
向30-2(2.00g，3.26mmol)含於DCM(30mL)之攪拌溶液添加TFA(15mL)。在室溫下攪拌該混合物1.5小時。在減壓下濃縮該混合物，得到30-3(1.00g，粗物質)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。
將粗製30-3(1.00g，粗物質)溶解於甲苯(25mL)及MeOH(20mL)之混合物中。添加TMS-重氮甲烷(2M，3.17mL)。攪拌2小時後，在減壓及室溫下濃縮該混合物。用EA(25mL)稀釋殘餘物，用水(25mL)清洗，在無水MgSO4上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(2% MeOH含於DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之30-4(451mg，43.2%)。將水相濃縮得到呈白色固體之30-3(500mg，50.0%)。
在室溫下向30-4(451mg，1.37mmol)含於無水CD3OD(18mL)之溶液添加NaBD4(344mg，8.22mmol)。在RT下攪拌該混合物1小時。用CD3OD(0.2mL)使反應驟冷，並用AcOH(0.2mL)中和。在減壓下濃縮該混合物。藉由管柱層析(4% MeOH含於DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之30-5(410mg，98.7%)。
在室溫下向30-5(410mg，1.35mmol)含於吡啶(2.5mL)之攪拌溶液添加咪唑(459mg，6.75mmol)及TBSCl(610mg，4.05mmol)。在60℃下攪拌該反應物10小時。在減壓下濃縮該混合物。用EA(20mL)稀釋殘餘物，並用鹽水(20mL)清洗。在MgSO4上乾燥有機層並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(10% EA含於PE)純化殘餘物，得到呈白色固體之30-6(440mg，61.3%)。
在室溫下向30-6(440mg，827μmol)含於無水MeCN(4mL)之溶液添加DMAP(253mg，2.07mmol)、Et3N(209.32mg，2.07mmol)及2,4,6-三異丙基苯-1-磺醯氯(626.50mg，2.07mmol)。在室溫下攪拌該混合物16小時。添加NH3．H2O(2mL)，並攪拌該混合物1小時。用EA(20mL)稀釋該混合物，並用飽和NH4Cl水溶液(20mL)清洗。在無水Na2SO4上乾燥有機層並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(2% MeOH含於DCM)純化殘餘物，得到粗產物。藉由TLC(10% MeOH含於DCM)純化粗產物，得到呈白色固體之30-7(420mg，95.63%)。
在室溫下向30-7(420mg，791μmol)含於MeOH(4mL)之溶液添加NH4F(586mg，15.83mmol)。在90至100℃下攪拌該混合物10小時。過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(10% MeOH含於DCM)純化殘餘物，得到粗產物。藉由製備型HPLC(中性條件)純化粗產物，得到呈白色固體之30(201mg，61.8%產率，100%氘)。ESI-TOF-MS：m/z 303.1[M+H]+,605.2[2M+H]+。
實例14
在室溫下攪拌31-1(0.68g，1.07mmol)含於AcOH(10mL)及TFA(0.25mL)之溶液1小時。蒸發該混合物，且殘餘物與MeCN及甲苯共蒸發。在矽膠管柱上用MeOH：CH2Cl2溶劑系統(2至12%梯度)純化得到31-1(0.32g，82%)。
在室溫下攪拌31-1(0.32g，0.9mmol)含於THF(9mL)及LiBH4(94mg，3.6mmol)之混合物2天。用AcOH：EtOH使反應驟冷，並蒸發該混合物。在矽膠管柱上用MeOH：CH2Cl2溶劑系統(4至15%梯度)純化得到31-2(80mg，30%)。
在室溫下攪拌31-2(80mg，0.27mmol)含於吡啶(3mL)及異丁酸酐(90μL，0.55mmol)之混合物過夜。蒸發該混合物，且殘餘物與甲苯共蒸發。在矽膠管柱上用EtOAc：庚烷溶劑系統(30至100%梯度)純化得到呈白色固體之31-3(72mg，61%)。
向31-3(72mg，0.17mmol)含於MeCN(2mL)之溶液添加三異丙基苯基磺醯氯(102mg，0.34mmol)、DMAP(41mg，0.34mmol)及Et3N(47μL，0.34mmol)。在室溫下攪拌該混合物90分鐘，然後使氨氣快速鼓泡通過(<1分鐘)。攪拌該混合物10分鐘。用CH2Cl2稀釋該混合物，用0.1N HCl、飽和NaHCO3水溶液及鹽水清洗，並用乾燥 Na2SO4。在矽膠管柱上用MeOH：CH2Cl2溶劑系統(4至12%梯度)純化得到31(46mg，60%)。MS：m/z=434.00[M-1]。
實例15
向異丁酸(278μL，3mmol)含於THF(5mL)之溶液添加CDI(486mg，3mmol)。1小時後，將異丁酸咪唑鎓溶液添加至18(600mg，2mmol)、三乙胺(560μL，4mmol)及DMAP(0.2mmol)含於DMF(5mL)之溶液中。使溶液在室溫下靜置過夜。將反應分配於乙酸異丙酯與飽和氯化銨水溶液之間。用水清洗有機相，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(10至15% MeOH含於DCM)單離32(500mg，67%)，隨後自異丙醇：庚烷(1：2)結晶得到白色固體。MS：m/z 371[M+H]+。
實例16
向33-1(2.16g，4.73mmol)含於ACN(20mL)之攪拌溶液添加三乙胺(1.9mL，15mmol)、DMAP(60mg，0.5mmol)及異丁酸酐(1.08 mL，6.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物，然後分配於乙酸異丙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機相，用水清洗並濃縮。藉由管柱層析使用25至50% EA/己烷單離得到呈白色發泡體之33-2(2.1g，84%)。MS：m/z 528[M+H]+。
將33-2(2.1g，3.98mmol)溶解於ACN(15mL)中，並將溶液冷卻至0℃。向該溶液添加三乙胺(1.1mL，8mmol)及DMAP(537mg，4.4mmol)，隨後添加三異丙基苯磺醯氯(1.33g，4.4mmol)。將該混合物升溫至室溫，然後攪拌1小時。用氫氧化銨(1mL)使反應驟冷。在室溫下攪拌該混合物2小時，用乙酸異丙酯稀釋，並自銨鹽過濾。用水及碳酸氫鈉水溶液清洗濾液，然後在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用4至10% MeOH/CH2Cl2單離得到呈淺黃色發泡體之33-3(2.1g，~100%)。MS：m/z 527[M+H]+。
將33-3(1.10g，2.09mmol)溶解於THF(6mL)中。將溶液冷卻至0℃，並用含於THF(2.1mL，2.1mmol)之1M TBAF溶液處理。使反應繼續進行1小時，然後藉由添加飽和氯化銨水溶液驟冷。用乙酸異丙酯萃取33(450mg，58%)，並藉由管柱層析在5至15% MeOH/CH2Cl2中單離得到呈灰白色發泡體之33，MS：m/z 371[M+H]+。
實例184
製備化合物34
向34-1(1.2g，2.09mmol)含於DCE(40mL)之溶液添加TFA(2mL)。在室溫下攪拌該混合物1小時。在減壓下濃縮該混合物，並藉由管柱層析(3% MeOH含於DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之34-2(600mg，95.3%)。
在室溫下向34-2(600mg，1.99mmol)含於吡啶(4mL)之溶液添加咪唑(677mg，9.95mmol)及TBSCl(900mg，5.97mmol)。在60℃下攪拌該反應物16小時，然後在減壓下濃縮。用EA(40mL)稀釋殘餘物，並用鹽水(20mL)清洗。在無水MgSO4上乾燥有機層並過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉由管柱層析(10% EA含於PE)純化殘餘物，得到呈白色固體之34-3(700mg，65.7%)。
向34-3(700mg，1.32mmol)含於DCM(52mL)之溶液添加NIS(356mg，1.58mmol)及TFA(1.3mL)。在60℃下攪拌該混合物3小時。冷卻至室溫後，用DCM(30mL)萃取溶液，用飽和NaHCO3水溶液及鹽水(20mL)清洗，在無水Na2SO4上乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(10% EA含於PE)純化殘餘物，得到呈白色固體之34-4(400mg，46.2%)。
在90至100℃下攪拌34-4(327mg，498μmol)、Bu3SnH(174mg，598μmol)及2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)(25mg，100μmol)含於THF-d8(10mL)之混合物3小時。在減壓下濃縮該混合物，並藉由管柱層析(10% EA含於PE)純化殘餘物，得到呈白色固體之34-5(180mg，68.00%)。
在室溫下向34-5(210mg，395μmol)含於無水MeCN(2mL)之溶液添加DMAP(121mg，989μmol)、Et3N(100mg，989μmol)及2,4,6-三異丙基苯-1-磺醯氯(299mg，989μmol)。在室溫下攪拌該混合物16小時。添加NH3．H2O(1mL)，並攪拌該混合物1小時。用EA(15mL)稀釋該混合物，並用飽和NH4Cl水溶液(15mL)清洗。在無水Na2SO4上乾燥有機層並過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉由管柱層析(2% MeOH含於DCM)純化殘餘物，得到粗產物。藉由製備型TLC(10% MeOH含於DCM)純化粗產物，得到呈白色固體之34-6(200mg，95.42%)。
在室溫下向34-6(200mg，0.38mmol)含於MeOH(2mL)之溶液添加NH4F(210mg，5.66mmol)。在90至100℃下攪拌該混合物16小時。過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(10% MeOH含於DCM)純化殘餘物，得到粗產物。藉由製備型HPLC(中性條件)純化粗產物，得到呈白色固體之34(70mg，61.8%產率，78.4%氘)。ESI-TOF-MS：m/z=302.1[M+H]+,603.2[2M+H]+。
實例18
製備化合物35
將無水核苷(0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.7mL)及吡啶(0.3mL)之混合物中。在42℃浴溫下於真空中蒸發該混合物15分鐘，然後冷卻至室溫。先後添加N-甲基咪唑(0.009mL，0.11mmol)及POCl3(9ul，0.11mmol)，並使該混合物在室溫下保持40分鐘。藉由LCMS控制反應，並藉由相應核苷5’-單磷酸之外觀監測。轉化達到超過50%後，先 後添加焦磷酸之四丁基銨鹽(150mg)及DMF(0.5mL)，以得到均質溶液。在環境溫度下1.5小時後，用水(10mL)稀釋反應，並負載於具有Q Sepharose高性能之管柱HiLoad 16/10上。以0至1N NaCl含於50mM TRIS-緩衝液(pH 7.5)之線性梯度完成分離。在75至80% B下溶離三磷酸鹽。濃縮相應溶離份。藉由RP HPLC於Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上完成脫鹽。使用0至30%甲醇含於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)之線性梯度進行溶離。合併相應溶離份，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。
實例19
二磷酸鹽36可如下製備：利用與製備實例18之三磷酸鹽類似的程序，用磷酸四丁基銨(75mg)替換焦磷酸之四丁基銨鹽，並使用0.3mL DMF得到均質溶液。
實例20 RSV分析
RSV次基因體複製子395 HeLa獲得Apath(Brooklyn,NY)許可，且最初係由Columbus,Ohio全國兒童醫烷的疫苗與免疫中心(Center for Vaccines & Immunity)研究所的Mark Meeples博士研發。為產生次基因體RSV複製子，從全長重組GFP表現(rg)RSV反基因組cDNA刪除三個糖蛋白基因(彼等針對SH、G及F者)。在其位置中插入殺稻瘟菌素S脫胺酶(bsd)基因。經過多個步驟，在HeLa細胞中建立RSV複製子。將395 HeLa細胞培育在含4500mg/L D-葡萄糖、L-麩胺醯胺及110mg/L丙酮酸鈉之杜貝卡氏(Dulbecco’s)改良依格培養基(DMEM)(Invitrogen，目錄號11995-040)中。該培養基進一步增補有10%(v/v)胎牛血清(FBS)(Mediatech，目錄號35-010-CV)、1%(v/v)盤尼西林(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)(Mediatech，目錄號30-002-CI)及10μg/mL殺稻瘟菌素(Blasticidin)(BSD)(Invivogen，目錄代碼ant-bl-1)。將細胞維持在37℃及5% CO2增濕氛圍中。
藉由以下程序測定RSV複製子細胞之50%抑制濃度(EC50)、90%抑制濃度(EC90)及50%細胞毒性濃度(CC50)。在第一天，在96孔板中每孔接種5000個RSV複製子細胞。在第二天，將待測試化合物溶解於100% DMSO中，至100X於期望最終測試濃度。將各化合物連續稀釋(1：3)至9個不同濃度。在細胞培養基中以1：10稀釋，將含於100% DMSO之化合物減少至10%(v/v)DMSO。以96孔模式用10μL以細胞培養基稀釋至10%(v/v)DMSO的化合物樣本處理RSV複製子細胞。最終DMSO濃度為1%(v/v)。細胞與化合物在37℃及5% CO2氛圍中培育7天。在各分析中，包括先前在RSV複製子分析中表徵之陽性對照。
使用海腎螢光素酶分析系統(Promega，目錄號E2820)測量抗-RSV複製子活性。如上所述建立分析板。用Perkin Elmer多標記計數器Victor3V記錄發光。利用Microsoft Excel預測函數，由光學密度(OD)值之下降百分比對藥物濃度之曲線計算相對於未處理細胞對照值使RSV複製子RNA減少50%所需的藥物濃度，EC50。
