KR20170031780A - 파라믹소바이러스를 치료하기 위한 병용 요법 - Google Patents

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로렌스 엠. 블랏
레오니드 베이겔만
데이빗 버나드 스미스
광위 왕
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앨리오스 바이오파마 인크.
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Abstract

파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선, 치료 및/또는 예방하기 위한 화합물들의 병용물 및 그러한 화합물들의 병용물의 사용 방법이 본 명세서에 개시된다.

Description

파라믹소바이러스를 치료하기 위한 병용 요법{COMBINATION THERAPY FOR TREATING A PARAMYXOVIRUS}
임의의 우선권 출원에 대한 참조에 의한 포함
국외 또는 국내 우선권 주장이, 예를 들어 본 출원과 함께 출원된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 어떠한 모든 출원도 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참고로 포함된다.
서열 목록에 대한 언급
본 출원은 전자 포맷의 서열 목록과 함께 제출된다. 서열 목록은, 2015년 8월 3일자로 생성되고 크기가 대략 4 kb인, 파일명이 ALIOS086.txt인 파일로서 제공된다. 서열 목록의 전자 포맷의 정보는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 파라믹소바이러스(paramyxovirus) 바이러스성 감염을 개선, 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있는 화합물들의 병용물이 본 명세서에 개시되어 있다.
상기도 및 하기도 바이러스성 감염을 포함한 호흡기 바이러스성 감염은 매해마다 수백만명의 사람을 감염시키고 사망의 주요 원인이다. 상기도 바이러스성 감염은 코, 부비동(sinuses), 인두 및/또는 후두를 침범한다. 하기도 바이러스성 감염은 기관, 1차 기관지 및 폐를 포함한, 성대 아래에 있는 호흡계를 침범한다.
뉴클레오시드 유사체는, 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 둘 모두에서 항바이러스 활성을 발휘하는 것으로 밝혀져 있고, 이에 따라 바이러스성 감염의 치료에 대한 폭넓은 연구의 대상이 되어 온 화합물들의 부류이다. 뉴클레오시드 유사체들은 통상 치료적으로 불활성인(therapeutically inactive) 화합물들로서, 숙주 또는 바이러스 효소에 의해 그들 각각의 활성 항대사물제로 전환되고, 이는 다시, 바이러스 또는 세포 증식에 관여하는 중합효소를 억제할 수 있다. 활성화는, 하나 이상의 포스페이트 기의 첨가와 같은 다양한 기전에 의해 일어나거나, 또는 다른 대사 과정과 조합하여 일어난다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 파라믹소바이러스 바이러스 감염을 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 파라믹소바이러스 바이러스로 감염된 대상체에게 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 파라믹소바이러스 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 파라믹소바이러스 바이러스 감염을 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 파라믹소바이러스 바이러스로 감염된 세포를 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하며, 파라믹소바이러스 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는, 파라믹소바이러스 바이러스 감염을 개선 또는 치료하기 위한, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물의 유효량의 용도에 관한 것으로, 파라믹소바이러스 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는, 파라믹소바이러스 바이러스 감염을 개선 또는 치료하기 위한, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물의 유효량의 용도에 관한 것으로, 파라믹소바이러스 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염으로부터 선택될 수 있다.
도 1은 예시적인 항-RSV제를 나타낸다.
파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae family)는 단일 가닥 RNA 바이러스의 한 과이다. 파라믹소바이러스과의 몇몇 속(genus)은 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스 및 메타뉴모바이러스를 포함한다. 이들 바이러스는 오염된 호흡기 비말 또는 매개물과의 직접 또는 근접 접촉을 통해 사람에서 사람으로 전염될 수 있다.
인간 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus)(RSV)는 뉴모바이러스의 종 및 음성 단일-가닥 RNA 바이러스이다. RSV는 호흡기 감염을 야기할 수 있고, 세기관지염 및 폐렴과 관련될 수 있다. RSV 감염의 증상은 기침, 재채기, 콧물, 열, 식욕 감소, 인후염, 두통 및 천명을 포함한다. RSV는 전세계적으로 1세 미만의 소아에서 세기관지염 및 폐렴의 가장 일반적인 원인이고, 연령이 높은 소아 및 성인에서 기관기관지염의 원인일 수 있다. 미국에서는, 75,000 내지 125,000명의 영아가 RSV로 매년 입원한다. 65세 초과의 성인 중에서는, 14,000건의 사망 및 177,000건의 입원의 추산 건수가 RSV에 기인되어 왔다.
RSV로 감염된 사람들에 대한 치료 선택사항은 현재 제한되어 있다. 통상 세균성 감염을 치료하기 위해 처방되는 항생제, 및 일반의약품(over-the-counter medication)은 RSV를 치료하는 데 효과적이지 않고 단지 증상의 일부를 완화시키는 데 도움이 될 수 있을 뿐이다. 심각한 경우에는, 증상의 일부, 예컨대 천명을 완화시키기 위해 연무형(nebulized) 기관지확장제, 예컨대 알부테롤이 처방될 수 있다. RespiGam®(RSV-IGIV, MedImmune, 24개월 미만의 고위험 소아에 대해 승인됨) 및 Synagis®(팔리비주맙, MedImmune, 24개월 미만의 고위험 소아에 대해 승인됨)이 RSV에 대한 예방적 사용에 대해 승인되어 있고, Virzole®(에어로졸에 의한 리바비린, ICN pharmaceuticals)은 RSV의 치료에 대해 승인되어 있다.
파라인플루엔자 바이러스는 전형적으로 음성-센스(negative-sense) RNA 바이러스이다. 레스피로바이러스의 종은 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 및 3을 포함하고; 루불라바이러스의 종은 인간 파라인플루엔자 바이러스 2 및 4를 포함한다. 인간 파라인플루엔자 바이러스는 4개의 혈청형 유형(HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 및 HPIV-4)을 포함하고, 인간 파라인플루엔자 바이러스 4(HPIV-4)는 2개의 항원 하위그룹, A 및 B를 포함한다.인간 파라인플루엔자 바이러스는 상기도 및 하기도 감염을 야기할 수 있다. 인간 파라인플루엔자 바이러스 1(HPIV-1) 및 인간 파라인플루엔자 바이러스 2(HPIV-2)는 크루프(croup)와 관련될 수 있고; 인간 파라인플루엔자 바이러스 3(HPIV-3)은 세기관지염 및 폐렴과 관련될 수 있다. 미국 질병통제예방센터(Centers of Disease Control and Prevention)(CDC)에 따르면, 인간 파라인플루엔자 바이러스에 대한 백신이 없다.
메타뉴모바이러스의 한 종이 인간 메타뉴모바이러스이다. 인간 메타뉴모바이러스는 음성 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 인간 메타뉴모바이러스는 기도 감염, 예컨대 인간, 예를 들어 어린 소아에서의 상기도 및 하기도 감염을 야기할 수 있다.
호흡기 감염은 감기, 크루프, 폐렴, 기관지염, 기관기관지염 및 세기관지염을 포함한다. 증상은 기침, 콧물, 코막힘, 인후염, 열, 호흡곤란, 비정상적으로 빠른 호흡, 천명, 구토, 설사 및 귀 감염을 포함할 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 좌우한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 "R" 기(들), 예컨대, 제한 없이, R1A, R2A, R3A, R4A, R5A, R6A , R7A, R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A, R14A, R15A , R16A, R17A, R18A, R19A, R20A, R21A, R22A, R23A, R24A , R25A, R26A, R27A, R28A, R29A, R30A, R31A, R32A, R33A, R34A, R35A, R36A, R37A 및 R38A는 지시된 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 2개의 "R" 기가 "함께 결합되는" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기들 및 그들이 부착되어 있는 원자들은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRaRb 기의 Ra와 Rb가 "함께 결합되는" 것으로 지시되어 있는 경우, 이는 이들이 서로 공유 결합되어 고리를 형성함을 의미한다:
Figure pct00001
게다가, 대안으로서, 2개의 "R" 기가, 그들이 부착되어 있는 원자(들)와 "함께 결합되어" 고리를 형성하는 것으로 기재되어 있는 경우, R 기들은 앞서 정의된 변수 또는 치환체로 제한되지 않는다.
기가 "선택적으로 치환된"으로 기재되어 있는 경우에는 언제든지, 그 기는 비치환되거나 또는 지시된 치환체들 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환체(들)는 지시된 치환체들 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 기는 하기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아이소시아네이토, 티오시아네이토, 아이소티오시아네이토, 니트로, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 일치환된 아미노 기 및 이치환된 아미노 기.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 내의 탄소 원자의 개수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 기의 고리 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리(들), 사이클로알케닐의 고리(들), 아릴의 고리(들), 헤테로아릴의 고리(들) 또는 헤테로알리사이클릴의 고리(들)는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 기에 관하여 지정되어 있지 않다면, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소 기를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만(그것이 본 명세서에 나타나는 경우에는 언제든지, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 종점을 포함하여 최대 20개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만), 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다. 알킬 기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내는데, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 결코 한정되지 않는다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예에는 알레닐, 비닐메틸, 및 에테닐이 포함된다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알키닐의 예에는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다. 알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알킬 기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이로 결코 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하지만; 이중 결합이 하나 초과로 존재한다면, 이들은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 "아릴"일 것이다). 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아릴"은, 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는, 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함함)을 지칭한다. 아릴 기 내의 탄소 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예에는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1 내지 5개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 고리(들) 내의 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 고리(들) 내에 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 내에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 5개 또는 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예에는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 및 트라이아진이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 최대 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭하는데, 여기서는 탄소 원자들이 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께, 상기 고리 시스템을 구성한다. 헤테로사이클은 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있지만, 이러한 불포화 결합은 완전히 비편재화된 파이-전자계가 모든 고리 전체에 걸쳐 발생되지 않는 방식으로 위치된다. 헤테로원자(들)는 탄소 이외의 원소로서, 이에는 산소, 황, 및 질소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유하여, 그 정의에 옥소-시스템 및 티오-시스템, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 추가적으로, 헤테로알리사이클릭 내의 임의의 질소는 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릭 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예에는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및 3,4-메틸렌다이옥시페닐)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 아릴 기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 벤질, 2-페닐(알킬), 3-페닐(알킬), 및 나프틸(알킬)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 2-티에닐(알킬), 3-티에닐(알킬), 푸릴(알킬), 티에닐(알킬), 피롤릴(알킬), 피리딜(알킬), 아이속사졸릴(알킬), 이미다졸릴(알킬), 및 이들의 벤조-융합 유사체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"(헤테로알리사이클릴)알킬" 및 "(헤테로사이클릴)알킬"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴릭 기를 지칭한다. 헤테로사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"저급 알킬렌 기"는 직쇄 -CH2- 테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키도록 결합을 형성한다. 예에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환체(들)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이며, 이는 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아실"은, 치환체로서, 카르보닐 기를 통해 연결된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴이 포함된다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "하이드록시알킬"은 수소 원자들 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬 기는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 및 2,2-다이하이드록시에틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알킬 기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알콕시"는 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)으로 대체된 -O-알킬 기를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. O-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트라이할로메탄설포닐" 기는 "X3CSO2-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.
