RU2743718C2 - Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применения - Google Patents

Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2743718C2
RU2743718C2 RU2017120274A RU2017120274A RU2743718C2 RU 2743718 C2 RU2743718 C2 RU 2743718C2 RU 2017120274 A RU2017120274 A RU 2017120274A RU 2017120274 A RU2017120274 A RU 2017120274A RU 2743718 C2 RU2743718 C2 RU 2743718C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
methyl
pyrazol
column
hplc
Prior art date
Application number
RU2017120274A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017120274A (ru
RU2017120274A3 (ru
Inventor
Кэтрин ЖОРАН-ЛЕБРЕН
Рейналдо ДЖОУНС
Анни Чо ВОН
Нган НГУЙЕН
Тереза Л. Джонсон
Лизбет Силест ДЕСЕЛЬМ
Каусик ПАНДА
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2017120274A publication Critical patent/RU2017120274A/ru
Publication of RU2017120274A3 publication Critical patent/RU2017120274A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2743718C2 publication Critical patent/RU2743718C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I,
Figure 00000753
или его фармацевтически приемлемым солям, где: X представляет собой CH или N; A-R3 выбирают из:
Figure 00000754
Figure 00000755
Figure 00000756
Figure 00000757
Figure 00000758
Figure 00000759
Figure 00000760
и т.д. (остальные значения радикалов представлены в п.1 формулы; X' представляет собой СН или N;
кольцо Z-R1 представляет собой
Figure 00000761
; Ra отсутствует; кольцо Y представляет собой пиридил, пиразол или тиадиазол; R2 представляет собой –R или -C(O)R; Rb отсутствует; каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которые полезны в качестве ингибиторов IRAK. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 293 пр.

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки США № 62/082231, поданной 20 ноября 2014
года, содержание которой включено во всей полноте посредством ссылки.
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I) в качестве ингибиторов IRAK и их применение в лечении рака и других заболеваний, связанных с сверхэкспрессией IRAK, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку или волчаночный нефрит.
Предпосылки создания изобретения
Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов и играют ключевые роли во всех аспектах физиологии эукариотических клеток. В частности, протеинкиназы и киназы липидов участвуют в сигнальных событиях, которые контролируют активацию, рост, дифференциацию и выживание клеток в ответ на внеклеточные медиаторы или стимулы, такие как факторы роста, цитокины или хемокины. Как правило, протеинкиназы подразделяются на две группы: те, которые преимущественно фосфорилируют тирозиновые остатки, и те, которые преимущественно фосфорилируют сериновые и/или треониновые остатки.
Киназы являются важными терапевтическими мишенями для разработки противовоспалительных лекарственных средств (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), например, киназы, которые вовлечены в механизмы управления адаптивными и врожденными иммунными ответами. Киназными мишенями, представляющими особый интерс, являются члены IRAK семейства.
Киназы, ассоциированные с рецептором интерлейкина-1 (IRAKs), критически вовлечены в регуляцию внутриклеточных сигнальных сетей, контролирующих воспаление (Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAK экспрессируются во многих типах клеток и могут опосредовать сигналы от различных клеточных рецепторов, включая toll-подобные рецепторы (TLRs). Считают, что IRAK4 является первой протеинкиназой, активируемой ниже от рецептора интерлейкина-1 (IL-1) и всех toll-подобных рецепторов (TLRs), за исключением TLR3, и инициирует передачу сигналов во врожденной иммунной системе через быструю активацию IRAK1 и более медленную активацию IRAK2. IRAK1 была впервые идентифицирована через биохимическую очистку IL-1-зависимой киназы, которая совместно осаждается с рецептором IL-1 типа 1 (Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31). IRAK2 идентифицировали путем поиска в базе данных человеческих маркерных экспрессируемых последовательностей (EST) последовательностей, гомологичных IRAKI (Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3 (также называемая как IRAKM) идентифицировали с использованием мышиной EST последовательности, кодирующей полипептид с существенной гомологией с IRAK1, для скрининга библиотеки кДНК фитогемагглютинин-активированных лейкоцитов периферической крови человека (PBL) (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4 идентифицировали путем поиска в базе данных IRAK-подобных последовательностей и ПЦР универсальной библиотеки кДНК (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572).
Мыши, которые экспрессируют каталитически неактивный мутант IRAK4 вместо киназы дикого типа, полностью резистентны к септическому шоку, инициируемому некоторыми TLR агонистами, и имеют нарушение их ответа на IL-1. Дети, у которых из-за генетического дефекта отсутствует IRAK4 активность, страдают от повторных инфекций, вызываемых пиогенными бактериями. Оказалось, что IRAK-зависимые TLRs и IL-1Rs являются жизненно важными для детского иммунитета против некоторых пиогенных бактерий, но играют избыточную роль в защитном иммунитете к большинству инфекций у взрослых. Поэтому ингибиторы IRAK4 могут быть полезными для лечения хронических воспалительных заболеваний у взрослых, не делая их слишком восприимчивыми к бактериальным и вирусным инфекциям (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Были разработаны сильные ингибиторы IRAK4 (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). IRAK1 является существенно важной для TLR7-опосредованной и TLR9-опосредованной активации IRF7 и продукции интерферона-альфа (IFN-α), что дает основание предполагать, что ингибиторы IRAK1 могут быть полезными для лечения системной красной волчанки (SLE). IRAK2 активируется ниже от IRAK4 и играет роль в продукции провоспалительных цитокинов. Поэтому ингибиторы IRAK2 могут быть полезными при воспалительных заболеваниях.
Сущность изобретения
В одном аспекте, изобретение обеспечивает соединения формулы (I):
Figure 00000001
I
и их фармацевтически приемлем производные, сольваты, соли, гидраты и стереоизомеры.
В другом аспекте, изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые являются подходящими для лечения и/или профилактики расстройств, связанных с IRAK. В другом аспекте, изобретение обеспечивает соединения, которые способны модулировать, особенно ингибировать активность или функцию IRAK в болезненных состояниях у млекопитающих, особенно у человека.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, обеспечиваются способы для лечения и/или профилактики расстройств, выбранных из аутоиммунных, воспалительных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных расстройств, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, мультиорганной недостаточности, почечных заболеваний, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, поражения легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые являются селективными в отношении IRAK-4 и/или IRAK-1.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые являются селективными в отношении IRAK-4 и IRAK-1.
В соответствии с другим аспектом изобретение обеспечивает набор или комплект, включающий по меньшей мере одно соединение формулы (I), предпочтительно в комбинации с иммуномодулирующими средствами.
Предпочтительно, набор состоит из отдельных упаковок, включающих:
(a) эффективное количество соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых производных, сольватов, солей, гидратов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и
(b) эффективное количество другого лекарственного средства в качестве активного ингредиента.
В соответствии с другим аспектом изобретение обеспечивает способ синтеза соединений формулы (I).
Подробное описание некоторых вариантов осуществления изобретения
1. Общее описание соединений по настоящему изобретению
В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает ингибиторы IRAK. В некоторых вариантах осуществления такие соединения включают соединения формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли, где каждая переменная является такой, как определено и описано в настоящей заявке.
2. Соединения и определения
Соединения по настоящему изобретению включают соединения, описанные в общем виде выше и дополнительно проиллюстрированные классами, подклассами и видами, раскрытыми в настоящей заявке. Как используется в настоящей заявке, применяются следующие определения, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в ʺOrganic Chemistryʺ, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и в ʺMarch's Advanced Organic Chemistryʺ, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Термин ʺалифатическийʺ или ʺалифатическая группаʺ, как используется в настоящей заявке, означает линейную (т.е. неразветвленную) или разветвленную замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим (также указанный в настоящей заявке как ʺкарбоциклʺ, ʺциклоалифатическийʺ или ʺциклоалкилʺ), который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В некоторых других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода, и еще в некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления ʺциклоалифатическийʺ (или ʺкарбоциклʺ или ʺциклоалкилʺ) относится к моноциклическому C3-C6 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Примерами алифатических групп являются линейные или разветвленные замещенные или незамещенные C1-C8 алкильные, C2-C8 алкенильные, C2-C8 алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
Термин ʺнизший алкилʺ относится к C1-4 линейной или разветвленной алкильной группе. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.
Термин ʺнизший галогеналкилʺ относится к C1-4 линейной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена.
Термин ʺгетероатомʺ означает один или несколько из кислорода, серы, азота или фосфора (включая любую окисленную форму азота, серы или фосфора; кватернизированную форму любого щелочного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Термин ʺненасыщенныйʺ, как используется в настоящей заявке, означает, что группа имеет одну или несколько единиц ненасыщенности.
Как используется в настоящей заявке, термин ʺдвухвалентная C1-8 (или C1-6) насыщенная или ненасыщенная линейная или разветвленная углеводородная цепьʺ, относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются линейными или разветвленными, как определено в настоящей заявке.
Термин ʺалкиленʺ относится к двухвалентной алкильной группе. ʺАлкиленовая цепьʺ представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH2)n-, где n представляет собой целое положительное число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или несколько атомов водорода метилена замещены заместителем. Подходящие заместители включают такие, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.
Термин ʺалкениленʺ относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают такие, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.
Термин ʺгалогенʺ означает F, Cl, Br или I.
Термин ʺарилʺ, используемый отдельно или как часть более крупной группы, как в ʺаралкилеʺ, ʺаралкоксиʺ или ʺарилоксиалкилеʺ, относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, содержащим в общей сложности от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи кольцевых членов. Термин ʺарилʺ используется взаимозаменяемо с термином ʺарильное кольцоʺ. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, ʺарилʺ относится к ароматической кольцевой системе. Примерами арильных групп являются фенил, бифенил, нафтил, антрацил и т.п., которые необязательно включают один или несколько заместителей. Также в объем термина ʺарилʺ, как он используется в настоящей заявке, включена группа, в которой ароматическое кольцо является конденсированным с одним или несколькими неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и т.п..
Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, используемые отдельно или как часть более крупной группы, например, ʺгетероаралкилʺ или ʺгетероаралкоксиʺ, относятся к группам, содержащим от 5 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6 или 9 кольцевых атомов; содержащим 6, 10 или 14 π электронов, распределенных в циклическом порядке; и содержащим, в дополнение к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин ʺгетероатомʺ относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизированную форму щелочного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, как они используются в настоящей заявке, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо является конденсированным с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин ʺгетероарилʺ используется взаимозаменяемо с терминами ʺгетероарильное кольцоʺ, ʺгетероарильная группаʺ или ʺгетероароматическийʺ, любой из этих терминов включает кольца, которые необязательно замещены. Термин ʺгетероаралкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо являются необязательно замещенными.
Как используются в настоящей заявке, термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклический радикалʺ и ʺгетероциклическое кольцоʺ используются взаимозаменяемо и относятся к стабильной 5-7-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической гетероциклической группе, которая является либо насыщенной, либо частично ненасыщенной и содержит, в дополнение к атомам углерода, один или несколько, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, определенных выше. При использовании со ссылкой на кольцевой атом гетероцикла, термин ʺазотʺ включает замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот представляет собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).
Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре, и любой из кольцевых атомов необязательно может быть замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклильное кольцоʺ, ʺгетероциклическая группаʺ, ʺгетероциклический фрагментʺ и ʺгетероциклический радикалʺ, используются взаимозаменяемо в настоящей заявке и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо является конденсированным с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится на гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин ʺгетероциклилалкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части независимо являются необязательно замещенными.
Как используется в настоящей заявке, термин ʺчастично ненасыщенныйʺ относится к кольцевой группе, которая включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин ʺчастично ненасыщенныйʺ предназначен для охвата колец, содержащих много участков ненасыщенности, но не предназначен для включения арильных или гетероарильных групп, как они определены в настоящей заявке.
Как описано в настоящей заявке, некоторые соединения по настоящему изобретению содержат ʺнеобязательно замещенныеʺ группы. Как правило, термин ʺзамещенныйʺ, независимо от того, предшествует ему термин ʺнеобязательноʺ или нет, означает, что один или несколько водородов указанной группы замещены подходящим заместителем. ʺЗамещенныйʺ относится к одному или нескольким водородам, которые либо явным образом очевидны из структур, либо подразумеваются (например,
Figure 00000002
относится к по меньшей мере
Figure 00000003
; и
Figure 00000004
относится к по меньшей мере
Figure 00000005
,
Figure 00000006
Figure 00000007
или
Figure 00000008
. Если не указано иное, ʺнеобязательно замещеннаяʺ группа содержит подходящий заместитель в каждом замещаемом положении этой группы, и когда больше чем одно положение в любой определенной структуре замещено больше чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть либо одинаковыми, либо разными в каждом положении. Комбинации заместителей, предусматриваемые настоящим изобретением, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин ʺстабильныйʺ, как он используется в настоящей заявке, относится к соединениям, которые по существу не изменяются под воздействием условий, делающих возможным их получение, детекцию и, в некоторых вариантах осуществления, их выделение, очистку и применение по одному или нескольким из назначений, раскрытых в настоящей заявке.
Подходящие одновалентные заместители на замещаемом атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы независимо представляют собой дейтерий; галоген; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, которые необязательно замещены заместителем R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который необязательно замещен заместителем R°; -CH=CHPh, который необязательно замещен заместителем R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридил, который необязательно замещен заместителем R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(R°)2; или -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)2, где каждый R° необязательно замещен, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, вне зависимости от определения выше, два независимо присутствующих R°, взятые вместе с находящимся между ними атомом(атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено, как определено ниже.
Подходящие одновалентные заместители на R° (или кольце, образованном двумя независимо присутствующими R°, взятыми вместе с находящимися между ними атомами), независимо представляют собой дейтерий, галоген, -(CH2)0-2Rλ, -(галогенRλ), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2ORλ, -(CH2)0-2CH(ORλ)2; -O(галогенRλ), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)Rλ, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)ORλ, -(CH2)0-2SRλ, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHRλ, -(CH2)0-2NRλ 2, -NO2, -SiRλ 3, -OSiRλ 3, -C(O)SRλ , -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)ORλ или -SSRλ, где каждый Rλ является незамещенным или, если ему предшествует термин ʺгалогенʺ, замещен только одним или несколькими галогенами, и независимо выбран из C1-4 алифатической группы, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалетные заместители на насыщенном атоме углерода группы R° включают =O и =S.
Подходящие двухвалетные заместители на насыщенном атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают следующие: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- или -S(C(R* 2))2-3S-, где каждый независимо присутствующий R* выбран из водорода, C1-6 алифатической группы, которая замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалетные заместители, который связаны с вицинальными замещаемыми углеродами ʺнеобязательно замещеннойʺ группы, включают: -O(CR* 2)2-3O-, где каждый независимо присутствующий R* выбран из водорода, C1-6 алифатической группы, которая необязательно замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на алифатической группе R* включают галоген, -R, -(галогенR), -OH, -OR, -O(галогенR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 или -NO2, где каждый R является незамещенным или, если ему предшествует термин ʺгалогенʺ, замещен только одним или несколькими галогенами и независимо представляет собой C1-4 алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на замещаемом азоте ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена, как определено ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, вне зависимости от определения выше, два независимо присутствующих R†, взятые вместе с находящимся между ними атомом(атомами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на алифатической группе R† независимо представляют собой галоген, -Rλ, -(галогенRλ), -OH, -ORλ, -O(галогенRλ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORλ, -NH2, -NHRλ, -NRλ 2 или -NO2, где каждый Rλ является незамещенным или, если ему предшествует термин ʺгалогенʺ, замещен только одним или несколькими галогенами, и независимо представляет собой C1-4 алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
В некоторых вариантах осуществления термины ʺнеобязательно замещенныйʺ, ʺнеобязательно замещенный алкил,ʺ ʺнеобязательно замещенный алкенил,ʺ ʺнеобязательно замещенный алкинилʺ, ʺнеобязательно замещенная карбоциклическая группаʺ, ʺнеобязательно замещенный арилʺ, ʺнеобязательно замещенный гетероарилʺ, ʺнеобязательно замещенная гетероциклическая группаʺ и любая другая необязательно замещенная группа, как используется в настоящей заявке, относятся к группам, которые являются незамещенными или замещены путем независимого замещения одного, двух или трех или более атомов водорода в них типичными заместителями, включая, но не ограничиваясь этим:
-F, -Cl, -Br, -I, дейтерий,
-OH, защищенный гидрокси, алкокси, оксо, тиооксо,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, защищенный амино, -NH алкил, -NH алкенил, -NH алкинил, -NH циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH -гетероциклическая группа, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,
-O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклическая группа,
-C(O)-алкил, -C(O)-алкенил, -C(O)-алкинил, -C(O)-карбоциклил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклил,
-CONH2, -CONH-алкил, -CONH-алкенил, -CONH- алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,
-OCO2-алкил, -OCO2-алкенил, -OCO2- алкинил, -OCO2-карбоциклил, -OCO2-арил, -OCO2-гетероарил, -OCO2-гетероциклил, -OCONH2, -OCONH-алкил, -OCONH-алкенил, -OCONH- алкинил, -OCONH-карбоциклил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклил,
-NHC(O)-алкил, -NHC(O)-алкенил, -NHC(O)- алкинил, -NHC(O)- карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO2-алкил, -NHCO2-алкенил, -NHCO2- алкинил, -NHCO2-карбоциклил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2- гетероциклил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-алкил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-алкил, -NHC(S)NH-алкенил, -NHC(S)NH-алкинил, -NHC(S)NH- карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-алкил, -NHC(NH)NH- -алкенил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)- алкил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)- карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,
-C(NH)NH-алкил, -C(NH)NH-алкенил, -C(NH)NH-алкинил, -C(NH)NH- карбоциклил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклил,
-S(O)-алкил, -S(O)-алкенил, -S(O)-алкинил, -S(O)- карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил-SO2NH2, -SO2NH-алкил, -SO2NH-алкенил, -SO2NH-алкинил, -SO2NH- карбоциклил, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклил,
-NHSO2-алкил, -NHSO2-алкенил, -NHSO2-алкинил, -NHSO2-карбоциклил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклил,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-моно-, ди- или три-алкил силил,
-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклическая группа, -гетероциклическая группа, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S- алкил, -S- алкенил, -S- алкинил, -S- карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклил или метилтиометил.
Как используется в настоящей заявке, термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к таким солям, которые, согласно взвешенной медицинской оценке, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.п., и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящую заявку посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соединения, образованные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей включают соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислот и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.
Соли, образованные из подходящмх оснований, включают соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, аммония и N+(C1-4алкил)4. Репрезентативные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, когда это является подходящим, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и катионов амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
Если не указано иное, предполагается, что структуры, показанные в настоящей заявке, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметрического центра, Z и E изомеры положения двойной связи и Z и E конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений по настоящему изобретению охватываются объемом настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению охватываются объемом настоящего изобретения.
Кроме того, если не указано иное, предполагается, что структуры, показанные в настоящей заявке, также включают соединения, которые различаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения имеющие представленные структуры, включающие замещение водорода дейтерием или тритием или замещение углерода 13C- или 14C-обогащенным углеродом, охватываются объемом настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления группа включает один или несколько атомов дейтерия.
Также предусматривается, что соединение формулы I включает изотопно-меченные формы такого соединения. Изотопно-меченная форма соединения формулы I идентична этому соединению, за исключением того, что один или несколько атомов соединения замещены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, которые отличаются от атомной массы или массового числа этого атома, которые обычно встречаются в приороде. Примеры изотопов, которые являются легко доступными из коммерческих источников и которые могут быть включены в соединение формулы I с использованием хорошо известных способов, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36CI, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или пролекарства, которые содержат один или несколько указанных выше изотопов и/или других изотопов других атомов, предусматриваются как часть настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I можно использовать для ряда полезных целей. Например, изотопно-меченное соединение формулы I, в которое, например, включен радиоизотоп, такой как 3H или 14C, является подходящим для анализов дистрибуции лекарственного средства и/или тканей субстрата. Эти радиоизотопы, т.е. тритий (3H) и углерод-14 (14C), являются особенно предпочтительными благодаря простоте получения и отличной возможности их детекции. Включение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2H), в соединение формулы I имеет терапевтические преимущества благодаря лучшей метаболической стабильности этого изотопно-меченного соединения. Лучшая метаболическая стабильность транслируется непосредственно в увеличенный период полужизни in vivo или более низкие дозировки, что, в большинстве случаев, может представлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I обычно можно получить путем осуществления процедур, раскрытых в схемах синтеза и относящемся к ним описании, в части, описывающей примеры, и в части, описывающей получение, в тексе настоящей заявки, заменяя не меченный изотопом реагент легко доступным изотопно-меченным реагентом.
Дейтерий (2H) также может быть включен в соединение формулы I для того, чтобы манипулировать окислительным метаболизмом соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости для химической реакции, что является результатом обмена изотопных ядер, который, в свою очередь, вызван изменением энергий основного состояния, необходимых для образования ковалентных связей после этого изотопнного обмена. Обмен более тяжелого изотопа обычно приводит к уменьшению энергии основного состояния для химической связи и, таким образом, вызывает снижение скорости скорость-ограничивающего разрыва связи. Если происходит разрыв связи в области или вблизи седловой точки вдоль координаты реакции получения нескольких продуктов, отношения дистрибуции продуктов могут существенно изменяться. Для объяснения: если дейтерий связывается с атомом углерода в не-обмениваемом положении, различия в скорости kM/kD=2-7 являются типичными. Если эту разницу в скорости успешно применить к соединению формулы I, которое подвержено окислению, профиль этого соединения in vivo можно радикальным образом модифицировать и привести к улучшенным фармакокинетическим свойствам.
При выявлении и разработке терапевтических средств специалист в данной области может оптимизировать фармакокинетические параметры с сохранением при этом желательных in vitro свойств. Было бы разумным предположить, что соединения с плохими фармакокинетическими профилями подвержены окислительному метаболизму. Доступные в настоящее время in vitro анализы микросом печени обеспечивают ценную информацию о ходе окислительного метаболизма такого типа, что, в свою очередь, позволяет осуществить рациональный дизайн дейтерированных соединений формулы I с улучшенной стабильностью через резистентность к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают существенные улучшения фармакокинетических профилей соединений формулы I, и это можно выразить количественно как увеличение периода полужизни (t/2) in vivo, концентрация при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площадь под кривой доза-ответ (AUC) и F; и как уменьшенный клиренс, доза и материальные затраты.
Следующее предназначено для иллюстрации вышесказанного: соединение формулы I, которое содержит несколько потенциальных участков атаки для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, связанные атомом азота, получают в виде ряда аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода замещены атомами дейтерия так, чтобы некоторые, большинство или все из этих атомов водорода были замещены атомами дейтерия. Определения периода полужизни позволяют подходящим и точным образом определить степень, до которой улучшилась резистентность к окислительному метаболизму. Таким образом, определяют, что период полужизни исходного соединения может быть увеличен на величину до 100% в результате дейтерий-водородного обмена этого типа.
Дейтерий-водородный обмен в соединении формулы I также можно использовать для достижения выгодной модификации спектра метаболитов исходного соединения для уменьшения или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит возникает через окислительное расщепление углерод-водородной (C-H) связи, разумно предположить, что дейтерированный аналог существенно уменьшит или исключит образование нежелательного метаболита, даже если это конкретное окисление не является скорость-определяющей стадией. Дополнительную информацию о существующем уровне техники, относящемся к дейтерий-водородному обмену, можно найти, например, в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 199, Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Как используется в настоящей заявке, термин ʺмодуляторʺ определяется как соединение, которое связывается с мишенью и/или ингибирует мишень с измеряемой аффинностью. В некоторых вариантах осуществления модулятор имеет IC50 и/или константу связывания меньше чем около 50 мкМ, меньше чем около 1 мкМ, меньше чем около 500 нМ, меньше чем около 100 нМ или меньше чем около 10 нМ.
Термины ʺизмеряемая аффинностьʺ и ʺизмеряемым образом ингибироватьʺ, как они используются в настоящей заявке, означают измеряемое изменение IRAK активности между образцом, включающим соединение по настоящему изобретению или композицию этого соединения и IRAK, и эквивалентным образцом, включающим IRAK, в отсутствие указанного соединения или его композиции.
Комбинации заместителей и переменных, предусматриваемые настоящим изобретением, представляют собой только такие, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин ʺстабильныйʺ, как он используется в настоящей заявке, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для того, чтобы обеспечить процесс их получения и чтобы поддерживать целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы оно могло быть полезным для целей, подробно описанных в настоящей заявке (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).
Перечисление химических групп в любом определении переменной, представленном в настоящей заявке, включает определения этой переменной как любой отдельной группы или комбинации перечисляемых групп. Раскрытие варианта осуществления для переменной в настоящей заявке включает этот вариант осуществления как любой отдельный вариант осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.
3. Описание иллюстративных соединений
В соответствии с одним аспектом, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I,
Figure 00000009
I
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
X представляет собой CR или N;
A представляет собой O, S, SO2, SO, -NRC(O), -NRSO2 или N(R); или A отсутствует;
R3 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2; или
когда A представляет собой -NRC(O), -NRSO2 или N(R); тогда R и R3, вместе с атомами, с которыми каждый связан, могут образовывать 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно является замещенным;
X' представляет собой CR или N;
Кольцо Z представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно является замещенным;
R1 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
Ra отсутствует, или представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
Кольцо Y представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R2 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
Rb отсутствует, или представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно является замещенным; или
две R группы на одном и том же атоме взяты вместе с атомом, с которым они связаны, с образованием C3-10 арила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольцо, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно является замещенным;
где, когда X представляет собой N и A отсутствует, тогда R3 не является H.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CH. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой O или N(R). В некоторых вариантах осуществления A представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления A представляет собой N(R). В другом варианте осуществления A представляет собой NH или N-Me.
В некоторых вариантах осуществления A отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления A отсутствует, когда R3 представляет собой алкил или замещенный алкил.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой N(R), и кольцо, образованное группами R и R3, представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно является замещенным.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -R, -галогеналкил, -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно является замещенным.
В некоторых вариантах осуществления, R3 представляет собой метил, этил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил или линейный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно является замещенным.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенoтиазолил, тиенoоксазолил, тиенoимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно является замещенным.
В некоторых вариантах осуществления, R3 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуран, пиперидин, пиперидинон, спирогептан или бициклогексан; каждый из которых необязательно является замещенным.
В некоторых вариантах осуществления, -A-R3 представляет собой -H, -CH3, -CF3,
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
В некоторых вариантах осуществления X' представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления X' представляет собой CH. В некоторых вариантах осуществления X' представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления кольцо Z представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно является замещенным;
В некоторых вариантах осуществления кольцо Z представляет собой:
Figure 00000014
где X представляет собой O, S или NR1; Y представляет собой C или N; и T представляет собой C или N.
В некоторых вариантах осуществления кольцо Z представляет собой тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тиазолил, тиенил, триазинил, тиадиазол, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил или 1,3,4-триазолил; каждый из которых необязательно является замещенным.
В некоторых вариантах осуществления кольцо Z представляет собой пиразольное кольцо.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -R.
В некоторых вариантах осуществления кольцо Z представляет собой
Figure 00000015
.
В некоторых вариантах осуществления Ra отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления Ra представляет собой OR, CF3, Hal или NO2.
В некоторых вариантах осуществления кольцо Y представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
В некоторых вариантах осуществления кольцо Y представляет собой тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тиазолил, тиенил, триазинил, тиадиазол, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил или 1,3,4-триазолил; каждый из которых необязательно является замещенным.
В некоторых вариантах осуществления кольцо Y представляет собой необязательно замещенный пиридил, пиразол или тиадиазол.
В некоторых вариантах осуществления кольцо Y представляет собой необязательно замещенный пиразол.
В некоторых вариантах осуществления кольцо Y представляет собой необязательно замещенный тиадиазол.
В некоторых вариантах осуществления кольцо Y представляет собой необязательно замещенный пиридил.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -R, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 или -N(R)2.
В некоторых вариантах осуществления Rb отсутствует. В некоторых вариантах осуществления Rb представляет собой необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу, C(O)NR2 или COR.
В некоторых вариантах осуществления кольцо Y представляет собой
Figure 00000016
В некоторых вариантах осуществления каждый из кольца Z, кольца Y, R1, R2, R3, Ra, Rb, A, X и X' имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном разделе, отдельно или в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-a,
Figure 00000017
I-a;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из кольца Y, R2, R3, Ra, Rb, A, X и X' имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном разделе, отдельно или в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-b,
Figure 00000018
I-b;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из кольца Y, R2, R3, Ra, Rb, A и X' имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном разделе, отдельно или в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-c,
Figure 00000019
I-c;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из кольца Y, R2, R3, Ra, Rb, A и X' и m имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном разделе, отдельно или в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-d,
Figure 00000020
I-d;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R2, R3, A и X' имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном разделе, отдельно или в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-e,
Figure 00000021
I-e;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R2, R3, A и X' имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном разделе, отдельно или в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-f,
Figure 00000022
I-f;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R2, R3, A и X' имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном разделе, отдельно или в комбинации.
В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение, выбранное из Таблицы 1:
Таблица 1
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034

Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из соединений, описанных выше, или их фармацевтически приемлемых солей.
Различные структурные изображения могут показывать гетероатом без присоединенной группы, радикала, заряда или противоиона. Рядовым специалистам в данной области должно быть понятно, что такие изображения предполагают указание, что гетероатом связан с водородом (например,
Figure 00000051
следует рассматривать как
Figure 00000052
).
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению были синтезированы в соответствии со схемами, представленными в Примерах ниже.
4. Применения, лекарственная форма и введение
Фармацевтически приемлемые композиции
В соответствии с другим вариантом осуществления, изобретение обеспечивает композицию, включающую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Количество соединения в композициях по настоящему изобретению является таким, которое эффективно для измеримого ингибирования IRAK или его мутанта в биологическом образце или в организме пациента. В некоторых вариантах осуществления количество соединения в композициях по настоящему изобретению является таким, которое эффективно для измеримого ингибирования IRAK или его мутанта в биологическом образце или в организме пациента. В некоторых вариантах осуществления композицию по настоящему изобретению формулируют для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции.
Термин ʺпациентʺ или ʺсубъектʺ, как используется в настоящей заявке, означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.
Термин ʺфармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнительʺ относится к нетоксичному носителю, адъюванту или наполнителю, который не влияет негативным образом на фармакологическую активность соединения, с которым он сформулирован. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители, которые используются в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
ʺФармацевтически приемлемое производноеʺ означает любую нетоксичную соль, эфир, соль эфира или другое производное соединения по настоящему изобретению, которое при введении реципиенту способно обеспечивать, либо непосредственно либо опосредованно, соединение по настоящему изобретению или его ингибиторно-активный метаболит или остаток.