使用395 HeLa細胞的增殖分析(Promega；CellTiter-Glo發光細胞 存活率分析，目錄號G7572)測量細胞存活率。CellTiter-Glo®發光細胞存活率分析係一種基於存在之三磷酸腺苷(ATP)(其作為存在代謝活細胞之信號)之定量分析測定培養基中活細胞之數量之均質方法。如上針對複製子分析所述建立相同模式之分析板。將CellTiter-Glo試劑(100μL)添加至各孔中，並在室溫下培育8分鐘。用Perkin Elmer多標記計數器Victor3V記錄發光。利用Microsoft Excel預測函數，由發光值之下降百分比對藥物濃度之曲線計算相對於未處理細胞對照值使活細胞減少50%所需的藥物濃度，CC50。
化合物31及34各具有小於1μM之EC50值。
實例21 組合研究 具有海腎報告基因之RSV
表現海腎螢光素酶之RSV(A2-RL-品系19F)係由Atlanta,GA,USA之埃默里大學(Emory University)之Martin Moore博士產生。A2-RL-品系19F之活體外病毒動力學類似於野生型RSV之活體外病毒動力學(參見Hotard,A.L.,Virology(2012)434(1)：129-136)。
宿主細胞HEp-2係購自ATCC(目錄號CCL-23)，並將細胞培育在含L-麩胺醯胺及15mM HEPES(Mediatech，目錄號10-092-CM)之DMEM/Ham’s F-12 50/50 1×中。該培養基進一步增補有5%(v/v)FBS(Mediatech，目錄號35-010-CV)及1%(v/v)盤尼西林/鏈黴素(Mediatech，目錄號30-002-CI)。將HEp-2細胞維持在37℃及增濕5% CO2氛圍中。
藥物治療及病毒劑量
為測定化合物組合之效果，遵循以下程序。在第一天，在96孔板中每孔接種20,000個HEp-2細胞。第二天，將測試物溶解於100% DMSO(用於化學製品)或1 x PBS(用於生物製品)中至200x所需最終測 試濃度。隨後，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽在96孔板中「水平」地連續稀釋(1：3)至9種不同濃度，且化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽在96孔板中「垂直」地連續稀釋(1：3)至7種不同濃度。然後經連續稀釋之200x測試物以1：10稀釋至細胞培養基中，以產生20x測試物。以棋盤方式將20x測試物之5μL等分試樣添加至具有90μL現有培養基之細胞。亦分配空間來單獨滴定欲用作參考對照之各化合物。預培育測試物12小時後，將MOI為0.5之A2-RL-品系19F添加至板，並在37℃下於5% CO2中另外培育2天。
測定抗-RSV活性
使用海腎螢光素酶分析系統(Promega，目錄號E2820)測量抗-RSV複製子活性。如上所述建立分析板。用Perkin Elmer多標記計數器Victor3V記錄發光。
細胞存活率分析
使用Promega CellTiter-Glo發光細胞存活率分析(目錄號G7572)測量細胞存活率。CellTiter-Glo®發光細胞存活率分析係一種基於存在之三磷酸腺苷(ATP)(其作為存在代謝活細胞之信號)之定量分析測定培養基中活細胞之數量之均質方法。以相同格式建立分析板，將抗-RSV分析物(但無病毒)添加至細胞存活率分析。將CellTiter-Glo試劑之100μL等分試樣添加至各孔中，並在室溫下培育8分鐘。用Perkin Elmer多標記計數器Victor3V記錄發光。
資料分析
針對抗-RSV活性及細胞存活率，以N=5進行各實驗。生成5個實驗之複製子值之平均抑制百分比，且就抗-RSV活性而言，用兩種藥物相互作用分析模型(等效線圖分析及/或普里查德(Prichard’s)模型)進行分析。
等效線圖分析
藉由Loewe疊加性模型評估藥物-藥物組合之效果，該模型中實驗數據係用CalcuSyn(Biosoft,Ferguson,MO)，一個基於Chou及Talalay之方法之電腦程式進行分析。計算各實驗組合之組合指數(CI)值及等效線圖。CI值<1、1及>1分別指示協同作用、累加效果及拮抗作用。在協同作用類別下，CI<0.1視為極強協同作用；CI 0.1至0.3視為強協同作用；CI 0.3至0.7視為協同作用，且CI 0.7至0.85視為中等協同作用。亦使用以圖表示累加、協同及拮抗藥物效果之等效線圖分析來對抗病毒活性之相互作用建模型。在此表示法中，一種藥物之有效濃度(EC)值繪製在一個軸上，且第二藥物之相應EC值繪製在第二軸上；連接此等兩個點之線表示組合中各藥物達到相當EC值所需之量，假定其效果係累加。
普理查德模型(MacSynergy II)
MacSynergy II軟體係由M.Prichard博士(University of Michigan)友情提供。此程式容許以Bliss獨立模型自兩種抑制劑之棋盤組合所生成之所有數據點之藥物相互作用之三維檢查。自重複數據確定置信界限。若95%置信界限(CL)不與理論累加表面重疊，則兩種藥物間之相互作用明顯不同於累加。可測定協同作用或拮抗作用之體積，並繪製三維圖形，且代表兩種藥物濃度每次變化間之協同作用或拮抗作用之相對量。協同作用及拮抗作用體積係基於Bliss獨立模型，其假定兩種化合物獨立地作用於不同目標。按照Bliss獨立模型，一組預測反應分數faAB係計算為faAB=faA+faB-faA‧faB，其中faA及faB分別代表化合物A及B在量dA及dB下之可能反應之分率，例如抑制%，且描述合物A及B之組合在量(dA+dB)下之抑制%。若faAB>faA+faB-faA‧faB，則具有Bliss協同作用；若faAB<faA+faB-faA‧faB，則具有Bliss拮抗作用。95%協同作用/拮抗作用體積係觀測到抑制作用與按照Bliss獨立模型預測faAB之95%置信界限間之差異總和。表1顯示 Bliss獨立分析結果之體積及相應體積說明。使用MacSynergy II分析資料。
表2中提供該等組合之協同體積結果。
雖然為了清楚及理解起見，已藉由插圖及實例相當詳細地說明前文，但熟習此項技術者將理解，可在不脫離本發明精髓下作出許多及各種修改。因此，應清楚理解，本文所揭示之形式僅係說明，且無意限制本發明範圍，而是亦涵蓋伴隨本發明範圍及精髓發生之所有修改及替代。
<110> 美商艾洛斯生物製藥公司 勞倫斯 M 布萊特 里歐尼德 貝奇曼 大衛 柏娜德 史密斯 王廣義
<120> 用於治療副黏液病毒感染的組合療法
<130> ALIOS.086WO
<150> 62/033551
<151> 2014-08-05
<150> 62/060445
<151> 2014-10-06
<150> 62/182913
<151> 2015-06-22
<160> 4
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 28
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 核心多肽
<400> 1
<210> 2
<211> 35
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 核心多肽
<400> 2
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 組合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<400> 3
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 組合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<400> 4

Claims (85)

  1. 一種改善或治療副黏液病毒感染之方法，其包括向感染副黏液病毒之個體投與有效量之化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述任一者之醫藥上可接受的鹽之組合，其中：該化合物(A)具有如下結構： 其中：R1係選自由以下組成之群：H、視情況經取代的醯基、視情況經取代的O-連接胺基酸及R2為氯或疊氮基；R3係選自由以下組成之群：OH、-OC(=O)RA1及視情況經取代的O-連接胺基酸；R4及R5獨立地為H或D；R6及R7獨立地為不存在、H、 RA1為視情況經取代的C1-24烷基；RA2係獨立地選自由下列組成之群：H、視情況經取代的C1-24烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的-O-C1-24烷基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基、視情況經取代的-O-單環雜環基、及RA3係選自由下列組成之群：H、視情況經取代的C1-24烷基及視情況經取代的芳基；RC1及RC2係獨立地選自由下列組成之群：H、視情況經取代的C1-24烷基及視情況經取代的芳基；s係0、1、2或3；t為0或1，且Z1為O或S；一或多種化合物(B)係選自由下列組成之群：抗-RSV抗體、融合蛋白抑制劑、N-蛋白抑制劑、RSV聚合酶抑制劑、IMPDH抑制劑、干擾素及抑制RSV病毒之其他化合物、或前述任一者之醫藥上可接受的鹽；且該副黏液病毒感染係選自由下列組成之群：呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染及偏肺病毒感染。
  2. 一種改善或治療副黏液病毒感染之方法，其包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述任一者之醫藥上可接受的鹽之組合接觸，其中：該化合物(A)具有如下結構： 其中：R1係選自由以下組成之群：H、視情況經取代的醯基、視情況經取代的O-連接胺基酸、及R2為氯或疊氮基；R3係選自由以下組成之群：OH、-OC(=O)RA1及視情況經取代的O-連接胺基酸；R4及R5獨立地為H或D； R6及R7獨立地為不存在、H、 R8、R9及各R10獨立地不存在或為H；RA1為視情況經取代的C1-24烷基；RA2係獨立地選自由下列組成之群：H、視情況經取代的C1-24烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的-O-C1-24烷基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基、視情況經取 代的-O-單環雜環基、及RA3係選自由下列組成之群：H、視情況經取代的C1-24烷基及視情況經取代的芳基；RC1及RC2係獨立地選自由下列組成之群：H、視情況經取代的C1-24烷基及視情況經取代的芳基；m係1或2；s係0、1、2或3；t為0或1，且Z1為O或S；一或多種化合物(B)係選自由下列組成之群：抗-RSV抗體、融合蛋白抑制劑、N-蛋白抑制劑、RSV聚合酶抑制劑、IMPDH抑制劑、干擾素及抑制RSV病毒之其他化合物、或前述任一者之醫藥上可接受的鹽；且該副黏液病毒感染係選自由下列組成之群：呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染及偏肺病毒感染。
  3. 一種有效量之化合物(A)及一或多種化合物(B)或前述任一者之醫藥上可接受的鹽之組合之用途，其係用於製備改善或治療副黏液病毒感染之藥劑，其中：該化合物(A)具有如下結構： 其中：R1係選自由以下組成之群：H、視情況經取代的醯基、視情況經取代的O-連接胺基酸、及R2為氯或疊氮基；R3係選自由以下組成之群：OH、-OC(=O)RA1及視情況經取代的O-連接胺基酸；R4及R5獨立地為H或D； R6及R7獨立地為不存在、H、 R8、R9及各R10獨立地不存在或為H；RA1為視情況經取代的C1-24烷基；RA2係獨立地選自由下列組成之群：H、視情況經取代的C1-24烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的-O-C1-24烷基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基、視情況經取 代的-O-單環雜環基、及RA3係選自由下列組成之群：H、視情況經取代的C1-24烷基及視情況經取代的芳基；RC1及RC2係獨立地選自由下列組成之群：H、視情況經取代的C1-24烷基及視情況經取代的芳基；m係1或2；s係0、1、2或3；t為0或1，且Z1為O或S；一或多種化合物(B)係選自由下列組成之群：抗-RSV抗體、融合蛋白抑制劑、N-蛋白抑制劑、RSV聚合酶抑制劑、IMPDH抑制劑、干擾素及抑制RSV病毒之其他化合物、或前述任一者之醫藥上可接受的鹽；且該副黏液病毒感染係選自由下列組成之群：呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染及偏肺病毒感染。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法或用途，其中該副黏液病毒感染為呼吸道合胞病毒感染。
  5. 如請求項4之方法或用途，其中該RSV為A型。
  6. 如請求項4之方法或用途，其中該RSV為B型。
  7. 如請求項1至3中任一項之方法或用途，其中該副黏液病毒感染為副流感病毒感染。
  8. 如請求項1至3中任一項之方法或用途，其中該副黏液病毒感染為偏肺病毒感染。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中一或多種化合物(B)為抗-RSV抗體。
  10. 如請求項9之方法或用途，其中該抗-RSV抗體係選自由下列組成之群：RSV-IGIV(RespiGam®)帕利珠單抗(palivizumab)(Synagis®，一種嵌合人源化IgG單株抗體)及莫維珠單抗(motavizumab)(MEDI-524，人源化單株抗體)。
  11. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中一或多種化合物(B)為融合蛋白抑制劑。