"트라이할로메탄설폰아미도" 기는 "X3CS(O)2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, 및 RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로알리사이클릴)알킬이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
"아이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.
"아이소티오시아네이토" 기는 "-NCS" 기를 지칭한다.
"메르캅토" 기는 "-SH" 기를 지칭한다.
"카르보닐" 기는 C=O 기를 지칭한다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 7열의 방사선-안정성(radio-stable) 원자들, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 임의의 하나를 의미한다.
치환체의 개수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시 기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 그들의 일반적인 사용법, 인식되는 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
용어 "-N-연결된 아미노산"은 주쇄 아미노 또는 일치환된 아미노 기를 통해 지시된 모이어티(moiety)에 부착된 아미노산을 지칭한다. -N-연결된 아미노산에서 아미노산이 부착되는 경우, 주쇄 아미노 또는 일치환된 아미노 기의 일부인 수소들 중 하나가 존재하지 않고 아미노산이 질소를 통해 부착된다. N-연결된 아미노산은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "-N-연결된 아미노산 에스테르 유도체"는 주쇄 카르복실산 기가 에스테르 기로 전환된 아미노산을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 에스테르 기는 알킬-O-C(=O)-, 사이클로알킬-O-C(=O)-, 아릴-O-C(=O)- 및 아릴(알킬)-O-C(=O)-로부터 선택되는 화학식을 갖는다. 에스테르 기의 비제한적인 목록은 하기의 치환 및 비치환된 버전을 포함한다: 메틸-O-C(=O)-, 에틸-O-C(=O)-, n-프로필-O-C(=O)-, 아이소프로필-O-C(=O)-, n-부틸-O-C(=O)-, 아이소부틸-O-C(=O)-, tert-부틸-O-C(=O)-, 네오펜틸-O-C(=O)-, 사이클로프로필-O-C(=O)-, 사이클로부틸-O-C(=O)-, 사이클로펜틸-O-C(=O)-, 사이클로헥실-O-C(=O)-, 페닐-O-C(=O)-, 벤질-O-C(=O)-, 및 나프틸-O-C(=O)-. N-연결된 아미노산 에스테르 유도체는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "-O-연결된 아미노산"은 그의 주쇄 카르복실산 기로부터의 하이드록시를 통해 지시된 모이어티에 부착된 아미노산을 지칭한다. -O-연결된 아미노산에서 아미노산이 부착되는 경우, 그의 주쇄 카르복실산 기로부터의 하이드록시의 일부인 수소가 존재하지 않고 아미노산이 산소를 통해 부착된다. O-연결된 아미노산은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노산"은 임의의 아미노산(표준 및 비표준 아미노산 둘 모두)을 지칭하며, 이에는 α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산 및 δ-아미노산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 아미노산의 예에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 아미노산의 추가의 예에는 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노아이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "인터페론"은 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 바와 같이 사용된다. 몇몇 유형의 인터페론이 당업자에게 알려져 있으며, 예컨대 1형 인터페론, 2형 인터페론 및 3형 인터페론이다. 예의 비제한적 목록에는 알파-인터페론, 베타-인터페론, 델타-인터페론, 감마 인터페론, 람다 인터페론, 오메가-인터페론, 타우-인터페론, x-인터페론, 컨센서스(consensus) 인터페론 및 아시알로(asialo)-인터페론이 포함된다. 인터페론은 페길화될(pegylated) 수 있다. 1형 인터페론의 예에는 인터페론 알파 1A, 인터페론 알파 1B, 인터페론 알파 2A, 인터페론 알파 2B, 페길화-인터페론 알파 2a (PEGASYS, Roche), 재조합 인터페론 알파 2a (ROFERON, Roche), 흡입형(inhaled) 인터페론 알파 2b (AERX, Aradigm), 페길화-인터페론 알파 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON, Schering), 재조합 인터페론 알파 2b (INTRON A, Schering), 페길화 인터페론 알파 2b (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), 인터페론 베타-1a (REBIF, Serono, Inc. 및 Pfizer), 컨센서스 인터페론 알파 (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical)가 포함된다. 2형 인터페론의 예에는 인터페론 감마 1, 인터페론 감마 2 및 페길화 인터페론 감마가 포함되고; 3형 인터페론의 예에는 인터페론 람다 1, 인터페론 람다 2 및 인터페론 람다 3이 포함된다.
용어 "포스포로티오에이트" 및 "포스포티오에이트"는 일반 화학식
Figure pct00002
의 화합물, 이의 양성자화 형태(예를 들어,
Figure pct00003
및
Figure pct00004
) 및 이의 호변이성질체(예컨대,
Figure pct00005
)를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포스페이트"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이의 통상적인 의미로 사용되고, 이의 양성자화 형태(예를 들어,
Figure pct00006
및
Figure pct00007
)를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "모노포스페이트", "다이포스페이트", 및 "트라이포스페이트"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이들의 통상적인 의미로 사용되고, 양성자화 형태를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "보호기" 및 "보호기들"은 분자 내의 기존의 기가 원치 않는 화학 반응을 거치는 것을 방지하기 위해 분자에 부가되는 임의의 원자 또는 원자들의 군을 지칭한다. 보호기 모이어티의 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999], 및 문헌[J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 기재되어 있으며, 이들 둘 모두는 적합한 보호기를 개시하려는 제한된 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 보호기 모이어티는, 그것이 소정 반응 조건에 대해 안정하고 당업계로부터 알려진 방법을 사용하여 편리한 단계에서 용이하게 제거되도록 하는 방식으로 선택될 수 있다. 보호기의 비제한적인 목록은 벤질; 치환된 벤질; 알킬카르보닐 및 알콕시카르보닐(예를 들어, t-부톡시카르보닐(BOC), 아세틸, 또는 아이소부티릴); 아릴알킬카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐); 치환된 메틸 에테르(예를 들어, 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴(예를 들어, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-부틸다이메틸실릴, 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸다이페닐실릴); 에스테르(예를 들어, 벤조에이트 에스테르); 카르보네이트(예를 들어, 메톡시메틸카르보네이트); 설포네이트(예를 들어, 토실레이트 또는 메실레이트); 어사이클릭 케탈(예를 들어, 다이메틸 아세탈); 사이클릭 케탈(예를 들어, 1,3-다이옥산, 1,3-다이옥솔란, 및 본 명세서에 기재된 것들); 어사이클릭 아세탈; 사이클릭 아세탈(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들); 어사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 다이티오케탈(예를 들어, 1,3-다이티안 또는 1,3-다이티올란); 오르토에스테르(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들) 및 트라이아릴메틸 기(예를 들어, 트라이틸; 모노메톡시트라이틸(MMTr); 4,4'-다이메톡시트라이틸(DMTr); 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸(TMTr); 및 본 명세서에 기재된 것들)를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 그것이 투여되는 유기체에 대해 상당한 자극을 야기하지 않는 화합물의 염을 지칭하고, 그러한 염은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않는다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기 산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예로서, 용어 '구비하는'은 '제한 없이, 구비하는', '구비하지만, 이로 한정되지 않는' 등의 의미로 읽혀져야 하고; 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '포함하는'은 '구비하는', '함유하는', 또는 '에 의해 특징지어지는'과 동의어이고, 포괄적 또는 개방형이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '구비한다'는 '구비하지만 한정되지 않는다'로 해석되어야 하고; 용어 '예'는 논의에서 아이템의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, 이의 총망라한 또는 제한적인 목록이 아니고; '바람직하게는', '바람직한', '원하는', 또는 '요망하는' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어의 사용은 소정의 특징부들이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 본질적이거나, 또는 심지어는 중요한 것임을 내포하는 것으로 이해되어서는 안 되고, 대신에 단지 특정 실시 형태에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적 또는 추가의 특징부를 강조하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 용어 "포함하는"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 공정과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 공정이 적어도 언급된 단계들을 포함하지만, 추가의 단계들을 포함할 수 있을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'과 연결된 아이템들의 군은 그러한 아이템들의 각각 하나하나가 군 내에 존재할 것을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되고, 오히려 명백히 달리 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀져야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'과 연결된 아이템들의 군은 그러한 군 사이에서의 상호 배제성을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되고, 오히려 명백히 달리 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀져야 한다.
본 명세서에서의 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 응용에 적절한 바와 같이 복수를 단수로 그리고/또는 단수를 복수로 변환할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명료함을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛이 청구범위에 언급된 몇몇 아이템의 기능을 충족시킬 수 있다. 소정의 수단이 서로 상이한 종속항에서 언급되어 있다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 기호는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백히 나타나 있지 않다면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배치 또는 S-배치 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 게다가, 하나 이상의 이중 결합(들)을 가져서 E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다.