Композиции по настоящему изобретению вводят перорально, парентерально, путем ингаляции при помощи спрея, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентерально", как используется в настоящем изобретении, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, интра-синовиальные, интрастернальные, интратекальные, внутрипеченочные, вводимые в очаг поражения и интракраниальные инъекции или инфузии. Предпочтительно, композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций по настоящему изобретению включают водные или масляные суспензии. Эти суспензии формулируют в соответствии со способами, известными в данной области техники, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые используют, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или среды для суспендирования.
Для этих целей любое мягкое нелетучее масло включает синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, полезны для получения препаратов для инъекций, также как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также содержат длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используют в формулировании фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используются в получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно использовать для целей формулирования.
Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме. Примерами лекарственных форм для перорального введения являются капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, широко используемые носители включает лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда необходимы водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгатором и суспендирующим агентом. При желании, могут быть также добавлены некоторые подсластители, ароматизаторы или красители.
Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению также можно вводить местно, особенно когда цель лечения включает области или органы, легко доступные с помощью местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижней части кишечного тракта. Соответствующие лекарственные формы для местного применения легко можно получить для каждой из этих областей или органов.
Местное применение для нижней области кишечного тракта можно осуществить с использованием композиции в форме ректального суппозитория (см. выше) или подходящей клизмы. Чрескожные пластыри для наружного применения также можно использовать.
Для местного применения представленные фармацевтически приемлемые композиции формулируют в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Примеры носителей для местного применения соединений по настоящему изобретению включают минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Кроме того, представленные фармацевтически приемлемые композиции могут быть сформулированы в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются этим, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, цетиловый эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известным в области формулирования фармацевтических композиций, и их получают в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для усиления биодоступности, фторуглероды и/или другие традиционно используемые солюбилизирующие или диспергирующие агенты.
Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению формулируют для перорального введения. Такие композиции можно вводить с пищей или без пищи.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят без пищи. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят с пищей.
Количество соединений по настоящему изобретению, которые необязательно объединяют с материалами-носителями для получения композиции в виде единичной стандартной лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, конкретного способа введения. Предпочтительно, представленные композиции должны быть сформулированы таким образом, чтобы дозу соединения 0,01-100 мг/кг массы тела/день можно было вводить пациенту, принимающему такие композиции.
Следует также понимать, что конкретная дозировка и режим лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выведения из организма, комбинацию лекарственных средств и суждение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество соединения по настоящему изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.
Применения соединений и фармацевтически приемлемых композиций
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от расстройства, связанного с IRAC, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I и родственных формул.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, в котором IRAC-связанное расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство или состояние, ассоциированное с гиперактивным иммунным ответом, или рак. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего иммунорегуляторной патологией, включающий введение указанному субъекту соединения формулы (I) и родственных формул в количестве, которое является эффективным для лечения указанных иммунорегуляторных патологий.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, в котором иммунорегуляторная патология представляет собой аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из следующих: аллергические заболевания, боковой амиотрофический склероз (ALS), системная красная волчанка, хронический ревматоидный артрит, сахарный диабет I типа, воспалительное заболевание кишечника, билиарный цирроз печени, увеит, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, псориаз, аутоиммунный миозит, гранулематоз Вегенера, ихтиоз, офтальмопатия Грейвса и астма.
Настоящее изобретение также относится к способу, в котором иммунорегуляторная патология представляет собой отторжение трансплантата костного мозга или органа или болезнь "трансплантат против хозяина".
Настоящее изобретение также относится к способу, в котором иммунорегуляторная патология выбрана из группы, состоящей из следующих: трансплантация органов и тканей, болезнь "трансплантат против хозяина" в результате трансплантации, аутоиммунные синдромы, в том числе ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, системный склероз, тяжелая псевдопаралитическая миастения, диабет I типа, увеит, задний увеит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит, пост-инфекционные аутоиммунные заболевания, включая ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонефрит, воспалительные и гиперпролиферативные кожные заболевания, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзематозный дерматит, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивница, аргионевротические аллергические отеки, васкулит, эритема, кожная эозинофилия, красная волчанка, акне, очаговая алопеция, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, связанный с болезнью Бехчета, кератит, герпетический кератит, коническая роговица, дистрофия роговичного эпителия, бельмо роговицы, глазная пузырчатка, разъедающая язва роговицы, склерит, эндокринная офтальмопатия, синдром Фогта-Коянаги-Харада, саркоидоз, аллергия на пыльцу, обратимые обструктивные заболевания дыхательных путей, бронхиальная астма, аллергическая астма, наследственная бронхиальная астма, приобретенная бронхиальная астма, астма на пыль, хроническая или застарелая астма, поздняя астматическая реакция и гиперчувствительность дыхательных путей, бронхит, язвы желудка, повреждения сосудов, вызванные ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемические заболевания кишечника, воспалительные заболевания кишечника, некротизирующий энтероколит, кишечные поражения, связанные с термическими ожогами, глютеновая энтеропатия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, язвенный колит, мигрень, ринит, экзема, интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитический-уремический синдром, диабетическая нефропатия, множественный миозит, синдром Гийена-Барре, болезнь Меньера, полиневрит, мононеврит, радикулопатия, гипертиреоз, Базедова болезнь, парциальная красноклеточная аплазия, апластическая анемия, гипопластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, агранулоцитоз, пернициозная анемия, мегалобластная анемия, эритроплазия, остеопороз, саркоидоз, фиброма легких, идиопатическая интерстициальная пневмония, дерматомиозит, лейкодерма обыкновенная, ихтиоз обыкновенный, фотоаллергические реакции, кожная Т-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, артериосклероз, атеросклероз, аортит, узелковый периартериит, дистрофии миокарда, склеродермия, гранулема Вегенера, синдром Шегрена, ожирение, эозинофильный фасцит, поражения десны, периодонта, альвеолярной кости, вещества зубной кости, гломерулонефрит, алопеция мужского типа или сенильная алопеция путем предотвращения выпадения волос или обеспечения прорастания волос и/или промотирования образования волосяных луковиц и роста волос, мышечная дистрофия, пиодермия и синдром Сезари, болезнь Аддисона, ишемически-реперфузионные повреждения органов, которые происходят при консервации, трансплантации или ишемической болезни, эндотоксиновый шок, псевдомембранозный колит, колит, вызванный лекарственным средством или облучением, ишемическая острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, токсическое поражение, вызванное кислородом в легких или наркотиками, рак легких, эмфизема легких, катаракта, сидероза, пигментнозный ретинит, возрастная дегенерация желтого пятна, рубцевание стекловидного тела глаза, щелочной, ожог роговицы, дерматит, мультиформная эритема, линейный Iga-зависимый буллезный дерматит и цементный дерматит, гингивит, периодонтит, сепсис, панкреатит, заболевания, вызванные загрязнением окружающей среды, старение, канцерогенез, метастазирования карциномы и гипобаропатия, заболевание, вызываемое высвобождением гистамина или лейкотриена-С4, болезнь Бехчета, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, частичная резекция печени, острый некроз печени, некроз, вызываемый токсином, вирусный гепатит, шок или гипоксия, B-вирусный гепатит, гепатит отличный от гепатита А или B, цирроз, алкогольный цирроз, печеночная недостаточность, фульминантная печеночная недостаточность, поздно проявляющаяся печеночная недостаточность, "острая-до-хронической" печеночная недостаточность, усиление эффекта химиотерапии, цитомегаловирусная инфекция, HCMV-инфекция, СПИД, рак, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, травма и хроническая бактериальная инфекция.
В некоторых вариантах осуществления расстройства, связанные с IRAC, выбраны из ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, псориатического артрита, остеопороза, системного склероза, рассеянного склероза, псориаза, диабета типа I, диабета типа II, воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки, криопирин-ассоциированных периодических синдромов, синдрома Шницлера, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла у взрослых, подагры, псевдоподагры, синдрома SAPHO, болезни Кастельмана, сепсиса, инсульта, атеросклероза, глютеновой болезни, DIRA (дефицит антагонистов IL-1-рецептора), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рака.
В некоторых вариантах осуществления рак выбран из карциномы, лимфомы, бластомы (включая медуллобластому и ретинобластому), саркомы (включая липосаркомы и саркомы синовиальных клеток), нейроэндокринных опухолей (включая карциноидные опухоли, гастриному и рак островковых клеток), мезотелиомы, шванномы (в том числе невриномы слухового нерва), менингиомы, аденокарциномы, меланомы и лейкоза или лимфоидных злокачественных новообразований. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), аденокарциному легких и сквамозную карциному легких, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, гастральный рак или рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы (включая метастазирующий рак молочной железы), рак толстой кишки, ректальный рак, рак прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, рак почки или ренальный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, печеночную карциному, анальную карциному, карциному полового члена, тестикулярный рак, рак пищевода, опухоли желчных путей, а также рак головы и шеи.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак головного мозга, легких, кишечника, эпидермоидный, плоскоклеточный, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почек, печени, яичников, предстательной железы, колоректальный, матки, прямой кишки, пищевода, мужских половых желез, гинекологический, щитовидной железы, меланому, гематологические злокачественные заболевания, такие как острый миелогенный лейкоз, множественную миелому, хронический миелогенный лейкоз, миелоидный клеточный лейкоз, глиому, саркому Капоши или любой другой вид солидных или жидких опухолей. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой метастатический рак. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак прямой кишки. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак толстой кишки.
В различных вариантах осуществления соединения формулы (I) и родственных формул демонстрируют ИК50 для связывания с IRAC меньше чем около 5 мкМ, предпочтительно меньше чем около 1 мкМ. и еше более предпочтительно меньше чем около 0,100 мкМ.
Способ по настоящему изобретению можно осуществить либо in vitro, либо in vivo. Восприимчивость определенной клетки к лечению соединениями по настоящему изобретению можно, в частности, определить при помощи in vitro испытаний, либо в ходе исследований, либо при клиническом применении. Как правило, культуру клеток объединяют с соединением по настоящему изобретению в различных концентрациях в течение периода времени, который является достаточным, чтобы активные вещества могли ингибировать активность IRAC, как правило, от одного часа до одной недели. In vitro обработку можно осуществить с использованием культивируемых клеток из образца биопсии или клеточной линии.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, приматам, в частности, людям, грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам; лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения болезней человека.
Для определения пути сигнальной трансдукции и для обнаружения взаимодействия между различными путями сигнальной трансдукции разные ученые разработали подходящие модели или модельные системы, например, модели клеточных культур и модели трансгенных животных. Для определения определенных этапов каскада сигнальной трансдукции взаимодействующие соединения могут быть использованы для модуляции сигнала. Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы в качестве реагентов для анализа IRAC-зависимых путей сигнальной трансдукции у животных и/или в моделях клеточных культур или в клинических заболеваниях, указанных в настоящей заявке.
Кроме того, последующее раскрытие настоящего описания, касающееся применения соединений в соответствии с формулой (I) и их производных для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или контроля, считается действительным и применимым без ограничений к использованию соединения для ингибирования активности IRAC, если это целесообразно.
Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с формулой (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или контроля заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или прогрессирование которых связано с активностью IRAC. Кроме того, изобретение относится к применению соединений в соответствии с формулой (I) и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или контроля заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или прогрессирование которых связано с активностью IRAC. В некоторых вариантах изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с формулой I или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения IRAC-опосредованного расстройства.
Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли также можно использовать в качестве промежуточных соденений для получения других активных ингредиентов лекарственных средств. Лекарственное средство предпочтительно получают не-химическим способом, например, путем объединения активного ингредиента с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или эксципиентом и, необязательно, в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами в подходящей лекарственной форме.
Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением можно вводить до или после начала заболевания один или несколько раз для действия в качестве терапии. Вышеуказанные соединения и лекарственные продукты для применения в соответствии с изобретением, в частности, используют для терапевтического лечения. Терапевтически значимый эффект облегчает до некоторой степени один или несколько симптомов расстройства, или возвращает к нормальному состоянию, полностью или частично, один или несколько физиологических или биохимических параметров, связанных с заболеванием или патологическим состоянием или являющихся его причиной. Мониторинг рассматривают как вид лечения, при условии, что соединения вводят с определенными интервалами, например, чтобы усилить реакцию и уничтожить патогены и/или симптомы заболевания полностью. Можно использовать как одинаковые, так и разные соединения. Способы по настоящему изобретению также можно использовать заранее для уменьшения вероятности развития заболевания или даже предотвращения начала заболеваний, связанных с активностью IRAC, или для лечения возникающих и продолжающихся симптомов.
В смысле изобретения, профилактическое лечение рекомендуется, если субъект имеет какие-либо предпосылки для вышеуказанных физиологических или патологических состояний, таких, как семейная предрасположенность, генетический дефект, или предшествующее заболевание.
Изобретение, кроме того, относится к лекарственному средству, включающему по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к лекарственному средству, включающему по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемую соль.
ʺЛекарственное средствоʺ, в смысле настоящего изобретения, представляет собой любое средство в области медицины, которое включает одно или несколько соединений формулы (I), или его препараты (например, фармацевтическая композиция или лекарственная форма), и может быть использовано для профилактики, лечения, контроля и реабилитации пациентов, которые страдают от заболеваний, которые связаны с IRAC активностью, таким образом, чтобы патогенную модификацию их общего состояния и состояния отдельных участков организма можно было установить, по меньшей мере, временно.
В различных вариантах осуществления активный ингредиент можно вводить отдельно или в сочетании с другими методами лечения. Синергетический эффект может быть достигнут с использованием более чем одного соединения в фармацевтической композиции, т.е. соединение формулы (I) используют в сочетании с по меньшей мере еще одним средством в качестве активного ингредиента, которое представляет собой либо другое соединение формулы (I), либо соединение с другим структурным каркасом. Активные ингредиенты можно использовать либо одновременно, либо последовательно.
Настоящее изобретение включает способы лечения, в которых по меньшей мере одно химическое соединение, представленное в настоящей заявке, вводят в комбинации с противовоспалительным средством. Противовоспалительные средства включают, но не ограничиваются этим, НСПВЛС, неспецифические и COX-2 специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты фактора некроза опухоли (TNF), иммуносупрессорные средства и метотрексат.
Примеры НСПВЛС включают, но не ограничиваются этим, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрий, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальций, кетопрофен, натрий набуметон, сульфасалазин, толметин натрий и гидроксихлорохин. Примеры НСПВЛС включают также специфические ингибиторы COX-2, такие как целекоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб.
В некоторых вариантах осуществления противовоспалительное средство представляет собой салицилат. Салицилаты включают, но не ограничиваются этим, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия, холин и магний салицилаты.
Противовоспалительное средство также может представлять собой кортикостероид. Например, кортикостероид может представлять собой кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолон натрий фосфат или преднизон.
В дополнительных вариантах осуществления противовоспалительное средство представляет собой соединение золота, такое как тиомалат натрия и золота или ауранофин.
Изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительное соединение представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.
Другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой анти- моноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, такой как энтанерсепт, или инфликсимаб, который представляет собой анти-TNF-альфа моноклональное антитело.
Другие варианты осуществления изобретения относится к комбинациям, в которых по меньшей мере одно активное средство представляет собой иммуносупрессорное соединение, такое как иммунодепрессорное соединение, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолата мофетила.
Раскрытые в настоящей заявке соединения формулы I можно вводить в сочетании с другими известными терапевтическими средствами, в том числе противораковыми средствами. Как используется в настоящей заявке, термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводят пациенту с раком в целях лечения рака.
Противораковое лечение, определенное выше, можно применять в виде монотерапии, или оно может включать, в дополнение к соединениям формулы I, раскрытым в настоящей заявке, традиционную хирургию или лучевую или медикаментозную терапию. Такие лекарственные терапии, например, химиотерапия или таргетная терапия, могут включать одно или несколько, но предпочтительно одно из следующих противоопухолевых средств:
Алкилирующие средства: такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфан, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиофосфамид, треосульфан, мехлоретамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, ТН-3024, VAL-0834;
Соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
ДНК-изменяющие средства: например, амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин1,3;
Ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, эллиптиний ацетат, ворелоксин;
Модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетаксел;
Антиметаболиты: такие как аспарагиназа3, азацитидин, кальций левофолинат, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур2,3, триметрексат;
Противоопухолевые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунорубицин, пликамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;
Гормоны/антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон, флюоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбестрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид1,3;
Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглутетимид, анастрозол, экземестан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;
Малые молекулы ингибиторы киназы: такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивосаниб, траметиниб, писасертиб, бриваниб аланинат, цедираниб, апатиниб4, кабозантиниб S-малат1,3, ибрутиниб1,3, икотиниб4, бупарлисиб2, ципатиниб4, кобиметиниб1,3, иделалисиб1,3, федратиниб1, ХL-6474;
Фотосенсибилизаторы: такие как метоксален3; порфимер натрий, талапорфин, темопорфин;
Антитела: такие как алемтузумаб, бесилезомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб1,2,3, онартузумаб1,3, ракотумомаб1, табалумаб1,3, EMD-5257974, ниволумаб1,3;
Цитокины: такие как альдеслейкин, интерферон альфа2, интерферон альфа2a3, интерферон альфа2b2,3; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин1,3, рекомбинантный интерферон бета-1А4;
Конъюгаты лекарственных средств: такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, иобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт; цинтредикин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99мТс) арцитумомаб1,3, винтафолид1,3;
Вакцины: такие как сипулейцел3; витеспен3, эмепепимут-S3, онкоVAX4, риндопепимут3, троVax4, MGN-16014, MGN-17034; и
Разное: алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандронатом, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пентостатин, сипулейцел3, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тимальфасин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, гендицин4, пицибанил4, реолизин4, ретаспимицин гидрохлорид1,3, требананиб2,3, вирулизин4, карфилзомиб1,3, эндостатин4, иммукотел4, белиностат3, MGN-17034.
(1Prop. INN (предложенное международное непатентованное название); 2Rec. INN (рекомендованное международное непатентованное наименование); 3USAN (название, принятое в США); 4 нет INN).
В другом аспекте, изобретение предусматривает набор, состоящий из отдельных упаковок эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно эффективного количества дополнительного активного ингредиента. Набор включает подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные бутыли, пакеты или ампулы. Набор может, например, включать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество другого активного ингредиента в раствореной или лиофилизированной форме.
Как используется в настоящей заявке, термины ʺлечениеʺ, ʺлечитьʺ и ʺлечащийʺ относятся к реверсии, облегчению, отсрочке начала развития или ингибированию прогрессирования заболевания или расстройства, или одного или нескольких его симптомов, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления лечение назначается после проявления одного или нескольких симптомов. В других вариантах осуществления лечение назначают в отсутствие симптомов. Например, лечение подверженного заболеванию субъекта осуществляют до появления симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических и других факторов восприимчивости). Лечение продолжают также после того, как симптомы были устранены, например, чтобы предотвратить или отсрочить их повторное возникновение.
Соединения и композиции в соответствии со способом по настоящему изобретению вводят с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести расстройства, указанного выше. Точное требуемое количество будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и т.п. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно формулируют в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозировки. Выражение "стандартная лекарственная форма", как используется в настоящей заявке, относится к физически дискретной единице средства, подходящего для пациента, принимающего лечение. Однако следует понимать, что общая суточная доза соединений и композиций по настоящему изобретению будет решаться лечащим врачом в рамках рациональной медицинской оценки. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, которое лечат, и тяжесть расстройства; активность конкретного используемого соединения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и ражим питания пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного используемого соединения из организма; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицине.
Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно вводить человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея, или подобным образом, в зависимости от тяжести инфекции, которую лечат. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят перорально или парентерально при уровне доз от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг, и предпочтительно от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела субъекта в день, один или несколько раз в день, до получения желаемого терапевтического эффекта.
В некоторых вариантах воплощения терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и родственных формул и другого активного ингредиента зависит от ряда факторов, включая, например, возраст и массу тела животного, конкретное болезненное состояние, которое требует лечения, и его тяжесть, вид лекарственной формы и способ введения, и, в конечном счете определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако эффективное количество соединения, как правило, находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки и, в частности, обычно в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, фактическое количество в день для взрослого млекопитающего с массой тела 70 кг обычно составляет от 70 до 700 мг, при этом указанное количество можно вводить в виде одной дозы в день или, как правило, в виде ряда дробных доз (например, две, три, четыре, пять или шесть) в день, так чтобы общая суточная доза была такой же. Эффективное количество соли или сольвата или физиологически функционального производного можно определить как часть эффективного количества соединения как такового.
В некоторых вариантах осуществления Фармацевтические композиции можно вводить в виде единиц дозирования, которые содержат заданное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Такая единица может включать, например, 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, особенно предпочтительно 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с настоящим изобретением, в зависимости от заболевания, которое лечат, способа введения и возраста, массы тела и состояния пациента, или Фармацевтические композиции можно вводить в виде единиц дозирования, которые включают заранее определенное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Предпочтительные композиции единиц дозирования представляют собой такие, которые включают суточную дозу или частичную дозу активного ингредиента, как указано выше, или соответствующую часть такой дозы. Кроме того, фармацевтические композиции такого типа можно получить с использованием способа, хорошо известного в области фармацевтики.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, из семян хлопчатника, арахисовое, кукурузное, из зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, отдушки и ароматизаторы.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций формулируют в соответствии со способами, известными из уровня техники, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильные препараты для инъекций также включают стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используют для получения препаратов для инъекций.
Композиции для инъекций можно стерилизовать, например, путем фильтрации через бактериальный фильтр или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной подходящей для инъекций среде непосредственно перед использованием.
Для пролонгирования эффекта соединения по настоящему изобретению часто желательно замедлить абсорбцию вещества из подкожной или внутримышечной инъекции. Это достигается путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения в этом случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально вводимой формы соединения достигается путем растворения или суспендирования соединения в масляном носителе. Депо формы для инъекций получают путем формирования матриц для микроинкапсулирования соединений в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения соединения к полимеру и природы конкретного используемого полимера, можно регулировать скорость выделения соединения. Примеры биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо-препараты для инъекций также получают путем захвата соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат, и/или а) наполнителями или веществами для увеличения объема, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлитями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедляющими растворение веществами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма также необязательно включает буферные вещества.
Твердые композиции аналогичного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического формулирования. Они могут содержать опалесцирующие агенты, а также могут иметь такую композицию, чтобы активный ингредиент(ингредиенты) высвобождался только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры композиций, которые можно использовать для включения в них лекарственных средств, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.
Активные соединения также могут быть в микрокапсулированной форме с одним или несколько эксципиентами, как указано выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического формулирования. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также включают, в качестве обычной практики, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные добавки для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы также необязательно включают буферные вещества. Они необязательно содержат опалесцирующие вещества, а также могут иметь такую композицию, чтобы активный ингредиент(ингредиенты) высвобождался только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры композиций, которые можно использовать для включения в них лекарственного средства, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, препараты для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любым необходимым консервантом или буфером, как требуется. Офтальмологические препараты, ушные капли и глазные капли также предусматриваются как охватываемые объемом настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение чрескожных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы можно получить путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции также можно использовать для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения контролирующей скорость мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
В соответствии с одним вариантом осуществления, изобретение относится к способу ингибирования активности IRAC в биологическом образце, включающему стадию контактирования указанного биологического образца с соединением по настоящему изобретению или композицией, включающей указанное соединение.
В соответствии с другим вариантом осуществления, изобретение относится к способу ингибирования активности IRAC или его мутанта в биологическом образце положительным образом, включающему стадию контактирования указанного биологического образца с соединением по настоящему изобретению или композицией, включающей указанное соединение.
Соединения по настоящему изобретению являются полезными in vitro в качестве уникальных инструментов для выяснения биологической роли IRAC, включая оценку многих факторов, которые, как считают, влияют на продукцию IRAC и взаимодействие IRAC, и которые находятся под влиянием продукции IRAC и взаимодействия IRAC. Соединения по настоящему изобретению также полезны для разработки других соединений, которые взаимодействуют с IRAC, поксокльку соединения по настоящему изобретению обеспечивают важную информацию о взаимосвязях структура-активность (SAR), что способствует такой разработке. Соединения по настоящему изобретению, которые связываются с IRAC, можно использовать в качестве реагентов для детекции IRAC в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных природных биологических материалах и т.д. Например, путем мечения таких соединений можно идентифицировать клетки, экспрессирующие IRAC. Кроме того, на основании их способности связываться с IRAC, соединения по настоящему изобретению можно использовать в in situ окрашивании, FACS (сортировка клеток активированной флуоресценцией), электрофорезе в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE), ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ) и т.д., в очистке ферментов или в очистке клеток, экспрессирующих IRAC внутри пермеабилизированных клеток. Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в качестве коммерческих реагентов для исследований для различных медицинских исследовательских и диагностических целей. Такие применения могут включать, но не ограничиваются этим: использование в качестве калибровочного стандарта для количественной оценки кандидатов-ингибиторов IRAC в различных функциональных анализах; использование в качестве блокирующих реагентов в рандомизированном скрининге соединений, т.е. в поиске новых семейств в IRAC лигандов, соединения можно использовать для блокирования выделения заявленных в настоящем изобретении IRAC соединений; использование в ко-кристаллизации с IRAC ферментом, т.е. соединения по настоящему изобретению будут обеспечивать возможность образования кристаллов соединения, связанного IRAC, делая возможным определение структуры фермент/соединение с использованием рентгеновской кристаллографии; другие исследовательские и диагностические применения, в которых IRAC предпочтительно является активированным, или такая активация удобно может быть соотнесена с известным количеством ингибитора IRAC и т.д.; использование в анализах в качестве зондов для определения экспрессии IRAC в клетках; и разработка анализов для детекции соединений, которые связываются с тем же сайтом, что и связывающиеся с IRAC лиганды.
Соединения по настоящему изобретению можно применять как таковые и/или в сочетании с физическими измерениями для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и использование указанных соединений для лечения IRAC-опосредованных состояний представляют собой перспективный новый подход для широкого спектра методов лечения, вызывающих прямое и непосредственное улучшение состояния здоровья как у человека, так и у животных. Перорально биодоступные и активные новые химические соединения по настоящему изобретению повышают удобства для пациентов и соблюдение ими режима лечения, что является удобным для врачей.
Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты отличаются высокой специфичностью и стабильностью, низкими производственными затратами и удобством в обращении. Эти характеристики образуют основу для воспроизводимого действия, в которое включено отсутствие перекрестной реактивности, и для надежного и безопасного взаимодействия с целевой структурой.
Термин ʺбиологический образецʺ, как он используется в настоящей заявке, включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
Модуляция активности IRAC или его мутанта в биологическом образце является полезной для различных целей, которые известны специалистам в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются этим, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.
Примеры
Как показано в Примерах ниже, в некоторых иллюстративных вариантах осуществленияя соединения получают в соответствии со следующими общими процедурами. Должно быть понятно, что, хотя общие способы показывают синтез некоторых соединений по настоящему изобретению, следующие общие способы и другие способы, известные специалистам обычной квалификации в данной области техники, можно применять ко всем соединениям и подклассами и видам каждого из этих соединений, как описано в настоящей заявке.
Символы и условные обозначения, используемые далее в описании способов, схем и в примерах, соответствуют тем, которые используют в совеременной научной литературе, например, в Journal of the American Chemical Society или в Journal of Biological Chemistry.
Если не указано иное, все температуры выражены в °C (градусы Цельсия).
Все реакции осуществляли при комнатной температуре, если не указано иное. Все соединения по настоящему изобретению синтезировали способами, разработанными авторами настоящего изобретения.
1H-ЯМР спектры получали на Bruker Avance III 400 или Bruker DPX-300МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., δ единицы). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Картины расщепления описывают кажущиеся мультиплетности и обозначаются как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв. (квартет), м (мультиплет), кв.т (квинтуплет) или шир. (широкий).
Масс-спектры получали на Agilent 1200 Series масс-спектрометрах от Agilent Technologies с использованием либо химической ионизации при атмосферном давлении (APCI), либо ионизации электрораспылением (ESI). Колонка: XBridge C8, 3,5 мкм, 4,6×50 мм; Растворитель A: вода+0,1% TFA; Растворитель B: ACN+0,1% TFA; Скорость потока: 2 мл/мин; Градиент: 0 мин: 5% B, 8 мин: 100% B, 8,1 мин: 100% B, 8,5 мин: 5% B, 10 мин 5% B или ЖХ/МС Waters ZMD (ESI).
Данные ВЭЖХ получали с использованием Agilent 1100 series ВЭЖХ от Agilent technologies с использованием колонки (XBridge C8, 3,5 мкм, 4,6×50 мм) и двух подвижных фаз (подвижная фаза A: вода+0,1% TFA; подвижная фаза B: ACN+0,1% TFA). Скорость потока 2 мл/мин. Градиент: 0 мин: 5% B; 8 мин: 100% B; 8,1 мин: 100% B; 8,5 мин: 5% B; 10 мин 5% B, если не указано иное.
Реакции в условиях микроволнового облучения осуществляли с использованием Biotage Initiator Microwave Synthesizer или одномодового микроволнового реактора EmrysTM Optimiser с использованием стандартных протоколов, которые известны в данной области техники.
Номера соединений, используемые в Примерах ниже, соответствуют номерам соединений, указанным выше.
Следующие аббревиатуры относятся к аббревиатурам, используемым ниже:
Ac (ацетил), BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин), dba (дибензилиденацетон), Bu (бутил), tBu (трет-бутил), DCE (дихлорэтан), DCM (дихлорметан), δ (химический сдвиг), DIEA (ди-изопропилэтиламин), DMA (диметилацетамид), DMSO (диметилсульфоксид), DMF (N,N-диметилформамид), Dppf (1,1'-бис (дифенилфосфинферроцен)), EtOAc (Этилацетат), EtOH (этанол), экв. (эквивалент), г (грамм), cHex (Циклогексан), HATU (N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-N-метилметанаминий гексафторфосфат), ВЭЖХ (высоко-эффективная жидкостная хроматография), ч (час), LDA (диизопропиламин лития), LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития), МГц (мегагерц), MeOH (метанол), мин (минуты), мл (миллилитр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), т.пл. (температура плавления), МС (масс-спектрометрия), MW (микроволновой), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), O/N (в течение ночи), PBS (фосфатно-солевой буферный раствор), RT (комнатная температура), TEA (триэтиламин), TFA (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография).