  12. 如請求項11之方法或用途，其中該融合蛋白抑制劑係選自由下列組成之群：1-環丙基-3-[[1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(BMS-433771)，4,4"-雙-{4,6-雙-[3-(雙-胺甲醯基甲基-胺磺醯基)-苯基胺基]-(1,3,5)三嗪-2-基胺基}-聯苯-2,2"-二磺酸(RFI-641)，4,4'-雙[4,6-二[3-胺基苯基-N,N-雙(2-胺甲醯基乙基)-磺醯基亞胺基]-1,3,5-三嗪-2-基胺基]-聯苯-2,2'-二磺酸二鈉鹽(CL387626)，2-[[2-[[1-(2-胺基乙基)-4-哌啶基]胺基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-3-吡啶酚(JNJ-2408068)，2-[[6-[[[2-(3-羥丙基)-5-甲基苯基]胺基]甲基]-2-[[3-(嗎啉-4-基)丙基]胺基]苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基吡啶-3-醇(TMC-353121)，5,5'-雙[1-(((5-胺基-1H-四唑基)亞胺基)甲基)]2,2',4"-次甲基三苯酚(VP-14637，MDT-637)， N-(2-羥乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3-基)苯磺醯胺(P13)，2-((2-((1-(2-胺基乙基)哌啶-4-基)胺基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-醇(R170591)，1,4-雙(3-甲基吡啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷(C15)，(R)-9b-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1',2'：1,2]吡咯并[3,4-c]吡啶-5(9bH)-酮(BTA9981)，2,2-雙(二十二烷氧基-氧基甲基)丙基-5-乙醯胺基-3,5-二脫氧-4,7,8,9-四-O-(鈉-氧基磺醯基)-D-丙三氧基-D-半乳糖基-2-吡喃神經氨酸酯(nonulopyranosidonate)(MBX-300)，BTA-C286，N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲磺醯胺(GS-5806)，抗-RSV奈米抗體及肽融合抑制劑，或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
  13. 如請求項12之方法或用途，其中肽融合抑制劑係選自由下列組成之群：具有序列DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL(T-67)之肽，及具有序列FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST(T-118)之肽。
  14. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中一或多種化合物(B)為N-蛋白抑制劑。
  15. 如請求項14之方法或用途，其中該N-蛋白抑制劑係選自由下列組成之群：(S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯 并[e][1,4]二氮呯-3-基)脲(RSV-604)、STP-92(透過基於奈米顆粒之遞送系統遞送之siRNA，Sirnaomics)及iKT-041(Inhibikase)或其醫藥上可接受的鹽。
  16. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中一或多種化合物(B)為RSV聚合酶抑制劑。
  17. 如請求項16之方法或用途，其中該RSV聚合酶抑制劑係選自由下列組成之群：6-{4-[(聯苯-2-基羰基)胺基]苯甲醯基}-N-環丙基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-d][1]苯并氮呯-2-甲醯胺(YM-53403)，N-環丙基-5-(4-(2-(吡咯啶-1-基)苯甲醯胺基)苯甲醯基)-5,6,7,10-四氫苯并[b]環戊[d]氮呯-9-甲醯胺，6-(4-(2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)菸鹼醯胺基)苯甲醯基)-N-環丙基-5,6-二氫-4H-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氮呯-2-甲醯胺，4-胺基-8-(3-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基}丙基)-6,6-二甲基-2-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-咪唑并[4,5-h]-異喹啉-7,9(6H,8H)-二酮及6-(4-(2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)菸鹼醯胺基)苯甲醯基)-N-環丙基-5,6-二氫-4H-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氮呯-2-甲醯胺(AZ27)，或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
  18. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中一或多種化合物(B)為IMPDH抑制劑。
  19. 如請求項18之方法或用途，其中該IMPDH抑制劑係選自由下列組成之群：利巴韋林(ribavirin)，5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺(EICAR), 4-羥基-3-β-D-呋喃核糖基吡唑-5-甲醯胺(吡唑呋喃菌素(pyrazofurin))，1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(塔利韋林(Taribavirin)、韋拉米啶(viramidine))，1,3,4-噻二唑-2-基氰胺(LY253963)，四氫呋喃-3-基-3-(3-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)脲基)苄基胺基甲酸酯(VX-497),(4E)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸(麥考酚酸)及2-嗎啉-4-基乙基-(E)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-側氧基-1H-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸酯(嗎替麥考酚酯(Mycophenolate Mofetil))，或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
  20. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中一或多種化合物(B)為干擾素。
  21. 如請求項20之方法或用途，其中該干擾素為聚乙二醇化干擾素。
  22. 如請求項20至21中任一項之方法或用途，其中該干擾素為1型干擾素。
  23. 如請求項22之方法或用途，其中該1型干擾素為α-干擾素(IFN-α)。
  24. 如請求項23之方法或用途，其中該IFN-α係選自由下列組成之群：聚乙二醇化干擾素-α-2a(PEGASYS®)、聚乙二醇化干擾素-α-2b(PEG-INTRON®)及複合干擾素-1(INFERGEN®)。
  25. 如請求項20至21中任一項之方法或用途，其中該1型干擾素為β- 干擾素(IFN-β)。
  26. 如請求項20至21中任一項之方法或用途，其中該干擾素為2型干擾素。
  27. 如請求項20至21中任一項之方法或用途，其中該干擾素為3型干擾素。
  28. 如請求項27之方法或用途，其中該3型干擾素為λ-干擾素(IFN-λ)。
  29. 如請求項28之方法或用途，其中該干擾素-λ為聚乙二醇化干擾素λ。
  30. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中一或多種化合物(B)為抑制RSV病毒之其他化合物。
  31. 如請求項30之方法或用途，其中該其他化合物係選自由下列組成之群：雙股RNA寡核苷酸，5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-異噁唑-4-甲醯胺(來氟米特(leflumomide))，N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙醯胺(JMN3-003)，Medi-559，Medi-534，Medi-557，重組人類CC10之氣管內調配物(CG-100)，高效價人類免疫球蛋白(RI-001，ADMA Biologics Inc.)及針對G蛋白之非中和mAb(mAb 131-2G)，或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
  32. 如請求項31之方法或用途，其中該雙股RNA寡核苷酸為ALN- RSV01或ALN-RSV02。
  33. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B1)： 或其立體異構形式，其中Het為具有式(b)、(c)、(d)或(e)之雜環 各X獨立地為C或N；限制條件係至少一個X為N；當Het具有式(b)且X為C時，則R1b存在，各R1b係獨立地選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當X所附接者為N時，則R1b不存在；R2b為-(CR8R9)m-R10b；各R6係獨立地選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、COOCH3 及CONHSO2CH3；各R7係獨立地選自由下列組成之群：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6烷基)2；各R8及R9係獨立地選自由下列組成之群：H、C1-C10烷基及C3-C7環烷基；或R8及R9一起形成視情況包含一或多個選自由N、S及O組成之群之雜原子之4至6員脂族環；R10b係選自由下列組成之群：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12及含一個氧原子之4至6員飽和環；m為2至6之整數；R11係選自由下列組成之群：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；R12係選自由下列組成之群：苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；或R12為C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各者經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；當Het具有式(c)時，則R1c存在；各R1c係獨立地選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、 CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；R3c係選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7c)；R2c為-(CR8R9)m-R10c；R7c係選自由下列組成之群：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6烷基)2、NR8R9及NR9R10c；R10c係選自由下列組成之群：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；當Het具有式(d)且X為C時，則R1d存在；各R1d係獨立地選自由下列組成之群：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當X所附接者為N時，則R1d不存在；R3d係選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7)；R2d為-(CR8R9)m-R10d；R10d係選自由下列組成之群：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；各Y獨立地為C或N； 當Het具有式(e)且Y為C時，則R1e存在；各R1e係獨立地選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當Y所附接者為N時，則R1e不存在；R3e係選自由下列組成之群：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e及C=C-R10e；R10e係選自由下列組成之群：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；R4係選自由下列組成之群：第三丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)及經一或多個選自由鹵基及C1-C4烷基組成之群之取代基取代之C3-C7環烷基；芳基代表苯基或萘基；該芳基視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CF3O、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；或C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基；Het1代表含一個N原子之視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代之4至6員飽和環：鹵基、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、 (C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基及經一個羥基取代之C1-C4烷基；或Het1代表含一個O原子之經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代之4至6員飽和環：鹵基、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-C4烷基)及C1-C4烷基；或Het代表含一或兩個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之視情況經一或多個選自由下列組成之群之取代基取代之7至11員非芳族雙環雜環：鹵基、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基及經一個羥基取代之C1-C4烷基；Het2代表含一或多個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之5至6員芳族單環雜環；或含一或多個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之8至12員芳族雙環雜環；該Het2視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONRV2、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z為C或N；當Z為C時，則R5存在，藉此R5係選自由下列組成之群：氫、CF3及鹵素；當Z為N時，則R5不存在；或其醫藥上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  34. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B2)： 或其互變異構體或立體異構形式，其中Het為具有式(a)之雜環： R1a為Br或Cl；R2a為-(CR8aR9a)n-R10a；各R8a及R9a獨立地選自由下列組成之群：H、C1-C10烷基及C3-C7環烷基；或R8a及R9a一起形成4至6員脂族環；其中該4至6員脂族環視情況包含一或多個選自由N、S及O組成之群之雜原子；R10a係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7環烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7環烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、4至6員脂族環及5至6員芳族環；其中該脂族環或芳族環視情況包含一或多個選自由N、S及O組成之群之雜原子；R11係選自由下列組成之群：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基及吡唑基；各者經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；n係具有數值為1至6之整數；R5係選自由下列組成之群：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、 CF3及鹵基；R4係選自由下列組成之群：氫、第三丁基、C3-C7環烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2及經一或多個選自由鹵基及C1-C4烷基組成之群之取代基取代之C3-C7環烷基；芳基代表苯基或萘基；該芳基視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a及C1-C4烷基；Het1代表含一個或兩個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之4至6員非芳族單環雜環；或含一個或兩個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之7至11員非芳族雙環雜環；該Het1視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、SO2R8aC1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C=O)(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基及經一個羥基取代之C1-C4烷基；Het2代表含一或多個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之5至6員芳族單環雜環；或含一或多個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之8至12員芳族雙環雜環；該Het2視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、 COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a及C1-C4烷基；R11a係選自由下列組成之群：苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；或R11a為C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各者經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；Z係CH或N；或其醫藥上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  35. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B3)： 或其互變異構體或立體異構形式，其中Het為具有式(b)、(c)、(d)或(e)之雜環 各X獨立地為C或N；限制條件係至少一個X為N；當Het具有式(b)且X為C時，則R1b存在；各R1b係獨立地選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當X所附接者為N時，則R1b不存在；R2b為-(CR8R9)m-R10b；各R6獨立地選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；各R7獨立地選自由下列組成之群：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2；各R8及R9係獨立地選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基及C3-C7環烷基；或R8及R9一起形成視情況包含一或多個選自由N、S及O組成之群之雜原子之4至6員脂族環；R10b係選自由下列組成之群：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、 N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12及含一個氧原子之4至6員飽和環；R11係選自由下列組成之群：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；R12係選自由下列組成之群：苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；或R12為C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各者經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；m為2至6之整數；當Het具有式(c)時，則R1c存在；各R1c係獨立地選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；R3c係選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7c)；R2c為-(CR8R9)m-R10c；R7c係選自由下列組成之群：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6烷基)2、NR8R9及NR9R10c；R10c係選自由下列組成之群：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、 CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；當Het具有式(d)且X為C時，則R1d存在；各R1d係獨立地選自由下列組成之群：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當X所附接者為N時，則R1d不存在；R3d係選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7)；R2d為-(CR8R9)m-R10d；R10d係選自由下列組成之群：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；各Y獨立地為C或N；當Het具有式(e)且Y為C時，則R1e存在；各R1e係獨立地選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2及B(O-C1-C6烷基)2；當Y所附接者為N時，則R1e不存在；R3e係選自由下列組成之群：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e及C=C-R10e；R10e係選自由下列組成之群：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、 NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8及含一個氧原子之4至6員飽和環；R5係選自由下列組成之群：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3及鹵素；R4係選自由下列組成之群：氫、C3-C7環烷基、第三丁基、C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2及經一或多個選自由鹵基及C1-C4烷基組成之群之取代基取代C3-C7環烷基；芳基代表苯基或萘基；該芳基視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)及N(R8)COOR12；Het1代表含一個或兩個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之4至6員非芳族單環雜環；或含一個或兩個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之7至11員非芳族雙環雜環；該Het1視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、SO2R、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C=O)(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=S)NH(C1-C4烷基)及C1-C4烷基；Het2代表含一或多個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之5至6員芳族單環雜環；或含一或多個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之8至12員芳族雙環雜環；該Het2視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取 代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONRV、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)及N(R8)COOR12；Z係CH或N；或其醫藥上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  36. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B4)： 或其立體異構形式，其中Het為具有式(a)之雜環： R1a為Br或Cl；R2a為-(CR8aR9a)n-R10a；各R8a及R9a獨立地選自由下列組成之群：H、C1-C10烷基及C3-C7環烷基；或R8a及R9a一起形成4至6員脂族環；其中該4至6員脂族環視情況包含一或多個選自由N、S及O組成之群之雜原子；R10a係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7環烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7環烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、4至6員脂族環及5至6員芳族環；其中該脂 族環或芳族環視情況包含一或多個選自由N、S及O組成之群之雜原子；R11係選自由下列組成之群：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基及吡唑基；各者經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；n係數值為1至6之整數；R4係選自由下列組成之群：第三丁基、CH(CH3)(CF3)、芳基、Het1、Het2及經一或多個選自由鹵基及C1-C4烷基組成之群之取代基取代之C3-C7環烷基；芳基代表苯基或萘基；該芳基視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11b、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11b及C1-C4烷基；Het1代表含一個或兩個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之4至6員非芳族單環雜環；或含一個或兩個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之7至11員非芳族雙環雜環；該Het1視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、SO2R8aC1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C=O)(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基及經一個羥基取代之C1-C4烷基；Het2代表含一或多個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子之5至6員芳族單環雜環；或含一或多個各自獨立地選自由 O、S及N組成之群之雜原子之8至12員芳族雙環雜環；該Het2視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11b、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11b及C1-C4烷基；R11b係選自由下列組成之群：苯基、吡啶基及吡唑基；各者視情況經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；或R11b為C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各者經一或多個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3及鹵素；Z為C或N；當Z為C時，則R5存在，藉此R5係選自由下列組成之群：氫、CF3及鹵素；當Z為N時，則R5不存在；或其醫藥上可接受的加成鹽或溶劑化物。