마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함시키고자 함이 이해된다. 예를 들어, 포스페이트 및 포스포로티오에이트 기의 모든 호변이성질체를 포함시키고자 한다. 포스포로티오에이트의 호변이성질체의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
. 더욱이, 당업계에 알려진 헤테로사이클릭 염기의 모든 호변이성질체를 포함시키고자 하며, 이에는 천연 및 비천연 푸린-염기 및 피리미딘-염기의 호변이성질체가 포함된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 가수를 갖는 경우, 가수는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)로 채워져야 함이 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인되는, 예를 들어 증가된 생체내(in vivo) 반수명 또는 감소된 투여량 요건과 같은 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 병용물은 결정성 형태(이는 다형체로도 알려져 있으며, 이는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함함), 비정질 상(phase), 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물이 용매가 물인 경우에 형성되거나, 알코올레이트가 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위하여 비용매화 형태와 등가인 것으로 여겨진다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 상한치 및 하한치, 그리고 그 범위의 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
화합물 (A)
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 대체로 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이며:
Figure pct00012
(A);
상기 식에서, R1은 H(수소), 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산,
Figure pct00013
및
Figure pct00014
로부터 선택될 수 있고; R2는 클로로(Cl) 또는 아지도(N3)일 수 있고; R3은 OH, -OC(=O)RA1 및 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산으로부터 선택될 수 있고; R4 및 R5는 독립적으로 H(수소) 또는 D(중수소)일 수 있고; R6 및 R7은 독립적으로 부재, H(수소),
Figure pct00015
,
Figure pct00016
및
Figure pct00017
일 수 있고; R8, R9 및 각각의 R10은 독립적으로 부재하거나 H(수소)일 수 있고; RA1은 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있고; RA2는 독립적으로 H(수소), 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -O-아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴,
Figure pct00018
및
Figure pct00019
로부터 선택될 수 있고; RA3은 H(수소), 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있고; RC1 및 RC2는 독립적으로 H(수소), 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있고; m은 1 또는 2일 수 있고; s는 0, 1, 2 또는 3일 수 있고; t는 0 또는 1일 수 있고; Z1은 O(산소) 또는 S(황)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 H(수소)일 수 있다. R1이 H인 경우, 화합물 (A)는 뉴클레오시드일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 아실일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 -C(=O)RB1일 수 있으며, 여기서 RB1은 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5-8 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, RB1은 치환된 C1-12 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RB1은 비치환된 C1-12 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RB1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산일 수 있다. 적합한 O-연결된 아미노산의 예에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함된다. 적합한 아미노산의 추가의 예에는 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노아이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, O-연결된 아미노산은 구조
Figure pct00020
를 가질 수 있으며, 여기서 RB2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴, 선택적으로 치환된 C10 아릴 및 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; RB3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4-알킬일 수 있거나; 또는 RB2와 RB3은 함께 결합되어 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 당업자는 R1이 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산인 경우, 화합물 (A)의 R1O-의 산소는 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산의 일부임을 이해한다. 예를 들어, R1이
Figure pct00021
인 경우, "*"로 표시된 산소는 화합물 (A)의 R1O-의 산소이다.
RB2가 치환된 경우, RB2는 N-아미도, 메르캅토, 알킬티오, 선택적으로 치환된 아릴, 하이드록시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, O-카르복시 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, RB2는 비치환된 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RB2는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RB2는 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RB3은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RB3은 선택적으로 치환된 C1-4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 일 실시 형태에서, RB3은 메틸일 수 있다. RB2 및 RB3에 대해 선택되는 기에 따라, RB2 및 RB3이 부착되어 있는 탄소가 키랄 중심일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RB2 및 RB3이 부착되어 있는 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RB2 및 RB3이 부착되어 있는 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, R1은
Figure pct00022
일 수 있다. R1이
Figure pct00023
인 경우, 일부 실시 형태에서, R6 및 R7 중 적어도 하나는 부재하거나 H일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6 및 R7 둘 모두는 독립적으로 부재하거나 H일 수 있다. 당업자는 R6 및 R7 둘 모두가 독립적으로 부재하거나 H일 수 있는 경우, 화합물 (A)는 모노포스페이트일 수 있음을 이해한다. 당업자는 또한, R6 및/또는 R7이 부재하는 경우, R6 및/또는 R7과 회합된 산소(들)는 음전하를 가질 것임을 이해한다. 예를 들어, R6이 부재하는 경우, R6과 회합된 산소는 회합된 음전하(associated negative charge)를 가질 것이다.
일부 실시 형태에서, R6 및 R7 중 적어도 하나는
Figure pct00024
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6 및 R7 둘 모두는
Figure pct00025
일 수 있다. R6 및 R7 중 하나 또는 둘 모두가
Figure pct00026
인 경우, RC1 및 RC2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있고; RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -O-아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴,
Figure pct00027
및
Figure pct00028
로부터 선택될 수 있고; 및 Z1은 독립적으로 O(산소) 또는 S(황)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RC1 및 RC2는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RC1 및 RC2 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RA2는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RA2는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, RA2는 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 -O-아릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, RA2는 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Z1은 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z1은 S(황)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, s는 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, s는 1일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, s는 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, s는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, s는 0일 수 있고, RA2는
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6 및 R7 중 하나 또는 둘 모두는 아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸(POC)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6 및 R7 중 하나 또는 둘 모두는 피발로일옥시메틸(POM)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6 및 R7 둘 모두는 선택적으로 치환된 아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸 기이고, 선택적으로 치환된 비스(아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)(비스(POC)) 전구약물을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6 및 R7은 둘 모두 선택적으로 치환된 피발로일옥시메틸 기이고, 선택적으로 치환된 비스(피발로일옥시메틸)(비스(POM)) 전구약물을 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6 및 R7은 둘 모두
Figure pct00031
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6 및 R7 중 적어도 하나는
Figure pct00032
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RA3은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RA3은 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, RA3은 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RA3은 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 직쇄) 및 헥실(분지형 및 직쇄)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, t는 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, t는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6 및 R7 중 하나 또는 둘 모두는 선택적으로 치환된 S-아실티오에틸(SATE)이고, 선택적으로 치환된 SATE 에스테르 전구약물을 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6 및 R7 중 하나는
Figure pct00033
일 수 있고, R6 및 R7 중 다른 하나는 부재하거나 H일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은
Figure pct00034
일 수 있고, R8, R9 및 각각의 R10은 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있고; m은 1 또는 2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 1일 수 있고, R8, R9 및 R10은 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, m은 2일 수 있고, R8, R9 및 각각의 R10은 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있다. 당업자는 m이 1인 경우, R1이 다이포스페이트일 수 있음을 이해한다. 마찬가지로, 당업자는 m이 2인 경우, R1이 트라이포스페이트일 수 있음을 이해한다. R8, R9 및/또는 R10이 부재하는 경우, 당업자는 R8, R9 및/또는 R10과 회합된 산소가 회합된 음전하를 가질 것임을 이해한다. 예를 들어, R8이 부재하는 경우, R8과 회합된 산소는 음전하를 가질 것이며, 이는 O-로서 나타낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, R2는 클로로일 수 있어서, 2'-위치가 클로로메틸 기로 치환되도록 한다. 다른 실시 형태에서, R2는 아지도일 수 있어서, 2'-위치가 아지도메틸 기로 치환되도록 한다.
고리의 3'-위치에 부착된 기는 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3은 OH일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3은 -OC(=O)RA1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RA1은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산, 예컨대 O-연결된 알파-아미노산일 수 있다. R3이 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산인 경우에, R3은 구조
Figure pct00035
를 가질 수 있으며, 여기서 RB3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴, 선택적으로 치환된 C10 아릴 및 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; RB4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4-알킬일 수 있거나; 또는 RB3과 RB4는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
RB3이 치환된 경우, RB3은 N-아미도, 메르캅토, 알킬티오, 선택적으로 치환된 아릴, 하이드록시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, O-카르복시 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, RB3은 비치환된 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RB3은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RB3은 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RB4는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RB4는 선택적으로 치환된 C1-4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 일 실시 형태에서, RB4는 메틸일 수 있다. RB3 및 RB4에 대해 선택되는 기에 따라, RB3 및 RB4가 부착되어 있는 탄소가 키랄 중심일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RB3 및 RB4가 부착되어 있는 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RB3 및 RB4가 부착되어 있는 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
적합한
Figure pct00036
및
Figure pct00037
의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
및
Figure pct00051
.
일부 실시 형태에서, R4 및 R5는 둘 모두 수소(H)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4 및 R5는 둘 모두 중수소(D)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R4 및 R5 중 하나는 수소일 수 있고, R4 및 R5 중 다른 하나는 중수소일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 수소를 갖는 화합물 (A)의 임의의 위치에서, 수소는 수소의 동위원소, 예컨대 수소-2(중수소)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (A)는 화합물 (A1)일 수 있다. 화합물 (A1)의 일부 실시 형태가 표 A에 제공되어 있다.
Figure pct00052
(A1)
[표 A]
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
표 A의 일부 실시 형태에서, R1은 수소일 수 있다. 표 A의 일부 실시 형태에서, R1은 중수소일 수 있다. 표 A의 또 다른 실시 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 아실일 수 있으며, 예를 들어 R1은 -C(=O)C1-6 알킬일 수 있다. 표 A의 일부 실시 형태에서, R3은 OH일 수 있다. 표 A의 다른 실시 형태에서, R3은 -OC(=O)RA1일 수 있다. 표 A의 일부 실시 형태에서, R1은 수소일 수 있고, R3은 OH일 수 있다. 표 A의 다른 실시 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 아실일 수 있고, R3은 -OC(=O)RA1일 수 있다. 표 A의 일부 실시 형태에서, R1은 -C(=O)C1-6 알킬일 수 있고, R3은 -OC(=O)C1-6 알킬일 수 있다. 표 A의 일부 실시 형태에서, R1은
Figure pct00059
일 수 있고, R3은
Figure pct00060
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1 및/또는 R3은 하나 이상의 중수소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, R1은 중수소일 수 있거나 R1은
Figure pct00061
일 수 있고/있거나, R3은
Figure pct00062
일 수 있거나 R3은 OD일 수 있다.
화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 사슬-종결제로서 작용하여 바이러스, 예컨대 파라믹소바이러스의 복제를 억제할 수 있다.