Как правило, соединения в соответствии с формулой (I) и родственными формулами по настоящему изобретению можно получить из легко доступных исходных веществ. Если такие исходные вещества не являются коммерчески доступными, их можно получить стандартыми методами синтеза. Как правило, пути синтеза для любого индивидуального соединения формулы (I) и родственных формул будут зависеть от конкретных заместителей каждой молекулы, и такие факторы должны учитываться специалистами в данной области. Следующие общие способы и процедуры, описанные далее в примерах, можно использовать для получения соединений формулы (I) и родственных формул. Реакционные условия, описанные в следующих схемах, такие как температуры, растворители или ко-реагенты, представлены только в качестве примеров и не являются ограничивающими. Должно быть понятно, что, где указаны типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры, время реакции, моли реагентов, растворители и т.д.), также можно использовать другие экспериментальные условия, если не указано иное. Оптимальные реакциорные условия могут варьироваться в зависимости от конкретных взаимодействующих веществ или используемых растворителей, но такие условия сможет определить специалист в данной области, используя рутинные процедуры оптимизации. Все способы введения защиты и удаления защиты см. в Philip J. Kocienski, в ʺProtecting Groupsʺ, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 и Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts в ʺProtective Groups in Organic Synthesisʺ, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
Схема 1: Пример пути синтеза для фенил-пиридинов
Figure 00000053
Схема 2: Пример пути синтеза для пиридинил-пиридинов
Figure 00000054
Схема 3: Пример пути синтеза для пиразолил-пиримидинов, где A представляет собой O или NR
Figure 00000055
Схема 4: Пример пути синтеза для тиадиазолил-пиримидинов, где A представляет собой O или NR
Figure 00000056
Промежуточное соединение 1: трет-бутил 4-{4-[6-(3-аминофенил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000057
Смесь 5-бром-2-иодпиридина (500 мг; 1,76 ммоль; 1,00 экв.), 3-аминофенилбороновой кислоты (241 мг; 1,76 ммоль; 1,00 экв.), карбоната калия (974 мг; 7,04 ммоль; 4,00 экв.) и Pd(PPh3)4 (102 мг; 0,09 ммоль; 0,05 экв.) в диоксане (7,50 мл) и воде (3,75 мл) нагревали в герметично закрытом сосуде при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи EtOAc и промывали водой. Органический слой обратно экстрагировали при помощи EtOAc и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 3-(5-бромпиридин-2-ил)анилина (438 мг, 100%). 3-(5-Бромпиридин-2-ил)анилин (435 мг; 1,75 ммоль; 1,00 экв.), трет-бутиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (659 мг; 1,75 ммоль; 1,00 экв.), карбонат калия (965 мг; 6,98 ммоль; 4,00 экв.) и Pd(PPh3)4 (101 мг; 0,09 ммоль; 0,05 экв.) затем суспендировали в диоксане (6,5 мл) и воде (3,4 мл) в герметично закрытом сосуде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 30 минут, затем разбавляли при помощи EtOAc и промывали водой. Органический слой обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:DCM, градиент от 50 до 100%) давала указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (390 мг; 37%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 8,87 (дд, J= 2,0 Гц, 0,6 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,02-7,98 (м, 2H), 7,79 (дд, J= 8,4 Гц, 0,6 Гц, 1H), 7,34 (т, J= 2,0 Гц, 1H), 7,19 (дт, J= 7,8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,11 (т, J= 7,8 Гц, 1H), 6,62-6,58 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,43-4,34 (м, 1H), 4,07-3,99 (м, 2H), 2,93 (м, 2H), 2,07-2,03 (м, 2H), 1,88-1,74 (м, 2H), 1,43 (с, 9H).
Промежуточное соединение 2: трет-бутил 4-{4-[6-(3-иодфенил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000058
Изопентилнитрит (стабилизированный, 375 мкл; 2,79 ммоль; 3,00 экв.) добавляли к раствору трет-бутил 4-4-[6-(3-аминофенил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-1-илпиперидин-1-карбоксилата (390 мг; 0,93 ммоль; 1,00 экв.), иодида меди(I) (212 мг; 1,12 ммоль; 1,20 экв.) и дииодметана (377 мкл; 4,65 ммоль; 5,00 экв.) в безводном ТГФ (15,6 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали досуха. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гептан, градиент от 20 до 100% EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (215 мг; 43,6%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 8,94 (дд, J= 2,0 Гц, 0,7 Гц, 1H), 8,47-8,45 (м, 2H), 8,13-7,95 (м, 4H), 7,79-7,76 (м, 2H), 7,29 (т, J= 7,8 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,08-4,00 (м, 2H), 2,94 (м, 2H), 2,04-2,03 (м, 2H), 1,88-1,74 (м, 2H), 1,43 (с, 9H). ЖХ/МС: 531,5 (M+1).
Промежуточное соединение 3: трет-бутиловый эфир 4-[4-(6-амино-пиридин-3-ил)-пиразол-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000059
Смесь 5-иод-пиридин-2-иламина (1,10 г; 5,00 ммоль; 1,0 экв.), трет-бутилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,07 г; 5,50 ммоль; 1,10 экв.), Pd(PPh3)4 (289 мг; 0,25 ммоль; 0,05 экв.) и карбоната калия (2,07 г; 15,00 ммоль; 3,00 экв.) в диоксане (38 мл) нагревали в герметично закрытом сосуде при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи EtOAc и промывали водой. Органический слой обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в EtOAc, фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1г, 70%). ВЭЖХ: (254nm) 95%; Rt (мин) 2,60; ЖХ/МС: 344,3 (M+1).
Промежуточное соединение 4: трет-бутиловый эфир 4-[4-(6-иод-пиридин-3-ил)-пиразол-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000060
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 2, исходя из трет-бутилового эфира 4-[4-(6-амино-пиридин-3-ил)-пиразол-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,21 г; 3,52 ммоль; 1,00 экв.), в виде коричневого смолистого вещества (390 мг; 0,86 ммоль). ВЭЖХ: (254 нм) 68%; Rt (мин) 4,44. ЖХ/МС: 455,4 (M+1).
Промежуточное соединение 5: трет-бутиловый эфир 4-[4-(6'-хлор-[2,2']biпиридинил-5-ил)-пиразол-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000061
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 1, стадия 1, исходя из трет-бутилового эфира 4-[4-(6-иод-пиридин-3-ил)-пиразол-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (150 мг; 0,33 ммоль; 1,00 экв.) и 2-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридина (87 мг; 0,36 ммоль; 1,10 экв.), в виде коричневого смолистого вещества (180 мг, количественный). ЖХ/МС: 440,4 (M+1).
Промежуточное соединение 6: трет-бутиловый эфир 3-[(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000062
5-Бром-2,4-дихлор-пиримидин (2,12 г; 9,33 ммоль; 2,00 экв.) добавляли к суспензии NaH (134 мг; 5,6 ммоль; 1,20 экв.) в ТГФ (16 мл), поддерживая температуру при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли трет-бутиловый эфир 3-аминометил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г; 4,67 ммоль; 1,00 экв.). Смесь затем перемешивали при 0°C в течение ночи, разбавляли метанолом, фильтровали через слой целита и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент от 0 до 100%, затем MeOH:DCM, градиент от 0 до 20%) давала указанное в заголовке соединение во второй элюируемой фракции в виде белого порошка (587 мг, 31%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,22 (с, 1H), 4,84 (шир.с, 1H), 4,37-4,12 (м, 2H), 3,25-3,09 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 2,99-2,86 (м, 1H), 1,90 (м, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,32 (м, 1H). ЖХ/МС: 405,0 (M+1).
Промежуточное соединение 7: трет-бутиловый эфир 3-{[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000063
Смесь трет-бутилового эфира 3-[(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (252 мг; 0,62 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (194 мг; 0,93 ммоль; 1,50 экв.), K3PO4 (264 мг; 1,24 ммоль; 2,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (23 мг; 0,03 ммоль; 0,05 экв.) в воде (0,2 мл) и 2-метилтетрагидрофуране (5,6 мл) дегазировали при помощи Ar и нагревали в герметично закрытой пробирке до 100°C в течение 2 часов. Смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент от 0 до 100%) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (97 мг, 38%). ЖХ/МС: 407,7 (M+1).
Промежуточное соединение 8: трет-бутиловый эфир [1-(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-ил)-пиперидин-3-илметил]-карбаминовой кислоты
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 6, исходя из 5-бром-2,4-дихлор-пиримидина (3,3 мл; 23,33 ммоль; 2,00 экв.) и трет-бутилового эфира пиперидин-3-илметил-карбаминовой кислоты (2,5 г; 11,7 ммоль; 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (4 г, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,24 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,27 (т, J=13,7 Гц, 2H), 3,16 (м, 2H), 3,10-3,02 (м, 1H), 3,02-2,85 (м, 1H), 1,98-1,86 (м, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,74-1,61 (м, 1H), 1,48 (с, 9H), 1,42-1,23 (м, 1H). ЖХ/МС: 405,1 (M+1).
Промежуточное соединение 9: трет-бутиловый эфир {1-[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-ил]-пиперидин-3-илметил}-карбаминовой кислоты
Figure 00000065
Смесь трет-бутилового эфира [1-(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-ил)-пиперидин-3-илметил]-карбаминовой кислоты (750 мг; 1,85 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (462 мг; 2,22 ммоль; 1,20 экв.), фосфата калия (785 мг; 3,70 ммоль; 2,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2.DCM (135 мг; 0,18 ммоль; 0,10 экв.) в воде (0,60 мл) и 2-метилтетрагидрофуране (5,6 мл) дегазировали при помощи Ar и нагревали в герметично закрытой пробирке до 100°C в течение 2 часов. Смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент от 0 до 100%) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого пенистого вещества (640 мг, 85%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,94 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 4,85 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,87-3,73 (м, 1H), 3,73-3,58 (м, 1H), 3,04 (дт, J=12,8, 5,8 Гц, 1H), 2,87 (м, 3H), 1,86-1,68 (м, 2H), 1,68-1,54 (м, 1H), 1,43 (шир.с, 11H); ЖХ/МС: 407,2 (M+1).
Промежуточное соединение 10: трет-бутиловый эфир 4-[(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000066
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 6, исходя из 5-бром-2,4-дихлор-пиримидина (1,33 мл; 9,33 ммоль; 2,00 экв.) и трет-бутилового эфира 4-аминометил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г ; 4,67 ммоль; 1,00 экв.), в виде белого твердого вещества (1,6 г, 83%). ЖХ/МС: 405 (M+1).
Промежуточное соединение 11: трет-бутиловый эфир 4-{[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000067
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 9, исходя из трет-бутилового эфира 3-[(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (300 мг; 0,74 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (полученного как описано в WO 2014008992; 231 мг; 1,11 ммоль; 1,50 экв.), с выходом (125 мг, 42%). LS/MS: 407,2 (M+1).
Промежуточное соединение 12: 5-бром-2-хлор-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-пиримидин
Figure 00000068
5-Бром-2,4-дихлор-пиримидин (4,16 мл; 29,3 ммоль; 2,00 экв.) добавляли к суспензии NaH (702 мг; 17,6 ммоль; 1,20 экв.) в ТГФ (37 мл), поддерживая температуру при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли (тетрагидро-пиран-2-ил)-метанол (1,7 мл; 14,6 ммоль; 1,00 экв.). Смесь затем перемешивали при 0°C в течение ночи, разбавляли метанолом, фильтровали через слой целита и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, 0 до 50%) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1. 61 г, 34%). ЖХ/МС: 307,0 (M+H).
Промежуточное соединение 13: 5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-пиримидин
Figure 00000069
Раствор 5-бром-2-хлор-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-пиримидина (400 мг; 1,30 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (406 мг; 1,95 ммоль; 1,50 экв.), K3PO4 (552 мг; 2,60 ммоль; 2,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2*DCM (95 мг; 0,13 ммоль; 0,10 экв.) в воде (0,30 мл) и 2-метилтетрагидрофуране (3,00 мл; 29,95 ммоль; 23,03 экв.) дегазировали путем барботирования 15 минут при помощи Ar(g), затем нагревали до 100°C в течение 30 минут. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Этот слой промывали при помощи EtOAc и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент от 0 до 100%, затем MeOH/DCM, градиент от 10 до 20%) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (272 мг, 64,4%). ЖХ/МС: 309,9 (M+1).
Промежуточное соединение 14: 5-бром-2-хлор-4-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-пиримидин
Figure 00000070
(3-метил-оксетан-3-ил)-метанол (2 г; 19,6 ммоль; 1,00 экв.) добавляли по каплям в течение 15 минут к суспензии гидрида натрия (60% в масле, 0,98 г; 24,48 ммоль; 1,25 экв.) и 5-бром-2,4-дихлор-пиримидина (8,92 г; 39,2 ммоль; 2,00 экв.) в ТГФ (50 мл), поддерживая температуру при 0°C, в атмосфере азота. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент от 0 до 100%, затем MeOH:DCM градиент от 10 до 20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (375 мг, 6,5%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,47 (с, 1H), 4,63 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,47 (д, J=6,1 Гц, 2H), 1,46 (с, 3H).
Промежуточное соединение 15:
Figure 00000071
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 13, исходя из 5-бром-2-хлор-4-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-пиримидина (375 мг; 1,28 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (399 мг; 1,92 ммоль; 1,50 экв.) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (165,1 мг, 44%). ЖХ/МС: 407,72 (M+1).
Промежуточное соединение 16: трет-бутиловый эфир 3-{[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 9, исходя из трет-бутилового эфира 3-[(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (400 мг; 0,99 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (308 мг; 1,48 ммоль; 1,50 экв.), в виде коричневого твердого вещества (680 мг, количественный ). ЖХ/МС: 407,2 (M+1).
Промежуточное соединение 17: 5-бром-2-хлор-4-(оксетан-3-илметокси)-пиримидин
Figure 00000073
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, исходя из 5-бром-2,4-дихлор-пиримидина (1,62 мл; 11,35 ммоль; 2,00 экв.) и оксетан-3-ил-метанола (500 мг; 5,68 ммоль; 1,00 экв.), в виде желтого масла (500 мг, 31,5%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,42 (д, J=1,1 Гц, 1H), 4,84 (ддд, J=7,7, 6,3, 1,1 Гц, 2H), 4,67 (дд, J=6,7, 1,1 Гц, 2H), 4,62-4,42 (м, 2H), 3,48 (кв.т, J=5,8 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 18: 2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(оксетан-3-илметокси)-пиримидин
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 9, исходя из 5-бром-2-хлор-4-(оксетан-3-илметокси)-пиримидина (500 мг; 1,79 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (558 мг; 2,68 ммоль; 1,50 экв.), в виде белого твердого вещества (109 мг, 22%). ЖХ/МС: 281,1 (M+1).
Промежуточное соединение 19: трет-бутиловый эфир 4-{[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000075
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 9, исходя из трет-бутилового эфира 4-[(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (800 мг; 1,97 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (615 мг; 2,96 ммоль; 1,50 экв.), в виде коричневого твердого вещества (541 мг, 67%). ЖХ/МС: 407,2 (M+1).
Промежуточное соединение 20: [2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-ил]-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амин
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 7, исходя из (5-бром-2-хлор-пиримидин-4-ил)-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амина (335 мг; 1,09 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (341 мг; 1,64 ммоль; 1,50 экв.), в виде коричневого масла (206 мг, 49%). ЖХ/МС: 308,2 (M+1).
Промежуточное соединение 21: (5-бром-2-хлор-пиримидин-4-ил)-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-амин
Figure 00000077
Раствор 5-бром-2,4-дихлор-пиримидина (1,72 мл; 13,46 ммоль; 1,20 экв.), 1-метансульфонил-пиперидин-4-иламина (2,0 г; 11,22 ммоль; 1,00 экв.) и DIPEA (3,0 мл; 17,22 ммоль; 1,54 экв.) в ТГФ (34,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут в атмосфере азота. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:гексан, градиент от 60% до 100%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (318 мг, 8%). ЖХ/МС: 369,0 (M+1).
Промежуточное соединение 22: [2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-ил]-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-амин
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 7, исходя из (5-бром-2-хлор-пиримидин-4-ил)-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-амина (2165 мг; 5,86 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1828 мг; 8,78 ммоль; 1,50 экв.), в виде бежевого твердого вещества (870 мг, 32%). ЖХ/МС: 371,1 (M+1).
Промежуточное соединение 23: этиловый эфир 2-хлор-4-изопропиламино-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000079
Раствор этилового эфира 2,4-дихлор-пиримидин-5-карбоновой кислоты (8,00 г; 34,4 ммоль; 1,00 экв.), этилдиизопропиламина (12,10 мл; 68,77 ммоль; 2,00 экв.) и изопропиламина (2,09 г; 35,1 ммоль; 1,02 экв.) в DCM (80 мл) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем промывали водой и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (7,6 г; 30,28 ммоль; 88,1%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,61 (с, 1H), 8,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,32-4,27 (м, 2H), 4,25-4,22 (м, 1H), 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,5 Гц, 6H); ВЭЖХ: (254 нм) 96%; Rt 4,69 мин; ЖХ/МС: 244 (M+1).
Промежуточное соединение 24: этиловый эфир 4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000080
Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 добавляли к дегазированному раствору этилового эфира 2-хлор-4-изопропиламино-пиримидин-5-карбоновой кислоты (7,0 г; 28,0 ммоль; 1,00 экв.), карбоната калия (7,98 г; 56,00 ммоль; 2,00 экв.) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (11 г; 30,80 ммоль; 1,10 экв.) в диоксане-1,4 (140 мл) и воде (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:PE, 50:50) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,5 г, 29%). ВЭЖХ: (254 нм) 90%; Rt 3,88 мин; ЖХ/МС: 366,3 (M+1).
Промежуточное соединение 25: гидразид 4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000081
Гидразин моногидрат (0,17 мл; 3,47 ммоль; 5,00 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору этилового эфира 4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг; 0,69 ммоль; 1,00 экв.) в этаноле (6,00 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 90°C в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении (до половины объема). Осадок фильтровали и промывали холодным этанолом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (180 мг, 73%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,94 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,60 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,52 (шир.с, 2H), 4,47-4,39 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,52 Гц, 6H). ВЭЖХ: (254nm) 94%; Rt 2,9 мин; ЖХ/МС: 352,3 (M+1).
Промежуточное соединение 26: этиловый эфир 5-{4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-ил}-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: этиловый эфир (N'-{4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбонил}-гидразино)-оксоуксусной кислоты
Figure 00000082
Этиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (0,32 мл; 2,82 ммоль; 1,05 экв.) добавляли по каплям к раствору гидразида 4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,95 г; 2,68 ммоль; 1,0 экв.) и TEA (1,05 мл; 8,05 ммоль; 3,00 экв.) в DCM (28,50 мл), поддерживая температуру при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3, затем экстрагировали при помощи DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (DCM:MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1 г, 70%). ВЭЖХ: (254 нм) 92%; Rt 3,36 мин; ЖХ/МС: 452,2 (M+1).
Стадия 2: этиловый эфир 5-{4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-ил}-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000083
Раствор этилового эфира (N'-{4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбонил}-гидразино)-оксоуксусной кислоты (0,78 г; 1,62 ммоль; 1,00 экв.) и 2,4-бис-(4-метокси-фенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетан 2,4-дисульфида (1,49 г; 3,57 ммоль; 2,20 экв.) в ТГФ (39 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали два раза 10% раствором NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (DCM:MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1 г, 82%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,99 (с, 1H), 8,85 (д, J=7,24 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,31-8,21 (м, 2H), 7,90 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,40 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,08 Гц, 1H), 5,75 (с, 2H), 4,65-4,60 (м, 1H), 4,49-4,44 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,80-3,60 (м, 1H), 1,39-1,35 (м, 9H). ВЭЖХ: (254 нм) 99%; Rt 4,33 мин; ЖХ/МС: 450,2 (M+H).
Промежуточное соединение 27: этиловый эфир 4-(1-трет-бутоксикарбонил-пиперидин-3-иламино)-2-хлор-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 23, исходя из этилового эфира 2,4-дихлор-пиримидин-5-карбоновой кислоты (5,0 г; 21,49 ммоль; 1,00 экв.) и трет-бутилового эфира 3-амино-пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,43 г; 21,92 ммоль; 1,02 экв.), в виде желтого смолистого вещества (8,50 г; 17,14 ммоль; 79,7%). ВЭЖХ: (254 нм) 72%; Rt 5,27 мин; ЖХ/МС: 385 (M+1).
Промежуточное соединение 28: трет-бутиловый эфир 3-{5-гидразинокарбонил-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Стадия 1: этиловый эфир 4-(1-трет-бутоксикарбонил-пиперидин-3-иламино)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 24, исходя из этилового эфира 4-(1-трет-бутоксикарбонил-пиперидин-3-иламино)-2-хлор-пиримидин-5-карбоновой кислоты (8,0 г; 16,01 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (6,29 г; 17,61 ммоль; 1,10 экв.), в виде смолистого вещества (5,0 г, 59%). ВЭЖХ: (254 нм) 93%; Rt 4,51 мин; ЖХ/МС: 507,2 (M+1).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 3-{5-гидразинокарбонил-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000086
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 25, исходя из этилового эфира 4-(1-трет-бутоксикарбонил-пиперидин-3-иламино)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты (3,0 г; 5,68 ммоль; 1,00 экв.) в виде не совсем белого твердого вещества (2 г, 69%).
ВЭЖХ: (254 нм) 89%; Rt 3,53 мин; ЖХ/МС: 493,2 (M+H).
Промежуточное соединение 29: трет-бутиловый эфир 3-{5-(5-этоксикарбонил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 3-{5-(N'-этоксиоксалил-гидразинокарбонил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 26, стадия 1, исходя из трет-бутилового эфира 3-{5-гидразинокарбонил-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг; 0,98 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (10 мл) и этилового эфира хлороксоуксусной кислоты (0,12 мл; 1,03 ммоль; 1,05 экв.), в виде желтого твердого вещества (420 мг, 66%). HLPC: (254 нм) 89%; Rt 3,94 мин; ЖХ/МС: 593,3 (M+H).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 3-{5-(5-этоксикарбонил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000088
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 26, стадия 2, исходя из трет-бутилового эфира 3-{5-(N'-этоксиоксалил-гидразинокарбонил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (300 мг; 0,47 ммоль; 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (150 мг, 52%). ВЭЖХ: (254 нм) 88%; Rt 5,05 мин; ЖХ/МС: 591,2 (M+H).
Промежуточное соединение 30: этиловый эфир 4-[(1-трет-бутоксикарбонил-азетидин-3-илметил)-амино]-2-хлор-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000089
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 23, исходя из этилового эфира 2,4-дихлор-пиримидин-5-карбоновой кислоты (2,50 г; 10,74 ммоль; 1,00 экв.) и трет-бутилового эфира 3-аминометил-азетидин-1-карбоновой кислоты (2,06 г; 10,96 ммоль; 1,02 экв.), в виде бесцветного смолистого вещества (2,0 г, 54%). ВЭЖХ: (254 нм) 98%; Rt 6,35 мин; ЖХ/МС: 369,0 (M+H).
Промежуточное соединение 31: трет-бутиловый эфир 3-({5-гидразинокарбонил-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-азетидин-1-карбоновой кислоты
Стадия 1: этиловый эфир 4-[(1-трет-бутоксикарбонил-азетидин-3-илметил)-амино]-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000090
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 24, исходя из этилового эфира 4-[(1-трет-бутоксикарбонил-азетидин-3-илметил)-амино]-2-хлор-пиримидин-5-карбоновой кислоты (2,20 г; 5,81 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (2,28 г; 6,40 ммоль; 1,10 экв.), в виде белого твердого вещества (2,0 г, 54%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,86 (с, 1H), 8,51-8,47 (м, 1H), 8,21-8,19 (м, 2H), 7,89 (д, J=0,44 Гц, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,49 (т, J=7,76 Гц, 1H), 4,36-4,30 (м, 2H), 3,88 (с, 6H), 3,74-3,80 (м, 2H), 3,20-3,00 (м, 1H), 1,35-1,31 (м, 12H). ВЭЖХ (XBridge C8 (50×4,6мм, 3,5мкм): (254 нм) 96%; Rt 4,0 мин; ЖХ/МС: 493,2 (M+H).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 3-({5-гидразинокарбонил-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-азетидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000091
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 25, исходя из этилового эфира фенил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты (1,10 г; 2,14 ммоль; 1,00 экв.) в виде не совсем белого твердого вещества (900 мг, 82%). ВЭЖХ (254 нм) 90%; Rt 3,43 мин; ЖХ/МС: 479,2 (M+H).
Промежуточное соединение 32: метиловый эфир 5-{4-[(1-трет-бутоксикарбонил-азетидин-3-илметил)-амино]-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-ил}-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 3-({5-(N'-метоксиоксалил-гидразинокарбонил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-азетидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 26, стадия 1, исходя из трет-бутилового эфира 3-({5-гидразинокарбонил-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-азетидин-1-карбоновой кислоты (400 мг; 0,78 ммоль; 1,00 экв.) и метилового эфира хлороксоуксусной кислоты (0,08 мл; 0,82 ммоль; 1,05 экв.), в виде желтого твердого вещества (300 мг, 66%) ВЭЖХ: (254 нм) 94%; Rt 3,55 мин; ЖХ/МС: 565,3 (M+H).
Стадия 2: метиловый эфир 5-{4-[(1-трет-бутоксикарбонил-азетидин-3-илметил)-амино]-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-ил}-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 26, стадия 2, исходя из трет-бутилового эфира 3-({5-(N'-метоксиоксалил-гидразинокарбонил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-азетидин-1-карбоновой кислоты (300 мг; 0,51 ммоль; 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (150 мг; 52%). ВЭЖХ: (254 нм) 92%; Rt 4,44 мин; ЖХ/МС: 563,3 (M+H).
Промежуточное соединение 33: [5-(6-хлор-4-изопропиламино-пиридин-3-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-метанон
Стадия 1: гидразид 6-хлор-4-изопропиламиноникотиновой кислоты
Figure 00000094
Раствор гидрата гидразина моногидрата (8,07 мл; 164 ммоль) и этилового эфира 6-хлор-4-изопропиламиноникотиновой кислоты (7,0 г; 27,4 ммоль) в этаноле (50 мл) кипятили с обратным холодильником при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (6 г, 79%). ЖХ/МС: 229,00 (M+1).
Стадия 2: метиловый эфир [N'-(6-хлор-4-изопропиламино-пиридин-3-карбонил)-гидразино]-оксоуксусной кислоты
Figure 00000095
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 26, стадия 1, исходя из гидразида 6-хлор-4-изопропиламино-никотиновой кислоты (5,5 г; 21,6 ммоль), в виде белого твердого вещества (4 г, 50%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): d 10,44 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,48-0,00 (м, 1H), 1,16-1,09 (м, 6H).
Стадия 3: метиловый эфир 5-(6-хлор-4-изопропиламино-пиридин-3-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000096
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 26, стадия 2, исходя из метилового эфира [N'-(6-хлор-4-изопропиламино-пиридин-3-карбонил)-гидразино]-оксоуксусной кислоты (4,0 г; 10,8 ммоль), в виде не совсем белого твердого вещества (3 г, 67%). ЖХ/МС: 313,0 (M+1).
Стадия 4: [5-(6-хлор-4-изопропиламино-пиридин-3-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон
Figure 00000097
Раствор метилового эфира 5-(6-хлор-4-изопропиламино-пиридин-3-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты (2,5 г; 7,2 ммоль) и (R)-пирролидин-3-ола (3,84 г; 43,16 ммоль) в метаноле (25 мл) нагревали в микроволновой печи при 80°C в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (PE, EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1 г, 41%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,76(д, 1H), 8,55(с, 1H), 6,95(с, 1H), 5,08(д, 1H), 4,39(д, 1H), 4,19-3,93(м, 3H), 3,68-3,53(м, 2H), 1,99(м, 2H), 1,27(д, 6H).
Промежуточное соединение 33: 2-[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-иламино]-ацетамид
Figure 00000098
Смесь 2-(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-иламино)-ацетамида (Aurora Building Blocks; 200 мг; 0,75 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-2-ил)-1H-пиразола (166 мг; 0,79 ммоль; 1,05 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (4,35 мг; 0,002 ммоль; 0,01 экв.), карбоната калия (125 мг; 0,90 ммоль; 1,20 экв.) в диоксане (6 мл) и воде (0,6 мл) перемешивали в герметично закрытом сосуде при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на KPNH (EtOAc:MeOH градиент от 0:100 до 30:70) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (183 мг, 87%). ЖХ/МС: 267,1 (M+H).
Промежуточное соединение 34: [2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-пиримидин-4-ил]-циклобутил-амин
Figure 00000099
Смесь (5-бром-2-хлор-пиримидин-4-ил)-циклобутиламина (Aurora Building Blocks, 200 мг; 0,76 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (166 мг; 0,80 ммоль; 1,05 экв.), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорида (2,81 мг; 0,002 ммоль; 0,01 экв.) и карбоната калия (126 мг; 0,91 ммоль; 1,20 экв.) в диоксане (6 мл) и воде (0,60 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи в герметично закрытом сосуде. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:гексан, градиент от 10 до 50%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (63 мг, 30%). ЖХ/МС: 264,6 (M+H)
Промежуточное соединение 35: трет-бутиловый эфир 6-(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-иламино)-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000100
Смесь 5-бром-2,4-дихлор-пиримидина (650 мг; 2,85 ммоль; 1,00 экв.), трет-бутилового эфира 6-амино-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты (727 мг; 3,42 ммоль; 1,20 экв.), этилдиизопропиламина (1,49 мл; 8,56 ммоль; 3,00 экв.) в NMP (5,0 мл) перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент от 0 до 40%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г, 100%). ЖХ/МС: 403 (M+H) 403.
Промежуточное соединение 36: трет-бутиловый эфир 6-[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-иламино]-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000101
Смесь трет-бутилового эфира 6-(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-иламино)-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты (200 мг; 0,50 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (155 мг; 0,74 ммоль; 1,50 экв.), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорида (1,83 мг; 0,002 ммоль; 0,01 экв.) и карбоната калия (82 мг; 0,59 ммоль; 1,20 экв.) в диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи в герметично закрытом сосуде. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент от 20 до 100%, затем MeOH:EtOAc, градиент от 0 до 20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (201 мг, 95%). ЖХ/МС: 405,2 (M+H).
Промежуточное соединение 37: трет-бутиловый эфир 4-[(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000102
Трет-бутиловый эфир 4-аминометил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,39 г; 15,80 ммоль; 1,20 экв.) и 5-бром-2,4-дихлор-пиримидин (3,00 г; 13,17 ммоль; 1,00 экв.) растворяли в ТГФ (30 мл) и DIPEA (6,9 мл). Смесь перемешивали в атмосфере N2 при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой (150 мл) и EtOAc (75 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент от 10 до 30%) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,0 г, 75%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,24 (с, 1H), 7,75 (т, 1H), 3,92 (д, 2H), 3,27 (т, 2H), 2,79-2,59 (шир.с, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,60 (дд, 2H), 1,40 (с, 9H), 1,02 (кв.д, 2H). ЖХ/МС: 349 ((M-tBu)+H).