  37. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B5)： 或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式，其中：各X獨立地為C或N； R1係選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；R2係選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7)；R3為-(CR8R9)n-R10；R4係選自由下列組成之群：H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R8、CH2CF3、SO2CH3或含一個氧原子之4至6員飽和環；當X為C時，則R5存在，且R5係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3及鹵素；當X為N時，則R5不存在；R6係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；R7係選自由下列組成之群：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6烷基)2、NR8R9、NR9R10；n為2至6之整數；R8及R9各自獨立地選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，或R8及R9一起形成視情況包含一或多個選自由N、S、O之群之雜原子之4至6員脂族環；R10係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2NR8或含一個氧原子之4至6 員飽和環。
  38. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B6)： 或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式，其中：各X獨立地為C或N；至少一個X=N；各Y獨立地為C或N；當X=C時，則R1存在，且R1係選自由下列之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；當X=N時，則R1不存在；R2為-(CR7R8)n-R9；R3係選自由下列組成之群：H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R7、CH2CF3或含一個氧原子之4至6員飽和環；當Y為C時，則R4存在，且R4係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、COO(R7)、CF3及鹵素，R5係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、COOCH3及 CONHSO2CH3；R6係選自由下列組成之群：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2；R7及R8各自獨立地選自H、C1-C10烷基及C3-C7環烷基，或R7及R8一起形成視情況包含一個選自由N、S、O之群之雜原子之4至6員脂族環；R9係選自由下列組成之群：H、R10、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-苄基、NR7SO2R8、SO2R7R8、SO2R7、OCONR7R8、OCONR7R10、N(R7)CON(R7R8)、N(R7)COOC、苯二醯亞胺基、2-甲基-苯并噻吩(1,1)二氧化物或含一個氧原子之4至6員飽和環；n為2至6之整數；R10係選自由下列組成之群：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶或吡唑，其等視情況經一或多個選自由包含下列之群之取代基取代：CF3、CH3、OCH3、OCF3或鹵素。
  39. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B7)： 或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式， 其中：各X獨立地為C或N，其中至少一個X為N；當X=C時，則R1存在，且R1係選自由下列之群：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、NH2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；R2係選自由下列組成之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基及CO(R7)；R3為-(CR8R9)n-R10；R4係選自由下列組成之群：H、C1-C10烷基、CH2CF3 C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R8或含一個氧原子之4至6員飽和環；當Y為C時，則R5存在，且R5係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3及鹵素；當X為N時，則R5不存在；R6係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；R7係選自由下列組成之群：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2；n為2至6之整數；R8及R9各自獨立地選自H、C1-C10烷基及C3-C7環烷基，或R8及R9一起形成視情況包含一個選自由N、S、O之群之雜原子之4至6員脂族環；R10係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、 NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8或含一個氧原子之4至6員飽和環。
  40. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B8)： 或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式，其中：各X獨立地為C或N；各Y獨立地為C或N；當X=C時，則R1存在，且R1係選自由下列之群：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；當X=N時，則R1不存在；R2係選自由下列組成之群：H、鹵素、-(CR7R8)n-R9、C≡C-CH2-R9及C≡C-R9、C=C-R9；R3係選自由下列組成之群：H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R7或含一個氧原子之4至6員飽和環；當Y為C時，則R4存在，且R4係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3及鹵素，R5係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、COOCH3及 CONHSO2CH3；R6係選自由下列組成之群：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2；R7及R8各自獨立地選自H、C1-C10烷基及C3-C7環烷基，或R7及R8一起形成視情況包含至少一個選自由N、S、O之群之雜原子之4至6員脂族環；R9係選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7或含一個氧原子之4至6員飽和環；n為2至6之整數。
  41. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B9)： 或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式，其中：各X獨立地為C或N；R1係H；R2係選自由Br及Cl組成之群； R3為-(CR6R7)n-R8；R4係選自由下列組成之群：H、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、-(CR6R7)n-R8、-CH2-p-氟苯基、CH2CF3及-SO2CH3；當X為C時，則R5存在，藉此各R5各自獨立地選自由下列組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素及CN；當X為N時，則R5不存在；R6及R7各自獨立地選自H及C1-C10烷基、C3-C7環烷基；或R6及R7一起形成視情況包含一或多個選自由N、S、O之群之雜原子之5至6員脂族環或芳族環；R8係選自由下列組成之群：H、OH、CF3、CHF2、F、CI、SO2CH3、SO2C3-C7環烷基、NR6SO2R6、SO2R6R7、R6SO2C3-C7環烷基、CN、NR6R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1-C6烷基、CONR6SOR7、CONH-R6-SO2R7、CONH-R6-SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7、苯二醯亞胺基或視情況包含一或多個選自由N、S、O之群之雜原子之5至6員脂族環或芳族環；n係數值為1至6之整數。
  42. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B10)： 其中R1、R3及R4各自獨立地代表H、C1-6烷基或鹵素；R2代表H、CN、CH2NH2、CH2NH(CH2)3NH2、C(=NH)NH2或 C(=NOH)NH2；R5代表C1-6烷基；該C1-6烷基視情況經OR13、CF3、CN或NR14R15中之一或多者取代，其中R13代表H或C1-6烷基，且R14及R15獨立地代表H、C1-6烷基或C3-7環烷基；或基團-NR14R15一起代表視情況包含另一選自O、S之雜原子及NR19(其中R19代表H或C1-6烷基)之5至7員氮雜環；R6、R7、R8及R9各自獨立地代表CH、C-F、C-Cl、C-CF3或N；R10代表芳基、雜芳基、C3-7環烷基或C1-6烷基；該C1-6烷基或C3-7環烷基視情況經芳基、C3-7環烷基、OR16、SR16、鹵素或NR17R18中之一或多者取代，其中R16代表H或C1-6烷基，且R17及R18各自獨立地代表H、C1-6烷基或C3-7環烷基；或基團-NR17R1一起代表視情況包含一個選自O、S之雜原子及NR20(其中R20代表H或C1-6烷基)之5至7員氮雜環；及R11及R12各自獨立地代表H或C1-6烷基。
  43. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B11)： 或其外消旋物、異構體及/或鹽，其中：X1及X2係獨立地選自CH及N，其中X1及X2中之至少一者為N；R1視情況經取代，並係選自碳環、雜環及芳族環；R2係選自C1-6烷基、鹵代C1-3烷基及C1-3烷氧基；及 R3為H或可選取代基。
  44. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B12)： 或其對映異構體或鹽，其中：R1為-(CH=CH)0-1-(C6或Cι0)芳基或-(CH=CH)0-1-5-、6-、9-或10-員雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基取代，各取代基獨立地選自：視情況經胺基取代之(C1-6)烷基、鹵基、(C1-6)鹵代烷基、羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、硝基、疊氮基、氰基、胺基、(C1-6)烷基胺基、二((C1-6)烷基)胺基、芳基及雜芳基；R2係H、(C1-6)烷基、羥基、鹵基、(C1-6)鹵代烷基、胺基、(C1-6)烷基胺基、二((C1-6)烷基)胺基或(C2-6)炔基；R3係(C6、C10或C14)芳基或5-、6-、9-或10-員雜芳基，其中各者視情況經一個、兩個或三個取代基取代，各取代基獨立地選自：(C1-6)烷基、鹵基、(C1-6)鹵代烷基、羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、硝基、胺基、(C1-6)烷基胺基、二((C1-6)烷基)胺基及COO(C1-6)烷基；且R4及R5各自獨立地為H或(C1-6)烷基；或R4及R5與與其附接的碳原子一起鍵聯形成(C3-7)環烷基； 限制條件為當R2為H，R3為3,4-二甲氧基苯基，R4為CH3，且R5為CH3時，R1不為2-甲氧基苯基。
  45. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B13)： 或其鹽或立體化學異構形式，其中：R為下式基團 Q為氫或視情況經雜環取代之C1-6烷基，或Q為經基團-OR4及雜環取代之C1-6烷基；其中該雜環係選自由下列組成之群：噁唑啶、四氫噻唑、1-側氧基-四氫噻唑、1,1-二氧基四氫噻唑、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基、1,1-二氧基硫代嗎啉基、六氫氧氮呯、六氫硫氮呯、1-側氧基-六氫硫氮呯、1,1-二側氧基-六氫硫氮呯、吡咯啶、哌啶、高哌啶、哌嗪；其中該雜環各可視情況經一或兩個選自由下列組成之群之取代基取代：C1-6烷基、羥基C1-6烷基、胺基羰基C1-6烷基、羥基、羧基、C1-6烷氧基羰基、胺基羰基、單-或二(C1-6烷基)胺基羰基、C1-6烷基羰基 胺基、胺基磺醯基及單-或二(C1-6烷基)胺基磺醯基；Alk為C1-6烷二基；X為O或S；-a1=a2-a3=a4-係式-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-或-CH=CH-CH=N-之二價基團；其中一個氮原子帶有將基團(b)與分子之其餘部分鍵聯在一起之化學鍵；R1為Ar或選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹噁啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基(naphthiridinyl)、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及2,3-二氫-1,4-二咢辛并[2,3-b]吡啶基之雜環；其中該雜環各可視情況經1個、2個或3個各自獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基、羥基、胺基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、(C1-6烷基-氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基、單-或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷氧基羰基、胺基羰基、單-及二-C1-6烷基胺基羰基；R2為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7環烷基、氰基-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基；R3為氫、C1-6烷基、氰基、胺基羰基、多鹵代C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R4為氫或C1-6烷基；各Ar獨立地為苯基或經1至5個(諸如1個、2個、3個或4個)選自 以下之取代基取代之苯基：鹵基、羥基、胺基、單-或二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、胺基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、苯氧基、胺基羰基、單-或二(C1-6烷基)胺基羰基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、胺基磺醯基、單-及二(C1-6烷基)-胺基磺醯基；Het係選自由下列組成之群之雜環：吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹噁啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及2,3-二氫-1,4-二咢辛并-[2,3-b]吡啶基；其中各Het可視情況經1個、2個或3個各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、胺基、單-或二(C1-6烷基)胺基、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基。