화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
및
Figure pct00066
, 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
, 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00070
및
Figure pct00071
, 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 (B)
다양한 화합물이 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항-RSV 항체, 융합 단백질 억제제, N-단백질 억제제, RSV 중합효소 억제제, IMPDH 억제제, 인터페론 및 상기 RSV 바이러스를 억제하는 기타 화합물, 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항-RSV제일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (B)는 항-RSV 항체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 항-RSV 항체의 예에는 RSV-IGIV (RespiGam®), 팔리비주맙 (Synagis®, 키메라 인간화 IgG 단일클론 항체) 및 모타비주맙 (MEDI-524, 인간화 단일클론 항체), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (B)는 융합 단백질 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 융합 단백질 억제제의 비제한적인 목적은 하기를 포함한다: 1-사이클로프로필-3-[[1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (BMS-433771), 4,4"-비스-{4,6-비스-[3-(비스-카르바모일메틸-설파모일)-페닐아미노]-(1,3,5)트라이아진-2-일아미노}-바이페닐-2,2"-다이설폰산 (RFI-641), 4,4'-비스[4,6-다이[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카르바모일에틸)-설포닐리미노]-1,3,5-트라이아진-2-일아미노]-바이페닐-2,2'-다이설폰산, 이나트륨 염 (CL387626), 2-[[2-[[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]아미노]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-메틸-3-피리디놀 (JNJ-2408068), 2-[[6-[[[2-(3-하이드록시프로필)-5-메틸페닐]아미노]메틸]-2-[[3-(모르폴린-4-일)프로필]아미노]벤즈이미다졸-1-일]메틸]-6-메틸피리딘-3-올 (TMC-353121), 5,5′-비스[1-(((5-아미노-1H-테트라졸릴)이미노)메틸)]2,2′,4′′-메틸리딘트리스페놀 (VP-14637, MDT-637), N-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-N-메틸-3-(6-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[3,4-a]프탈라진-3-일)벤젠설폰아미드 (P13), 2-((2-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-올 (R170591), 1,4-비스(3-메틸피리딘-4-일)-1,4-다이아제판 (C15), (R)-9b-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1',2':1,2]피롤로[3,4-c]피리딘-5(9bH)-온 (BTA9981), [2,2-비스(도코실록시-옥시메틸)프로필-5-아세타오아미도-3,5-다이데옥시-4,7,8,9-테트라-O-(소듐-옥시설포닐)-D-글리세로-D-갈락토-2-노눌로피라노시드]오네이트 (MBX-300), BTA-C286, N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-클로로페닐)메탄설폰아미드 (GS-5806), 항-RSV 나노항체(nanobody)(예를 들어, ALX-0171(3가 나노항체, 예를 들어 2010년 6월 7일자로 출원된 미국 특허 출원 공개 제2012/0128669호에 기재된 것들, 이는 나노항체의 설명에 대한 그의 제한된 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함됨), Ablynx) 및 펩티드 융합 억제제(예컨대, 서열 DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL을 갖는 펩티드 (T-67, 서열 번호 1, 2000년 2월 29일자로 출원된 미국 특허 제6,623,741호), 및 서열 FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST를 갖는 펩티드 (T-118, 서열 번호 2, 2000년 2월 29일자로 출원된 미국 특허 제6,623,741호), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염. 미국 특허 제6,623,741호는 펩티드 융합 억제제에 대한 그의 설명의 제한된 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (B)는 N-단백질 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 예시적인 N-단백질 억제제는 (S)-1-(2-플루오로페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)우레아 (RSV-604), STP-92 (나노입자 기반 전달 시스템을 통해 전달되는 siRNA, Sirnaomics) 및 iKT-041 (Inhibikase), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (B)는 RSV 중합효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. RSV 중합효소 억제제의 예에는 6-{4-[(바이페닐-2-일카르보닐) 아미노]벤조일}-N-사이클로프로필-5,6-다이하이드로-4H-티에노[3,2-d][1]벤즈아제핀-2-카르복스아미드 (YM-53403), N-사이클로프로필-5-(4-(2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미도)벤조일)-5,6,7,10-테트라하이드로벤조[b]사이클로펜타[d]아제핀-9-카르복스아미드, 6-(4-(2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)니코틴아미도)벤조일)-N-사이클로프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드, 4-아미노-8-(3-{[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)-6,6-다이메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-1H-이미다조[4,5-h]-아이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-다이온 (CAS 등록 번호 851658-10-1) 및 6-(4-(2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)니코틴아미도)벤조일)-N-사이클로프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드 (AZ27), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (B)는 IMPDH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. IMPDH 억제제의 비제한적인 목록에는 리바비린, 5-에티닐-1-베타-D-리보푸라노실이미다졸-4-카르복스아미드 (EICAR), 4-하이드록시-3-베타-D-리보푸라노실피라졸-5-카르복스아미드 (피라조푸린), 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복스이미드아미드 (타리바비린, 비라미딘), 1,3,4-티아다이아졸-2-일시안아미드 (LY253963), 테트라하이드로푸란-3-일-3-(3-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)우레이도)벤질카르바메이트 (VX-497), (4E)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-2-벤조푸란-5-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (마이코페놀산) 및 2-모르폴린-4-일에틸-(E)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1H-2-벤조푸란-5-일)-4-메틸헥스-4-에노에이트 (마이코페놀레이트 모페틸), 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (B)는 인터페론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 인터페론의 예가 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, 인터페론은 페길화 인터페론일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인터페론은 1형 인터페론, 예를 들어 알파-인터페론(IFN-α)일 수 있다. 예시적인 알파-인터페론은 페길화 인터페론-알파-2a (PEGASYS®), 페길화 인터페론-알파-2b (PEG-INTRON®) 및 인터페론 알파콘-1 (INFERGEN®)을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 1형 인터페론은 베타-인터페론(IFN-β)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인터페론은 2형 인터페론일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 인터페론은 3형 인터페론, 예컨대 람다-인터페론(IFN-λ) 및 페길화 인터페론 람다일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (B)는 RSV 바이러스를 억제하는 기타 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. RSV 바이러스를 억제하는 기타 화합물의 예에는 이중 가닥 RNA 올리고뉴클레오티드, 5-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]-아이속사졸-4-카르복스아미드 (레플루모마이드), N-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-((1-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로판아미드 (JMN3-003), Medi-559, Medi-534, Medi-557, 재조합 인간 CC10의 기관내 제형 (CG-100), 고역가(high titer) 인간 면역글로불린 (RI-001, ADMA Biologics Inc.) 및 G 단백질에 대한 비-중화 mAb (mAb 131-2G), 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 이중 가닥 RNA 올리고뉴클레오티드의 비제한적인 목록은 ALN-RSV01(센스 가닥 서열(5'에서 3'으로) GGCUCUUAGCAAAGUCAAGdTdT (서열 번호 3) 및 안티센스 가닥 서열(5'에서 3'으로) CUUGACUUUGCUAAGAGCCdTdT (서열 번호 4)를 갖는 siRNA제) 및 ALN-RSV02이다. ALN-RSV01 및/또는 ALN-RSV02에 관한 추가의 정보를 2008년 12월 15일자로 출원된 미국 특허 출원 공개 제2009/0238772호(Alnylam Pharmaceuticals)에서 찾을 수 있다.
화합물 (B)에 대한 추가의 화합물은 하기 화학식/화합물에 의해 포함될 수 있는 화합물을 포함한다. 하기의 화학식/화합물 각각에 대하여, 각각의 변수는 단지 각각의 개별 섹션에만 관련된다. 예를 들어, 화학식 (B1)의 화합물의 경우, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 (B1)의 화합물 아래에 열거된 변수는 단지 화학식 (B1)의 화합물만을 지칭하고, 화학식 (B2)의 화합물 또는 이 섹션에 제공된 임의의 다른 화학식/화합물은 지칭하지 않는다.
화학식 (B1)의 화합물
일반 화학식 (B1)의 화합물은 2013년 12월 19일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2013/186333호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B1)은 하기 구조, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물을 갖는다:
Figure pct00072
(상기 식에서, Het는 화학식 (b), (c), (d) 또는 (e)를 갖는 헤테로사이클일 수 있으며:
Figure pct00073
각각의 X는 독립적으로 C 또는 N일 수 있되; 단, 적어도 하나의 X는 N이고; R1b는 Het가 화학식 (b)를 갖고 X가 C인 경우에 존재할 수 있고; 각각의 R1b는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; R1b는 그것이 결합되어 있는 X가 N인 경우에 부재하고; R2b는 -(CR8R9)m-R10b일 수 있고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, COOCH3 및 CONHSO2CH3으로부터 선택될 수 있고; 각각의 R7은 독립적으로 OH, C1-C6 알킬옥시, NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나; 또는 R8과 R9는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성할 수 있으며, 상기 지방족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; R10b는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, O-벤질, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONR8R12, N(R8)CON(R8R9), N(R8)COOR12, 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; m은 2 내지 6의 정수일 수 있고; R11은 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택될 수 있으며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되고; R12는 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택될 수 있으며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되거나; 또는 R12는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬일 수 있으며; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되고; R1c는 Het가 화학식 (c)를 갖는 경우에 존재할 수 있고; 각각의 R1c는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7c), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; R3c는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 및 CO(R7c)로부터 선택될 수 있고; R2c는 -(CR8R9)m-R10c일 수 있고; R7c는 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), N(C1-C6 알킬)2, NR8R9 및 NR9R10c로부터 선택될 수 있고; R10c는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; R1d는 Het가 화학식 (d)를 갖고 X가 C인 경우에 존재할 수 있고; 각각의 R1d는 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택되고; R1d는 그것이 결합되어 있는 X가 N인 경우에 부재하고; R3d는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, 및 CO(R7)로부터 선택될 수 있고; R2d는 -(CR8R9)m-R10d일 수 있고; R10d는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; 각각의 Y는 독립적으로 C 또는 N일 수 있고; R1e는 Het가 화학식 (e)를 갖고 Y가 C인 경우에 존재할 수 있고; 각각의 R1e는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; R1e는 그것이 결합되어 있는 Y가 N인 경우에 부재하고; R3e는 H, 할로겐, -(CR8R9)m-R10e, C≡C-CH2-R10e, C≡C-R10e 및 C=C-R10e로부터 선택될 수 있고; R10e는 H, R11, C1-C6 알킬옥시, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; R4는 tert-부틸, Het1, 아릴, Het2, CH(CH3)(CF3), 및 할로 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고; 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타낼 수 있고; 상기 아릴은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 알킬, OH, CN, CF2H, CF3, CF3O, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONR8R12, N(R8)CON(R8R9), N(R8)COOR12; 또는 C1-C4 알킬옥시C1-C4 알킬옥시로부터 선택되고; Het1은 하나의 N 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리를 나타낼 수 있으며, 상기 포화 고리는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, SO2R8, C1-C4 알킬카르보닐, CO(아릴), COHet2, C1-C4 알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF3, SO2N(C1-C4 알킬)2, SO2NH(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=S)NH(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는 Het1은 하나의 O 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리를 나타낼 수 있으며, 상기 포화 고리는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, CF3, NH(C=O)(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는 Het는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며, 상기 비방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, SO2R8, C1-C4 알킬카르보닐, CO(아릴), COHet2, C1-C4 알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF3, SO2N(C1-C4 알킬)2, SO2NH(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=S)NH(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고; Het2는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타낼 수 있고; 상기 Het2는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 알킬, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONRV2, N(R8)CON(R8R9), N(R8)COOR12로부터 선택되고; Z는 C 또는 N일 수 있고; R5는 Z가 C인 경우에 존재하며, 이로써 R5는 수소, CF3 및 할로겐으로부터 선택될 수 있고; R5는 Z가 N인 경우에 부재함).