Промежуточное соединение 38: трет-бутил N-[(1S,2S,3S)-3-амино-2-гидроксициклогексил]-N-метилкарбамат (относительная стереохимия-рацемический)
Стадия 1: бензил N-[(1S,2R,3S)-2-гидрокси-3-(метиламино)циклогексил]карбамат (относительная стереохимия-рацемический)
Figure 00000103
Раствор бензил N-[(1S,2S,6R)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-ил]карбамата (относительная стереохимия, рацемический, полученный как описано в Org.Lett., 2003, p. 4955-49557, 730 мг, 2,66 ммоль, 1,00 экв.) и метиламина (850 мг, 26,82 ммоль, 10,1 экв.,) в метаноле (10 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 16 часов при 45°C. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (метанол/DCM, 1:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (800 мг, 97%).
Стадия 2: бензил N-[(1S,2S,3S)-3-{[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино}-2-гидроксициклогексил]карбамат (относительная стереохимия - рацемический)
Figure 00000104
Раствор бензил N-[(1S,2R,3S)-2-гидрокси-3-(метиламино)циклогексил]карбамата (рацемический, 800 мг, 2,59 ммоль, 1,00 экв.), TEA (535 мг, 5,18 ммоль, 2,00 экв.,), Boc2O (864 мг, 3,88 ммоль, 1,50 экв.) в DCM (40 мл) перемешивали в течение 2 часов при 25°C. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (метанол/DCM, 1:15) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1 г, 92%).
Стадия 3: трет-бутил N-[(1S,2S,3S)-3-амино-2-гидроксициклогексил]-N-метилкарбамат (относительная стереохимия- рацемический)
Figure 00000105
Pd/C (253 мг, 0,24 ммоль, 0,10 экв..) добавляли к раствору бензил N-[(1S,2S,3S)-3-[[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино]-2-гидроксициклогексил]карбамата (1 г, 2,38 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (4 мл), поддерживаемому в атмосфере азота. Смесь затем гидрировали при комнатной температуре в течение 16 часов с использованием баллона водорода. Твердые вещества отфильтровывали и полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (630 мг, 98%).
Промежуточное соединение 39: трет-бутил N-[(1S,2S,3S)-3-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-2-гидроксициклогексил]-N-метилкарбамат (относительная стереохимия-рацемический).
Figure 00000106
Раствор трет-бутил N-[(1S,2S,3S)-3-амино-2-гидроксициклогексил]-N-метилкарбамата (630 мг, 2,32 ммоль, 1,00 экв.), 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (652 мг, 2,80 ммоль, 1,21 экв.) и DIEA (612 мг, 4,64 ммоль, 2,00 экв.) в ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc/PE, 1:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (630 мг, 56%). ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0.,05% TFA; Скорость потока: 1,0 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,2 мин, удерживание 1,0 мин; 254 нм): (чистота) 90%; [M+H]+ рассчитано 435,1; найдено 435,1.
Промежуточное соединение 40: трет-бутил N-[(1S,2S,3S)-3-{[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амино}-2-гидроксициклогексил]-N-метилкарбамат (относительная стереохимия-рацемический).
Figure 00000107
Смесь трет-бутил N-[(1S,2S,3S)-3-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-2-гидроксициклогексил]-N-метилкарбамата (630 мг, 1,30 ммоль, 1,00 экв., 90%), 1-метил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (415 мг, 1,95 ммоль, 1,50 экв., 98%), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (108 мг, 0,13 ммоль, 0,10 экв., 98%) и K3PO4 (566 мг, 2,61 ммоль, 2,01 экв.) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) дегазировали азотом и нагревали при 100°C в течение 2 часов в герметично закрытой пробирке. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc/PE, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (420 мг, 66%).
Промежуточное соединение 41: трет-бутил N-[1-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-5,5-дифторпиперидин-3-ил]карбамат
Figure 00000108
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 39, исходя из трет-бутил N-(5,5-дифторпиперидин-3-ил)карбамата (500 мг, 2,01 ммоль, 0,93 экв.), в виде белого твердого вещества (460 мг, 37%).
Промежуточное соединение 42: трет-бутил N-{1-[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-5,5-дифторпиперидин-3-ил}карбамат
Figure 00000109
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 40, исходя из трет-бутил N-[1-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-5,5-дифторпиперидин-3-ил]карбамата (460 мг, 0,81 ммоль, 1,00 экв.), в виде белого твердого вещества (220 мг, 57%). ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0.,05% TFA; Скорость потока: 1,0 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,2 мин, удерживание 1,0 мин; 254 нм): (чистота) 90%; [M+H]+ рассчитано 428,2; найдено 428,2.
Промежуточное соединение 43: (1S,2S,6S)-2-амино-6-фторциклогексан-1-ол (относительная стереохимия, рацемический)
Стадия 1: бензил N-[(1S,2S,6R)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-ил]карбамат (относительная стереохимия, рацемический)
Figure 00000110
Раствор бензил N-(циклогекс-2-ен-1-ил)карбамата (400 мг, 1,56 ммоль, 1,00 экв., 90%), бикарбоната натрия (267 мг, 3,11 ммоль, 2,00 экв., 98%) и m-CPBA (549 мг, 3,12 ммоль, 2,00 экв., 98%) в DCM (25 мл) перемешивали в течение 3 часов при 20°C. Реакцию затем гасили путем добавления 15 мл Na2SO3 и разбавляли при помощи 30 мл воды. Смесь затем экстрагировали при помощи DCM (3×15 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EA/PE, 1:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: бензил N-[(1S,2S,3S)-3-фтор-2-гидроксициклогексил]карбамат карбамат (относительная стереохимия, рацемический)
Figure 00000111
HF-пиридин (0,5 мл, 3,88 ммоль, 1,52 экв., чистота 70%) добавляли по каплям к раствору DCM (10 мл), поддерживаемому в атмосфере азота при 0°C. Затем добавляли по каплям раствор бензил N-[7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-ил]карбамата (700 мг, 2,55 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (3 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C. Значение pH раствора доводили до 7 при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия (водн.). После разбавления при помощи 20 мл H2O полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EA/PE, 1:15 до 1:4) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (700 мг, 93% выход).
Стадия 3: (1S,2S,6S)-2-амино-6-фторциклогексан-1-ол (относительная стереохимия, рацемический)
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 38, стадия 3, исходя из бензил N-[(1S,2S,3S)-3-фтор-2-гидроксициклогексил]карбамата (рацемический, относительная конфигурация, 700 мг, 2,36 ммоль), в виде белого твердого вещества (300 мг, 86%).
Промежуточное соединение 44: (1S,2S,6S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-6-фторциклогексан-1-ол (относительная стереохимия, рацемический)
Figure 00000113
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 39, исходя из (1S,2S,6S)-2-амино-6-фторциклогексан-1-ол (Промежуточное соединение 43, 300 мг, 2,03 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (500 мг, 68%). ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0.,05% TFA; Скорость потока: 1,0 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,2 мин, удерживание 1,0 мин; 254 нм): (чистота) 90%; [M+H]+ рассчитано 324,0; найдено 324,0.
Промежуточное соединение 45: (1S,2S,6S)-2-[[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амино]-6-фторциклогексан-1-ол (относительная стереохимия, рацемический)
Figure 00000114
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 40, исходя из (1S,2S,6S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-6-фторциклогексан-1-ола (Промежуточное соединение 44, рацемическое, 440 мг, 1,22 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (360 мг, 82%). ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0.,05% TFA; Скорость потока: 1,0 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,2 мин, удерживание 1,0 мин; 254 нм): [M+H]+ рассчитано 326,0; найдено 326,0.
Промежуточное соединение 46: (1S,6R)-6-амино-2,2-дифторциклогексан-1-ол
Стадия 1: 2,2-дифтор-6-{[(1R)-1-фенилэтил]амино}циклогексан-1-ол
Figure 00000115
Раствор (1R)-1-фенилэтан-1-амина (2,375 г, 18,62 ммоль, 1,30 экв., 95%) в DCM (12 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали триметилалюминием (11 мл, 1,20 экв., 2M в толуоле) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли раствор (1R,6R)-2,2-дифтор-7-оксабицикло[4.1.0]гептана (рацемический, относительная стереохимия, 2,260 г, 14,32 ммоль, 1,00 экв.) в DCM (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакцию затем гасили путем добавления водного раствора NH4Cl. Водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфат натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (MTBE/петролейный эфир, 1:10) давала указанное в заголовке соединение (первый элюируемый изомер) в виде белого твердого вещества (1,36 г, 33%).
Стадия 2: (1S,6R)-6-амино-2,2-дифторциклогексан-1-ол
Figure 00000116
Раствор (1S,6R)-2,2-дифтор-6-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]циклогексан-1-ола (1,360 г, 4,79 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (30 мл) дегазировали при помощи азота, затем добавляли палладий на углероде (1,701 г, 9,59 ммоль, 2,00 экв., 60%). Реакционную смесь затем помещали в атмосферу водорода (1 атм.) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (765 мг, 95%). 1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4, м.д.) 3,40-3,30 (м, 1H), 2,73 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,90-1,39 (м, 4H), 1,34-1,17 (м, 1H).
Промежуточное соединение 47: (1S,6R)-6-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-2,2-дифторциклогексан-1-ол
Figure 00000117
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 39, исходя из (1S,6R)-6-амино-2,2-дифторциклогексан-1-ола (200 мг, 1,19 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (451 мг, 87%).
Промежуточное соединение 48: (1S,6R)-6-{[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амино}-2,2-дифторциклогексан-1-ол
Figure 00000118
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 40, исходя из (1S,6R)-6-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-2,2-дифторциклогексан-1-ола (451 мг, 1,04 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (208 мг, 58%).
Промежуточное соединение 49: (3aS,4S,8aR)-2,2-диметил-октагидроциклогепта[d][1,3]диоксол-4-амин гидрохлорид (рацемический - относительная стереохимия).
Стадия 1: 2,2,2-трихлор-N-[(1S,2S,3R)-2,3-дигидроксициклогептил]ацетамид (рацемический - относительная стереохимия)
Figure 00000119
Раствор 2,2,2-трихлор-N-[(1S,2S,3R)-2,3-дигидроксициклогептил]ацетамида (рацемический- относительная стереохимия, полученный как описано в JOC, 2002, p 7946-7956, 10 мг, 0,03 ммоль, 1,00 экв.), 2,2-диметоксипропана (7 мг, 0,06 ммоль, 2,06 экв.) и TsOH (0,5 мг, 0,09 экв.) в ацетоне (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2: (3aS,4S,8aR)-2,2-диметил-октагидроциклогепта[d][1,3]диоксол-4-амин гидрохлорид (рацемический- относительная стереохимия).
Figure 00000120
NaBH4 (71 мг, 1,78 ммоль, 5,04 экв.) добавляли по порциям к раствору N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-диметил-октагидроциклогепта[d][1,3]диоксол-4-ил]-2,2,2-трихлорацетамида (рацемический, 130 мг, 0,35 ммоль, 1,00 экв.) в этаноле (10 мл), поддерживая температуру при 0°C. Полученный раствор затем перемешивали в течение 16 часов при 40°C. Реакцию гасили путем добавления раствора хлористого водорода (1M). Смесь в завершение концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (140 мг).
Промежуточное соединение 50: N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-диметил-октагидроциклогепта[d][1,3]диоксол-4-ил]-5-бром-2-хлорпиримидин-4-амин (рацемический - относительная стереохимия)
Figure 00000121
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 39, исходя из гидрохлорида (3aS,4S,8aR)-2,2-диметил-октагидроциклогепта[d][1,3]диоксол-4-амина (рацемический, 185 мг, 0,90 ммоль, 0,79 экв.), в виде не совсем белого твердого вещества (210 мг, 44%). 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 8,11 (с, 1H), 6,01 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,49 (т, J=7,3 Гц, 1H), 4,34 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,23 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,22-1,90 (м, 2H), 1,73 (дд, J=11,4, 5,8 Гц, 3H), 1,54 (с, 6H), 1,37 (с, 3H).
Промежуточное соединение 51: N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-диметил-октагидроциклогепта[d][1,3]диоксол-4-ил]-2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин (рацемический - относительная стереохимия)
Figure 00000122
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 40, исходя из N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-диметил-октагидроциклогепта[d][1,3]диоксол-4-ил]-5-бром-2-хлорпиримидин-4-амина (рацемический, 240 мг, 0,57 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого масла (185 мг,77%). ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0.,05% TFA; Скорость потока: 1,0 мл/мин; Градиент: 5%B до 100% B в течение 2,2 мин, удерживание 1,0 мин; 254 нм): (чистота) 87,3%; [M+H]+ рассчитано 378,2; найдено 378,2.
Промежуточное соединение 52: (1S,2S,3S)-3-амино-2-(метоксиметокси)циклогексилацетат (рацемический - относительная стереохимия)
Стадия 1: (1S,2S,3S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-гидроксициклогексилацетат (рацемический - относительная стереохимия)
Figure 00000123
Смесь бензил N-[(1S,2S,6R)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-ил]карбамата (полученного как описано в Org. Lett., 2003, p4955-4957, 350 мг, 1,27 ммоль, 1,00 экв., NaOAc (214 мг, 2,56 ммоль, 2,01 экв.) и уксусной кислоты (5 мл) перемешивали в течение 30 минут при 100°C. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи 60 мл воды. pH доводили до 7 путем добавления раствора бикарбоната натрия и полученный раствор экстрагировали при помощи DCM (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (300 мг, 69%). ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0.,05% TFA; Скорость потока: 1,0 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,2 мин, удерживание 1,0 мин; 254 нм): [M+Na]+23 рассчитано 330,0; найдено 330,0.
Стадия 2: (1S,2S,3S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-(метоксиметокси)циклогексилацетат (рацемический -относительная стереохимия)
Figure 00000124
Раствор (1S,2S,3S)-3-[[(бензилокси)карбонил]амино]-2-гидроксициклогексилацетата (250 мг, 0,73 ммоль, 1,00 экв.), DIEA (194 мг, 1,47 ммоль, 2,01 экв.) и хлор(метокси)метана (91 мг, 1,11 ммоль, 1,51 экв.) в DMF (15 мл) перемешивали в течение 3 часов при 70°C в атмосфере азота. Реакцию затем гасили путем добавления насыщенного раствора Na2CO3. Смесь затем экстрагировали при помощи DCM (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc/PE, 1:6) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (270 мг, 94%). ЖХ/МС: [M+H]+ рассчитано 352,1; найдено 352,1
Стадия 3: (1S,2S,3S)-3-амино-2-(метоксиметокси)циклогексилацетат (рацемический -относительная стереохимия)
Figure 00000125
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 43, стадия 2, исходя из (1S,2S,3S)-3-[[(бензилокси)карбонил]амино]-2-(метоксиметокси)циклогексилацетата (250 мг, 0,64 ммоль, 1,00 экв.) в виде бесцветного масла (150 мг, 97%). ЖХ/МС: [M+H]+ рассчитано 218,2; найдено 218,2.
Промежуточное соединение 53: (1S,2S,3S)-3-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-2-(метоксиметокси)циклогексилацетат (относительная стереохимия, рацемический)
Figure 00000126
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 39, исходя из (1S,2S,3S)-3-амино-2-(метоксиметокси)циклогексилацетата (Промежуточное соединение 52, рацемический, 370 мг, 1,53 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (560 мг, 80%). MS: m/z=408,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 54: (1S,2S,3S)-3-[[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амино]-2-(метоксиметокси)циклогексилацетат ((относительная стереохимия, рацемический)
Figure 00000127
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 40, исходя из (1S,2S,3S)-3-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-2-(метоксиметокси)циклогексилацетата (Промежуточное соединение 53, рацемический, 560 мг, 1,23 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (330 мг, 59%).
Промежуточное соединение 55: 5-бром-2-хлор-N-(циклогепт-2-ен-1-ил)пиримидин-4-амин
Figure 00000128
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 39, исходя из циклогепт-2-ен-1-амина (650 мг, 2,92 ммоль, 1,02 экв.), в виде желтого масла (460 мг, 48%). ЖХ/МС: [M+H]+ рассчитано 302,0;найдено 302,0
Промежуточное соединение 56: 2-хлор-N-(циклогепт-2-ен-1-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин
Figure 00000129
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 40, исходя из 5-бром-2-хлор-N-(циклогепт-2-ен-1-ил)пиримидин-4-амина (промежуточное соединение 55, 450 мг, 1,34 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого масла (100 мг, 22%). ЖХ/МС: [M+H]+ рассчитано 304,1; найдено 304,0
Пример 1: 2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-(1-пиперидин-4-ил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин гидрохлорид
Стадия 1: трет-бутил 4-(4-{6-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиридин-3-ил}-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000130
Смесь трет-бутил 4-4-[6-(3-иодфенил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-1-илпиперидин-1-карбоксилата (215 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (84 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.), Pd(PPh3)4 (23 мг; 0,02 ммоль; 0,05 экв.) и карбоната калия (168 мг; 1,22 ммоль; 3,0 экв.) в диоксане (3,2 мл) и воде (1,61 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке в условиях микроволнового облучения при 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи EtOAc и промывали водой. Органический слой обратно экстрагировали при помощи EtOAc и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAct:Гептан, градиент от 50 до 100%) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого смолистого вещества (110 мг; 56%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (дд, J= 2,0 Гц, 1,0 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,26-8,05 (м, 2H), 8,07-8,05 (м, 3H), 7,96 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J= 7,9 Гц, 2,0 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,61 (ддд, J= 7,9 Гц, 2,0 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,46 (т, J= 7,9 Гц, 1H), 4,46-4,35 (м, 1H), 4,09 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,94 (м, 2H), 2,09-2,04 (м, 2H), 1,89-1,75 (м, 2H), 1,43 (с, 9H). ЖХ/МС: 485,6 (M+1).
Стадия 2: 2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-(1-пиперидин-4-ил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин гидрохлорид
Figure 00000131
Раствор трет-бутил 4-(4-6-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиридин-3-ил-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (110 мг; 0,23 ммоль; 1,00 экв.) и хлористого водорода (0,85 мл 4N раствора в диоксане; 3,40 ммоль; 15 экв.) в DCM (1,1 мл) и MeOH (1,10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали при помощи DCM. Очистка автопрепаративной ЖХ/МС давала указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (65 мг; 67%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,35-9,26 (м, 1H), 9,13-9,06 (м, 1H), 9,05 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,36 (т, J= 2,0 Гц, 1H), 8,32-8,29 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,03 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 7,96-7,92 (м, 1H), 7,73 (дт, J= 7,8 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,55 (т, J= 7,8 Гц, 1H), 4,61-4,51 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,42-3,38 (м, 2H), 3,16-3,06 (м, 2H), 2,29-2,14 (м, 4H); ВЭЖХ: (254 нм) 100%; Rt (мин) 2,02. ЖХ/МС: 385,5 (M+1).
Пример 2: 6'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(1-пиперидин-4-ил-1H-пиразол-4-ил)-[2,2']бипиридинил
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-{4-[6'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[2,2']бипиридинил-5-ил]-пиразол-1-ил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000132
Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-(6'-хлор-[2,2']бипиридинил-5-ил)-пиразол-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (130 мг; 0,30 ммоль; 1,0 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (21 мг; 0,03 ммоль; 0,10 экв.), PPh3 (15,5 мг; 0,06 ммоль; 0,20 экв.), фторида цезия (134,7 мг; 0,89 ммоль; 3,00 экв.) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (92 мг; 0,44 ммоль; 1,50 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (2,2 мл) нагревали в герметично закрытом сосуде при 100°C в течение ночи. Смесь затем фильтровали через слой целита. Водную фазу экстрагировали при помощи DCM и объединенные органические фазы промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гептан, 80:20) давала указанное в заголовке соединение (104 мг, 72%). ЖХ/МС: 486,3 (M+1).
Стадия 2: 6'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(1-пиперидин-4-ил-1H-пиразол-4-ил)-[2,2']бипиридинил
Figure 00000133
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 1, стадия 2, исходя из трет-бутилового эфира 4-{4-[6'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[2,2']бипиридинил-5-ил]-пиразол-1-ил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг; 0,21 ммоль; 1,00 экв.), в виде бежевого твердого вещества (10 мг, 13%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,97 (д, J= 1,7 Гц, 1H), 8,52 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 8,46-8,43 (м, 2H), 8,32 (шир.с, 1H), 8,17-8,10 (м, 4H), 7,89 (т, J= 8,0 Гц, 1H), 7,67 (дд, J= 8,0 Гц, 1,0 Гц, 1H), 4,41-4,28 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,23-3,19 (м, 2H), 2,86-2,73 (м, 2H), 2,13-1,89 (м, 4H). ВЭЖХ: (254 нм) 98%; Rt (мин) 1,61. ЖХ/МС: 386,4 (M+1).
Пример 3: трет-бутиловый эфир 3-({5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000134
Смесь трет-бутилового эфира 3-{[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (94 мг; 0,23 ммоль; 1,00 экв.), Pd(PPh3)Cl2 (3,2 мг; 0,01 ммоль; 0,02 экв.), карбоната калия (0,15 мл 2 M водного раствора), 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (полученного как описано в WO 2014008992; 79 мг; 0,28 ммоль; 1,20 экв.) в дегазированном диоксане (1,1 мл) нагревали в герметично закрытом сосуде в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 20 минут. Смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент от 0 до 100%, затем MeOH:DCM, градиент от 0 до 20%) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого пенистого вещества (48 мг, 34%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,53 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,27 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,64-7,53 (кажущийся м, 2H), 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,86 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,04 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,94-2,80 (т, 1H), 2,72 (т, J=11,5 Гц, 1H), 1,95-1,76 (кажущийся м, 3H), 1,71 (д, J=12,9 Гц, 1H), 1,64-1,50 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,23 (тд, J=13,9, 13,4, 8,0 Гц, 1H); ВЭЖХ: (254 нм) 95,8%; RT (мин) 3,629; ЖХ/МС: 429,4 (M+1).
Пример 4: {5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-3-илметиламин гидрохлорид
Figure 00000135
.HCl
Раствор трет-бутилового эфира 3-({5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (34 мг; 0,06 ммоль; 1,0 экв.) и хлористого водорода (1,0 мл 2M раствора в Et2O; 0,2 ммоль; 3,3 экв.) в метаноле (3,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь совместно упаривали с 5×10 мл Et2O и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (26 мг, 81%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,61 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,01 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,28 (шир.с, 1H), 4,15 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 3,21 (д, J=10,5 Гц, 2H), 3,07-2,83 (м, 2H), 2,19 (шир.с, 1H), 2,05 (д, J=12,6 Гц, 1H), 1,84 (д, J=13,2 Гц, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,50 (м, 1H). ВЭЖХ: (254 нм) 100%; RT (мин) 2,29. ЖХМС: 429,2 (M+1).
Пример 5: трет-бутиловый эфир (1-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-3-илметил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000136
Смесь трет-бутилового эфира {1-[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-ил]-пиперидин-3-илметил}-карбаминовой кислоты (285 мг; 0,70 ммоль; 1,00 экв.), Pd(PPh3)Cl2 (98 мг; 0,14 ммоль; 0,20 экв.), 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (полученного как описано в WO2014008992; 238 мг, 0,84 ммоль, 1,2 экв.) и карбоната калия (0,2 мл 2M раствора в воде) в дегазированном диоксане (3,3 мл) нагревали в герметично закрытом сосуде при 150°C в течение 80 минут. Смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент 0:100%, затем MeOH:DCM градиент от 0 до 20%), с последующей второй очисткой препаративной ВЭЖХ, давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,54 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,29 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,72 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,57 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,56 (шир.с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (д, J=3,0 Гц, 2H), 3,06 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,94-2,85 (т, 2H), 2,74 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,35 (т, J=7,3 Гц, 1H), 1,87 (д, J=11,5 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,00 (т, J=7,6 Гц, 1H). ВЭЖХ: (254 нм) 97,9%; RT (мин) 3,48; ЖХ/МС: 529,3 (M+1).
Пример 6: C-(1-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-3-ил)-метиламин гидрохлорид
Figure 00000137
.HCl
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 4, исходя из трет-бутилового эфира (1-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-3-илметил)-карбаминовой кислоты (78 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.), в виде желтого порошка (30 мг, 30%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,38 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,10 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,68 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,73 (шир.с, 1H), 4,25 (шир.с, 1 H), 4,15 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 3,23 (м, 2H), 3,08-2,84 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 2,05 (шир.с, 1H), 1,84 (шир.с, 1H), 1,68 (шир.с, 1H), 1,51 (шир.с, 1H), 1,32 (м, 1H). ВЭЖХ: (254 нм) 94,6%; RT (мин) 2,231; ЖХ/МС: 429,3 (M+1). ВЭЖХ: (254 нм) 94,6%; RT (мин) 2,23; ЖХ/МС: 429,3 (M+1).
Пример 7: {5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-4-илметиламин
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-({5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000138
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 3, исходя из трет-бутилового эфира 4-{[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (125 мг; 0,31 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (105 мг; 0,37 ммоль; 1,20 экв.), в виде желтого пенистого вещества (87 мг, 48%). ЖХ/МС: 529,4 (M+1).
Стадия 2: {5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-4-илметиламин гидрохлорид
Figure 00000139
Раствор трет-бутилового эфира 4-({5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (84 мг; 0,16 ммоль; 1,00 экв.) и хлористого водорода (3,0 мл 2M раствора в Et2O; 0,16 ммоль; 1,00 экв.) в MeOH (3,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь совместно упаривали с 5×10 мл Et2O и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (68 мг, количественный). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,48 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,77-4,54 (м, 1H), 4,06 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 3,21 (т, J=12,6 Гц, 2H), 2,91 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,19-2,00 (м, 1H), 2,00-1,84 (м, 2H), 1,57-1,37 (м, 2H); ВЭЖХ: (254 нм) 98,3%; RT (мин) 2,21; ЖХ/МС: 429,3 (M+1).
Пример 8: 5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-пиримидин
Figure 00000140
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 3, исходя из 2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-пиримидин (209 мг; 0,68 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (полученного как описано в WO2014008992; 231 мг; 0,81 ммоль; 1,20 экв.), в виде бежевого порошка (38 мг, 12%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,23 (с, 1H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,33 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,59 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,64 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,88 (м, 1H), 3,61-3,47 (м, 2H), 1,87-1,76 (м, 2H), 1,64-1,52 (м, 4H); СЭЖХ(сверхэффективная жидкостная хроматография): (254 нм) 93%; RT (мин) 3,9; ЖХ/МС: 431,2 (M+1).
Пример 9: 4-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин
Figure 00000141
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 3, исходя из 2-хлор-4-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидина (151 мг; 0,51 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (полученного как описано в WO 2014008992; 175 мг; 0,62 ммоль; 1,20 экв.), в виде белого твердого вещества (165 мг, 44%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,87 (с, 1H), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,83 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,59 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 1,51 (с, 3H); СЭЖХ: (254 нм) 100%; RT (мин) 3,27; ЖХ/МС: 417,2 (M+1).
Пример 10: {5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-3-илметиламин
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 3-({5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000142
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 3, исходя из трет-бутилового эфира 3-{[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (261 мг; 0,64 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (219 мг; 0,77 ммоль; 1,20 экв.), в виде бежевого твердого вещества (19 мг, 55%). ЖХ/МС: 529,4 (M+1).
Стадия 2: {5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-3-илметиламин гидрохлорид
Figure 00000143
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 4, исходя из трет-бутилового эфира 3-({5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (15 мг; 0,03 ммоль; 1,00 экв.), в виде белого твердого вещества (10 мг, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,71 (с, 1H), 8,47-8,40 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,13 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,87-7,81 (м, 1H), 7,69 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,08-6,99 (м, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 3,61-3,48 (д, 2H), 2,96 (кв., J=13,5, 12,4 Гц, 2H), 2,42 (шир.с, 2H), 2,08 (дд, J=25,8, 14,3 Гц, 2H), 1,84 (т, J=13,1 Гц, 2H), 1,64-1,42 (м, 2H), 1,20 (с, 1H); ВЭЖХ: (254 нм) 100%; RT (мин) 2,462. ЖХ/МС: рассчитано: 429,2 (M+1).
Пример 11: 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-4-(оксетан-3-илметокси)-пиримидин
Figure 00000144
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 3, исходя из 2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(оксетан-3-илметокси)-пиримидина (55 мг; 0,20 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (67 мг; 0,24 ммоль; 1,20 экв.), в виде белого твердого вещества (13 мг, 16%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,83 (с, 1H), 8,56 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,06-4,96 (м, 2H), 4,88 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,75 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,99 (с, 6H), 3,59 (кв.т, J=5,5 Гц, 1H); СЭЖХ (H2O TFA 0,1%- ACN TFA 0,1%; Градиент 8 минут TFA): (254 нм) 80%; RT (мин) 2,97; ЖХ/МС: 403,2 (M+1).
Пример 12: {5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-4-илметиламин
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-({5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000145
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 3, исходя из трет-бутилового эфира 4-{[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (541 мг; 1,33 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (453 мг; 1,60 ммоль; 1,20 экв.), в виде бежевого твердого вещества (53 мг, 7%). ЖХ/МС: 529,3 (M+1).
Стадия 2: {5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-4-илметиламин
Figure 00000146
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 4, исходя из трет-бутилового эфира 4-({5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (52 мг; 0,10 ммоль; 1,00 экв.), в виде бежевого твердого вещества (40 мг, 94%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,69 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,41 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,68 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,00 (д, J=3,2 Гц, 3H), 3,52-3,44 (м, 2H), 3,12-3,00 (м, 2H), 2,35-2,21 (м, 1H), 2,14 (д, J=14,4 Гц, 2H), 1,75-1,54 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,0 Гц, 2H); СЭЖХ: (254 нм) 100%; RT (мин) 1,9; ЖХ/МС: 429,3 (M+1).
Пример 13: {5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-(тетрагидропиран-4-илметил)-амин
Figure 00000147
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 3, исходя из [2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-ил]-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амина (206 мг; 0,67 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (228 мг; 0,80 ммоль; 1,20 экв.), в виде бежевого твердого вещества (93 мг, 32%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,54-8,49 (м, 1H), 8,25 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,63-7,59 (м, 1H), 7,49 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,39 (т, J=6,1 Гц, 1H), 5,12 (шир.с, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,58 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,42 (т, J=11,8 Гц, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,77-1,65 (м, 2H), 1,46 (м, 2H); СЭЖХ (H2O TFA 0,1%- ACN TFA 0,1%; Градиент 8 минут TFA): (254 нм) 100%; RT (мин) 2,39; ЖХ/МС: 430,2 (M+1).