  46. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B14)： 或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式， 其中：G為直接鍵或視情況經一或多個獨立地選自由下列組成之取代基群之取代基取代之C1-10烷二基：羥基、C1-6烷氧基、Ar1 C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar1 C1-6烷硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)a-或Ar1 C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-；各n獨立地為1、2、3或4；R1係Ar1或選自以下之單環或雙環雜環：哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫-呋喃基、噻吩基、吡咯基(pynolyl)、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹噁啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、2,3-二氫-1,4-二咢辛并[2,3-b]吡啶基或下式之基團 其中該單環或雙環雜環各可視情況經1個或若有可能更多個(諸如2個、3個、4個或5個)獨立地選自由下列組成之取代基群之取 代基取代：鹵基、羥基、胺基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基Ci-e烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基、單-或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、Ar1-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(=O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O),,-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O),,-、Ar1C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)胺基(-CH2-CH2-O)n-；各m獨立地為1或2；各p獨立地為1或2；各t獨立地為0、1或2；Q為氫、胺基或單-或二(C1-4烷基)胺基；R2a及R3a中之一者係選自鹵基、視情況經單取代或多取代的C1-6烷基、視情況經單取代或多取代的C2-6烯基、硝基、羥基、Ar2、N(R4aR4)、N(R4aR4b)磺醯基、N(R4aR4)羰基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基或-C(=Z)Ar2；且R2a及R3a中之另一者為氫；其中=Z為=O、=CH-C(=O)-NR5aR5b、=CH2、=CH-C1-6烷基、=N-OH或=N-O-C1-6烷基；且C1-6烷基及C2-6烯基上之可選取代基可相同或彼此不同，且各自獨立地選自由下列組成之取代基群：羥基、氰基、鹵基、硝基、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)磺醯基、Het、Ar2、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(=O)t、Ar2氧基、Ar2-S(=O)t、Ar2C1-6烷氧基、Ar2C1-6烷基-S(=O)t、Het-氧基、Het-S(=O)t、HetC1-6烷氧基、HetC1-6烷基-S(=O)t、羧基、C1-6烷氧基羰基及-C(=Z)Ar2；若R2a不同於氫，則R2b係氫、C1-6烷基或鹵素，且R3b係氫；若R3a不同於氫，則R3b係氫、C1-6烷基或鹵素，且R2b係氫； R4a及R4b可相同或可彼此不同，且各自獨立地選自由下列組成之取代基群：氫、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、(Ar2)(羥基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單-及二-(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羥基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基-C1-6烷基、二羥基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羥基)C1-6烷基、(Ar1C1-6烷氧基)(羥基)C1-6烷基、Ar1氧基-C1-6烷基、(Ar1氧基)(羥基)-C1-6烷基、胺基C1-6烷基、單-及二(C1-6烷基)胺基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、胺基羰基C1-6烷基、單-及二(C1-6烷基)胺基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2-P(=O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(=O)-O-C1-6烷基、胺基磺醯基-C1-6烷基、單-及二(C1-6烷基)胺基磺醯基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar2羰基、Het-羰基、Ar2C1-6烷基羰基、Het-C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-及二(C1-6烷基)胺基磺醯基、Ar2磺醯基、Ar2C1-6烷基磺醯基、Ar2、Het、Het-磺醯基、HetC1-6烷基磺醯基；R5a及R5b可相同或可彼此不同，且各自獨立地為氫或C1-6烷基；或R5a及R5b一起形成式-(CH2)S-之二價基團，其中s為4或5；R5c及R5d可相同或可彼此不同，且各自獨立地為氫或C1-6烷基；或R5c及R5d一起形成式-(CH2)S-之二價基團，其中s為4或5；R6a係氫、C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1羰基、Ar1C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、Ar1磺醯基、Ar1C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、胺基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、胺基羰基C1-6烷基、單-及二(C1-6烷基)胺基羰基C1-6 烷基、胺基磺醯基-C1-6烷基、單-及二(C1-6烷基)胺基磺醯基-C1-6烷基、Het、Het-C1-6烷基、Het-羰基、Het-磺醯基、Het-C1-6烷基羰基；R6b係氫、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R6c係C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；Ar1係苯基或經1或多個(諸如2個、3個或4個)選自以下之取代基取代之苯基：鹵基、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基及C1-6烷氧基；Ar2係苯基、與C5-7環烷基稠合之苯基或經1或多個(諸如2個、3個、4個或5個)選自以下之取代基取代之苯基：鹵基、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R6b-O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R6b-O-C3-6炔基、Ar1、Het、R6b-O-、R6b-S-、R6c-SO-、R6c-SO2-、R6b-O-C1-6烷基-SO2-、-N(R6aR6b)、多鹵代-C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷硫基、R6c-C(=O)-、R6b-O-C(=O)-、-N(R6aR6b)-C(=O)-、R6b-O-C1-10烷基、R6b-S-C1-6烷基、R6c-S(=O)2-C1-6烷基、-N(R6aR6b)-C1-6烷基、R6c-C(=O)-C1-6烷基、R6b-O-C(=O)-C1-6烷基、N(R6aR6)-C(=O)-C1-6烷基、R6c-C(=O)-NR6-、R6c-C(=O)-O-、R6c-C(=O)-NR6bC1-6烷基、R6c-C(=O)-O-C1-6烷基、N(R6aR6b)-S(=O)2-、H2N-C(=NH)-；Het係選自以下之雜環：四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基(pynolidinyl)、吡咯烷酮基(pynolidinonyl)、呋喃基、噻吩基、吡咯基(pynolyl)、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、四氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并二氧雜環己基、苯并二氧雜環戊 烯基、吲哚啉基、吲哚基，該雜環各可視情況經以下基團取代：側氧基、胺基、Ar1、C1-4烷基、胺基C1-4烷基、Ar1C1-4烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)胺基、(羥基C1-6烷基)胺基，並視情況經一或兩個C1-4烷基基團進一步取代。
  47. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B15)： 或其醫藥上可接受的鹽或立體異構體，其中：R1為氫或C1-6烷基；R2係(1)胺基(CH2)2-6；(2)胺基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；(3)胺基(CH2)1-6氟甲基(CH2)1-6；(4)胺基(CH2)0-6氧雜環丁基(CH2)1-6；(5)胺基(CH2)1-6氧雜環丁基(CH2)0-6；或(6)未經取代或經鹵素4-取代之吡咯啶-3-基；且X係-O-、-S-、-S(=O)-、-S(O2)-、-CH2-、-CF2-或-NH-。
  48. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B16)： 或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1係氫或鹵素；R2係氫或鹵素；R3係氮雜環丁基；C1-6烷氧基吡啶基；C1-6烷基磺醯基-CxH2x-；羧基環烷基；二氟環烷基；1,1-二側氧基-四氫噻吩基；鹵代吡啶基；羥基-CyH2y-；羥基-CxH2x-環烷基；羥基-CyH2y-O-CyH2y-；未經取代或經C1-3烷基、羥基或羥基-CxH2x-取代之羥基環烷基-CzH2z-；4-羥基哌啶-1-基-CyH2y-；3-羥基-吡咯啶-1-基-CyH2y-；嗎啉基-CyH2y-；氧雜環丁基；未經取代或經C1-3烷基取代之氧雜環丁基-CxH2x-；哌啶基；側氧基-哌啶基；側氧基-吡咯啶基；未經取代或經C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、羥基-CyH2y-、羥基-CxH2x-羰基、胺基-CxH2x-羰基或三氟甲基-CxH2x-取代之吡咯啶基；四氫呋喃-3-基-CzH2z-；四氫哌喃基；三氟甲基-CxH2x-； R4係C1-6烷基或環烷基；R5係氫或鹵素；R7係氫或C1-6烷基；A1係-N-或-CH；A2係-N-、-NO或-CH；A3係-N-或-CH；x為1至6；y為2至6；z為0至6。
  49. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B17)： 或其醫藥上可接受的鹽，其中：A係芳基或雜芳基；R1係烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基，該雜環基視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群 之取代基取代：鹵基、羥基、鹵代烷基、烷氧基、烷基、烷氧基-烷基-、羥基-烷基-、CN、烷基-NH-；該芳基或雜芳基視情況經一至三個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、烷基、烷氧基、烷基-NH-，限制條件係當A為芳基時，則R1不為未經取代的芳基；R2係氫、烷基、烷氧基、胺基、烷基-NH-、CN、烷基-SO2-或鹵基；R3係氫、烷基、雜環基、雜芳基、雜芳基-烷基-或環烷基，該烷基視情況經一個選自由下列組成之群之取代基取代：NH2-C(O)-、鹵基、羥基、NH2-SO2-、烷氧基-烷基-、雜環基；芳基、雜芳基、CN、烷基-NH-；R4係氫或烷基；或鹵代烷基；R3及R4視情況與其所附接之氮原子一起形成3-至7-員環；R5係氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵基。