화학식 (B1)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
화학식 (B2)의 화합물
일반 화학식 (B2)의 화합물은 2013년 12월 19일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2013/186332호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B2)는 하기 구조, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물을 갖는다:
Figure pct00081
(상기 식에서, Het는 화학식 (a)를 갖는 헤테로사이클일 수 있고:
Figure pct00082
(a)
R1a는 Br 또는 Cl일 수 있고; R2a는 -(CR8aR9a)n-R10a일 수 있으며; 각각의 R8a 및 R9a는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나; 또는 R8a와 R9a는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성할 수 있으며; 상기 4원 내지 6원 지방족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; R10a는 H, C1-C6 알킬, R11, OH, CF3, CHF2, F, Cl, SO2CH3, SO2C3-C7 사이클로알킬, NR8aSO2R8a, SO2NR8aR9a, NR8aSO2C3-C7 사이클로알킬, CN, NR8aR9a, COOH, COOR8a, CONR8aR9a, OCOC1-C6 알킬, CONR8aSO2R9a, CONR8aSO2NR8aR9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로부터 선택될 수 있으며; 상기 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; R11은 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택될 수 있고; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되고; n은 1 내지 6의 값을 갖는 정수일 수 있고; R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, CN, CF3 및 할로로부터 선택될 수 있고; R4는 수소, tert-부틸, C3-C7 사이클로알킬, CH(CH3)(CF3), C2-C10 알케닐, CH2CF3, SO2CH3, -CH2-p-플루오로페닐, 아릴, Het1, Het2 및 할로 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고; 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타낼 수 있고; 상기 아릴은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8aR9a, COOR8a, CON(R8a)SO2R9a, CON(R8a)SO2N(R8aR9a), NR8aR9a, NR8aCOOR9a, OCOR8a, NR8aSO2R9a, SO2NR8aR9a, SO2R8a, OCONR8aR9a, OCONR8aR11a, N(R8a)CON(R8aR9a), N(R8a)COOR11a, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; Het1은 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타낼 수 있고; 상기 Het1은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, SO2R8a C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알킬옥시카르보닐, CO(아릴), COHet2, 피리디닐, CF3, SO2N(C1-C4 알킬)2, SO2NH(C1-C4 알킬), NH(C=O)(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=S)NH(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고; Het2는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타낼 수 있고; 상기 Het2는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8aR9a, COOR8a, CON(R8a)SO2R9a, CON(R8a)SO2N(R8aR9a), NR8aR9a, NR8aCOOR9a, OCOR8a, NR8aSO2R9a, SO2NR8aR9a, SO2R8a, OCONR8aR9a, OCONR8aR11a, N(R8a)CON(R8aR9a), N(R8a)COOR11a 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; R11a는 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택될 수 있으며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되거나; 또는 R11a는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬일 수 있으며; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되고; Z는 CH 또는 N일 수 있음).
화학식 (B2)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00083
화학식 (B3)의 화합물
일반 화학식 (B3)의 화합물은 2013년 12월 19일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2013/186335호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B3)은 하기 구조, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물을 갖는다:
Figure pct00084
(상기 식에서, Het는 화학식 (b), (c), (d) 또는 (e)를 갖는 헤테로사이클일 수 있으며:
Figure pct00085
Figure pct00086
각각의 X는 독립적으로 C 또는 N일 수 있되; 단, 적어도 하나의 X가 N이고; R1b는 Het가 화학식 (b)를 갖고 X가 C인 경우에 존재할 수 있고; 각각의 R1b 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; R1b는 그것이 결합되어 있는 X가 N인 경우에 부재할 수 있고; R2b는 -(CR8R9)m-R10b일 수 있고; 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, COOCH3 및 CONHSO2CH3으로부터 선택될 수 있고; 각각의 R7은 독립적으로 OH, C1-C6 알킬옥시, NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬) 및 N(C1-C6-알킬)2로부터 선택될 수 있고; 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나; 또는 R8과 R9는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성할 수 있으며, 상기 지방족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; R10b는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, O-벤질, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONR8R12, N(R8)CON(R8R9), N(R8)COOR12 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; R11은 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택될 수 있으며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되고; R12는 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택될 수 있으며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되거나; 또는 R12는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬일 수 있으며; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되고; m은 2 내지 6의 정수일 수 있고; R1c는 Het가 화학식 (c)를 갖는 경우에 존재할 수 있고; 각각의 R1c는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7c), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; R3c는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 및 CO(R7c)로부터 선택될 수 있고; R2c는 -(CR8R9)m-R10c일 수 있고; R7c는 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), N(C1-C6 알킬)2, NR8R9 및 NR9R10c로부터 선택될 수 있고; R10c는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; R1d는 Het가 화학식 (d)를 갖고 X가 C인 경우에 존재할 수 있고; 각각의 R1d는 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; R1d는 그것이 결합되어 있는 X가 N인 경우에 부재하고; R3d는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, 및 CO(R7)로부터 선택될 수 있고; R2d는 -(CR8R9)m-R10d일 수 있고; R10d는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; 각각의 Y는 독립적으로 C 또는 N일 수 있고; R1e는 Het가 화학식 (e)를 갖고 Y가 C인 경우에 존재할 수 있고; 각각의 R1e는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; R1e는 그것이 결합되어 있는 Y가 N인 경우에 부재하고; R3e는 H, 할로겐, -(CR8R9)m-R10e, C≡C-CH2- R10e, C≡C-R10e 및 C=C-R10e로부터 선택될 수 있고; R10e는 H, R11, C1-C6 알킬옥시, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, CN, CF3 및 할로겐으로부터 선택될 수 있고; R4는 수소, C3-C7 사이클로알킬, tert-부틸, C2-C10 알케닐, CH2CF3, CH(CH3)(CF3), SO2CH3, -CH2-p-플루오로페닐, 아릴, Het1, Het2, 및 할로 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고; 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타낼 수 있고; 상기 아릴은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONR8R12, N(R8)CON(R8R9) 및 N(R8)COOR12로부터 선택되고; Het1은 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타낼 수 있고; 상기 Het1은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, SO2R, C1-C4 알킬카르보닐, CO(아릴), COHet2, C1-C4 알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF3, SO2N(C1-C4 알킬)2, SO2NH(C1-C4 알킬), NH(C=O)(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=S)NH(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; Het2는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타낼 수 있고; 상기 Het2는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 알킬, OH, CN, CF2H, CF3, CONRV, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONR8R12, N(R8)CON(R8R9) 및 N(R8)COOR12로부터 선택되고; Z는 CH 또는 N일 수 있음).
화학식 (B3)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00087
Figure pct00088
화학식 (B4)의 화합물
일반 화학식 (B4)의 화합물은 2013년 12월 19일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2013/186334호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B4)는 하기 구조, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물을 갖는다:
Figure pct00089
(상기 식에서, Het는 화학식 (a)를 갖는 헤테로사이클일 수 있고:
Figure pct00090
R1a는 Br 또는 Cl일 수 있고; R2a는 -(CR8aR9a)n-R10a일 수 있으며; 각각의 R8a 및 R9a는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나; 또는 R8a와 R9a는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성할 수 있으며; 상기 4원 내지 6원 지방족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; R10a는 H, C1-C6 알킬, R11, OH, CF3, CHF2, F, Cl, SO2CH3, SO2C3-C7 사이클로알킬, NR8aSO2R8a, SO2NR8aR9a, NR8aSO2C3-C7 사이클로알킬, CN, NR8aR9a, COOH, COOR8a, CONR8aR9a, OCOC1-C6 알킬, CONR8aSO2R9a, CONR8aSO2NR8aR9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로부터 선택될 수 있으며; 상기 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; R11은 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택될 수 있으며; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 선택되고; n은 1 내지 6의 값을 갖는 정수일 수 있고; R4는 tert-부틸, CH(CH3)(CF3), 아릴, Het1, Het2, 및 할로 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고; 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내고; 상기 아릴은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8aR9a, COOR8a, CON(R8a)SO2R9a, CON(R8a)SO2N(R8aR9a), NR8aR9a, NR8aCOOR9a, OCOR8a, NR8aSO2R9a, SO2NR8aR9a, SO2R8a, OCONR8aR9a, OCONR8aR11b, N(R8a)CON(R8aR9a), N(R8a)COOR11b, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; Het1은 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7 내지 11 비방향족 헤테로사이클을 나타낼 수 있고; 상기 Het1은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, SO2R8a C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알킬옥시카르보닐, CO(아릴), COHet2, 피리디닐, CF3, SO2N(C1-C4 알킬)2, SO2NH(C1-C4 알킬), NH(C=O)(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=S)NH(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고; Het2는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타낼 수 있고; 상기 Het2는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8aR9a, COOR8a, CON(R8a)SO2R9a, CON(R8a)SO2N(R8aR9a), NR8aR9a, NR8aCOOR9a, OCOR8a, NR8aSO2R9a, SO2NR8aR9a, SO2R8a, OCONR8aR9a, OCONR8aR11b, N(R8a)CON(R8aR9a), N(R8a)COOR11b 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R11b는 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택될 수 있으며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되거나; 또는 R11b는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬일 수 있으며; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되고; Z는 C 또는 N일 수 있고; R5는 Z가 C인 경우에 존재하며, 이로써 R5는 수소, CF3 및 할로겐으로부터 선택될 수 있고; R5는 Z가 N인 경우에 부재함).
화학식 (B4)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00091
Figure pct00092
화학식 (B5)의 화합물
일반 화학식 (B5)의 화합물은 2012년 6월 21일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/080447호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B5)는 하기 구조, 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태를 갖는다:
Figure pct00093
(상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N일 수 있고; R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, 및 B(OH)2; B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; R2는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 및 CO(R7)로부터 선택될 수 있고; R3은 -(CR8R9)n-R10일 수 있고; R4는 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, SO2-R8, CH2CF3, SO2CH3 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; R5는 X가 C인 경우에 존재하고 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CO(R7), CF3 및 할로겐으로부터 선택될 수 있고; R5는 X가 N인 경우에 부재하고; R6은 H, C1-C6 알킬, COOCH3, 및 CONHSO2CH3으로부터 선택될 수 있고; R7은 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), 및 N(C1-C6 알킬)2, NR8R9, NR9R10으로부터 선택될 수 있고; n은 2 내지 6의 정수일 수 있고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 R8과 R9는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성할 수 있으며, 상기 지방족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; R10은 H, C1-C6 알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2NR8 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있음).