Пример 14: (1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-амин
Figure 00000148
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 3, исходя из [2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-ил]-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-амина (870 мг; 2,35 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (780 мг; 2,82 ммоль; 1,20 экв.), в виде белого твердого вещества (600 мг, 52%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,51 (шир.с, 1H), 8,26 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,60 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,49 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,09 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,88 (д, J=11,9, 2H), 3,06-2,91 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,29 (м, 2H), 1,67 (м, 2H); СЭЖХ (H2O TFA 0,1%- ACN TFA 0,1%; Градиент 8 минут TFA): (254 нм) 100%; RT (мин) 2,17; ЖХ/МС: 493,2 (M+1).
Пример 15: Изопропил-[2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиримидин-4-ил]-амин
Стадия 1: N'-ацетилгидразид 4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000149
Ацетилхлорид (0,04 мл; 0,53 ммоль; 1,05 экв.) добавляли по каплям к раствору гидразида 4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты (180 мг; 0,50 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (0,2 мл, 1,51 ммоль; 3,00 экв.) в DCM (4,5 мл), поддерживая температуру при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Смесь затем гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали при помощи DCM. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (DCM: MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого смолистого вещества (160 мг, 74%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,44 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,50-8,49 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,19 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,50-4,42 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,52 Гц, 6H). ВЭЖХ (254 нм) 90%; Rt 2,88 мин; ЖХ/МС: 394,2 (M+H).
Стадия 2: Изопропил-[2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиримидин-4-ил]-амин
Figure 00000150
Раствор 2,4-бис-(4-метокси-фенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетан 2,4-дисульфида (311 мг; 0,75 ммоль; 2,00 экв.) и N'-ацетилгидразида 4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты (160 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.) в ТГФ (8,0 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали 10% раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (80 мг, 52%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,62-4,57 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 1,37 (д, J=6,48 Гц, 6H). ВЭЖХ: (254 нм) 94%; Rt 3,58 минут. ЖХ/МС: 392,3 (M+H).
Пример 16: ((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-(5-{4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-ил}-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-метанон
Figure 00000151
Бис(триметилалюминий)-1,4-диаза бицикло(2.2.2)октан аддукт (78 мг; 0,30 ммоль; 1,00 экв.) при 0°C, затем (R)-пирролидин-3-ол (32 мг; 0,36 ммоль; 1,20 экв.) добавляли к раствору этилового эфира 5-{4-изопропиламино-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-ил}-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты (150 мг; 0,30 ммоль; 1,00 экв.) в ТГФ (3,00 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 8 часов в герметично закрытой пробирке. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали 1,5 N раствором HCl. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (80 мг, 51%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,96 (с, 1H), 8,88 (д, J=7,20 Гц, 1H), 8,55 (т, J=1,52 Гц, 1H), 8,23 (т, J=7,04 Гц, 2H), 7,90 (д, J=0,56 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,84 Гц, 1H), 7,52 (т, J=7,72 Гц, 1H), 5,10 (д, J=3,48 Гц, 1H), 4,66-4,61 (м, 1H), 4,38 (д, J=24,84 Гц, 1H), 4,21 (д, J=8,92 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,72-3,51 (м, 2H), 2,05-1,86 (м, 2H), 1,40-1,22 (м, 6H). ВЭЖХ: (254 нм) 95%; Rt 3,53 минут. ЖХ/МС: 491,2 (M+H).
Пример 17: [2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиримидин-4-ил]-пиперидин-3-иламин гидрохлорид
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 3-{5-(N'-ацетил-гидразинокарбонил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000152
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 15, стадия 1, исходя из трет-бутилового эфира 3-{5-гидразинокарбонил-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (600 мг; 1,18 ммоль; 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (500 мг, 70%). ВЭЖХ (Колонка: XBridge C8, 3,5 мкм, 4,6×50 мм): (254 нм) 81%; Rt 3,5 мин; ЖХ/МС: 535,2 (M+H).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 3-[2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиримидин-4-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000153
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 15, стадия 2, исходя из трет-бутилового эфира 3-{5-(N'-ацетил-гидразинокарбонил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг; 0,83 ммоль; 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (350 мг; 71,2%). ВЭЖХ: (254 нм) 74%; Rt 4,21 мин; ЖХ/МС: 533,3(M+H).
Стадия 3: [2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиримидин-4-ил]-пиперидин-3-иламин гидрохлорид
Figure 00000154
Раствор трет-бутилового эфира 3-[2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиримидин-4-иламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг; 0,14 ммоль; 1,00 экв.) и хлористого водорода (1 мл 4M раствора в диоксане) в диоксане (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 29%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,06 (д, J=7,12 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,54 (т, J=1,56 Гц, 1H), 8,26 (д, J=7,92 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,74-7,72 (м, 1H), 7,51 (т, J=7,72 Гц, 1H), 4,60-4,50 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,99-2,93 (м, 1H), 2,90-2,82 (м, 1H), 2,81-2,80 (м, 4H), 2,30-2,00 (м, 1H), 1,82-1,73 (м, 3H). ВЭЖХ: (254 нм) 91%; Rt 2,6 минут. ЖХ/МС: 433,3 (M+H).
Пример 18: метиловый эфир 5-[2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-4-(пиперидин-3-иламино)-пиримидин-5-ил]-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты, гидрохлорид
Figure 00000155
Раствор трет-бутилового эфира 3-{5-(5-метоксикарбонил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг; 0,17 ммоль; 1,00 экв.) и хлористого водорода (2 мл 4M раствора в диоксане) в диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (45 мг, 51%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,08 (с, 1H), 8,91 (д, J=7,20 Гц, 1H), 8,7-8,8 (шир.с, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,31 (д, J=7,88 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,77 (д, J=7,96 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,72 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,32-3,29 (м, 1H), 3,18-3,16 (м, 1H), 2,98-2,95 (м, 1H), 2,17-2,15 (м, 1H), 2,01-1,98 (м, 1H), 1,89-1,84 (м, 2H). ВЭЖХ: (254 нм) 98%; Rt 3,01 мин; ЖХ/МС: 477,2 (M+H).
Пример 19: метиловый эфир 5-{4-[(Азетидин-3-илметил)-амино]-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-ил}-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты, трифторацетат
Figure 00000156
Трифторуксусную кислоту (1,00 мл) добавляли к раствору метилового эфира 5-{4-[(1-трет-бутоксикарбонил-азетидин-3-илметил)-амино]-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-ил}-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты (100 мг; 0,17 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (5 мл), поддерживая температуру при 0°C. Реакционной смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (20 мг; 20%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,09 (т, J=5,84 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,54 (с, 2H), 8,43 (с, 1H), 8,27 (д, J=8,00 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,12 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,76 Гц, 1H), 4,03-3,94 (м, 9H), 3,90 (с, 3H), 3,36-3,29 (м, 1H). ВЭЖХ: (254 нм) 93%; Rt 2,76 минут. ЖХ/МС: 463,3 (M+H).
Пример 20: ((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-{5-[2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-4-(пиперидин-3-иламино)-пиримидин-5-ил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-метанон гидрохлорид
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 3-{5-[5-((R)-3-гидрокси-пирролидинe-1-карбонил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000157
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 16, стадия 1, исходя из трет-бутилового эфира 3-{5-(5-этоксикарбонил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (150 мг; 0,24 ммоль; 1,00 экв.) и (R)-пирролидин-3-ола (32,22 мг; 0,36 ммоль; 1,50 экв.), в виде желтого твердого вещества (100 мг, 63%).
ВЭЖХ: (254 нм) 94%; Rt 4,07 мин; ЖХ/МС: 632,2 (M+H).
Стадия 2: ((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-{5-[2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-4-(пиперидин-3-иламино)-пиримидин-5-ил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-метанон гидрохлорид
Figure 00000158
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 18, стадия 1, исходя из трет-бутилового эфира 3-{5-[5-((R)-3-гидрокси-пирролидинe-1-карбонил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (20 мг, 23%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,04 (с, 1H), 8,96 (д, J=7,24 Гц, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,56 (с, 1H), 8,31 (д, J=7,84 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,12 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,80 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,42-4,36 (м, 1H), 4,22-4,17 (м, 1H), 4,01-3,99 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,61-3,60 (м, 2H), 3,32-3,29 (м, 1H), 3,19-3,17 (м, 1H), 2,97 (с, 1H), 2,17-2,16 (м, 1H), 1,98-1,96 (м, 2H), 1,88-1,84 (м, 2H). ВЭЖХ (XBridge C8 (50×4,6)мм, 3,5 мкм; A: 10 мМ NH4HCO3 в H2O, B: ACN;): (254 нм) 98%; Rt 4,55 минут. ЖХ/МС: 532,1 (M+H).
Пример 21: ((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-(5-{4-изопропиламино-6-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиридин-3-ил}-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-метанон
Figure 00000159
Смесь 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (250 мг; 0,88 ммоль; 1,00 экв.), [5-(6-хлор-4-изопропиламино-пиридин-3-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанона (324 мг; 0,88 ммоль; 1,00 экв.), K2CO3 (365 мг; 2,64 ммоль; 3,00 экв.) и транс-дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (6,49 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.) в диоксане (4 мл) и в воде (0,4 мл) дегазировали и нагревали при 100°C в течение 0,5 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и органический слой концентрировали и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с градиентом 10-100% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (115 мг, 27%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,81 (с, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,28-8,21 (м, 2H), 7,99-7,92 (м, 2H), 7,65 (д, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,36 (с, 1H), 3,94-3,87 (м, 3H), 5,75 (с, 1H), 5,07 (д, 1H), 4,39 (д, 1H), 4,24 (м, 2H), 4,09-3,97 (м, 2H), 3,73-3,50 (м, 2H), 1,34 (д, 6H). ВЭЖХ: (254 нм) 96,6%; Rt (мин) 3,09. ЖХ/МС: 490,2.
Пример 22: ((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-{5-[4-изопропиламино-6'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[2,2']бипиридинил-5-ил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-метанон
Стадия 1: [5-(6'-хлор-4-изопропиламино-[2,2']бипиридинил-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон
Figure 00000160
Смесь 2-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридина (332,71 мг; 1,39 ммоль; 1,00 экв.), [5-(6-хлор-4-изопропиламино-пиридин-3-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанона (511,00 мг; 1,39 ммоль; 1,00 экв.), раствора K2CO3 (575,94 мг; 4,17 ммоль; 3,00 экв.) в воде (0,4 мл) и транс-дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (10,25 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.) в диоксане (4 мл) дегазировали в течение нескольких минут и нагревали при 100°C в течение 0,5 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и органический слой концентрировали и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с градиентом 10-100% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (175 мг; 15,8%) в виде бежевого твердого вещества.
Стадия 2: ((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-{5-[4-изопропиламино-6'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[2,2']бипиридинил-5-ил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-метанон
Figure 00000161
[5-(6'-Хлор-4-изопропиламино-[2,2']бипиридинил-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон (85 мг; 0,11 ммоль; 1,00 экв.) растворяли в DMF (4,00 мл; 51,44 ммоль; 481,41 экв.). Затем добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (33,35 мг; 0,16 ммоль; 1,50 экв.) одной порцией, с последующим добавлением раствора NaHCO3 (10,77 мг; 0,13 ммоль; 1,20 экв.) в воде (0,40 мл; 22,20 ммоль; 207,74 экв.). Реакционную смесь дегазировали при помощи газообразного азота и добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (0,38 мг; 0,00 ммоль; 0,01 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3×80 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (2×75 мл) и насыщенным солевым раствором (1×75 мл); сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением золотистого масла, которое очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения в виде рыхлого желтого твердого вещества (32,1 мг, 61,2%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,73 (с, 1H), 8,84 (с, 2H), 8,42 (с, 3H), 8,26-8,19 (м, 3H), 8,16 (д, 4H), 8,00 (с, 3H), 7,98-7,90 (м, 3H), 7,75 (д, 3H), 5,09 (с, 3H), 4,43 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 4,22 (д, 6H), 4,06 (т, 5H), 3,99-3,92 (м, 9H), 3,75-3,51 (м, 6H), 1,99 (дд, 5H), 1,47-1,36 (м, 17H). ВЭЖХ: (254 нм) 100%; Rt (мин) 2,25. ЖХ/МС: 491,4.
Пример 23: 2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-[1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-4-трифторметилпиридин
Стадия 1: 5-хлор-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-4-трифторметилпиридин
Figure 00000162
Смесь 2-бром-5-хлор-4-трифторметилпиридина (0,23 мл; 1,92 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (573 мг; 2,02 ммоль; 1,05 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (11 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.) и карбоната калия (0,32 г; 2,30 ммоль; 1,20 экв.) в диоксане (10,00 мл) и воде (1 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 90°C в течение ночи. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент от 10 до 50%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (285 мг, 42%); ЖХ/МС: 338,1 (M+1).
Стадия 2: 2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-4-трифторметилпиридин
Figure 00000163
Смесь 5-хлор-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-4-трифторметилпиридина (40 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.), 1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (35 мг; 0,12 ммоль; 1,05 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,68 мг; 0,0006 ммоль; 0,01 экв.) и карбоната калия (0,02 г; 0,14 ммоль; 1,20 экв.) в диоксане (1 мл) и воде (0,1 мл) перемешивали в герметично закрытом сосуде при 150°C в течение ночи. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (Гексан:EtOAc, градиент от 80:20 до 100:0, затем EtOAc:MeOH, от 100 до 80%), затем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (35 мг, 62%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (с, 1H), 8,32 (д, J=15,7 Гц, 3H), 8,20 (с, 1H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,79 (с, 1H), 7,70 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,53 (тд, J=10,2, 5,1 Гц, 1H), 4,00 (дт, J=13,6, 2,7 Гц, 2H), 3,91 (д, J=1,4 Гц, 3H), 3,50 (тд, J=11,2, 3,8 Гц, 2H), 2,04 (dtd, J=12,0, 6,7, 5,2, 2,2 Гц, 4H). ВЭЖХ: 99,8% (254 нм); Rt (мин) 4,45; ЖХ/МС: 454,2 (M+1).
Пример 24: 4-метил-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-пиридин
Стадия 1: 2-хлор-4-метил-5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-пиридин
Figure 00000164
Смесь 5-бром-2-хлор-4-метилпиридина (200 мг; 0,97 ммоль; 1,00 экв.), 1-(тетрагидропиран-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (283 мг; 1,02 ммоль; 1,05 экв.), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (158 мг; 0,19 ммоль; 0,20 экв.), карбоната цезия (947 мг; 2,91 ммоль; 3,00 экв.) в диоксане (5,00 мл) и воде (0,50 мл) перемешивали в герметично закрытом сосуде при 90°C в течение ночи. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (Гексан:EtOAc, градиент от 80 до 20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (170 мг, 63%). ЖХ/МС: 278,1 (M+1).
Стадия 2: 4-метил-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-пиридин
Figure 00000165
Смесь 2-хлор-4-метил-5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-пиридина (50 мг; 0,18 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (54 мг; 0,19 ммоль; 1,05 экв.), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (0,74 мг; 0,0006 ммоль; 0,01 экв.), карбоната цезия (90 мг; 0,27 ммоль; 1,50 экв.) в диоксане (2 мл) и воде (0,20 мл) перемешивали в герметично закрытом сосуде при 120°C в течение ночи. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на KPNH (Гексан:EtOAc, градиент 70 до 20%), затем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества ( 15 мг, 21%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,69 (с, 1H), 8,30-8,21 (м, 4H), 7,99-7,86 (м, 5H), 7,61 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,49 (п, J=8,4, 7,6 Гц, 1H), 4,04-3,97 (м, 3H), 3,90 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,55-3,46 (м, 3H), 2,04 (тд, J=10,6, 9,2, 3,7 Гц, 5H). ВЭЖХ: 91% (254 нм); ЖХ/МС: 400,2 (M+1).
Пример 25 и 26: формиат 2-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-ацетамида и формиат {5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-уксусной кислоты
Figure 00000166
Смесь 2-[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-иламино]-ацетамида (50 мг; 0,19 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (80 мг; 0,28 ммоль; 1,50 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).CH2Cl2 (15 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.) и карбоната цезия (91,6 мг; 0,28 ммоль; 1,50 экв.) в диоксане (2 мл) и воде (0,20 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на KPNH (EtOAc:MeOH градиент от 0 до 100%) с получением указанных в заголовке соединений в виде смеси. Эти два соединения разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ:
Первая элюируемая фракция (пример 25, 2-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-ацетамид формиат): белое твердое вещество (9 мг, 11%): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,42 (с, 0H), 8,28 (с, 1H), 8,23-8,15 (м, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,93 (т, J=5,4 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,03-3,88 (м, 8H); ВЭЖХ: 98,8% (254 нм); ЖХ/МС: 389,2 (M+H).
Вторая элюируемая фракция (пример 26, формиат 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-уксусной кислоты): белое твердое вещество (12 мг, 14,7%): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,20-8,14 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,08 (т, J=5,5 Гц, 1H), 6,52 (с, 0H), 4,08 (с, 2H), 3,92 (д, J=15,5 Гц, 4H). ВЭЖХ: 98,6% (254 нм); ЖХ/МС: 390,2 (M+1)
Пример 27: Циклобутил-{5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-амин
Figure 00000167
Смесь [2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-пиримидин-4-ил]-циклобутиламина (60 мг; 0,23 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (97 мг; 0,34 ммоль; 1,50 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).CH2Cl2 (18 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.) и карбоната цезия (111 мг; 0,34 ммоль; 1,50 экв.) в диоксане (2,00 мл) и воде (0,20 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи в герметично закрытом сосуде. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на KPNH (EtOAc:гексан, градиент от 40 до 70%), с последующей второй очисткой препаративной ВЭЖХ, с получением указанных в заголовке соединений в виде белого твердого вещества (17 мг, 17%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,21 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,53 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,27-8,12 (м, 2H), 7,98-7,87 (м, 2H), 7,74 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,81 (г, J=8,0 Гц, 1H), 3,96 (д, J=34,9 Гц, 6H), 2,18-2,05 (м, 2H), 1,96-1,81 (м, 2H); ВЭЖХ: 98,0% (254 нм); ЖХ/МС: 386,2 (M+H).
Пример 28: 2-аминометил-2-(2-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-этил)-пропан-1,3-диол
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 6-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000168
Смесь трет-бутилового эфира 6-[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-иламино]-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты (190 мг; 0,47 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (160 мг; 0,56 ммоль; 1,20 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).CH2Cl2 (38 мг; 0,05 ммоль; 0,10 экв.), карбоната цезия (229 мг; 0,70 ммоль; 1,50 экв.) в диоксане (3,00 мл) и воде (0,30 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи в герметично закрытой пробирке. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (MeOH:EtOAc, градиент от 0:100 до 20:80) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (156 мг, 63%). ЖХ/МС: 527,3 (M+H).
Стадия 2: 2-аминометил-2-(2-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-этил)-пропан-1,3-диол
Figure 00000169
Хлористый водород (0,71 мл 2 M раствора в Et2O; 1,42 ммоль; 5,00 экв.) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 6-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты (150 мг; 0,28 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (3,00 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
ЖХМС анализ реакционной смеси показал, что реакция завершилась, но оказалось, что основным продуктом является побочный продукт раскрытия цикла. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13 мг, 10%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,25-8,15 (м, 3H), 8,06 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,77 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,73 (м, 1H), 3,99-3,86 (м, 7H), 2,67 (с, 2H), 2,35-2,27 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 2H). ВЭЖХ: 97,0% (254 нм); ЖХ/МС: 463,3 (M+H).
Соединения, представленные ниже, получали, следуя аналогичным способам и протоколам:
Структура Пример Аналитические данные
Figure 00000170
 29 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 372,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,14 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,61 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,99-7,87 (м, 2H), 7,77 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,94 (д, J=23,6 Гц, 6H), 3,26 (ткв. J=7,5, 3,9 Гц, 1H), 0,98 (тд, J=7,0, 4,9 Гц, 2H), 0,75-0,68 (м, 2H).
Figure 00000171
 30 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 372,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,56 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,28-8,17 (м, 3H), 8,01 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74-7,64 (м, 2H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,66 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,90 (с, 5H), 3,01 (ткв. J=7,2, 3,7 Гц, 1H), 0,82 (тд, J=7,0, 4,7 Гц, 2H), 0,69-0,63 (м, 2H).
Figure 00000172
 31 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 386,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,23-8,16 (м, 3H), 8,06 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,66 (дт, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,63 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,72 (г, J=8,0 Гц, 1H), 3,92 (д, J=10,2 Гц, 6H), 2,36 (ддт, J=14,6, 10,5, 5,2 Гц, 2H), 2,16 (пд, J=9,5, 5,4 Гц, 2H), 1,83-1,71 (м, 2H).
Figure 00000173
 32 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 400,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,23-8,17 (м, 3H), 8,04 (с, 1H), 7,87 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,66 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,20 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,56 (г, J=7,0 Гц, 1H), 3,91 (д, J=9,6 Гц, 6H), 2,09 (дт, J=7,7, 4,5 Гц, 2H), 1,76-1,59 (м, 7H).
Figure 00000174
 33 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 400,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (д, J=30,3 Гц, 2H), 8,54 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,26-8,17 (м, 2H), 7,88 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 2H), 7,67 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,63 (г, J=6,5 Гц, 1H), 3,93 (д, J=19,6 Гц, 6H), 2,24-2,12 (м, 2H), 1,84-1,57 (м, 4H).
Figure 00000175
 34 желтое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 375,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,66 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,43-8,03 (м, 9H), 7,88 (д, J=16,6 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,94 (д, J=13,7 Гц, 7H), 3,18 (г, J=6,3 Гц, 2H).
Figure 00000176
 35 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 390,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (с, 1H), 8,20 (т, J=6,4 Гц, 3H), 8,04 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79-7,62 (м, 2H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,75 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,66 (д, J=4,7 Гц, 1H), 3,91 (д, J=8,9 Гц, 6H), 3,60 (дкв., J=21,8, 5,8, 5,2 Гц, 4H), 1,84 (п, J=6,5 Гц, 2H).
Figure 00000177
 36 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 445,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,26-8,15 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,66 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,47 (тд, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 6,63 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=13,9, 1,2 Гц, 6H), 3,67 (кв., J=6,4 Гц, 2H), 3,62-3,55 (м, 4H), 2,60 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,48 (д, J=4,7 Гц, 3H).
Figure 00000178
 37 не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 423,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,54-8,44 (м, 2H), 8,27 (дд, J=7,0, 1,4 Гц, 2H), 8,13 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,01 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,85-7,77 (м, 2H), 7,64-7,58 (м, 1H), 7,48-7,36 (м, 4H), 4,73 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,93 (дд, J=17,4, 1,2 Гц, 6H).
Figure 00000179
 38 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 445,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,52 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,27-8,19 (м, 3H), 8,01 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,69-7,64 (м, 1H), 7,46 (тд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 6,82 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=8,9, 6,9 Гц, 2H), 3,91 (дд, J=11,4, 1,3 Гц, 6H), 3,70 (ддд, J=23,0, 10,5, 6,8 Гц, 4H), 3,49 (т, J=6,2 Гц, 2H).
Figure 00000180
 39 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 443,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,54 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,26-8,19 (м, 2H), 8,02 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,69-7,64 (м, 1H), 7,49-7,43 (м, 1H), 6,76 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=9,1, 1,3 Гц, 6H), 3,71 (кв., J=6,1 Гц, 2H), 3,48 (дт, J=13,4, 6,6 Гц, 4H), 2,15 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,82 (п, J=7,7 Гц, 2H).
Figure 00000181
 40 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 457,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,52-8,46 (м, 1H), 8,26-8,15 (м, 3H), 8,09 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,72 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 6H), 3,52 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 3,37 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,23 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,88 (дп, J=20,8, 7,2 Гц, 4H).
Figure 00000182
 41 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 402,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (кв., J=1,5 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,67 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,52-7,45 (м, 1H), 6,47 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,77 (г, J=5,6 Гц, 1H), 4,11-4,04 (м, 1H), 3,91 (дд, J=9,0, 1,1 Гц, 7H), 3,78 (тд, J=8,3, 6,6 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=8,8, 4,7 Гц, 1H), 2,29 (ддд, J=15,1, 13,5, 7,5 Гц, 1H), 2,11-2,01 (м, 1H).
Figure 00000183
 42 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%; (ЯМР обнаружено 100%.). ЖХ/МС(колонка): (M+H) 436,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,23-8,16 (м, 3H), 8,02 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,69-7,64 (м, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,89 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=12,9, 1,2 Гц, 6H), 3,70 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,74-2,57 (м, 3H).
Figure 00000184
 43 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 414,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,55-8,48 (м, 1H), 8,25-8,14 (м, 3H), 8,03 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,65 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,47 (тд, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 6,57 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=14,4, 1,2 Гц, 6H), 3,64 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,06 (дт, J=9,8, 7,6 Гц, 2H), 1,87 (п, J=7,5 Гц, 2H), 1,65 (кв., J=8,3, 7,8 Гц, 2H), 1,18 (д, J=1,2 Гц, 3H).
Figure 00000185
 44 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 429,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,26-8,14 (м, 3H), 8,08 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,69-7,62 (м, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,91 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,20 (кв.д,J=8,5, 7,8, 4,5 Гц, 1H), 3,92 (д, J=17,0 Гц, 6H), 2,91 (п, J=4,8 Гц, 1H), 1,89 (дтд, J=13,2, 9,8, 9,2, 3,8 Гц, 2H), 1,76-1,60 (м, 4H), 1,45 (дп, J=15,2, 6,2, 5,2 Гц, 2H).
Figure 00000186
 45 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 434,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (с, 1H), 8,37-8,32 (м, 1H), 8,25-8,18 (м, 2H), 7,96-7,89 (м, 2H), 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,62-7,57 (м, 1H), 7,53-7,46 (м, 1H), 4,71 (тд, J=23,2, 8,3 Гц, 4H), 4,34 (д, J=21,9 Гц, 2H), 3,96-3,86 (м, 6H), 2,91-2,82 (м, 3H).
Figure 00000187
 46 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 402,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (с, 1H), 8,26-8,14 (м, 3H), 8,09-8,03 (м, 1H), 7,91-7,85 (м, 1H), 7,78-7,72 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (ддд, J=9,1, 5,3, 2,1 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=6,1, 2,3 Гц, 1H), 5,04 (с, 1H), 4,74 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 4,39-4,29 (м, 1H), 3,98-3,84 (м, 5H), 2,45-2,36 (м, 2H), 2,29 (тд, J=9,4, 8,9, 3,8 Гц, 2H).
Figure 00000188
 47 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 402,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,25-8,15 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,69-7,62 (м, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,55 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,17 (г, J=7,9 Гц, 1H), 3,91 (д, J=9,7 Гц, 7H), 2,76-2,66 (м, 2H), 2,07-1,96 (м, 2H).
Figure 00000189
 48 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 422,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53-8,45 (м, 1H), 8,28 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,19 (д, J=10,7 Гц, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,70-7,64 (м, 1H), 7,49 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,02 (д, J=6,1 Гц, 1H), 4,55 (гепт.,J=7,3 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=13,0, 1,3 Гц, 5H), 3,10-2,81 (м, 4H).
Figure 00000190
 49 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 464,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (с, 1H), 8,28-8,16 (м, 3H), 8,07-8,01 (м, 1H), 7,94-7,89 (м, 1H), 7,77-7,72 (м, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (ддд, J=7,9, 4,7, 1,7 Гц, 1H), 6,99-6,92 (м, 1H), 4,69 (гепт., J=8,4, 7,7 Гц, 1H), 3,96-3,81 (м, 7H), 2,96-2,87 (м, 3H), 2,72 (кв., J=8,8 Гц, 2H), 2,49-2,42 (м, 2H).
Figure 00000191
 50 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 404,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,27-8,15 (м, 3H), 8,06 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,70-7,63 (м, 1H), 7,48 (кв., J=7,2 Гц, 1H), 6,82 (т, J=5,6 Гц, 1H), 5,42-5,35 (м, 0H), 5,25 (тд, J=6,1, 3,1 Гц, 0H), 5,06 (п, J=6,8 Гц, 0H), 4,96-4,82 (м, 1H), 4,28 (кв., J=8,0 Гц, 0H), 3,96-3,87 (м, 6H), 2,85 (пд, J=6,8, 3,3 Гц, 1H), 2,61 (дддд, J=17,3, 12,9, 9,1, 4,9 Гц, 2H), 2,49-2,36 (м, 1H).
Figure 00000192
 51 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 459,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,24-8,13 (м, 3H), 8,04 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,77 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,91 (д, J=9,3 Гц, 6H), 3,64-3,46 (м, 6H), 2,37 (дт, J=20,1, 5,7 Гц, 6H), 1,81 (г, J=6,9 Гц, 2H).
Figure 00000193
 52 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 418,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,28-8,15 (м, 3H), 8,07 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,72-7,64 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,63 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,60 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,47 (д, J=6,2 Гц, 2H), 4,01-3,85 (м, 8H).
Figure 00000194
 53 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 430,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,52 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,26-8,16 (м, 3H), 8,01 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,76 (т, J=5,6 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 3,91 (д, J=9,2 Гц, 7H), 3,75 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,52 (с, 2H), 1,96-1,76 (м, 6H).
Figure 00000195
 54 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96,1%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 406 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,25-8,16 (м, 3H), 8,06 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,70-7,63 (м, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,53 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,97-4,89 (м, 1H), 4,79-4,71 (м, 1H), 3,97-3,76 (м, 7H), 3,45 (г, J=5,4 Гц, 3H).
Figure 00000196
 55 не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 493,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,25-8,15 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,69-6,60 (м, 1H), 3,92 (д, J=12,1 Гц, 6H), 3,67 (кв., J=6,4 Гц, 2H), 3,04 (д, J=2,8 Гц, 8H), 2,80 (т, J=6,7 Гц, 2H).
Figure 00000197
 56 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 91%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 406,9, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,26-8,16 (м, 3H), 8,09-8,03 (м, 1H), 7,93-7,88 (м, 1H), 7,79-7,73 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,50-7,42 (м, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,80-6,45 (м, 2H), 4,96-4,89 (м, 1H), 4,79-4,71 (м, 1H), 3,98-3,76 (м, 8H), 3,45 (кв., J=7,2 Гц, 3H).
Figure 00000198
 57 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 417,85, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,54 (с, 1H), 8,36-8,29 (м, 1H), 8,25-8,18 (м, 2H), 8,08-8,00 (м, 2H), 7,97-7,91 (м, 1H), 7,78-7,73 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (ддд, J=9,0, 5,4, 2,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=6,1 Гц, 1H), 3,95-3,86 (м, 6H), 3,62 (дт, J=6,7, 3,7 Гц, 2H), 3,41-3,35 (м, 2H), 1,84-1,78 (м, 3H).