  50. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B18)： 或其醫藥上可接受的鹽，其中：a)Y1係N、NH或CH，Y2係C，Y3係N或CR8' ，Y4係N或C，且Y5係N、NR2' 或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4及Y5中之至少兩者獨 立地為N、NH或NR2' ；或b)Y1係N、NH或CH，Y2係N或C，Y3係N或CR8' ，Y4係N或C，且Y5係N或NR2' ，其中Y1、Y2、Y3、Y4及Y5中之至少兩者獨立地為N、NH或NR2' ；或c)Y1係N、NH或CH，Y2係N或C，Y3係CR8' ，Y4係N或C，且Y5係N、NR2' 或CR2，其中Y1、Y2、Y3、Y4及Y5中之至少兩者獨立地為N、NH或NR2' ；虛線鍵結----係選自單鍵及雙鍵，以提供芳族環系統；A係-(CR4R4' )n-，其中該-(CR4R4' )n-之任一CR4R4' 可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa置換；n係3、4、5或6；各p為1或2；Ar係C2-C20雜環基或C6-C20芳基，其中該C2-C20雜環基或該C6-C20芳基視情況經1至5個R6取代；X係-C(R13)(R14)-、-N(CH2R14)-或-NH-，或X不存在；R1係H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-R11、-S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；R2係H、CN、NO2、鹵素或(C1-C8)烷基；R2' 係H或(C1-C8)烷基；R3係H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、- NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；R3' 係H、-OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；各R4獨立地為H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；且各R4' 獨立地為H、OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；或相鄰碳原子上的兩個R4在一起時可在其所附接之兩個碳原子間形成雙鍵，或可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；或非相鄰碳原子上的兩個R4在一起時可形成(C3-C7)環烷基 環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；或相鄰碳原子上的兩個R4及兩個R4' 在一起時可形成視情況經取代的C6芳基環；或相同碳原子上的一個R4及一個R4' 在一起時可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；各R5獨立地為H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；各R5' 獨立地為H、-OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；各R6獨立地為H、側氧基、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基； 或相鄰碳原子上的兩個R6在一起時可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；或鄰近該Ar之專性羰基之任何R6與R3一起時可形成鍵結或-(CR5R5' )m-基團，其中m為1或2；或鄰近該Ar之專性羰基之任何R6與R2或R2' 一起時可形成鍵結；R7係H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；R8係H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；R8' 係H、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-NR11C(O)OR11、-NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、-SR11、-S(O)pRa、-NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、- C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、-NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基；各Ra獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基，其中Ra之任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基視情況經一或多個OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基取代，且其中Ra之任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、CO2H、C2-C20雜環基或(C1-C8)烷基取代；各R11或R12獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基、-C(=O)Ra或-S(O)pRa；或當R11及R12附接至氮時，其可視情況與其二者所附接之氮一起形成3至7員雜環環，其中該雜環環之任一碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-置換；R13係H或(C1-C8)烷基；R14係H、(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；且其中各R1、R2、R2' 、R3、R3' 、R4、R4' 、R5、R5' 、R6、R7、R8、R8' 或R12之各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、C2-C20雜環基(C1-C8) 烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C8)烷基視情況獨立地經一或多個側氧基、鹵素、羥基、-NH2、CN、N3、-N(Ra)2、-NHRa、-SH、-SRa、-S(O)pRa、-ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、-NHS(O)pRa、-NRaS(O)pRa、-NHC(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)N(Ra)2、-NRaC(O)NH2、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)N(Ra)2、-NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、-NRaS(O)pNHRa、-NRaS(O)pN(Ra)2、-NRaS(O)pNH2、-NHS(O)pNHRa、-NHS(O)pN(Ra)2、-NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
  51. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B19)： 或其鹽或酯，其中：A係-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-之任一C(R4)2可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、NH或NRa置換；n為3、4、5或6；各p為1或2；Ar係C2-C20雜環基或C6-C20芳基，其中該C2-C20雜環基或該C6-C20芳基視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6取代； 各R3、R4或R6獨立地為H、側氧基、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；或相鄰碳原子上的兩個R4在一起時可視情況在其所附接之兩個碳原子間形成雙鍵，或可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；或相鄰碳原子上的四個R4在一起時可視情況形成視情況經取代的C6芳基環；或相同碳原子上的兩個R4在一起時可視情況形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；或相鄰碳原子上的兩個R6在一起時可視情況形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；各Ra獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中Ra之任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基視情況經一或多個OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基取代，且其中Ra之任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或 (C4-C8)碳環基烷基視情況經一或多個OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基或(C1-C8)烷基取代；各R11或R12獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)Ra、-S(O)pRa或芳基(C1-C8)烷基；或R11及R12與其二者所附接之氮一起形成3至7員雜環環，其中該雜環環之任一碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、-NRa-；或-C(O)-置換；且其中各R6、R11或R12之各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基視情況獨立地經一或多個側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra取代。
  52. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有選自以下之結構之式(B20)： 醫藥上可接受的鹽或酯，其中：A係-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-之任一C(R4)2可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、NH或NRa置換；n係3、4、5或6；各p為1或2；Ar係C2-C20雜環基或C6-C20芳基，其中該C2-C20雜環基或該C6-C20芳基視情況經1至5個R6取代；X係-C(R13)(R14)-、-N(CH2R14)-，或X不存在；Y係N或CR7；各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8獨立地為H、側氧基、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)p(OR11)、-SO2NR11R12、-NR11S(O)p(OR11)、-NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基；相鄰碳原子上的兩個R4在一起時可在其所附接之兩個碳原子間形成雙鍵，或可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基 環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；相鄰碳原子上的四個R4在一起時可形成視情況經取代的C6芳基環；相同碳原子上的兩個R4在一起時可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；相鄰碳原子上的兩個R6在一起時可形成(C3-C7)環烷基環，其中該(C3-C7)環烷基環之一個碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)P-、-NH-或-NRa-置換；鄰近該Ar之專性羰基之任何R6與R3一起時可形成鍵結或-(C(R5)2)m-基團，其中m為1或2；鄰近該Ar之專性羰基之任何R6與R2一起時可形成鍵結；各Ra獨立地為(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基，其中Ra之任何(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基視情況經一或多個OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基取代，且其中Ra之任何芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基視情況經一或多個OH、NH2、CO2H、C2-C20雜環基或(C1-C8)烷基取代；各R11或R12獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)Ra、-S(O)pRa或芳基(C1-C8)烷基；或R11及R12與其二者所附接之氮一起形成3至7員雜環環，其中該雜環環之任一碳原子可視情況經-O-、-S-、-S(O)p-、-NH-、 -NRa-或-C(O)-置換；R13係H或(C1-C8)烷基；R14係H、(C1-C8)烷基、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、-NR11S(O)p(OR11)或NR11SOpNR11R12；且其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11或R12之各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、(C3-C7)環烷基或(C4-C8)碳環基烷基視情況獨立地經一或多個側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、-C(O)Ra、-C(O)H、-C(=O)ORa、-C(=O)OH、-C(=O)N(Ra)2、-C(=O)NHRa、-C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、-OC(=O)Ra、-OP(O)(OH)2或Ra置換。