화학식 (B5)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
화학식 (B6)의 화합물
일반 화학식 (B6)의 화합물은 2012년 6월 21일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/080449호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B6)은 하기 구조, 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태를 갖는다:
Figure pct00101
(상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N일 수 있고; 적어도 하나의 X는 N이고; 각각의 Y는 독립적으로 C 또는 N일 수 있고; R1은 X가 C인 경우에 존재하고, R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, N(R5)2, CO(R6), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2 C(=NH)NH2, CF3, OCF3, 및 B(OH)2; B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; R1은 X가 N인 경우에 부재하고; R2는 -(CR7R8)n-R9일 수 있고; R3은 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, SO2-R7; CH2CF3 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; R4는 Y가 C인 경우에 존재할 수 있고, H, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CO(R7), COO(R7), CF3 및 할로겐으로부터 선택되고, R5는 H, C1-C6 알킬, COOCH3, 및 CONHSO2CH3으로부터 선택될 수 있고; R6은 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), 및 N(C1-C6-알킬)2로부터 선택될 수 있고; R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 R7과 R8은 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성할 수 있으며, 상기 지방족 고리는 선택적으로, N, S, O로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하고; R9는 H, R10, C1-C6 알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)SO2R8, CON(R7)SO2N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, O-벤질, NR7SO2R8, SO2 R7R8, SO2R7, OCONR7R8, OCONR7R10, N(R7)CON(R7R8), N(R7)COOC; 프탈이미도, 2-메틸-벤조티오펜(1,1)다이옥사이드, 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; n은 2 내지 6의 정수일 수 있고; R10은 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 피리딘 또는 피라졸로부터 선택될 수 있으며, 이들은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 CF3, CH3, OCH3, OCF3 또는 할로겐으로부터 선택됨).
화학식 (B6)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
화학식 (B7)의 화합물
일반 화학식 (B7)의 화합물은 2012년 6월 21일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/080450호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B7)은 하기 구조, 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태를 갖는다:
Figure pct00120
(상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N일 수 있되, 적어도 하나의 X는 N이고; R1은 X가 C인 경우에 존재하고, R1은 H, OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, ΝH2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, 및 B(OH)2; B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; R2는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 및 CO(R7)로부터 선택될 수 있고; R3은 -(CR8R9)n-R10일 수 있고; R4는 H, C1-C10 알킬, CH2CF3 C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, SO2-R8, 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; R5는 Y가 C인 경우에 존재하고, H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CO(R7), CF3 및 할로겐으로부터 선택될 수 있고; R5는 X가 N인 경우에 부재하고; R6은 H, C1-C6 알킬, COOCH3, 및 CONHSO2CH3으로부터 선택될 수 있고; R7은 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), 및 N(C1-C6-알킬)2로부터 선택될 수 있고; n은 2 내지 6의 정수일 수 있고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 R8과 R9는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성할 수 있으며, 상기 지방족 고리는 선택적으로, N, S, O로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하고; R10은 H, C1-C6 알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있음).
화학식 (B7)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
화학식 (B8)의 화합물
일반 화학식 (B8)의 화합물은 2012년 6월 21일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/080451호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B8)은 하기 구조, 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태를 갖는다:
Figure pct00134
(상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N일 수 있고; 각각의 Y는 독립적으로 C 또는 N일 수 있고; R1은 X가 C인 경우에 존재하고, R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, N(R5)2, CO(R6), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, 및 B(OH)2; B(O-C1-C6 알킬)2로부터 선택될 수 있고; R1은 X가 N인 경우에 부재하고; R2는 H, 할로겐, -(CR7R8)n-R9, C≡C-CH2-R9 및 C≡C-R9, C=C-R9로부터 선택될 수 있고; R3은 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, SO2-R7, 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; R4는 Y가 C인 경우에 존재하고, H, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CO(R7), CF3 및 할로겐으로부터 선택될 수 있고, R5는 H, C1-C6 알킬, COOCH3, 및 CONHSO2CH3으로부터 선택될 수 있고; R6은 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), 및 N(C1-C6-알킬)2로부터 선택될 수 있고; R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 R7과 R8은 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성할 수 있으며, 상기 지방족 고리는 선택적으로, N, S, O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고; R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬 OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)SO2R8, CON(R7)SO2N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, NR7SO2R8, SO2NR7R8, SO2R7 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로부터 선택될 수 있고; n은 2 내지 6의 정수일 수 있음).
화학식 (B8)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
화학식 (B9)의 화합물
일반 화학식 (B9)의 화합물은 2012년 6월 21일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/080446호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B9)는 하기 구조, 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태를 갖는다:
Figure pct00143
(상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N일 수 있고; R1은 H일 수 있고; R2는 Br 및 Cl로부터 선택될 수 있고; R3은 -(CR6R7)n-R8일 수 있고; R4는 H, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, -(CR6R7)n-R8, -CH2-p-플루오로페닐, CH2CF3 및 -SO2CH3으로부터 선택될 수 있고; R5는 X가 C인 경우에 존재하며, 이로써 각각의 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; R5는 X가 N인 경우에 부재하고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나; 또는 R6과 R7은 함께 결합되어 함께 결합되어 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있으며, 상기 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로, N, S, O의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; R8은 H, OH, CF3, CHF2, F, CI, SO2CH3, SO2C3-C7 사이클로알킬, NR6SO2R6, SO2R6R7, R6SO2C3-C7 사이클로알킬, CN, NR6R7, COOH, COOR6, CONR6R7, OCOC1-C6 알킬, CONR6SOR7, CONH-R6-SO2R7, CONH-R6-SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7, 프탈이미도 또는 N, S, O의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리로부터 선택될 수 있고; n은 1 내지 6의 값을 갖는 정수일 수 있음).
화학식 (B9)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
화학식 (B10)의 화합물
일반 화학식 (B10)의 화합물은 2010년 9월 16일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2010/103306호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B10)은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00166
(상기 식에서, R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 할로겐으로 나타낼 수 있고; R2는 H, CN, CH2NH2, CH2NH(CH2)3NH2, C(=NH)NH2 또는 C(=NOH)NH2를 나타낼 수 있고; R5는 C1-6 알킬을 나타낼 수 있고, 상기 C1-6 알킬은 하나 이상의 OR13, CF3, CN 또는 NR14R15로 선택적으로 치환되며, 여기서 R13은 H 또는 C1-6 알킬을 나타낼 수 있고, R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬을 나타낼 수 있거나; 또는 기 -NR14R15는 함께 5원 내지 7원 아자사이클릭 고리를 나타낼 수 있으며, 상기 아자사이클릭 고리는 선택적으로, O, S 및 NR19로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 R19는 H 또는 C1-6 알킬을 나타낼 수 있고; R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 CH, C-F, C-Cl, C-CF3 또는 N을 나타낼 수 있고; R10은 아릴, 헤테로아릴, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬을 나타낼 수 있으며; 상기 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬은 하나 이상의 아릴, C3-7 사이클로알킬, OR16, SR16, 할로겐 또는 NR17R18로 선택적으로 치환되며, 여기서 R16은 H 또는 C1-6 알킬을 나타낼 수 있고, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬을 나타낼 수 있거나; 또는 기 -NR17R1은 함께 5원 내지 7원 아자사이클릭 고리를 나타내며, 상기 아자사이클릭 고리는 선택적으로, O, S 및 NR20으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 R20은 H 또는 C1-6 알킬을 나타낼 수 있고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타낼 수 있음).
화학식 (B10)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다: 3-메틸-1-[(1-아이소펜틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]-4H-퀴나졸린-2-온; 3-아이소펜틸-1-[(1-아이소펜틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]-4H-퀴나졸린-2-온; 3-사이클로프로필-1-[(1-아이소펜틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]-4-메틸-4H-퀴나졸린-2-온; 3-사이클로프로필-1-[(1-아이소펜틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]-4,4-다이메틸-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-메틸-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-프로필-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-tert-부틸-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로펜틸-4H-퀴나졸린- 2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-벤질-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-페네틸-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-4H-피리도[2,3- d]피리미딘-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-아이소펜틸-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-아이소부틸-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-(사이클로프로필메틸)-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-(2-메틸설파닐에틸)-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-(사이클로헥실메틸)-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-4-메틸-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-4,4-다이메틸-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-5-플루오로-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-메틸-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-4H- 퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-(사이클로헥실메틸)-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-4- 메틸-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-(아미노메틸)-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-4,4-다이메틸-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-[(3 -아미노프로필아미노)메틸]-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-메틸-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-[(3-아미노프로필아미노)메틸]-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-[(3-아미노프로필아미노)메틸]-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)-4H-퀴나졸린-2-온; 1-[[5-[(3-아미노프로필아미노)메틸]-1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3- 메틸-4H-퀴나졸린-2-온; 2-[(3-사이클로프로필-2-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)메틸]-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘; 2-[(3-사이클로프로필-4-메틸-2-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)메틸]-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘; 2-[(3-사이클로프로필-4,4-다이메틸-2-옥소-퀴나졸린-1-일)메틸]-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘; 2-[(3-사이클로프로필-2-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)메틸]-N'-하이드록시-1-아이소펜틸- 벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘; 2-[(3-사이클로프로필-4-메틸-2-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)메틸]-N'-하이드록시-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘; 2-[(3-사이클로프로필-4,4-다이메틸-2-옥소-퀴나졸린-1-일)메틸]-N'-하이드록시-1-아이소펜틸-벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘; 2-[(3-사이클로프로필-2-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)메틸]-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘; 2-[(3-사이클로프로필-4-메틸-2-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)메틸]-1-(4,4,4- 트라이플루오로부틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘; 2-[(3-사이클로프로필-4,4-다이메틸-2-옥소-퀴나졸린-1-일)메틸]-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘; 2-[(3-사이클로프로필-4-메틸-2-옥소-4H-퀴나졸린-1-일)메틸]-N'-하이드록시-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘; 2-[(3-사이클로프로필-4,4-다이메틸-2-옥소-퀴나졸린-1-일)메틸]-N'-하이드록시-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘; 및 1-[[5-(아미노메틸)-1-아이소펜틸-6-메틸-벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-사이클로프로필-4H-퀴나졸린-2-온.
화학식 (B11)의 화합물
일반 화학식 (B11)의 화합물은 2012년 5월 31일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/068622호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B11)은 하기 구조, 또는 이의 라세미체, 이성질체 및/또는 염을 갖는다:
Figure pct00167
(상기 식에서, X1 및 X2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택될 수 있으며, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고; R1은 선택적으로 치환되고, 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있고; R2는 C1-6 알킬, 할로C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택될 수 있고; R3은 H 또는 선택적인 치환체일 수 있음).