Figure 00000199
 58 желтое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 82%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 444,9, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,29-8,18 (м, 3H), 8,06-8,01 (м, 1H), 7,92-7,88 (м, 1H), 7,77-7,71 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (ддд, J=9,4, 5,5, 1,8 Гц, 1H), 6,71 (кв., J=5,0, 4,4 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 3,94-3,86 (м, 6H), 3,71-3,62 (м, 2H), 3,51-3,44 (м, 2H), 3,41-3,35 (м, 2H), 3,22-3,15 (м, 2H).
Figure 00000200
 59 не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 431,85, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (с, 1H), 8,25-8,13 (м, 3H), 8,06-8,00 (м, 1H), 7,90-7,85 (м, 1H), 7,76-7,70 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (ддд, J=9,3, 5,4, 1,7 Гц, 1H), 6,61 (д, J=6,2 Гц, 1H), 3,95-3,84 (м, 6H), 3,79-3,68 (м, 2H), 3,66-3,57 (м, 1H), 3,47 (ддд, J=24,3, 11,9, 6,9 Гц, 2H), 2,88 (д, J=12,2 Гц, 1H), 2,64 (д, J=9,5 Гц, 2H), 2,47-2,41 (м, 1H).
Figure 00000201
 60 светло-коричневое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 94%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 429,3.
Figure 00000202
 61 светло-коричневое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 429,3.
Figure 00000203
 62 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 402,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,48 (с, 1H), 8,23-8,15 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,46 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,26 (г, J=8,1 Гц, 1H), 3,91 (д, J=11,8 Гц, 6H), 3,11 (кв., J=7,9 Гц, 1H), 2,69 (кв., J=8,4 Гц, 2H), 1,82-1,73 (м, 2H).
Figure 00000204
 63 коричневое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 403,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,24-8,14 (м, 3H), 8,02 (с, 1H), 7,88 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (тд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 6,93-6,85 (м, 1H), 4,68 (тд, J=6,7, 5,7, 1,6 Гц, 2H), 4,47 (тд, J=5,9, 1,6 Гц, 2H), 3,95-3,81 (м, 8H), 3,42-3,35 (м, 1H).
Figure 00000205
 64 коричневое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 94%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 415,3.
Figure 00000206
 65 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 441,3.
Figure 00000207
 66 не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 427,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (с, 1H), 8,24-8,12 (м, 3H), 8,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75-7,62 (м, 2H), 7,50 (дт, J=9,9, 5,0 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,71 (д, J=13,7 Гц, 2H), 3,91 (т, J=3,2 Гц, 6H), 2,06 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,94-1,86 (м, 2H), 1,74-1,60 (м, 4H).
Figure 00000208
 67 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 459,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,81-8,67 (м, 2H), 8,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,26-8,17 (м, 2H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,52-7,45 (м, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,27-4,18 (м, 2H), 3,99-3,87 (м, 6H), 3,78-3,69 (м, 2H), 3,62-3,54 (м, 2H), 1,99-1,90 (м, 2H).
Figure 00000209
 68 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 390,2, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,78-8,64 (м, 2H), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,22 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,93-7,84 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,70-4,63 (м, 1H), 3,98-3,88 (м, 6H), 3,82-3,72 (м, 2H), 3,65-3,58 (м, 2H), 1,92-1,83 (м, 2H).
Figure 00000210
 69 не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 445,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,86 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,27-8,18 (м, 2H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (тд, J=7,9, 2,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,01-3,96 (м, 3H), 3,92-3,88 (м, 3H), 3,86-3,79 (м, 2H), 3,66 (т, J=4,1 Гц, 4H), 2,70-2,63 (м, 2H).
Figure 00000211
 70 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 443,3.
Figure 00000212
 71 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 414,3.
Figure 00000213
 72 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 457,3.
Figure 00000214
 73 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 417,3.
Figure 00000215
 74 розовое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 443,3.
Figure 00000216
 75 серое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 89%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 459,3.
Figure 00000217
 76 коричневое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 443,3.
Figure 00000218
 77 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 427,3.
Figure 00000219
 78 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 459,3, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,44-8,39 (м, 1H), 8,16-8,08 (м, 3H), 7,98 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,58 (ддд, J=7,7, 1,9, 1,2 Гц, 1H), 7,42-7,37 (м, 1H), 6,64 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,19-4,13 (м, 2H), 3,83 (д, J=8,8 Гц, 6H), 3,53-3,46 (м, 4H), 3,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,83 (п, J=7,0 Гц, 2H).
Figure 00000220
 79 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 464,3.
Figure 00000221
 80 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 404,2.
Figure 00000222
 81 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 436,3.
Figure 00000223
 82 белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 402,2.
Figure 00000224
 83 белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 91%. ЖХ/МС: (M+H) 406,2.
Figure 00000225
 84 белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 97,5%. ЖХ/МС: (M+H) 493.
Figure 00000226
 85 белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 90%. ЖХ/МС: (M+H) 429,3.
Пример 86: 1-метил-8-(4-{2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-4-[(пиперидин-4-илметил)-амино]-пиримидин-5-ил}-пиразол-1-ил)-1-азаспиро[4.5]декан-2-он гидрохлорид
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-({2-хлор-5-[1-(1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-1H-пиразол-4-ил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000227
Смесь 8-(4-бром-пиразол-1-ил)-1-метил-1-азаспиро[4.5]декан-2-она (410 мг; 1,31 ммоль; 1,00 экв.), 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил-[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (366 мг; 1,44 ммоль; 1,10 экв.), ацетата калия (193 мг; 1,97 ммоль; 1,50 экв.) и PdCl2(PPh3)2 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.) в диоксане (7,50 мл) перемешивали при 100°C в атмосфере N2 в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали с использованием 0,5× от количеств реагентов, добавляемых изначально (за исключением исходной массы бромида), и перемешивали при 100°C в течение 29 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли трет-бутиловый эфир 4-[(5-бром-2-хлор-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (586 мг; 1,44 ммоль; 1,10 экв.) в диоксане (2 мл) и K2CO3 (544 мг; 3,94 ммоль; 3,00 экв.) в воде (2,50 мл). Раствор барботировали азотом в течение 5 минут, добавляли PdCl2(PPh3)2 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.) и смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (10 мл) и водой (2 мл). Водный слой удаляли и органический слой фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc:Гексан, градиент от 20 до 70%, затем MeOH:DCM, 10:90) давала указанное в заголовке соединение в виде золотистого пенистого вещества (390 мг, 32%). ЖХ/МС: 559 (M+H).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000228
Смесь трет-бутилового эфира 4-({2-хлор-5-[1-(1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-1H-пиразол-4-ил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (390 мг; 0,42 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (179 мг; 0,63 ммоль; 1,50 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).CH2Cl2 (34 мг; 0,04 ммоль; 0,10 экв.) и карбоната цезия (629 мкл; 1,26 ммоль; 3,00 экв.) в диоксане (6,0 мл) перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (10 мл) и водой (3 мл). Органический слой отделяли, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (EtOAc 100%, затем MeOH:DCM, градиент от 0 до 10%) давала указанное в заголовке соединение в виде золотистого масла (229 мг, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,47 (т, 1H), 6,76 (т, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,02-3,91 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,47 (т, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,28 (т, 2H), 2,14 (д, 2H), 2,10-1,86 (м, 6H), 1,73 (д, 2H), 1,55 (д, 2H), 1,39 (с, 9H), 1,13 (кв.д, 2H). ЖХ/МС: 680 (M+1).
Стадия 3: 1-метил-8-(4-{2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-4-[(пиперидин-4-илметил)-амино]-пиримидин-5-ил}-пиразол-1-ил)-1-азаспиро[4.5]декан-2-он гидрохлорид
Figure 00000229
.HCl
Хлористый водород (0,71 мл 2 M раствора в Et2O; 1,42 ммоль; 5,00 экв.) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 4-({5-[1-(1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (225 мг; 0,33 ммоль; 1,00 экв.) в MeOH (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь затем разбавляли в Et2O и фильтровали. Твердое вещество сушили в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (180 мг, 79%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,93 (шир.с, 2H), 8,68 (с, 1H), 8,64 (м, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,91 (д, 2H), 7,65 (т, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,64 (т, 2H), 3,28 (д, 2H), 2,93-2,77 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,28 (т, 2H), 2,20-1,91 (м, 9H), 1,91-1,80 (д, 2H), 1,57 (м, 4H). ЖХ/МС: 580 (M+1).
Пример 87: 1-метил-8-(4-{4-[(1-метил-пиперидин-4-илметил)-амино]-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-ил}-пиразол-1-ил)-1-азаспиро[4.5]декан-2-он
Figure 00000230
Иодметан (стабилизированный серебром, 5 мкл; 79,81 мкмоль; 1,10 экв.) добавляли по каплям к раствору 1-метил-8-(4-{2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-4-[(пиперидин-4-илметил)-амино]-пиримидин-5-ил}-пиразол-1-ил)-1-азаспиро[4.5]декан-2-он гидрохлорида (3) (50 мг; 0,07 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (40 мкл; 0,29 ммоль; 4,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл). Прозрачный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ (C-18 (10 мкм), 30×150мм, 0,1% NH4OH модифицированные подвижные фазы (A=вода, B=ACN), Способ от 25 до 75% ACN в течение 25 мин при 60 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8 мг, 17%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (т, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,46 (т, 1H), 6,73 (т, 1H), 4,31-4,19 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,44 (т, 2H), 2,75 (д, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,26 (т, 2H), 2,11 (с, 5H), 2,05-1,88 (м, 6H), 1,85-1,72 (м, 3H), 1,68 (д, 2H), 1,52 (д, 2H), 1,27 (м, 2H) ; ЖХ/МС: 594 (M+1).
Соединения, представленные ниже, получали, следуя аналогичным способам и протоколам:
Структура Пример Аналитические данные
Figure 00000231
 88 Коричневое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 80%. ЖХ/МС: (M+H) 403,8.
Figure 00000232
 89 Коричневое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 91%. ЖХ/МС: (M+H) 389,8.
Figure 00000233
 90 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 422,7.
Figure 00000234
 91 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 445,7.
Figure 00000235
 92 Желтое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 418,8.
Figure 00000236
 93 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 417,75.
Figure 00000237
 94 Белое твердое вещество. Рацемический. Транс-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 416,8.
Figure 00000238
 95 Белое твердое вещество. Рацемический - транс-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 416,75.
Figure 00000239
 96 ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 376,75.
Figure 00000240
 97 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 404,75.
Figure 00000241
 98 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 440,75.
Figure 00000242
 99 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 464,75.
Figure 00000243
 100 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 376,25.
Figure 00000244
 101 Желтое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 404,3.
Figure 00000245
 102 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 92%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 429,3.
Figure 00000246
 103 ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 429,3.
Figure 00000247
 104 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 94%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 415,3.
Figure 00000248
 105 Коричневое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 98,7%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 445,3.
Figure 00000249
 106 Бледно-желтое твердое вещество. ВЭЖХ(Xbridge): (процент площади) 93,8%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 518,2, 1H ЯМР (400 МГц, MeOD): 8,90 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,29 (д, J=7,84 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,75 (д, J=9,48 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,76 Гц, 1H), 4,57-4,53 (м, 1H), 4,36 (с, 1H), 4,22-4,11 (м, 7H), 3,97 (с, 3H), 3,86-3,83 (м, 2H), 3,75-3,74 (м, 1H), 3,65-3,53 (м, 1H), 3,32-3,31 (м, 1H), 2,14-2,11 (м, 3H).
Figure 00000250
 107 Белое твердое вещество. Рацемический - цис-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 415,3
Figure 00000251
 108 Белое твердое вещество. Рацемический. Цис-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 93,4%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 415,3.
Figure 00000252
 109 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 431,3.
Figure 00000253
 110 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 459,5
Figure 00000254
 111 Белое твердое вещество. Цис-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 429,3.
Figure 00000255
 112 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (процент площади) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 473,4.
Figure 00000256
 113 Белое твердое вещество. Рацемический. Цис-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 417,3.
Figure 00000257
 114 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 473,35.
Figure 00000258
 115 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 431,3.
Figure 00000259
 116 Белое твердое вещество. Рацемический. Цис-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 445,3.
Figure 00000260
 117 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 92%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 401,3.
Figure 00000261
 118 Коричневое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка СЭЖХ): 91%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 417,4
Figure 00000262
 119 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 402,3.
Figure 00000263
 120 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 406,3.
Figure 00000264
 121 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 91%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 401,3.
Figure 00000265
 122 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 444,3.
Figure 00000266
 123 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 444,3.
Figure 00000267
 124 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 401,3.
Figure 00000268
 125 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 429,3.
Figure 00000269
 126 Белое твердое вещество. Рацемический. Цис-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 445,3.
Figure 00000270
 127 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(Xbridge): (254 нм) 94,1%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 511,0. 400 МГц, DMSO-d6: 9,34-9,32 (м, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,25-8,21 (м, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,68 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,72 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,87-3,87 (м, 2H), 3,32 (м, 4H), 3,12-3,06 (м, 4H), 2,86 (т, J=6,16 Гц, 2H), 2,50-2,49 (м, 3H), 2,45 (с, 1H)
Figure 00000271
 128 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(Xbridge): (254 нм) 93,1%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 447,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,92 (д, J=6,80 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,22-8,21 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,96 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,80 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,07 (д, J=10,08 Гц, 2H), 1,71-0,00 (м, 1H), 1,63-1,51 (м, 4H), 1,36-0,00 (м, 4H), 1,16-1,14 (м, 1H)
Figure 00000272
 129 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (Xbrdge) 98,8%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 525,2. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 9,14 (д, J=7,20 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,21-8,24 (м, 2H), 7,90 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,60 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,00 Гц, 1H), 7,22 (д, J=6,80 Гц, 1H), 4,45-4,48 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,34-3,35 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,82 (с, 3H).
Figure 00000273
 130 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 433,3.
Figure 00000274
 131 Коричневое твердое вещество. Рацемический. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 446,3.
Figure 00000275
 132 Коричневое твердое вещество. Рацемический. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 93%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 446,3.
Пример 133 и 134: (1R,2S,3R)-3-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогексан-1,2-диол и (1S,2R,6R)-2-амино-6-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-илокси}-циклогексанол (рацемические - относительная конфигурация)
Figure 00000276
Суспензию рацемической смеси (1S,2R,3S) и (1R,2S,3R)-3-[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-4-иламино]-циклогексан-1,2-диола (390 мг; 1,20 ммоль; 1,00 экв.), 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-1H-пиразола (411 мг; 1,45 ммоль; 1,20 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).CH2Cl2 (98 мг; 0,12 ммоль; 0,10 экв.) и карбоната цезия (589 мг; 1,81 ммоль; 1,50 экв.) в диоксане (4 мл) и воде (0,4 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (23-25% CH3CN в 0,1% NH4OH в H2O) с получением указанного в заголовке соединения (175 мг, 36%) в виде рацемической смеси (1S,2R,3R) и (1R,2S,3R)-3-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогексан-1,2-диола (175,00 мг; 0,39 ммоль) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,53 (с, 1H), 8,23-8,15 (м, 3H), 8,07 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=8,5 Гц, 1H), 6,06 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,59 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,52-4,48 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,63-3,56 (м, 1H), 2,21-2,11 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,48-1,26 (м, 3H). ЖХ/МС446,2 (M+H).
Вторую фракцию, содержащую рацемическую смесь (1S,2R,3R) и (1S,2R,6R)-2-амино-6-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-илокси}-циклогексанола (побочный продукт O-алкилирования), выделяли в виде белого твердого вещества (24 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,49 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,20-8,14 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,50-7,44 (м, 1H), 6,69 (с, 1H), 5,07-4,84 (м, 2H), 4,40 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,74 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 1,52 (с, 1H), 1,31 (с, 1H). ЖХ/МС: 446,3 (M+H).
Соединения, представленные ниже, получали, следуя аналогичным способам и протоколам:
Структура Пример Аналитические данные
Figure 00000277
 135 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 418,3.
Figure 00000278
 136 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 464,3.
Figure 00000279
 137 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 416,3.
Figure 00000280
 138 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 416,3.
Figure 00000281
 139 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 432,3.
Figure 00000282
 140 Белое твердое веществоВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 432,3.
Figure 00000283
 141 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 450,3.
Figure 00000284
 142 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 450,3.
Figure 00000285
 143 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 93%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 429,3.
Figure 00000286
 144 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 91%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 415,3.
Figure 00000287
 145 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 415,3.
Figure 00000288
 146 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(X-Bridge): (254 нм) 98,8%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 463,3. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): м.д. 9,29 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,25-8,21 (м, 2H), 7,92-7,90 (м, 1H), 7,81-7,71 (м, 1H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,89-3,80 (м, 5H), 3,62-3,59 (м, 4H), 3,58-3,48 (м, 1H), 3,31-3,21 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,66-2,49 (м, 3H).
Figure 00000289
 147 Белое твердое вещество. Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 430,4.
Figure 00000290
 148 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 401,2.
Figure 00000291
 149 Белое твердое вещество. Транс изомер. ВЭЖХ: (254 нм) 90%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 430,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,51 (с, 1H), 8,19 (ддд, J=13,7, 6,8, 4,1 Гц, 3H), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 1H), 7,76-7,71 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,51-7,46 (м, 1H), 6,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,58 (т, J=3,1 Гц, 1H), 4,10 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,94-3,89 (м, 6H), 3,45 (с, 1H), 2,02 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,91 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,42 (дкв., J=41,7, 12,5 Гц, 4H).
Figure 00000292
 150 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 441,3.
Figure 00000293
 151 Бледно-желтое твердое вещество. ВЭЖХ(Xbridge): (254 нм) 91,3%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 511,2.
Figure 00000294
 152 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 83%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 469,3.
Figure 00000295
 153 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 469,3.
Figure 00000296
 154 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 441,3.
Figure 00000297
 155 Белое твердое вещество. Транс- изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 444,3.
Figure 00000298
 156 Белое твердое вещество. Цис-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 444,3. Цис-изомер
Figure 00000299
 157 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 386,2.
Figure 00000300
 158 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 93%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 493,2.
Figure 00000301
 159 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 547,3.
Figure 00000302
 160 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 519,3.
Figure 00000303
 161 Белое твердое вещество. Рацемический. Цис-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 94%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 430,3.
Figure 00000304
 162 Белое твердое вещество. Рацемический. Транс-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 90%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 430,3.
Figure 00000305
 163 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 400,2.
Figure 00000306
 164 Белое твердое вещество. Рацемический. Цис-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 430,3.
Figure 00000307
 165 Белое твердое вещество. Рацемический. Транс изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 430,3.
Figure 00000308
 166 Белое твердое вещество. Рацемический. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 93%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 416,2.
Figure 00000309
 167 Рацемический - ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 416,2.
Figure 00000310
 168 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 519,3.
Figure 00000311
 169 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 519,3.
Figure 00000312
 170 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 479,2.
Figure 00000313
 171 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 479,2.
Figure 00000314
 172 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 509,25.
Figure 00000315
 173 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 505,3.
Figure 00000316
 174 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 91%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 493,25.
Figure 00000317
 175 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 94%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 507,3.
Figure 00000318
 176 Белое твердое вещество. Рацемический. Цис-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 94%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 493,25.
Figure 00000319
 177 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 481,3.
Figure 00000320
 178 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 94%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 507,35.
Figure 00000321
 179 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 467,3.
Figure 00000322
 180 Желтое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 89%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 446,4.
Figure 00000323
 181 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 416,2.
Figure 00000324
 182 Белое твердое вещество. Транс- изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 507,3.
Figure 00000325
 183 Белое твердое вещество. Цис-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 479,2.
Figure 00000326
 184 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ (Xbridge): (254 нм) 93,4%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 471,0. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 9,07 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,55-8,55 (м, 1H), 8,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,89 (с, 4H), 2,91 (с, 3H), 2,81 (с, 3H), 2,49 (с, 3H).
Figure 00000327
 185 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 415,25. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,52 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 3H), 8,04 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,21 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,74 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,44 (м, 1H), 2,23 (м, 1H), 1,88 (м, 3H), 1,47 (м, 2H).
Figure 00000328
 186 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 455,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,51 (с, 1H), 8,17 (дд, J=15,6, 9,5 Гц, 3H), 8,07 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,38 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,19 (м, 6H), 1,63 (м, 6H), 1,31 (с, 2H).
Figure 00000329
 187 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 533,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (с, 1H), 8,24-8,04 (м, 4H), 7,87 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 3,92 (с, 6H), 2,97 (с, 3H), 2,29-2,17 (м, 6H), 2,07-1,93 (м, 6H).
Figure 00000330
 188 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 415,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,51 (д, J=10,8 Гц, 1H), 8,19 (м, 3H), 8,06 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,75 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=17,6, 6,7 Гц, 1H), 4,68 (м, 0,3H), 4,55 (м, 0,7H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,00 (м, 0,3H), 2,74 (м, 0,7H), 2,58 (д, J=6,5 Гц, 1H), 2,47-2,40 (м, 1H), 2,28-1,99 (м, 2,7H), 1,78 (м, 1,3H).
Figure 00000331
 189 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 505,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,66 (ддт, J=10,7, 6,7, 3,3 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,90 (с, 6H), 3,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,65 (с, 1H), 2,35-2,27 (м, 1H), 2,09 (д, J=5,5 Гц, 1H), 1,82 (д, J=10,6 Гц, 1H), 1,72 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,19 (дт, J=13,4, 3,2 Гц, 1H).
Figure 00000332
 190 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 493,25. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,51 (с, 1H), 8,21 (м, 3H), 8,04 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,39 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,73 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,84 (м, 1H)), 2,91 (с, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,04 (м, 3H), 1,61 (м, 2H).
Figure 00000333
 191 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 427,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,23-8,14 (м, 3H), 7,89 (д, J=10,1 Гц, 2H), 7,67 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 3,90 (д, J=3,1 Гц, 6H), 3,61 (м 7м, 2H), 3,24 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 2,59 (м, 2H).
Figure 00000334
 192 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95,3%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 497,0. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 9,12 (т, J=5,60 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,00 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,20 Гц, 1H), 7,52 (т, J=7,60 Гц, 1H), 4,04 (т, J=6,40 Гц, 2H), 3,97 (т, J=8,40 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,81 (т, J=6,00 Гц, 2H), 3,07-3,12 (м, 1H), 2,98 (с, 3H).
Figure 00000335
 193 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 427,3.
Figure 00000336
 194 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 443,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,49 (с, 1H), 8,25-8,13 (м, 3H), 8,05 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,95 (м, 1H), 4,34-4,22 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 2,96 (т, J=6,2 Гц, 1H), 1,86-1,34 (м, 10H)
Пример 195 и 196: цис и транс N-(3-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклобутилметил)-метансульфонамид
Figure 00000337
Метансульфонилхлорид (0,07 мл; 0,93 ммоль; 1,20 экв.) добавляли к раствору (3-аминометил-циклобутил)-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-амин гидрохлорида (350 мг; 0,78 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (0,22 мл; 1,55 ммоль; 2,00 экв.) в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ (25-28% CH3CN в 0,1% NH4OH в H2O) с получением указанных в заголовке соединений в виде цис и транс изомеров:
Первый элюируемый изомер: Желтое твердое вещество (17 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,25-8,16 (м, 3H), 8,07 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,17-7,06 (м, 1H), 6,66 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,77 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,17 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,29 (м, 5H). ЖХ/МС: 493,3 (M+H). Второй элюируемый изомер: белое твердое вещество (17 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,49 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,25-8,16 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,98 (шир.с, 1H), 6,63 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,61 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,02 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,31-2,14 (м, 1H), 1,90-1,79 (м, 2H). ЖХ/МС: 493,3 (M+H).
Соединения, представленные ниже, получали, следуя аналогичным способам и протоколам:
Структура Пример Аналитические данные
Figure 00000338
 197 Белое твердое вещество. Транс изомер. ВЭЖХ: (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 401,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,51 (с, 1H), 8,25-8,15 (м, 3H), 8,06 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,55 (м, 1H), 4,77 (м, 1H), 3,92(с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,55 (с, 1H), 2,35 (м, 2H), 2,19-2,06 (м, 2H)
Figure 00000339
 198 Белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 485,4. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,49 (с, 1H), 8,25-8,13 (м, 3H), 8,06 (с, 1H), 7,88-7,75 (м, 3H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,01 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,32-4,23 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,07 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,82 (с, 3H), 1,74-1,55 (м, 7H), 1,41 (м, 2H)
Figure 00000340
 199 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 505,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,53 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,27-8,18 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,68 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,77 (т, J=4,5 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=11,1, 5,2 Гц, 1H), 4,22 (т, J=4,7 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,16 (с,, 3H), 2,32 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,75-1,61 (м, 3H)
Figure 00000341
 200 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 429,3
Figure 00000342
 201 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 521,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,25-8,14 (м, 3H), 8,06 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,01 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,33-4,23 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 2,99-2,88 (м, 5H), 1,84-1,59 (м, 7H), 1,48 (м, 2H)
Figure 00000343
 202 желтое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 443,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,51 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,25-8,16 (м, 3H), 8,07 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 2,47 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,33 (м, 2H), 1,86 (с, 3H).
Figure 00000344
 203 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 507,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,55-8,47 (м, 1H), 8,20 (м, 3H), 8,04 (с, 1H), 7,91-7,85 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (т, J=9,3 Гц, 1H), 6,65 (т, 6,0 Гц, 0,5H), 6,55 (т, J=6 Гц, 0,5H), 3,94 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,86-3,63 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 2,97-2,83 (м, 3H), 2,31 (м, 1H), 2,05-1,36 (м, 6H).
Figure 00000345
 205 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96,1%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 489,2. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 9,27 (д, J=6,80 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,20 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,60 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,60 Гц, 1H), 4,56-4,56 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,80-3,82 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 1,91-1,95 (м, 4H), 1,83 (с, 3H), 1,74 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).
Примеры 206 и 207: N-[(цис)-2-({5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-циклопентил]-ацетамид и N-[(транс)-2-({5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-метил)-циклопентил]-ацетамид
Figure 00000346
Ацетилхлорид (0,01 мл; 0,13 ммоль; 1,20 экв.) добавляли к раствору (2-амино-циклопентилметил)-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-амин гидрохлорида (50 мг; 0,11 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (0,03 мл; 0,22 ммоль; 2,00 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ (25-28% CH3CN в 0,1% NH4OH в H2O) с получением указанных в заголовке соединений в виде цис и транс изомеров: Первый элюируемый изомер: желтое твердое вещество (15 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (с, 1H), 8,20 (м, 3H), 8,08 (с, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,73 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,86 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,11 (mz, 1H), 1,89 (м, 4H), 1,85 (с, 3H), 1,62 (м 2H), 1,44 (м, 2H). ЖХ/МС: 471,2 (M+H). Второй элюируемый изомер: желтое твердое вещество (11 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,51 (с, 1H), 8,20 (м, 3H), 8,11 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,75 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,86 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,27 (м, 1H), 1,87 (с, 3H), 1,81-1,71 (м, 3H), 1,60-1,49 (м, 2H), 1,41 (м, 1H). ЖХ/МС: 471,2 (M+H).
Пример 208: (1S,2R,3S)-3-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогексан-1,2-диол
Стадия 1: ((3aR,4S,7aS)-2,2-диметил-гексагидро-бензо[1,3]диоксол-4-ил)-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-амин
Figure 00000347
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 28, исходя из 2-[(3aR,4S,7aS)-2,2-диметилгексагидро-1,3-бензодиоксол-4-ил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (полученного как описано в WO2010017051). ЖХ/МС: 486,3 (M+H).
Стадия 2: (1S,2R,3S)-3-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогексан-1,2-диол
Figure 00000348
Хлористый водород (1,24 мл; 2,47 ммоль; 5,00 экв.) (2,0 M раствор в Et2O) добавляли к раствору ((3aR,4S,7aS)-2,2-диметил-гексагидро-бензо[1,3]диоксол-4-ил)-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-амина (240 мг; 0,49 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (20-24% CH3CN в 0,1% NH4OH в H2O) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (180 мг; 82%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,53 (с, 1H), 8,24-8,14 (м, 3H), 8,07 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,06 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,73-4,35 (м, 3H), 3,92 (м, 7H), 3,59 (д, J=9,7 Гц, 1H), 2,20-2,11 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,37 (м, 3H). ЖХ/МС: 446,2 (M+H).
Соединения, представленные ниже, получали, следуя аналогичным способам и протоколам:
Структур Пример Аналитические данные
Figure 00000349
 209 Не совсем белое твердое вещество. Чистый транс-изомер. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 94,9%. ЖХ/МС: (M+H) 551,0. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,96 (д, J=7,60 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,59 (т, J=1,60 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,20 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,62 (д, J=1,60 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,60 Гц, 1H), 4,35-4,39 (м, 1H), 4,17 (д, J=7,60 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,48-3,49 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,49-2,49 (м, 1H), 2,34 (м, 2H), 2,28 (м, 2H), 1,58 (м, 3H), 1,24 (м, 2H), 1,05 (м, 2H).
Figure 00000350
 210 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм): 93,4%. ЖХ/МС: (M+H) 461,2. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,89 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,55-8,56 (м, 3H), 8,25 (д, J=8,00 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,60 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,60 Гц, 1H), 4,62-4,65 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,62-3,70 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,10 (т, J=11,20 Гц, 2H), 2,29 (д, J=11,60 Гц, 1H), 1,98-2,01 (м, 2H), 1,37 (м, 6H).
Примеры 211 и 212: Цис и транс N-(3-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклобутилметил)-ацетамид
Figure 00000351
Указанные в заголовке соединения получали, следуя процедуре, описанной для примеров 208 и 209, исходя из (3-аминометил-циклобутил)-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-амин гидрохлорида (смесь двух изомеров). Первый элюируемый изомер: белое твердое вещество (47 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (с, 1H), 8,24-8,15 (м, 3H), 8,06 (с, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (тд, J=7,8, 2,0 Гц, 1H), 6,64 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,28 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,33-2,14 (м, 5H), 1,85 (с, 3H). ЖХ/МС: 457,3 (M+H). Второй элюируемый изомер: белое твердое вещество (25 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (с, 1H), 8,18-8,22 (м, 3H), 8,05 (2, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,66 (д, J=4 Гц, 1H, 7,48 (т, J=8 Гц, 1H), 6,60 (д, J= 8 Гц, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,13 (м, 2H), 2,45 (м, 2H), 2,17 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,77 (с, 3H). ЖХ/МС: 457,3 (M+H).