  53. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B21)： 其中：A係選自由下列組成之群：視情況經取代的環烷基、視情況經 取代的環烯基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的芳基(C1-2烷基)、視情況經取代的雜芳基及視情況經取代的雜環基；W係O、S、C=O、C=S、NR3a3、S=O、S(=O)2或-C(R1a1)(R1a2)-；V為N或CH；E為C或N；限制條件係當E為N時，則R2a1不存在；Z係選自由下列組成之群： Y係選自由下列組成之群：視情況經取代的醯基烷基、視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基及視情況經取代的雜環基；X2與X3間之代表X2與X3間之單鍵或雙鍵；其中當為雙鍵時，X1為NR3a1或CR3a2R6，X2為N(氮)或CR7a1，且X3為N(氮)或CR4；且當為單鍵時，X1為NR3a1或CR3a2R6，X2為O、NR7、C(=O)或C(R7a2)(R7a3)，且X3為NR4、C(=O)、CR4R8或CH2CH2C(=O)；或X1、X2及X3各自獨立地為C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(=O)，並藉由聯合X1及X3一起形成選自由下列組成之群之單環環：視情況經取代的單環雜芳基及視情況經取代的單環雜環基；且限制條件係X1、X2及X3中之至少一者包含氮原子，限制條件係X1、X2及X3之原子價滿足選自由下列組成之群之取代基：氫及視情況經取代的C1-4烷基之取代基；且X1、X2及X3不帶電；L1係-C(R17)2-、-C(R18)2C(R18a1)2-、-C(R18a2)=C(R18a3)-或- C(R19)2N(R19a1)-；L2係-C(R20)2-、-N(R21)-、S或O；各L3獨立地為-C(R22)2-、-C(R23)2C(R23a1)2-或-C(R23a2)=C(R23a3)-；限制條件係當L1為-C(R19)2N(R19a1)-時，L2為-C(R20)2-；R1係氫或未經取代的C1-4烷基；R1a1及R1a2各自獨立地為氫、羥基或未經取代的C1-4烷基；R2及R2a1各自獨立地選自由下列組成之群：氫、視情況經取代的C1-4烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、羥烷基、羥基、視情況經取代的芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代的雜環基(C1-6烷基)；或R1及R2與其所附接的原子一起聯合形成視情況經取代的5-員雜環環或視情況經取代的6-員雜環環，R2a1係選自由下列組成之群：氫、視情況經取代的C1-4烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、羥烷基、羥基、視情況經取代的芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代的雜環基(C1-6烷基)；R3a1、R3a2及R3a3各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；R4係選自由下列組成之群：氫、視情況經取代的C1-8烷基、視情況經取代的C2-8烯基、視情況經取代的C2-8炔基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的雜環基、視情況經取代的C3-6環烷基(C1-6烷基)、視情況經取代的芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜環基(C1-6烷基)、鹵基(C1-8烷基)、視情況經取代的羥烷基、視情況經取代的烷氧基烷基及氰基；R6、R7及R7a1各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；R7a2及R7a3各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基； R8係氫或視情況經取代的C1-4烷基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；或R9及R10、R11及R12、R13及R14以及R15及R16各自獨立地一起形成視情況經取代的環烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基或視情況經取代的雜環基；且各R17、各R18、各R18a1、R18a2、R18a3、各R19、R19a1、各R20、R21、各R22、各R23、各R23a1、R23a2及R23a3各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基。
  54. 如請求項1至8中任一項之方法或用途，其中化合物(B)為具有以下結構之式(B22)：A-L-Y (I)其中：L係選自由如下組成之群： A係選自由下列組成之群：視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的芳基(C1-2烷基)、視情況經取代的雜芳基及視情況經取代的雜環基；Y係選自由下列組成之群：視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基及視情況經取代的雜環基；R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基； R2a、R2a1、R2b、R2b1、R2c、R2c1、R2d及R2d1各自獨立地選自由下列組成之群：氫、視情況經取代的C1-4烷基、視情況經取代的芳基(C1-6烷基)、視情況經取代的雜環基(C1-6烷基)、烷氧基烷基、胺基烷基、羥烷基及羥基；或R2a1為氫，且R1a及R2a聯合其所附接的原子一起形成視情況經取代的5員雜環基或視情況經取代的6員雜環基，R2b1為氫，且R1b及R2b聯合其所附接的原子一起形成視情況經取代的5員雜環基或視情況經取代的6員雜環基；X1a與X2a間之代表X1a與X2a間之單鍵或雙鍵；X2a與X3a間之代表X2a與X3a間之單鍵或雙鍵；限制條件係X1a與X2a間之及X2a與X3a間之不能均為雙鍵，且至少一個 為雙鍵；當X1a與X2a間之代表雙鍵，且X2a與X3a間之為單鍵時，則X1a為N或CR4a1，X2a為N或CR5a，且X3a為NR6a1、C(=O)或CR6a2R6a3；且當X1a與X2a間之代表單鍵，且X2a與X3a間之為雙鍵時，則X1a為NR4a或CR4a2R4a3，X2a為N或CR5a，且X3a為N或CR6a；或X1a、X2a及X3a各自獨立地為C、N、O或C(=O)，並藉由聯合X1a及X3a一起形成選自以下之環或環系統：視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基及視情況經取代的雜環基；限制條件係X1a、X2a及X3a之原子價各自獨立地滿足選自氫及視情況經取代的C1-4烷基之取代基，且X1a、X2a及X3a不帶電；R3a及R3a1各自獨立地選自由下列組成之群：氫、羥基、鹵素、胺基、視情況經取代的C1-4烷基、視情況經取代的C2-4烯基、視情況經取代的C2-4炔基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的C1-4烷氧基、-O-羧基、視情況經取代的雜芳基、視 情況經取代的雜環基、CHF2、CF3及，限制條件係R3a及R3a1不能均為氫；或R3a及R3a1一起形成=N-ORa；或R3a及R3a1與其所附接的原子一起可聯合形成視情況經取代的3員環、視情況經取代的4員環、視情況經取代的5員環或視情況經取代的6員環；R4a、R4a1、R4a2及R4a3各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；R5a及R5a1各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；R6a及R6a1各自獨立地為氫、視情況經取代的C1-4烷基或視情況經取代的烷氧基烷基；R6a2及R6a3各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；X1b、X2b及X3b各自獨立地為C、N、O或C(=O)，並藉由聯合X1b及X3b一起形成選自以下之雙環狀環：視情況經取代的雙環雜芳基及視情況經取代的雙環雜環基，其中X1b與X2b間之代表X1b與X2b間之單鍵或雙鍵；X2b與X3b間之代表X2b與X3b間之單鍵或雙鍵；且限制條件係X1b、X2b及X3b中之至少一者包含氮原子，且兩個不能均為雙鍵；限制條件係X1b、X2b及X3b之原子價各自獨立地滿足選自氫及視情況經取代的C1-4烷基之取代基；且X1b、X2b及X3b不帶電；R3c及R3c1各自獨立地選自由下列組成之群：氫、羥基、鹵素、胺基、視情況經取代的C1-4烷基、視情況經取代的C2-4烯基、視情況經取代的C2-4炔基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的C1-4烷氧基、-O-羧基、視情況經取代的雜芳基、視 情況經取代的雜環基、CHF2、CF3及，限制條件係R3c及R3c1不能均為氫；或R3c及R3c1一起形成=N-ORc；或R3c及R3c1與其所附接的原子一起聯合形成視情況經取代的3員環、視情況經取代的4員環、視情況經取代的5員環或視情況經取代的6員環；Ra及Rc各自獨立地為氫或未經取代的C1-4烷基；R4c及R5c一起形成未經取代的芳基、未經取代的雜芳基或視情況經取代的雜環基；Zc為N或CH；md係0或1；環Bd係視情況經取代的C5環烷基；環Bd1係視情況經取代的吡啶基；且限制條件係當L係式(IIc)時，則Y不存在。
  55. 如請求項1至54中任一項之方法或用途，其中該方法包括一種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽。
  56. 如請求項1至54中任一項之方法或用途，其中該方法包括兩種化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽。
  57. 如請求項1至56中任一項之方法或用途，其中R2為氯。
  58. 如請求項1至56中任一項之方法或用途，其中R2為疊氮基。
  59. 如請求項1至58中任一項之方法或用途，其中R3為OH。
  60. 如請求項1至58中任一項之方法或用途，其中R3為-OC(=O)RA1。
  61. 如請求項60之方法或用途，其中RA1為未經取代的C1-8烷基。
  62. 如請求項1至58中任一項之方法或用途，其中R3為視情況經取代的O-連接胺基酸。
  63. 如請求項62之方法或用途，其中該視情況經取代的O-連接胺基 酸係選自由下列組成之群：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、鳥胺酸、羥腐胺離胺酸(hypusine)、2-胺基異丁酸、脫氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正亮胺酸。
  64. 如請求項62之方法或用途，其中該視情況經取代的O-連接胺基酸具有結構，其中RC1可選自氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-6鹵代烷基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的C6芳基、視情況經取代的C10芳基及視情況經取代的芳基(C1-6烷基)；且RC2可為氫或視情況經取代的C1-4烷基；或RC1及RC2可一起形成視情況經取代的C3-6環烷基。
  65. 如請求項1至64中任一項之方法或用途，其中R1為氫。
  66. 如請求項1至64中任一項之方法或用途，其中R1為視情況經取代的醯基。
  67. 如請求項66之方法或用途，其中該視情況經取代的醯基係-C(=O)RB1，其中RB1係視情況經取代的C1-24烷基或視情況經取代的C3-6環烷基。
  68. 如請求項67之方法或用途，其中RB1為未經取代的C1-8烷基。
  69. 如請求項1至64中任一項之方法或用途，其中R1為視情況經取代的O-連接胺基酸。
  70. 如請求項69之方法或用途，其中該視情況經取代的O-連接胺基酸係選自由下列組成之群：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半 胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、鳥胺酸、羥腐胺離胺酸、2-胺基異丁酸、脫氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正亮胺酸。
  71. 如請求項69之方法或用途，其中該視情況經取代的O-連接胺基酸具有結構，其中RC3可選自氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-6鹵代烷基、視情況經取代的C3-6環烷基、視情況經取代的C6芳基、視情況經取代的C10芳基及視情況經取代的芳基(C1-6烷基)；且RC4可為氫或視情況經取代的C1-4烷基；或RC3及RC4一起形成視情況經取代的C3-6環烷基。
  72. 如請求項1至64中任一項之方法或用途，其中R1為
  73. 如請求項72之方法或用途，其中R6及R7獨立地不存在或為H。
  74. 如請求項72之方法或用途，其中R6及R7獨立地為
  75. 如請求項74之方法或用途，其中R6及R7獨立地為 烷基或烷基。
  76. 如請求項72之方法或用途，其中R6及R7獨立地為
  77. 如請求項76之方法或用途，其中R6及R7獨立地為
  78. 如請求項72之方法或用途，其中R6及R7中之一者為，且R6及R7中之另一者不存在或為H。
  79. 如請求項2至64中任一項之方法或用途，其中R1為
  80. 如請求項79之方法或用途，其中m為1。
  81. 如請求項79之方法或用途，其中m為2。
  82. 如請求項1至56中任一項之方法或用途，其中化合物(A)係選自由下列組成之群： 及或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
  83. 如請求項1至56中任一項之方法或用途，其中化合物(A)係選自由下列組成之群： 及或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
  84. 如請求項1至56中任一項之方法或用途，其中化合物(A)係選自由下列組成之群： 及或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
  85. 如請求項2至56中任一項之方法或用途，其中化合物(A)係選自由下列組成之群：及或前述任一者之醫藥上可接受的鹽。
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