화학식 (B11)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다: 5a-(4-클로로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온; 10a-(4-클로로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; 10a-(4-메톡시페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; 10a-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a- 테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; 5a-(4-플루오로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온; 10a-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; 10a-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; 5a-(3,4-다이플루오로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온; 5a-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온; 10a-(2-클로로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; 10a-사이클로헥실-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a- 테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; 10a-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; 10a-(4-클로로페닐)-1-{[3-(트라이플루오로메틸)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; 10a-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-5-일)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; (5aS)-5a-(4-클로로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온; (10aS)-10a-(4-클로로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]- 2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; (10aS)-10a-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; (5aS)-5a-(4-플루오로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온; 및 (10aS)-10a-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온.
화학식 (B12)의 화합물
일반 화학식 (B12)의 화합물은 2005년 5월 12일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2005/042530호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B12)는 하기 구조, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 염을 갖는다:
Figure pct00168
(상기 식에서, R1은 -(CH=CH)0-1-(C6 또는 C10)아릴 또는 -(CH=CH)0-1-5원, 6원, 9원 또는 10원 헤테로아릴일 수 있으며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 아미노로 선택적으로 치환된 (C1-6)알킬, 할로, (C1-6)할로알킬, 하이드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 니트로, 아지도, 시아노, 아미노, (C1-6)알킬아미노, 다이((C1-6)알킬)아미노, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; R2는 H, (C1-6)알킬, 하이드록시, 할로, (C1-6)할로알킬, 아미노, (C1-6)알킬아미노, 다이((C1-6)알킬)아미노, 또는 (C2-6)알키닐일 수 있고; R3은 (C6, C10 또는 C14)아릴 또는 5원, 6원, 9원 또는 10원 헤테로아릴일 수 있으며, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 (C1-6)알킬, 할로, (C1-6)할로알킬, 하이드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 니트로, 아미노, (C1-6)알킬아미노, 다이((C1-6)알킬)아미노 및 COO(C1-6)알킬로부터 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬일 수 있거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 (C3-7)사이클로알킬 기를 형성할 수 있되;
단, R2가 H이고, R3이 3,4-다이메톡시페닐이고, R4가 CH3이고, R5가 CH3인 경우에 R1은 2-메톡시페닐이 아님).
화학식 (B12)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
화학식 (B13)의 화합물
일반 화학식 (B13)의 화합물은 2006년 12월 28일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2006/136561호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B13)은 하기 구조, 또는 이의 염 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태를 갖는다:
Figure pct00185
(상기 식에서, R은 하기 화학식의 라디칼일 수 있고:
Figure pct00186
Q는 수소 또는 헤테로사이클로 선택적으로 치환된 C1-6알킬일 수 있거나, 또는 Q는 라디칼 -OR4 및 헤테로사이클 둘 모두로 치환된 C1-6알킬이며; 상기 헤테로사이클은 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 1-옥소-티아졸리딘, 1,1-다이옥소티아졸리딘, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소티오모르폴리닐, 헥사하이드로옥사제핀, 헥사하이드로티아제핀, 1-옥소-헥사하이드로티아제핀, 1,1-다이옥소-헥사하이드로티아제핀, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진으로부터 선택되며; 각각의 상기 헤테로사이클은 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 하이드록시, 카르복실, C1-6 알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노카르보닐, C1-6알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐 및 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고; AIk는 C1-6알칸다이일일 수 있고; X는 O 또는 S일 수 있고; -a1=a2-a3=a4-는 화학식 -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- 또는 -CH=CH-CH=N-의 2가 라디칼일 수 있으며; 상기 질소 원자들 중 하나는 라디칼 (b)를 상기 분자의 나머지와 연결시키는 화학 결합을 보유하고; R1은 Ar, 또는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]-피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-b]피리딜로 선택되는 헤테로사이클일 수 있으며; 각각의 상기 헤테로사이클은 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, (C1-6알킬-옥시)C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 다이-C1-6알킬아미노카르보닐로부터 선택되고; R2는 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, Ar-C1-6알킬옥시-C1-6알킬, C3-7 사이클로알킬, 시아노-C1-6알킬, Ar-C1-6알킬, Ηet-C1-6알킬일 수 있고; R3은 수소, C1-6알킬, 시아노, 아미노카르보닐, 폴리할로C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐일 수 있고; R4는 수소 또는 C1-6알킬일 수 있고; 각각의 Ar은 독립적으로 페닐 또는 1 내지 5개, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환된 페닐일 수 있으며, 상기 치환체는 할로, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬옥시, 페녹시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐, 아미노 설포닐, 모노- 및 다이(C1-6알킬)-아미노설포닐로부터 선택되고; Het는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이우라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노-[2,3-b]피리딜로부터 선택되는 헤테로사이클일 수 있으며; 여기서, 각각의 Het는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노, 시아노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시로부터 선택됨).
화학식 (B13)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
화학식 (B14)의 화합물
일반 화학식 (B14)의 화합물은 2005년 6월 30일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2005/058869호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B14)는 하기 구조, 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태를 갖는다:
Figure pct00191
(상기 식에서, G는 직접 결합 또는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-10알칸다이일일 수 있으며, 상기 치환체는 독립적으로 하이드록시, C1-6알킬옥시, Ar1 C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, Ar1 C1-6알킬티오, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)a- 또는 Ar1 C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-으로부터 선택되고; 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4일 수 있고; R1은 Ar1 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클일 수 있으며, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 테트라하이드로- 푸라닐, 티에닐, 피놀릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-b]피리딜 또는 하기 화학식의 라디칼로부터 선택되며:
Figure pct00192
각각의 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시Ci-e알킬, Ar1, Ar1C1-6알킬, Ar1C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬-SO2-NR5c-, Ar1-SO2-NR5c-, C1-6알킬옥시카르보닐, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, 할로(-CH2-CH2-O),,-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O),,-, Ar1C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 및 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노(-CH2-CH2-O)n-으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 또는 가능한 경우에는 더 많은, 예컨대 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 m은 독립적으로 1 또는 2일 수 있고; 각각의 p는 독립적으로 1 또는 2일 수 있고; 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2일 수 있고; Q는 수소, 아미노 또는 모노- 또는 다이(C1-4알킬)아미노일 수 있고; R2a 및 R3a 중 하나는 할로, 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C1-6알킬, 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C2-6알케닐, 니트로, 하이드록시, Ar2, N(R4aR4), N(R4aR4b)설포닐, N(R4aR4)카르보닐, C1-6알킬옥시, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 또는 -C(=Z)Ar2로부터 선택될 수 있고; R2a 및 R3a 중 다른 하나는 수소이며; 여기서 =Z는 =O, =CH-C(=O) -NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6알킬, =N-OH 또는 =N-O-C1-6알킬이고; C1-6알킬 및 C2-6 알케닐 상의 선택적인 치환체들은 동일할 수 있거나 서로에 대해 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 하이드록시, 시아노, 할로, 니트로, N(R4aR4b), N(R4aR4b)설포닐, Het, Ar2, C1-6알킬옥시, C1-6알킬-S(=O)t, Ar2옥시, Ar2-S(=O)t, Ar2C1-6알킬옥시, Ar2C1-6알킬-S(=O)t, Het-옥시, Het-S(=O)t, HetC1-6알킬옥시, HetC1-6알킬-S(=O)t, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐 및 -C(=Z)Ar2로부터 선택되고; R2a가 수소와 상이한 경우에, R2b는 수소, C1-6알킬 또는 할로겐이고, R3b는 수소이고; R3a가 수소와 상이한 경우에, R3b는 수소, C1-6알킬 또는 할로겐이고, R2b는 수소이고; R4a 및 R4b는 동일할 수 있거나 서로에 대해 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, Ar2C1-6알킬, (Ar2)(하이드록시) C1-6알킬, Het-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 및 다이-(C1-6알킬옥시)C1-6알킬, (하이드록시C1-6알킬)옥시C1-6알킬, Ar1C1-6알킬옥시-C1-6알킬, 다이하이드록시C1-6알킬, (C1-6알킬옥시)(하이드록시)C1-6알킬, (Ar1C1-6알킬옥시)(하이드록시) C1-6알킬, Ar1옥시-C1-6알킬, (Ar1옥시)(하이드록시)-C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노-C1-6알킬, 카르복실-C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, (C1-4알킬옥시)2-P(=O)-C1-6알킬, (C1-4알킬옥시)2P(=O)-O-C1-6알킬, 아미노설포닐-C1-6알킬, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노설포닐-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar2카르보닐, Het-카르보닐, Ar2C1-6알킬카르보닐, Het-C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노설포닐, Ar2설포닐, Ar2C1-6알킬설포닐, Ar2, Het, Het-설포닐, HetC1-6알킬설포닐로부터 선택될 수 있고; R5a 및 R5b는 동일할 수 있거나 서로에 대해 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R5a와 R5b는 함께 결합되어 화학식 -(CH2)S-의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며, 여기서 s는 4 또는 5이고; R5c 및 R5d는 동일할 수 있거나 서로에 대해 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R5c와 R5d는 함께 결합되어 화학식 -(CH2)S-의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며, 여기서 s는 4 또는 5이고; R6a는 수소, C1-6알킬, Ar1, Ar1C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1카르보닐, Ar1C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬설포닐, Ar1설포닐, Ar1C1-6알킬설포닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, (카르복실)-C1-6알킬, (C1-6알킬옥시카르보닐)-C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노카르보닐C1-6알킬, 아미노설포닐-C1-6알킬, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노설포닐-C1-6알킬, Het, Het-C1-6알킬, Het-카르보닐, Het-설포닐, Het-C1-6알킬카르보닐일 수 있고; R6b는 수소, C1-6알킬, Ar1 또는 Ar1C1-6알킬일 수 있고; R6c는 C1-6알킬, Ar1 또는 Ar1C1-6알킬일 수 있고; Ar1은 페닐 또는 1개 또는 더 많은, 예컨대 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환된 페닐일 수 있으며, 상기 치환체는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 및 C1-6알킬옥시로부터 선택되고; Ar2는 페닐, C5-7 사이클로알킬과 고리연결된(annulated) 페닐, 또는 1개 또는 더 많은, 예컨대 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐일 수 있으며, 상기 치환체는 할로, 시아노, C1-6알킬, Het-C1-6알킬, Ar1C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C2-6 알케닐, 시아노C2-6알케닐, R6b-O-C3-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C2-6알키닐, R6b-O-C3-6알키닐, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO-, R6c-SO2-, R6b-O-C1-6알킬-SO2-, -N(R6aR6b), 폴리할로-C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬티오, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, -N(R6aR6b)-C(=O)-, R6b-O-C1-10알킬, R6b-S-C1-6알킬, R6c-S(=O)2-C1-6알킬, -N(R6aR6b)-C1-6알킬, R6c-C(=O) -C1-6알킬, R6b-O-C(=O)-C1-6알킬, N(R6aR6)-C(=O)-C1-6알킬, R6c-C(=O)-NR6 -, R6c-C(=O)-O-, R6c-C(=O)-NR6bC1-6알킬, R6c-C(=O)-O-C1-6알킬, N(R6aR6b)-S(=O)2-, H2N-C(=NH)-로부터 선택되고; Het는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피놀리디닐, 피놀리디노닐, 푸라닐, 티에닐, 피놀릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조다이옥사닐, 벤조다이옥솔릴, 인돌리닐, 인돌릴로부터 선택되는 헤테로사이클일 수 있으며, 각각의 상기 헤테로사이클은 옥소, 아미노, Ar1, C1-4알킬, 아미노C1-4알킬, Ar1C1-4알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노, (하이드록시C1-6알킬)아미노로, 그리고 선택적으로 추가로 1개 또는 2개의 C1-4알킬 라디칼로 선택적으로 치환될 수 있음).