Соединения, представленные ниже, получали, следуя аналогичным способам и протоколам:
Структура Пример Аналитические данные
Figure 00000352
 213 Белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 97%. ЖХ/МС: (M+H) 452,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,25-8,17 (м, 3H), 8,08-8,02 (м, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,76 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,50-7,43 (м, 1H), 6,82 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,67 (м, 2H), 3,24 (т, J=7,9 Гц, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,13 (м, 2H).
Figure 00000353
 214 Желтое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 92,6%. ЖХ/МС: (M+H) 468,0. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 9,01 (д, J=7,20 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,57 (т, J=1,60 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,60 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,00 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,60 Гц, 1H), 4,51-4,53 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,82 (с, 3H), 2,11-2,22 (м, 6H), 1,76-1,79 (м, 2H).
Figure 00000354
 215 Белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 95,6%. ЖХ/МС: (M+H) 504,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): м.д. 8,56-8,51 (м, 2H), 8,21-8,19 (м, 2H), 8,13 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,81-7,78 (м, 1H), 7,70-7,68 (м, 1H), 7,50-7,46 (м, 1H), 7,40-7,38 (м, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,33-4,29 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,63-3,60 (м, 2H), 2,98-2,91 (м, 5H), 2,55 (с, 3H), 2,04-2,01 (м, 2H), 1,72-1,63 (м, 2H).
Figure 00000355
 216 Бледно-желтое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 95,7%. ЖХ/МС: (M+H) 462,0.
Figure 00000356
 217 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 430,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,51 (с, 1H), 8,23-8,13 (м, 3H), 8,02 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H),7,40 (м, 1H), 6,76 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,95-3,81 (м, 7H), 3,73 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,47-3,35 (м, 3H), 3,23 (т, J=10,2 Гц, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,90-1,82 (м, 1H), 1,68-1,60 (м, 1H), 1,54-1,28 (м, 2H).
Figure 00000357
 218 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 90,5%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 402,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,53-8,47 (м, 1H), 8,22-8,11 (м, 3H), 7,86 (д, J=22,3 Гц, 2H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,53-7,44 (м, 2H), 4,90 (с, 1H), 4,28 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,90 (д, J=1,8 Гц, 6H), 3,58 (кв., J=9,4, 8,7 Гц, 1H), 3,52-3,42 (м, 2H), 3,16 (д, J=11,8 Гц, 1H), 1,96-1,78 (м, 2H).
Figure 00000358
 219 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 416,25, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,46 (д, J=24,2 Гц, 2H), 8,23-8,15 (м, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 3,91 (д, J=6,6 Гц, 6H), 3,80-3,67 (м, 3H), 3,06 (т, J=11,5 Гц, 2H), 1,87-1,75 (м, 2H), 1,47 (м, 2H).
Figure 00000359
 220 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 430,3.
Figure 00000360
 221 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 430,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,24-8,14 (м, 3H), 8,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (тд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 5,98 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,45-4,38 (м, 1H), 4,17 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,91 (м, 6H), 3,82-3,76 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,77-1,60 (м, 6H).
Figure 00000361
 222 Белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 93%. ЖХ/МС: (M+H) 399,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,23-8,17 (м, 2H), 7,93 (д, J=14,0 Гц, 2H), 7,71-7,64 (м, 2H), 7,49 (т, J=7,9 Гц, 1H), 3,90 (д, J=8,0 Гц, 8H), 2,94 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,86 (с, 3H).
Figure 00000362
 223 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 388,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (с, 1H), 8,22-8,06 (м, 4H), 7,85 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,57 (с, 1H), 3,91 (д, J=9,6 Гц, 6H), 1,56 (с, 9H).
Figure 00000363
 224 Белое твердого вещества. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 444,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,55 (с, 1H), 8,26-8,15 (м, 3H), 8,02 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (тд, J=7,8, 2,0 Гц, 1H), 6,92 (т, J=5,4 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 3,912 (2, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,61 (м, 2H), 3,26 (дд, J=10,7, 4,8 Гц, 1H), 1,91-1,75 (м, 2H), 1,69-1,57 (м, 3H), 1,26-1,02 (м, 4H).
Figure 00000364
 225 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 88%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 444,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (с, 1H), 8,17 (м, 3H), 8,02 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,78-6,70 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 3,92 (2, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,86 (с, 1H), 3,52 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,93-1,83 (м, 1H), 1,74-1,32 (м, 7H), 1,28-1,17 (м, 1H).
Figure 00000365
 226 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 93%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 388,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,49 (с, 1H), 8,22-8,16 (м, 3H), 7,90-7,86 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,50-7,45 (м, 1H), 5,60 (с, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,15 (т, J=8,2 Гц, 2H), 3,93 (с, 3), 3,86 (с, 3H), 3,70 (дд, J=9,8, 4,3 Гц, 2H).
Figure 00000366
 227 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 444,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,53 (с, 1H), 8,23-8,16 (м, 3H), 8,03 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,5, 6,8 Гц, 1H), 6,86 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,44 (с, 1H), 3,91 (2, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,70 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,69 (м, 4H), 1,56 (м, 4H).
Figure 00000367
 228 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 97,7%. ЖХ/МС: (M+H) 430,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,50 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,12 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,83 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,47 (тд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 4,45 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (2, 3H), 3,58-3,52 (м, 1H), 3,41 (дт, J=21,5, 7,9 Гц, 4H), 3,04 (т, J=9,8 Гц, 1H), 2,20 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,55-1,43 (м, 3H).
Figure 00000368
 229 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 447,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,50 (с, 1H), 8,23-8,14 (м, 3H), 8,03 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,77 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,68 (д, J=48 Гц, 1), 3,92 (2, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,63 (дт, J=13,4, 6,5 Гц, 1H), 3,47 (дт, J=12,8, 6,2 Гц, 1H), 3,10 (т, J=12,9 Гц, 1H), 2,95 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,71-2,56 (м, 1H), 2,44 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,24-2,06 (м, 1H), 1,91 (с, 1H), 1,54-1,39 (м, 2H).
Figure 00000369
 230 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 416,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,52 (с, 1H), 8,22-8,15 (м, 3H), 7,90 (с, 1H), 7,84 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,79-3,73 (м, 1H), 3,57 (дд, J=10,6, 6,6 Гц, 1H), 3,20-3,13 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 1,91 (м, 3H), 1,72-1,60 (м, 1H).
Figure 00000370
 231 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 447,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,51 (с, 1H), 8,26-8,16 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,75 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,5, 6,9 Гц, 1H), 6,59-6,50 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,84 (м, 2H), 2,83-2,65 (м, 4H), 1,77-1,58 (м, 4H).
Figure 00000371
 232 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 472,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,50 (с, 1H), 8,24-8,14 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,26-4,16 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,04-1,81 (м, 3H), 1,61-1,22 (м, 5H).
Figure 00000372
 233 Коричневое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 93%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 499,2.
Figure 00000373
 234 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 525,2.
Figure 00000374
 235 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 489,2.
Figure 00000375
 236 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 525,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,50 (с, 1H), 8,27-8,16 (м, 3H), 8,05 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,89 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,51-7,45 (м, 1H), 6,68 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,96-3,85 (м, 8H), 3,50 (м, 2H), 2,98-2,85 (м, 5H), 2,00-1,80 (м, 4H).
Figure 00000376
 237 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 489,2.
Figure 00000377
 238 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 416,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,54 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,24-8,16 (м, 3H), 8,06 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,76 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,21 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 2,25 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,56 (м, 2H).
Figure 00000378
 239 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 415,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,49 (с, 1H), 8,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,19 (м, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,91 (м, 8H), 2,90 (м, 2H), 2,82-2,73 (м, 1H), 1,75 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,32 (м, 2H).
Figure 00000379
 240 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 445,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,51 (с, 1H), 8,19 (м, 3H), 8,07 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,28 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,70 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,63 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,85-2,60 (м, 4H), 1,54-1,39 (м, 4H).
Figure 00000380
 241 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 401,15.
Figure 00000381
 242 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 427,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,56 (д, J=15,5 Гц, 1H), 8,25-8,12 (м, 3H), 8,00 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,49 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 3,95-3,86 (м, 6H), 2,77 (с, 2H), 2,11 (с, 6H).
Figure 00000382
 243 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 94,6%. ЖХ/МС: (M+H) 482,2. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,99 (д, J=7,20 Гц, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,31 (д, J=8,00 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,60 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,60 Гц, 1H), 4,68-4,69 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,51-3,57 (м, 2H), 3,17-3,21 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,50-2,50 (м, 2H).
Figure 00000383
 244 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 430,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,51 (с, 1H), 8,24-8,14 (м, 3H), 8,09 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,11 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,86-4,78 (м, 1H), 3,92 (м, 7H), 3,64-3,52 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 1H), 1,77-1,67 (м, 2H), 1,44-1,23 (м, 4H).
Figure 00000384
 245 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 86%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 505,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,52 (с, 1H), 8,24-8,14 (м, 3H), 8,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,71-7,67 (м, 2H), 7,53-7,48 (м, 1H), 7,08 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,25-3,22 (м, 2H), 2,95-2,89 (м, 3H), 2,17 (д, J=2,1 Гц, 6H).
Figure 00000385
 246 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 443,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,51 (с, 1H), 8,23-8,14 (м, 3H), 8,07 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,48 (т, J=8,1 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,91(с, 3H), 3,89 (2, 3H), 3,51 (м, 3H), 3,23-3,17 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,80 (с, 3H), 1,77 (с, 1H).
Figure 00000386
 247 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 479,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,51 (с, 1H), 8,23-8,16 (м, 3H), 7,88 (дд, J=15,1, 2,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,48 (тд, J=7,8, 2,0 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 3,90 (м, 7H), 3,62 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,17-2,09 (м, 1H), 1,89 (м, 1H).
Figure 00000387
 248 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 460,2.
Figure 00000388
 249 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 523,2
Figure 00000389
 250 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 89%. ЖХ/МС: (M+H) 493,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,52-8,44 (м, 2H), 8,24-8,16 (м, 2H), 8,09-8,04 (м, 1H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81-7,75 (м, 1H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,53-7,46 (м, 1H), 3,95-3,86 (м, 8H), 3,42 (м, 7,9 Гц, 1H), 3,05-2,91 (м, 5H), 1,91 (м, 2H), 1,55 (м, 2H).
Figure 00000390
 251 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 94%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 443,2.
Figure 00000391
 252 Белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 97%. ЖХ/МС: (M+H) 443,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,52 (с, 1H), 8,20 (м, 3H), 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,90-7,85 (м, 1H), 7,81-7,76 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (тт, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,48 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,55-3,47 (м, 2H), 1,62-1,28 (м, 12H).
Figure 00000392
 253 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 98,1%. ЖХ/МС: (M+H) 525,3. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 9,06 (д, J=7,20 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,26 (д, J=7,60 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,00 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,60 Гц, 1H), 4,56-4,56 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,47-3,48 (м, 3H), 3,36-3,46 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,82 (с, 3H), 2,27-2,28 (м, 1H), 2,10-2,12 (м, 1H), 1,89-1,91 (м, 4H).
Figure 00000393
 254 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 96,7%. ЖХ/МС: (M+H) 525,0. 1H-ЯМР (400 МГц, Ацетон): 9,10 (д, J=7,60 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,70 (т, J=1,60 Гц, 1H), 8,34 (д, J=5,20 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (д, J=5,20 Гц, 1H), 7,51 (т, J=8,00 Гц, 1H), 4,38-4,39 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,80 (с, 1H), 3,45-3,46 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 3,00 (с, 3H), 2,38 (м, 2H), 2,24 (м, 2 H), 2,08 (с, 3H), 1,63-1,74 (м, 4H).
Figure 00000394
 255 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 94%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 457,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (с, 1H), 8,26-8,15 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,27 (дд, J=20,1, 7,5 Гц, 1H), 4,39 (м, 2H), 3,91 (м, 7H), 3,25 (m 1H), 2,84 (м, 1H), 2,12-1,84 (м, 5H), 1,71-1,47 (м, 2H).
Figure 00000395
 256 Желтое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 91%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 485,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,59 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,21 (кв., J=3,5 Гц, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48-7,38 (м, 2H), 6,64 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,91 (м, 8H), 2,17-2,09 (м, 2H), 1,82 (с, 3H), 1,57-1,39 (м, 7H), 1,26 (м, 1H).
Figure 00000396
 257 Белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 99,5%. ЖХ/МС: (M+H) 464,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,51 (с, 1H), 8,26-8,22 (м, 3H), 8,07 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,55-4,54 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,50-3,42 (м, 2H), 3,17-3,14 (м, 2H), 2,26-2,23 (м, 4H).
Figure 00000397
 258 Светло-коричневое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 86%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 485,2.
Figure 00000398
 259 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 92%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 521,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,50 (с, 1H), 8,25-8,16 (м, 3H), 8,07-8,02 (м, 1H), 7,92-7,86 (м, 1H), 7,78-7,71 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (ддд, J=9,2, 5,2, 1,8 Гц, 1H), 6,64 (д, J=6,1 Гц, 1H), 4,06-3,97 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,75-3,56 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 3,11-2,92 (м, 4H), 2,14-2,03 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,73-1,38 (м, 6H).
Figure 00000399
 260 Светло-желтое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97,7%.
Figure 00000400
 261 Белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 99%. ЖХ/МС: (M+H) 416,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,49 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,66 (с, 1H), 3,90 (с, 3 H), 3,89 (с, 3H), 3,54-3,20(м, 6H), 2,28 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,65 (м, 1H).
Figure 00000401
 262 Белое твердое вещество. ВЭЖХ: (254 нм) 94%. ЖХ/МС: (M+H) 521,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,54 (с, 1H), 8,28-8,24 (м, 1H), 8,20 (м, 2H), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,91-7,87 (м, 1H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,50-7,44 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,30 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,97-3,88 (м, 8H), 3,06-3,02 (м, 3H), 1,86 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,59 (м, 6H), 1,47-1,34 (м, 2H).
Figure 00000402
 263 Коричневое твердое вещество ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 499,2.
Figure 00000403
 264 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 415,2.
Figure 00000404
 265 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 493,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,51 (с, 1H), 8,24-8,10 (м, 3H), 7,90 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,55-7,43 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 3,90 (шир.с, 6H), 3,55 (м, 1H), 3,39 m, 2H), 3,23 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,89 (д, J=2,2 Гц, 3H), 2,33 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,65 (м, 1H).
Figure 00000405
 266 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 91%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 455,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,58 (д, J=11,9 Гц, 2H), 8,35 (с, 1H), 8,25-8,15 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 2,49-2,37 (м, 6H), 1,85 (д, J=2,1 Гц, 3H).
Figure 00000406
 267 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 453,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,51 (с, 1H), 8,26-8,17 (м, 3H), 8,06 (с, 1H), 7,94-7,88 (м, 1H), 7,79-7,73 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,29-3,23 (м, 2H), 7,49-7,43 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,74 (д, J=6,1 Гц, 1H), 3,94-3,86 (м, 6H), 3,68 (м, 2H), 2,92-2,88 (м, 3H).
Figure 00000407
 268 Белое твердое вещество ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 86%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 446,1.
Figure 00000408
 269 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 81%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 413,1.
Figure 00000409
 270 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 87%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 491,1.
Figure 00000410
 271 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 414,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,52 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38-8,31 (м, 1H), 8,23-8,16 (м, 2H), 8,06-8,01 (м, 1H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,79-7,72 (м, 1H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,21-7,11 (м, 1H), 4,44-4,31 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,90 (с, 3H).
Figure 00000411
 272 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 100%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 514.
Figure 00000412
 273 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 432,1.
Figure 00000413
 274 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 521,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,48 (с, 1H), 8,18 (м, 3H), 8,02 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,75-7,70 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (м, 1H), 6,20-6,14 (м, 1H), 4,41 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,61 (т, J=11,0 Гц, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,69-2,59 (м, 2H), 1,83 (м, 3H), 1,41-1,22 (м, 5H).
Figure 00000414
 275 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 96%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 444,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,51 (с, 1H), 8,32-8,26 (м, 1H), 8,18 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 6,82 (шир.с, 1H), 6,49 (шир.с, 1H), 4,52-4,42 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,55 (м, 1H).
Figure 00000415
 276 Желтое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 533,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,50 (с, 1H), 8,25-8,13 (м, 3H), 8,03 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,76-7,72 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,11 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,17-6,10 (м, 1H), 4,09 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,16 (м, 1H), 2,62-2,55 (м, 1H), 2,04 (м, 4H), 1,50 (м, 4H), 1,01-0,87 (м, 4H).
Figure 00000416
 277 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 95%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 487,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8,50 (с, 1H), 8,30-8,02 (м, 4H), 7,89 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,42 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 4,14-3,82 (м, 7H), 3,73-3,56 (м, 3H), 3,01 (т, J=11,2 Гц, 1H), 1,97 (с, 3H), 1,64-1,43 (м, 4H).
Figure 00000417
 278 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99,2%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 439,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,56 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,24-8,21 (м, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,04 (с, 2H), 6,91 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,99-3,94 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,40 (т, J=7,60 Гц, 2H).
Figure 00000418
 279 Не совсем белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 98,4%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 458,0. 400 МГц, DMSO-d6): 8,49 (с, 1H), 8,20 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,79 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,21-4,19 (м, 1H), 3,93-3,90 (м, 6H), 2,00 (с, 1H), 1,87-1,85 (м, 2H), 1,75-1,71 (м, 4H), 1,58-1,53 (м, 2H).
Figure 00000419
 280 ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 99%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 434,4.
Figure 00000420
 282 Белое твердое вещество. ВЭЖХ(колонка): (254 нм) 97,8%. ЖХ/МС(колонка): (M+H) 451,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,49 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,24-8,18 (м, 3H), 8,06 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,67-7,65 (м, 1H), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,75 (т, J=127,6 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,69-3,64 (м, 3H), 3,29 (с, 1H), 3,16 (т, J=6,80 Гц, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,70 (с, 1H), 2,20-2,11 (м, 3H), 1,93-1,89 (м, 1H).
Пример 281: (1R,2S,6S)-2-метиламино-6-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогексанол (рацемический - относительная конфигурация)
Стадия 1: трет-бутил N-[(1S,2S,3S)-2-гидрокси-3-{[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]-N-метилкарбамат (рацемический - относительная конфигурация)
Figure 00000421
Смесь трет-бутил N-[(1S,2S,3S)-3-[[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амино]-2-гидроксициклогексил]-N-метилкарбамата (Промежуточное соединение 40, рацемический, относительная конфигурация, 420 мг, 0,87 ммоль, 1,00 экв., 90%), 1-метил-4-[3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1H-пиразола (440 мг, 1,30 ммоль, 1,50 экв., 84%), Pd(PPh3)2Cl2 (62 мг, 0,09 ммоль, 0,10 экв., 98%) и карбоната калия (245 мг, 1,74 ммоль, 2,01 экв., 98%) в диоксане (10 мл) и воде (1 мл) дегазировали при помощи азота и нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (MeOH/DCM, 1:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (390 мг, 73%). ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 3,0×50 мм, 2,2 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0,05% TFA; Скорость потока: 1,0 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 3,6 мин, удерживание 1,0 мин; 254 нм): (чистота) 90%; [M+H]+ рассчитано 559,3; найдено 559,3.
Стадия 2: (1R,2S,6S)-2-{[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амино}-6-(метиламино)циклогексан-1-oл (рацемический - относительная конфигурация)
Figure 00000422
Раствор трет-бутил N-[(1S,2S,3S)-2-гидрокси-3-[[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амино]циклогексил]-N-метилкарбамата (50 мг, 0,08 ммоль, 1,00 экв., 90%) и концентрированной HCl (0,5 мл, 6,01 ммоль, 74 экв., 36,5%) в MeOH (2 мл) перемешивали в течение 2 часов при 25°C. Значение pH раствора доводили до 7 при помощи бикарбоната натрия и полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10 мл DCM, твердые вещества отфильтровывали и полученную смесь концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта (25 мг) при помощи ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (5 мг, 15%). т.пл.: 88-92°C. ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 2,0×50 мм, 1,6 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0,05% TFA; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,1 мин, удерживание 0,5 мин; 220 нм): (чистота) 98%; [M+H]+ рассчитано 459,3; найдено 459,3. 1H ЯМР (300МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,52 (т, J=1,7Гц, 1H), 8,24-8,12 (м, 3H), 8,06 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,71-7,60 (м, 1H), 7,47 (т, J=7,7Гц, 1H), 5,84 (д, J=7,7Гц, 1H), 5,07 (д, J=4,4Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,75 (кв., J=3,9Гц, 1H), 2,60 (д, J=3,8Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,69 (м, 5H), 1,41 (м, 2H).
Пример 283 и 284: (R)-5,5-дифтор-1-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-3-иламин и (S)-5,5-дифтор-1-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-ил}-пиперидин-3-иламин
Стадия 1: трет-бутил N-{5,5-дифтор-1-[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]пиперидин-3-ил}карбамат
Figure 00000423
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 281, стадия 1, исходя из трет-бутил N-[1-[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-5,5-дифторпиперидин-3-ил]карбамата (Промежуточное соединение 42, 220 мг, 0,46 ммоль, 1,00 экв.), в виде белого твердого вещества (135 мг, 44%). ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 2,0×50 мм, 1,6 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0,05% TFA; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,1 мин, удерживание 0,5 мин; 220 нм): (чистота) 83,7%; [M+H]+ рассчитано 551,4; найдено 551,4.
Стадия 2: (3R) и (3S)-5,5-дифтор-1-[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]пиперидин-3-амин
Figure 00000424
Трифторуксусную кислоту (1 мл, 13,46 ммоль, 70,85 экв.) добавляли по каплям к раствору трет-бутил N-[5,5-дифтор-1-[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]пиперидин-3-ил]карбамата (125 мг, 0,19 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (4 мл), поддерживая температуру при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 25°C. Смесь затем концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ (XBridge C18) с получением указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси (30 мг). Два энантиомера затем разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка с насадкой Lux 5u Cellulose-4,AXIA, 100,0% MeOH, 0,1% DEA).
Первый элюируемый энантиомер: белое твердое вещество (14,4 мг, 16%). Т.пл.: 70-73°C. ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 2,0×50 мм, 1,6 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0,05% TFA; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,1 мин, удерживание 0,5 мин; 220 нм): (чистота) 97,5%; [M+H]+ рассчитано 451,3; найдено 451,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO, м.д.): 8,49 (м, 2H), 8,21-8,18 (м, 2H), 8,03 (с, 1H),7,90 (с, 1H),7,73 (с, 1H), 7,68-7,66 (м, 1H),7,49-7,45 (м, 1H), 4,10-4,08 (м, 1H), 3,94-3,85 (м, 7H), 3,35 (с, 1H), 3,30-3,17 (м, 1H), 2,69-2,63 (м, 1H), 2,49-2,47 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 1,83-1,72 (м, 1H).
Второй элюируемый энантиомер: белое твердое вещество (15 мг, 17%). ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 2,0×50 мм, 1,6 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0,05% TFA; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,1 мин, удерживание 0,5 мин; 220 нм): (чистота) 97,8%; [M+H]+ рассчитано 451,3; найдено 451,3.
Пример 285 и 286: (1S,2S,6S)-2-фтор-6-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогексанол и (1R,2R,6R)-2-фтор-6-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогексанол
Figure 00000425
Рацемическую смесь указанных в заголовке соединений получали, следуя процедуре, описанной для примера 287, исходя из (1S,2S,6S)-2-[[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амино]-6-фторциклогексан-1-ола (Промежуточное соединение 45, относительная стереохимия, рацемический, 360 мг, 0,99 ммоль, 1,00 экв.). Очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ [SHIMADZU: Колонка: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 19×150 мм, 5 мкм, 13 нм; Подвижная фаза: вода (10 ммоль/л NH4HCO3) и этанол (55% до 67% в течение 12 мин); Детектор: УФ 254 нм] и указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (200 мг, 43%). т.пл.: 176-180°C. ВЭЖХ (УФ 254 нм): чистота 94,57%. MS: m/z=448,2 [M+H]+; 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.): δ 8,51 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,17-8,14 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,67-7,65 (м, 1H), 7,50-7,44 (м, 1H), 5,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,55 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,87-4,65 (м, 1H), 4,52-4,42 (м, 1H), 4,07-4,02 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 1,85-1,55 (м, 6H).
Эту рацемическую смесь разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ [Колонка: Repaired Chiral ADH, 21,2×250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза: гексан и этанол (удерживание 30% этанола через 25 мин); Детектор: УФ 254/220 нм].
Первый элюируемый энантиомер: (1S,2S,6S)-2-фтор-6-[[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амино]циклогексан-1-ол (предполагаемая стереохимия): белое твердое вещество (40 мг). т.пл.: 144-148°C. ВЭЖХ (УФ 254 нм): чистота 98,26%. Хиральная чистота: э.и.% >99,99%.
Второй элюируемый энантиомер: (1R,2R,6R)-2-фтор-6-[[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амино]циклогексан-1-ол (предполагаемая стереохимия): белое твердое вещество, 40 мг (9%). Т.пл.: 200-202°C. ВЭЖХ (УФ 254 нм): чистота 99,25%. Хиральная чистота: э.и.% >99,99%.
Пример 287: (1S,6R)-2,2-дифтор-6-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогексанол
Figure 00000426
Смесь (1S,6R)-6-[[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амино]-2,2-дифторциклогексан-1-ола (Промежуточное соединение 46, 50 мг, 0,12 ммоль, 1,00 экв.), 1-метил-4-[3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1H-пиразола (53 мг, 0,18 ммоль, 1,45 экв.), Pd(PCy3)2Cl2 (11 мг, 0,01 ммоль, 0,12 экв.) и K3PO4 (62 мг, 0,28 ммоль, 2,27 экв.) в диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) нагревали в течение 3 часов при 100°C в атмосфере азота в герметично закрытой пробирке. Полученную смесь затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи DCM. Водную фазу отделяли и экстрагировали два раза при помощи DCM. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge BEH130 Prep C18 OBD) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (35 мг, 61%). ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 2,0×50 мм, 1,6 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0,05% TFA; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,1 мин, удерживание 0,5 мин; 220 нм): (чистота) 99,9%; [M+H]+ рассчитано 466,3; найдено 466,3. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) 8,48 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,13 (д, J= 8,1Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,5Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,7Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,6Гц, 1H), 5,62 (д, J=6,4Гц, 1H), 4,31(м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 2,13 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,53 (м, 2H).
Пример 288 и 289: (1R,2S,3S)-3-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогептан-1,2-диол и (1S,2R,3R)-3-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогептан-1,2-диол
Стадия 1: N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-диметил-октагидроциклогепта[d][1,3]диоксол-4-ил]-2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин (рацемический - относительная стереохимия)
Figure 00000427
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 287, исходя из N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-диметил-октагидроциклогепта[d][1,3]диоксол-4-ил]-2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амина (Промежуточное соединение 51, 180 мг, 0,43 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого масла (220 мг, 92%). ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 2,0×50 мм, 1,6 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0,05% TFA; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,1 мин, удерживание 0,5 мин; 220 нм): (чистота) 90,0%; [M+H]+ рассчитано 500,3; найдено 500,0.
Стадия 2: (1R,2S,3S)-3-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогептан-1,2-диол и (1S,2R,3R)-3-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогептан-1,2-диол
Figure 00000428
Раствор концентрированной HCl (0,75 мл, 24,68 ммоль, 62 экв.) в MeOH (1 мл) добавляли по каплям к раствору N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-диметил-октагидроциклогепта[d][1,3]диоксол-4-ил]-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-амина (220 мг, 0,40 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (2 мл), поддерживая температуру при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Значение pH раствора доводили до 8 путем добавления аммиака. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (H2O:MeOH, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси (130 мг). Два энантиомера разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (Chiralpak IC, MeOH).
Первый элюируемый изомер: 50 мг (31%). т.пл.: 176-178°C. ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 2,0×50 мм, 1,6 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0,05% TFA; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,1 мин, удерживание 0,5 мин; 220 нм): (чистота) 99,1%; [M+H]+ рассчитано 460,2; найдено 460,0. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 8,50 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,56 (д, J=10,6 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,00 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,62-4,42 (м, 1H), 4,12 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,10-4,01 (м, 1H), 3,97 (д, J=8,0 Гц, 5H), 2,21-2,01 (м, 1H), 1,93 (кв., J=9,8, 9,1 Гц, 1H), 1,86-1,76 (м, 3H), 1,69 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,63-1,45 (м, 2H).
Второй элюируемый изомер: 59 мг (31%). т.пл.: 176-178°C. ЖХ/МС (Колонка: Shim-pack XR-ODS, 2,0×50 мм, 1,6 мкм; Подвижная фаза A: Вода/0,05% TFA, Подвижная фаза B: ACN/0,05% TFA; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: 5% B до 100% B в течение 2,1 мин, удерживание 0,5 мин; 220 нм): (чистота) 98,6%; [M+H]+ рассчитано 460,2; найдено 460,0.
Пример 290: (1S,2R,6S)-2-Фтор-6-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогексанол (рацемический - относительная конфигураци)
Стадия 1: (1S,2S,3S)-2-(метоксиметокси)-3-[[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амино]циклогексилацетат (рацемический - относительная стереохимия)
Figure 00000429
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 287, исходя из (1S,2S,3S)-3-[[2-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амино]-2-(метоксиметокси)циклогексилацетата (Промежуточное соединение 54, рацемический, 330 мг, 0,72 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (480 мг, 100%). MS: m/z=532,5 [M+H]+.
Стадия 2: (1S,2S,3S)-2-(метоксиметокси)-3-[[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амино]циклогексан-1-ол (рацемический - относительная стереохимия)
Figure 00000430
Раствор (1S,2S,3S)-2-(метоксиметокси)-3-[[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амино]циклогексилацетата (рацемический, 480 мг, 0,81 ммоль, 1,00 экв.) и гидроксида натрия (100 мг, 2,45 ммоль, 3,02 экв.) в ТГФ (10 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение 2 часов при 25°C. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (20 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (MeOH/DCM, 1:100 до 1:25) давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (340 мг, 77%). MS: m/z=490,4 [M+H]+.
Стадия 3: N-[(1S,2S,3R)-3-фтор-2-(метоксиметокси)циклогексил]-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-амин (рацемический - относительная стереохимия)
Figure 00000431
Раствор (1S,2S,3S)-2-(метоксиметокси)-3-[[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амино]циклогексан-1-ола (рацемический, 340 мг, 0,56 ммоль, 1,00 экв., чистота 80%) в дихлорметане (1 мл) добавляли по каплям к раствору XtalFluor-E (195 мг, 0,83 ммоль, 1,50 экв., чистота 98%) в DCM (10 мл), поддерживая температуру при 0°C, в атмосфере азота. Затем к полученной смеси добавляли по каплям TEA.3HF (147 мг, 0,89 ммоль, 1,61 экв., чистота 98%) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 часа. Смесь затем гасили путем добавления 20 мл H2O и экстрагировали при помощи DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (MeOH/DCM, 1:100 до 1:20) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (144 мг, 47%). MS: m/z=492,4 [M+H]+.
Стадия 4: (1S,2R,6S)-2-фтор-6-[[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амино]циклогексан-1-ол (рацемический - относительная стереохимия)
Figure 00000432
Насыщенный раствор HCl (g) в диоксане (2 мл) добавляли к раствору N-[(1S,2S,3R)-3-фтор-2-(метоксиметокси)циклогексил]-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-амина (рацемический, 139 мг, 0,28 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 25°C. Значение pH раствора доводили до 7 при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия (водн.) и полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи 10 мл DCM. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный продукт (100 мг) очищали препаративной ВЭЖХ [SHIMADZU: Колонка: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 19×150 мм, 5 мкм, 13 нм; Подвижная фаза: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3) и ACN (35% до 41% в течение 10 мин); Детектор: УФ 254 нм] с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (73 мг, 56%). т.пл.: 116-120°C. ВЭЖХ (УФ 254 нм): чистота 97,85%. MS: m/z=448,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.): δ 8,51 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,17-8,14 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,50-7,43 (м, 1H), 5,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,54 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,87-4,67 (м, 1H), 4,52-4,42 (м, 1H), 4,06-4,02 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 1,82-1,56 (м, 6H).
Пример 291: (1R,2S,7S)-2-метиламино-7-{5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-пиримидин-4-иламино}-циклогептанол (рацемический - относительная конфигураци)
Стадия 1: N-(циклогепт-2-ен-1-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-амин
Figure 00000433
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 287, исходя из 2-хлор-N-(циклогепт-2-ен-1-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амина (Промежуточное соединение 56, 12 мг, 0,04 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого масла (10 мг, 59%). ЖХ/МС: [M+H]+ Cac. 426,2;найдено 426,0.
Стадия 2: 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-N-[(1S,7R)-8-оксабицикло[5,1,0]октан-2-ил]пиримидин-4-амин (рацемический - относительная стереохимия)
Figure 00000434
mCPBA (156 мг, 0,86 ммоль, 3,12 экв.) добавляли по порциям к раствору N-(циклогепт-2-ен-1-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-амина (130 мг, 0,27 ммоль, 1,00 экв.), поддерживая температуру при 0°C, в атмосфере азота в DCM (8 мл). Добавляли бикарбонат натрия (78 мг, 0,88 ммоль, 3,21 экв.) и полученный раствор перемешивали в течение 6 часов при 20°C. После разбавления при помощи DCM смесь промывали водным раствором карбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (DCM:MeOH, 20:1) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (70 мг, 46%). ЖХ/МС: [M+H]+ рассчитано 442,2; найдено 442,0
Стадия 3: (1R,2S,7S)-2-[[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амино]-7-(метиламино)циклогептан-1-ол (рацемический - относительная стереохимия)
Figure 00000435
Раствор CH3NH2 (310 мг, 9,98 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли к 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-N-[(1S,2S,7R)-8-оксабицикло[5,1,0]октан-2-ил]пиримидин-4-амину (рацемический, 65 мг, 0,13 ммоль, 1,00 экв., чистота 85%). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 36 часов при 80°C. Смесь затем концентрировали в вакууме и неочищенный продукт (50 мг) очищали препаративной ВЭЖХ [SHIMADZU: Колонка: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 19×150 мм, 5 мкм, 13 нм; Подвижная фаза: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3) и ACN (27% до 34% в течение 8 мин); Детектор: УФ 254 нм] с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 16% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. т.пл. 120-122°C. ВЭЖХ (УФ 254 нм): чистота 96,53%. MS: m/z=473,2 [M+H]+; 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.): δ 8,46 (с, 1H), 8,21-8,17 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,58-7,53 (м, 1H), 7,48-7,42 (м, 1H), 5,93 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,53 (шир.с, 1H), 4,13-4,09 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,00-2,92 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,01-1,92 (м, 2H), 1,85-1,74 (м, 5H), 1,51-1,40 (м, 1H).
Пример 292: ферментативные анализы
IRAK1 ферментативный анализ
IRAK1 представляет собой человеческий очищенный рекомбинантный фермент (His-TEV-IRAK1 (194-712)). В этом анализе IRAK-1 гидролизует АТФ и автофосфорилируется. Измерение ингибирования IRAK-1 осуществляли в покрытых стрептавидином 384-луночных планшетах FlashPlate (PerkinElmer #SMP410A).
His-TEV-IRAK-1 (15 нг/лунка), АТФ (1 мкМ, [33P]АТФ 0,25 мкКи/лунка) и соединения в DMSO (диапазон концентраций от 20 мкМ до 1 нМ) или контроли (2% DMSO) инкубировали в течение 3 часов при 30°C в аналитическом буфере: Hepes pH7,0 50 мМ, не содержащий жирных кислот BSA 0,1%, дитиотреитол DTT 2 мМ, MgCl2 10 мМ, EGTA 0,5 мМ, Triton-X-100 0,01%. Киназную реакцию останавливали путем добавления EDTA. Супернатант сливали, планшеты промывали три раза при помощи 150 мМ NaCl и радиоактивность затем измеряли в счетчике Microbeta Trilux.
IRAK4 ферментативный анализ
IRAK4 представляет собой человеческий очищенный рекомбинантный фермент (His-TEV-IRAK1 (194-712). IRAK4 гидролизует АТФ, автофосфорилируется и фосфорилирует Серин/Треониновый типовой пептидный субстрат (STK: 61ST1BLC, от CisBio International, находящейся в Bagnols/Cèze FR).
Измерение ингибирования IRAK-4 осуществляли в покрытом стрептавидином 384-луночном планшете FlashPlate (PerkinElmer #SMP410A). His-TEV-IRAK4 (20 нг/лунка), АТФ (2 мкМ, [33P]АТФ 0,25 мкКи/лунка), STK1-биотин пептид (300 нМ) и соединения в DMSO (диапазон концентраций от 20 мкМ до 1 нМ) или контроли (2% DMSO) инкубировали в течение 3 часов при 30°C в аналитическом буфере: Hepes pH7,0 50 мМ, не содержащий жирных кислот BSA 0,1%, дитиотреитол DTT 2 мМ, MgCl2 10 мМ, EGTA 0,5 мМ, Tween-20 0,01%, MnCl2 5 мМ.
Киназную реакцию останавливали путем добавления EDTA. Супернатант сливали, планшеты промывали три раза при помощи 150 мМ NaCl и радиоактивность затем измеряли в счетчике Microbeta Trilux.
TLR7-индуцированный IL-6 в человеческих PBMC's
Анализ PBMC человека использовали как один из функциональных анализов для контроля активности малых молекул ‎ингибиторов ‎IRAK‎1 и IRAK4 в отношении TLR7-индуцированной секреции IL-6 в человеческих мононуклеарных клетках (PBMC's). Человеческие PBMCs получали из лейкотромбоцитарных слоев (цельная кровь, обогащенная лейкоцитами и тромбоцитами), полученных от здоровых волонтеров, используемых либо свежими либо замороженными, в среде для количественного определения (RPMI+2%P/S/L-glu+10% HI-FBS) и предварительно обрабатывали соединениями в DMSO/среде (диапазон концентраций от 25 мкМ до 4 нМ) или контролями (0,25% DMSO) в течение 30 минут при 37°C в среде для количественного определения. После предварительной обработки ингибиторами IRAK1 и IRAK4, PBMC's стимулировали TLR7-специфическим лигандом (2 мкМ) в течение ночи (16-18 часов) при 37°C. После инкубации супернатант переносили в 384-луночный полиэтиленовый планшет AlphaPlate-384 (6005350) и осуществляли количественное определение IL-6 с использованием набора Perkin Elmer IL-6 Alpha LISA (AL223C). Планшеты считывали на Envision® планшет-ридере Alpha Technology®.
Результаты представлены в следующей таблице.
* IC50 >5 мкМ
** IC50 в пределах от 1мкМ до 5мкМ
*** IC50 в пределах от 0,1 мкМ до 1,0 мкМ
**** IC50 <0,1 мкМ
NT не испытывали
Соединение IRAK1
IC50		 IRAK4
IC50		 TLR7-индуцированная секреция IL-6 в hPBMC's (IC50)
1 * *** **
2 ** *** NT
3 ** * NT
4 ** ** NT
5 ** * NT
6 * ** NT
7 *** *** **
8 * ** NT
9 ** *** **
10 *** *** **
11 * *** **
12 * * NT
13 *** *** **
14 **** **** NT
15 *** **** ***
16 *** **** ***
17 * **** ***
18 * **** ***
19 * *** **
20 *** ** ***
21 ** **** **
22 *** **** ***
23 * ** NT
24 * ** NT
25 * ** NT
26 * * NT
27 ** *** NT
28 **** **** ***
29 ** *** NT
30 *** *** NT
31 *** *** NT
32 *** **** **
33 ** ** NT
34 * ** NT
35 *** *** **
36 ** *** ***
37 ** *** **
38 ** *** *
39 * ** NT
40 * ** NT
41 *** *** **
42 *** *** ***
43 *** *** **
44 *** **** ***
45 ** *** **
46 *** *** *
47 ** *** *
48 *** *** *
49 *** *** *
50 *** *** **
51 * ** NT
52 *** **** **
53 *** **** **
54 *** *** **
55 *** **** **
56 * **** **
57 *** *** *
58 ** ** NT
59 * *** NT
60 ** *** **
61 * *** NT
62 ** *** **
63 *** **** **
64 ** *** NT
65 *** **** ***
66 **** **** ***
67 * *** NT
68 ** *** NT
69 * *** NT
70 *** ** NT
71 * * NT
72 * ** NT
73 ** ** NT
74 ** *** NT
75 * * NT
76 ** *** *
77 * *** **
78 ** *** NT
79 *** *** NT
80 * *** NT
81 ** *** *
82 ** *** NT
83 ** *** ***
84 ** *** *
85 * *** **
86 ** **** *
87 ** **** **
88 * *** NT
89 * ** NT
90 * * NT
91 * * NT
92 * * NT
93 *** **** ***
94 *** **** **
95 * **** NT
96 ** **** NT
97 *** **** **
98 ** *** NT
99 *** **** ***
100 ** *** NT
101 ** **** ***
102 ** *** NT
103 ** **** NT
104 ** *** NT
105 * *** NT
106 * **** NT
107 *** *** ***
108 *** **** ***
109 * *** NT
110 * ** NT
111 *** **** NT
112 ** *** **
113 *** **** **
114 ** *** NT
115 * *** ***
116 * *** NT
117 * *** NT
118 ** **** **
119 ** *** *
120 *** *** NT
121 * *** NT
122 * *** NT
123 *** **** ***
124 * *** NT
125 * *** ***
126 * *** NT
127 * **** ***
128 *** **** ***
129 *** **** ***
130 ** *** NT
131 ** **** **
132 *** **** ***
133 *** **** ***
134 **** **** ****
135 *** **** ***
136 *** **** **
137 *** **** ***
138 ** **** **
139 *** *** NT
140 ** *** NT
141 ** *** **
142 * ** NT
143 *** **** ***
144 * *** NT
145 * *** NT
146 * **** **
147 * **** NT
148 * *** NT
149 *** **** ***
150 * *** NT
151 *** **** ***
152 *** **** ***
153 *** **** ***
154 * *** NT
155 * **** NT
156 *** **** ***
157 *** **** NT
158 *** **** NT
159 * **** NT
160 *** **** NT
161 **** **** ***
162 *** **** ***
163 *** **** NT
164 ** **** NT
165 *** **** NT
166 *** **** NT
167 ** **** **
168 * **** NT
169 *** **** *
170 *** **** **
171 **** **** **
172 *** **** NT
173 * *** NT
174 *** **** NT
175 *** *** NT
176 ** **** NT
177 *** **** NT
178 *** *** NT
179 *** **** **
180 *** **** NT
181 *** **** **
182 **** **** ***
183 *** **** **
184 *** **** ***
185 ** **** **
186 **** **** ***
187 **** **** ***
188 **** **** **
189 * * NT
190 **** **** **
191 * *** NT
192 ** **** NT
193 * *** NT
194 *** **** ***
195 **** **** **
196 *** *** **
197 * *** NT
198 ** **** NT
199 *** **** ***
200 ** *** NT
201 ** **** NT
202 ** *** NT
203 ** *** NT
204 *** **** ***
205 *** **** NT
206 * *** NT
207 NT
208 *** **** ***
209 **** **** ***
210 *** **** ***
211 *** *** **
212 * *** NT
213 **** **** ***
214 * **** **
215 *** **** ***
216 *** **** ***
217 *** **** **
218 ** *** NT
219 *** **** **
220 *** **** NT
221 *** **** ***
222 *** *** NT
223 *** **** NT
224 ** **** NT
225 *** **** ***
226 * *** NT
227 *** **** NT
228 * ** NT
229 * *** NT
230 * ** NT
231 * ** NT
232 *** **** NT
233 *** **** ***
234 ** **** NT
235 ** *** NT
236 ** *** NT
237 ** *** NT
238 *** **** ***
239 *** *** ***
240 * *** NT
241 ** *** NT
242 *** **** ***
243 ** **** ***
244 *** **** ***
245 **** **** ***
246 * ** NT
247 ** *** NT
248 *** **** ***
249 ** *** NT
250 ** *** NT
251 * ** NT
252 *** **** NT
253 **** **** ***
254 **** **** ****
255 *** *** NT
256 ** **** **
257 *** **** **
258 * *** NT
259 * *** NT
260 *** *** **
261 ** *** NT
262 *** **** **
263 * ** NT
264 * ** NT
265 *** **** *
266 **** **** ***
267 *** **** ***
268 **** **** ****
269 *** **** ***
270 **** **** ****
271 *** **** **
272 *** **** **
273 *** **** ***
274 * *** NT
275 *** **** ***
276 **** **** ***
277 * *** NT
278 **** **** ***
279 * *** *
280 *** **** **
281 * **** **
282 ** *** *
283 ** ** **
284 ** **** ***
285 *** **** ***
286 *** **** ***
287 *** **** **
288 **** **** ****
289 * **** ***
290 NT
291 NT
Пример 293. Фармацевтические препараты
(A) Ампулы для инъекций: Раствор 100 г активного ингредиента в соответствии с изобретением и 5 г динатрий гидрофосфата в 3 л бидистиллированной воды доводили до pH 6,5 с использованием 2 N хлористоводородной кислоты, стерильно фильтровали, переносили в ампулы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и герметично закрывали в стерильных условиях. Каждая ампула для инъекций содержала 5 мг активного ингредиента.
(B) Суппозитории: Смесь 20 г активного ингредиента в соответствии с изобретением расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, выливали в формы и давали охладиться. Каждый суппозиторий содержал 20 мг активного ингредиента.
(C) Раствор: Раствор получали из 1 г активного ингредиента в соответствии с изобретением, 9,38 г NaH2PO4⋅2H2O, 28,48 г Na2HPO4⋅12H2O и 0,1 г бензалконий хлорида в 940 мл бидистиллированной воды. pH доводили до 6,8 и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор можно использовать в форме глазных капель.
(D) Мазь: 500 мг активного ингредиента в соответствии с изобретением смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
(E) Таблетки: Смесь 1 кг активного ингредиента в соответствии с изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессовали с получением таблеток обычным способом так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.
(F) Таблетки с покрытием: Таблетки прессовали аналогично тому, как описано в Примере E, и затем наносили покрытие обычным способом с использованием покрытия из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
(G) Капсулы: 2 кг активного ингредиента в соответствии с изобретением использовали для заполнения твердых желатиновых капсул обычным способом так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.
(H) Ампулы: Раствор 1 кг активного ингредиента в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерильно фильтровали, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и герметично закрывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержала 10 мг активного ингредиента.
(I) Спрей для ингаляции: 14 г активного ингредиента в соответствии с изобретением растворяли в 10 л изотонического раствора NaCl и раствор переносили в коммерчески доступные контейнеры для распыления с насосным механизмом. Раствор можно вводить посредством спрея в рот или нос. Один впрыск (около 0,1 мл) соответствовал дозе около 0,14 мг.
Хотя многие варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящей заявке, очевидно, что базовые примеры могут быть изменены для обеспечения других вариантов осуществления, в которых используют соединения и способы по настоящему изобретению. Поэтому должно быть понятно, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые представлены в качестве примера.

Claims (119)

1. Соединение формулы I,
Figure 00000436
I
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
X представляет собой CH или N;
A-R3 выбирают из:
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
Figure 00000440
Figure 00000441
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000449
Figure 00000450
Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
Figure 00000457
Figure 00000458
Figure 00000459
Figure 00000460
Figure 00000461
Figure 00000462
Figure 00000463
Figure 00000464
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000467
Figure 00000468
Figure 00000469
Figure 00000470
Figure 00000471
Figure 00000472
Figure 00000473
Figure 00000474
Figure 00000475
Figure 00000476
Figure 00000477
Figure 00000478
Figure 00000479
Figure 00000480
Figure 00000481
Figure 00000482
Figure 00000483
Figure 00000484
Figure 00000485
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
Figure 00000489
Figure 00000490
Figure 00000491
Figure 00000492
Figure 00000493
Figure 00000494
Figure 00000495
Figure 00000496
Figure 00000497
Figure 00000498
Figure 00000499
Figure 00000500
Figure 00000501
Figure 00000502
Figure 00000503
Figure 00000504
Figure 00000505
Figure 00000506
Figure 00000507
Figure 00000508
Figure 00000509
Figure 00000510
Figure 00000511
Figure 00000512
Figure 00000513
Figure 00000514
Figure 00000515
Figure 00000516
Figure 00000517
Figure 00000518
Figure 00000519
Figure 00000520
Figure 00000521
Figure 00000522
Figure 00000523
Figure 00000524
Figure 00000525
Figure 00000526
Figure 00000527
Figure 00000528
Figure 00000529
Figure 00000530
Figure 00000531
Figure 00000532
Figure 00000533
Figure 00000534
Figure 00000535
Figure 00000536
Figure 00000537
Figure 00000538
Figure 00000539
Figure 00000540
Figure 00000541
Figure 00000542
Figure 00000543
Figure 00000544
Figure 00000545
Figure 00000546
Figure 00000547
Figure 00000548
Figure 00000549
Figure 00000550
Figure 00000551
Figure 00000552
Figure 00000553
Figure 00000554
Figure 00000555
Figure 00000556
Figure 00000557
Figure 00000558
Figure 00000559
Figure 00000560
Figure 00000561
Figure 00000562
Figure 00000563
Figure 00000564
Figure 00000565
Figure 00000566
Figure 00000567
Figure 00000568
Figure 00000569
Figure 00000570
Figure 00000571
Figure 00000572
Figure 00000573
Figure 00000574
Figure 00000575
Figure 00000576
Figure 00000577
Figure 00000578
Figure 00000579
Figure 00000580
Figure 00000581
Figure 00000582
Figure 00000583
Figure 00000584
Figure 00000585
Figure 00000586
Figure 00000587
Figure 00000588
Figure 00000589
Figure 00000590
Figure 00000591
Figure 00000592
Figure 00000593
Figure 00000594
Figure 00000595
Figure 00000596
Figure 00000597
Figure 00000598
Figure 00000599
Figure 00000600
Figure 00000601
Figure 00000602
Figure 00000603
Figure 00000604
Figure 00000605
Figure 00000606
Figure 00000607
Figure 00000608
Figure 00000609
Figure 00000610
Figure 00000611
Figure 00000612
Figure 00000613
Figure 00000614
Figure 00000615
Figure 00000616
Figure 00000617
Figure 00000618
Figure 00000619
Figure 00000620
Figure 00000621
Figure 00000622
Figure 00000623
Figure 00000624
Figure 00000625
Figure 00000626
Figure 00000627
Figure 00000628
Figure 00000629
Figure 00000630
Figure 00000631
Figure 00000632
Figure 00000633
Figure 00000634
Figure 00000635
Figure 00000636
Figure 00000637
Figure 00000638
Figure 00000639
Figure 00000640
Figure 00000641
Figure 00000642
Figure 00000643
Figure 00000644
Figure 00000645
Figure 00000646
Figure 00000647
Figure 00000648
Figure 00000649
Figure 00000650
Figure 00000651
Figure 00000652
и
Figure 00000653
;
X' представляет собой CН или N;
кольцо Z-R1 представляет собой
Figure 00000654
;
Ra отсутствует;
кольцо Y представляет собой пиридил, пиразол или тиадиазол;
R2 представляет собой –R или -C(O)R;
Rb отсутствует;
каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
2. Соединение по п. 1, где X представляет собой CH.
3. Соединение по п. 1, где X представляет собой N.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где кольцо Y представляет собой
Figure 00000655
5. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000656
Figure 00000657
Figure 00000658
Figure 00000659
Figure 00000660
Figure 00000661
Figure 00000662
Figure 00000663
Figure 00000664
Figure 00000665
Figure 00000666
Figure 00000667
Figure 00000668
Figure 00000669
Figure 00000670
Figure 00000671
Figure 00000672
Figure 00000673
Figure 00000674
Figure 00000675
Figure 00000676
Figure 00000677
Figure 00000678
Figure 00000679
Figure 00000680
Figure 00000681
Figure 00000682
Figure 00000683
Figure 00000684
Figure 00000685
Figure 00000686
Figure 00000687
Figure 00000688
Figure 00000689
Figure 00000690
Figure 00000691
Figure 00000692
Figure 00000693
Figure 00000694
Figure 00000695
Figure 00000696
Figure 00000697
Figure 00000698
Figure 00000699
Figure 00000700
Figure 00000701
Figure 00000702
Figure 00000703
Figure 00000704
Figure 00000705
Figure 00000706
Figure 00000707
Figure 00000708
Figure 00000709
Figure 00000710
Figure 00000711
Figure 00000712
Figure 00000713
Figure 00000714
Figure 00000715
Figure 00000716
Figure 00000717
Figure 00000718
Figure 00000719
Figure 00000720
Figure 00000721
Figure 00000722
Figure 00000723
Figure 00000724
Figure 00000725
Figure 00000726
Figure 00000727
Figure 00000728
Figure 00000729
Figure 00000730
Figure 00000731
Figure 00000732
Figure 00000733
Figure 00000734
Figure 00000735
Figure 00000736
Figure 00000737
Figure 00000738
Figure 00000739
Figure 00000740
Figure 00000741
Figure 00000742
Figure 00000743
Figure 00000744
Figure 00000745
Figure 00000746
Figure 00000747
Figure 00000748
Figure 00000749
Figure 00000750
Figure 00000751
Figure 00000752
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Фармацевтическая композиция для лечения IRAK-опосредованного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или наполнитель.
7. Способ ингибирования активности IRAK или его мутанта у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или контактирования указанного биологического образца с соединением по любому из пп. 1-5 или его физиологически приемлемой солью.
8. Способ лечения IRAK-опосредованного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-5.
RU2017120274A 2014-11-20 2015-11-19 Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применения RU2743718C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462082231P 2014-11-20 2014-11-20
US62/082,231 2014-11-20
PCT/US2015/061463 WO2016081679A1 (en) 2014-11-20 2015-11-19 Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017120274A RU2017120274A (ru) 2018-12-20
RU2017120274A3 RU2017120274A3 (ru) 2019-03-18
RU2743718C2 true RU2743718C2 (ru) 2021-02-24

Family

ID=54705914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017120274A RU2743718C2 (ru) 2014-11-20 2015-11-19 Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применения

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9790221B2 (ru)
EP (1) EP3221306B1 (ru)
JP (1) JP6787892B2 (ru)
KR (2) KR102683518B1 (ru)
CN (1) CN107108561B (ru)
AR (1) AR103138A1 (ru)
AU (1) AU2015349899B9 (ru)
CA (1) CA2964982C (ru)
DK (1) DK3221306T3 (ru)
ES (1) ES2772133T3 (ru)
HR (1) HRP20200179T1 (ru)
HU (1) HUE047586T2 (ru)
IL (1) IL252346B (ru)
LT (1) LT3221306T (ru)
MX (1) MX2017006266A (ru)
NZ (1) NZ730728A (ru)
PL (1) PL3221306T3 (ru)
PT (1) PT3221306T (ru)
RS (1) RS59974B1 (ru)
RU (1) RU2743718C2 (ru)
SG (1) SG11201702741SA (ru)
SI (1) SI3221306T1 (ru)
WO (1) WO2016081679A1 (ru)
ZA (1) ZA201702402B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201912656SA (en) 2015-04-22 2020-02-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrazole compounds and method for making and using the compounds
WO2017144633A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
ES2939232T3 (es) 2016-10-26 2023-04-20 Rigel Pharmaceuticals Inc Derivados de oxazol para uso como inhibidores de IRAK y método para su preparación
EP4212523A1 (en) 2016-10-26 2023-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
AU2017363313B2 (en) * 2016-11-22 2021-06-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinases and uses thereof
TW201837027A (zh) 2017-02-01 2018-10-16 以色列商以色列耶路撒冷希伯來大學伊索研究發展有限公司 吡唑衍生物及其用途
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
EP3620457A4 (en) * 2017-05-02 2021-01-06 Korea Research Institute of Chemical Technology COMPOUND DERIVED FROM PYRIMIDINE, OPTICAL ISOMER, OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, AND COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING A TYRO 3-RELATED DISEASE, CONSIDERING IT AS AN ACTIVE INGREDIENT
JP2020525513A (ja) * 2017-07-03 2020-08-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌および他の疾患を治療するためのａｔｆ４阻害剤としてのｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブタン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
KR20200037830A (ko) * 2017-08-09 2020-04-09 데날리 테라퓨틱스 인크. 화합물, 조성물 및 방법
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
AU2018396142A1 (en) 2017-12-26 2020-07-16 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
TWI727392B (zh) * 2018-08-13 2021-05-11 美商基利科學股份有限公司 噻二唑irak4抑制劑
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
MA54959A (fr) 2019-02-13 2021-12-22 Denali Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés
TW202045164A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商戴納立製藥公司 化合物、組合物及方法
MX2022002292A (es) 2019-08-30 2022-06-02 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirazol, formulaciones de los mismos y un metodo para usar los compuestos y/o formulaciones.
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2022217118A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Quanta Therapeutics, Inc. Pyrimidine based ras modulators and uses thereof
CN116514769B (zh) * 2022-01-21 2024-02-27 中国药科大学 4-羟基嘧啶-5-甲酰腙衍生物、制备方法、药物组合物和应用
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
WO2023154766A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Quanta Therapeutics, Inc. Kras modulators and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009054253A1 (ja) * 2007-10-26 2009-04-30 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
WO2010112210A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
WO2014008992A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Ares Trading S.A. Pyrimidine pyrazolyl derivatives
RU2013103539A (ru) * 2010-07-13 2014-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиразол[1, 5а] пиримидина и тиено[3, 2b]пиримидина в качестве модуляторов irak4

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090058276A1 (en) * 2007-08-20 2009-03-05 Holliday Bradley J METAL-CONTAINING POLYMERS and uses thereof
AU2009279940B2 (en) 2008-08-04 2014-01-16 Merck Patent Gmbh Novel phenylamino isonicotinamide compounds
JP2011098948A (ja) * 2009-06-25 2011-05-19 Yamagata Promotional Organization For Industrial Technology ビピリジン誘導体及びそれを含む有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2011084402A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
EP2822956A1 (en) * 2012-03-07 2015-01-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannose derivatives for treating bacterial infections
US20150041789A1 (en) * 2012-03-22 2015-02-12 Konica Minolta, Inc. Transparent electrode, electronic device, and organic electroluminescent element
JP6527163B2 (ja) * 2014-01-09 2019-06-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピリミジンピラゾリル誘導体及びｉｒａｋ阻害剤としてのその使用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009054253A1 (ja) * 2007-10-26 2009-04-30 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
WO2010112210A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
RU2013103539A (ru) * 2010-07-13 2014-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиразол[1, 5а] пиримидина и тиено[3, 2b]пиримидина в качестве модуляторов irak4
WO2014008992A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Ares Trading S.A. Pyrimidine pyrazolyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RS59974B1 (sr) 2020-03-31
BR112017009800A2 (pt) 2017-12-26
JP6787892B2 (ja) 2020-11-18
US10030013B2 (en) 2018-07-24
KR102683518B1 (ko) 2024-07-10
US9790221B2 (en) 2017-10-17
AU2015349899A1 (en) 2017-04-20
HRP20200179T1 (hr) 2020-05-01
CN107108561A (zh) 2017-08-29
AU2015349899B9 (en) 2020-06-25
KR20230158647A (ko) 2023-11-20
ZA201702402B (en) 2020-07-29
ES2772133T3 (es) 2020-07-07
PL3221306T3 (pl) 2020-09-07
AU2015349899B2 (en) 2020-02-06
SG11201702741SA (en) 2017-04-27
CN107108561B (zh) 2020-08-28
RU2017120274A (ru) 2018-12-20
IL252346A0 (en) 2017-07-31
WO2016081679A1 (en) 2016-05-26
US20180002327A1 (en) 2018-01-04
IL252346B (en) 2019-09-26
LT3221306T (lt) 2020-03-10
CA2964982A1 (en) 2016-05-26
EP3221306A1 (en) 2017-09-27
NZ730728A (en) 2022-04-29
DK3221306T3 (da) 2020-01-02
CA2964982C (en) 2022-07-05
EP3221306B1 (en) 2019-11-13
HUE047586T2 (hu) 2020-04-28
RU2017120274A3 (ru) 2019-03-18
AR103138A1 (es) 2017-04-19
SI3221306T1 (sl) 2020-03-31
PT3221306T (pt) 2020-02-19
US20160145252A1 (en) 2016-05-26
JP2017536369A (ja) 2017-12-07
MX2017006266A (es) 2017-08-14
KR20170086057A (ko) 2017-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2743718C2 (ru) Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применения
JP7328987B2 (ja) Ｉｉ型ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
KR102551597B1 (ko) Irak 억제제로서 피리다지논 매크로사이클 및 이의 용도
AU2016215185B2 (en) Macrocyclic compounds as IRAK 1/4 inhibitors and uses thereof
CA2996318A1 (en) Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof
US20230019491A1 (en) PYRIMIDINE TBK/IKKe INHIBITOR COMPOUNDS AND USES THEREOF
KR20200071756A (ko) 피리미딘 TBK/IKKε 억제제 화합물 및 이의 용도
BR112017009800B1 (pt) Compostos de heteroarila, seu uso, e composição farmacêutica