화학식 (B14)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
화학식 (B15)의 화합물
일반 화학식 (B15)의 화합물은 2013년 4월 11일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2013/0090328호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B15)는 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 갖는다:
Figure pct00210
(상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-6알킬일 수 있고; R2는 (1) 아미노(CH2)2-6; (2) 아미노(CH2)1-6다이플루오로메틸(CH2)1-6; (3) 아미노(CH2)1-6플루오로메틸(CH2)1-6; (4) 아미노(CH2)0-6옥세타닐(CH2)1-6; (5) 아미노(CH2)1-6옥세타닐(CH2)0-6; 또는 (6) 비치환되거나 할로겐으로 4-치환된 피롤리딘-3-일일 수 있고; X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(O2)-, -CH2-, -CF2- 또는 -NH-일 수 있음).
화학식 (B15)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다: N-[2-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민; N-[2-(1-옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[2-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[2-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민; N-[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]-2-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민; N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-[(1R)-1-옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민; N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-[(1S)-1-옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민; N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-(1-옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민; 2-플루오로-N-[6-메틸-2-(1-옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[6-메틸-2-(1-옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]에탄-1,2-다이아민; N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-(1-옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민; N-[6-메틸-2-(1-옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[트랜스-(±)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-6-메틸-2-(1-옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민; 6-메틸-2-(1-옥시도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N-(피롤리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민; N-[6-메틸-2-(1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조다이아제핀-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[2-(1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조다이아제핀-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤자제핀-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤자제핀-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민; N-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤자제핀-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤자제핀-2-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민; 및 N-[6-메틸-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤자제핀-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]프로판-1,3-다이아민.
화학식 (B16)의 화합물
일반 화학식 (B16)의 화합물은 2014년 1월 16일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2014/009302호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B16)은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00211
(상기 식에서, R1은 수소 또는 할로겐일 수 있고; R2는 수소 또는 할로겐일 수 있고; R3은 아제티디닐; C1-6알콕시피리디닐; C1-6알킬설포닐-CxH2x-; 카르복시사이클로알킬; 다이플루오로사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티에닐; 할로피리디닐; 하이드록시-CyH2y-; 하이드록시-CxH2x-사이클로알킬; 하이드록시-CyH2y-O-CyH2y-; 비치환되거나 C1-3알킬, 하이드록시 또는 하이드록시-CxH2x-로 치환된 하이드록시사이클로알킬-CzH2z-; 4-하이드록시피페리딘-1-일-CyH2y-; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일-CyH2y-; 모르폴리닐-CyH2y-; 옥세타닐; 비치환되거나 C1-3알킬로 치환된 옥세타닐-CxH2x-; 피페리디닐; 옥소-피페리디닐; 옥소-피롤리디닐; 비치환되거나 C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬설포닐, 하이드록시-CyH2y-, 하이드록시-CxH2x-카르보닐, 아미노-CxH2x-카르보닐 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 치환된 피롤리디닐; 테트라하이드로푸란-3-일-CzH2z-; 테트라하이드로피라닐; 트라이플루오로메틸-CxH2x-;
Figure pct00212
일 수 있고;
R4는 C1-6알킬 또는 사이클로알킬일 수 있고; R5는 수소 또는 할로겐일 수 있고; R7은 수소 또는 C1-6알킬일 수 있고; A1은 -N- 또는 -CH일 수 있고; A2는 -N-, -NO 또는 -CH일 수 있고; A3은 -N- 또는 -CH일 수 있고; x는 1 내지 6일 수 있고; y는 2 내지 6일 수 있고; z는 0 내지 6일 수 있음).
화학식 (B16)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다: 1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-인돌-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸; 5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸; 5-클로로-2-{[5-플루오로-3-(메틸설포닐)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸; 5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸; 5-클로로-2-{[3-(에틸설포닐)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸; 5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-2-{[3-(프로판-2-일설포닐)-1H-인돌-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸; 5-클로로-2-{[3-(사이클로프로필설포닐)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸; 1-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸; 1-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(프로판-2-일설포닐)-1H-인다졸; 1-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(에틸설포닐)-1H-인다졸; 1-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-({5-클로로-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸; 1-({5-클로로-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(프로판-2-일설포닐)-1H-인다졸; 1-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸; 1-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸; 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘- 1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2-온; 1-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸; 1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸; 1-{[5-클로로-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸; 1-{[5-클로로-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로헥산올; 3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-6-옥시도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄올; 1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[1-(아제티딘-3-일)-5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[5-클로로-1-(피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)- 1H-인다졸; 1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에타논; 1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-하이드록시에타논; 2-아미노-1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에타논; 1-({5-클로로-1-[(3S)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-({5-클로로-1-[(3R)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일] 메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-({5-클로로-1-[2-(옥세탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[5-클로로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일] 메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸; 1-{[5-클로로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[5-클로로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥사이드; 1-{[5-클로로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸; 1-{[5-클로로-1-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸; 1-{[5-클로로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸; 1-{[5-클로로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥사이드; 1-{[5-클로로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[5-클로로-7-플루오로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[5-클로로-7-플루오로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-{[5-클로로-1-(2-옥사스피로[33]헵트-6-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-({5-클로로-1-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로부탄올; 3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-1-올; 1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘- 1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올; 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-1-올; 1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부탄올; 시스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로부탄올; 1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]사이클로프로판올; 2-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에톡시]에탄올; 트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄올; 시스-4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로헥산올; 5-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸펜탄-2-올; 2-[트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일] 메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부틸]프로판-2-올; 1-({5-클로로-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로 [3,4-c]피리딘-1-일] 메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부탄카르복실산; 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-올; 시스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로펜탄올; 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-다이플루오로부탄-2-올; 트랜스-4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄-1,2-다이올; 트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(하이드록시메틸)사이클로부탄올; 1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에타논; 1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에타논; 1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]프로판-1-온; 1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-1-온; 1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-하이드록시-2-메틸프로판-1-온; 1-({5-클로로-1-[(3R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 2-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄올; 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-2-온; 1-{[5-클로로-1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-({5-클로로-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-({5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피롤리딘-3-올; 1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피페리딘-4-올; [트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부틸]메탄올; 1-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일]-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)(1,1-H2)프로판-1-올; 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부탄-2-올; 1-{(1R)-1-[5-클로로-1-(3,3,3- 트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 및 1-{(1S)-1-[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
화학식 (B17)의 화합물
일반 화학식 (B17)의 화합물은 2011년 1월 13일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2011/005842호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B17)은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00213
(상기 식에서, A는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; R1은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬일 수 있으며, 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 독립적으로 할로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 알킬, 알콕시-알킬-, 하이드록실-알킬-, CN, 알킬-NH-로부터 선택되며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 알킬-NH-로부터 선택되되, 단 A가 아릴인 경우, R1은 비치환된 아릴이 아니고; R2는 수소, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬-NH-, CN, 알킬-SO2-, 또는 할로일 수 있고; R3은 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, 또는 사이클로알킬일 수 있으며, 상기 알킬은 NH2-C(O)-, 할로, 하이드록실, NH2-SO2-, 알콕시-알킬-, 헤테로사이클릴; 아릴, 헤테로아릴, CN, 알킬-NH-로부터 선택되는 하나의 치환체로 선택적으로 치환되고; R4는 수소, 또는 알킬; 또는 할로알킬일 수 있고; R3과 R4는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합되어, 선택적으로 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고; R5는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로일 수 있음).
화학식 (B17)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
화학식 (B18)의 화합물
일반 화학식 (B18)의 화합물은 2013년 10월 17일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2013/0273037호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B18)은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00219
(상기 식에서, a) Y1은 N, NH 또는 CH일 수 있고, Y2는 C이고, Y3은 N 또는 CR8′이고, Y4는 N 또는 C이고, Y5는 N, NR2′ 또는 CR2이며, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 2개는 독립적으로 N, NH 또는 NR2′이거나; 또는 b) Y1은 N, NH 또는 CH일 수 있고, Y2는 N 또는 C이고, Y3은 N 또는 CR8′이고, Y4는 N 또는 C이고, Y5는 N 또는 NR2′이며, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 2개는 독립적으로 N, NH 또는 NR2′이거나; 또는 c) Y1은 N, NH 또는 CH일 수 있고, Y2는 N 또는 C이고, Y3은 CR8′이고, Y4는 N 또는 C이고, Y5는 N, NR2′ 또는 CR2이며, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 2개는 독립적으로 N, NH 또는 NR2′이고; 대시로 나타낸 결합 ----은 방향족 고리 시스템을 제공하도록 단일 결합 및 이중 결합으로부터 선택될 수 있고; A는 -(CR4R4′)n-일 수 있으며, 상기 -(CR4R4′)n-의 임의의 하나의 CR4R4′은 -O-, -S-, -S(O)p-, NH 또는 NRa로 선택적으로 대체될 수 있고; n은 3, 4, 5 또는 6일 수 있고; 각각의 p는 1 또는 2일 수 있고; Ar은 C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기일 수 있으며, 상기 C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 선택적으로 치환되고; X는 -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)- 또는 -NH-일 수 있거나, 또는 X는 부재하고; R1은 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -R11, -S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있고; R2는 H, CN, NO2, 할로겐 또는 (C1-C8)알킬일 수 있고; R2′은 H 또는 (C1-C8)알킬일 수 있고; R3은 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있고; R3′은 H, -OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있고; 각각의 R4는 독립적으로 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있고; 각각의 R4′은 독립적으로 H, OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 형성할 수 있거나; 또는 인접하지 않은 탄소 원자들 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 형성할 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R4와 2개의 R4′은, 함께 결합될 때, 선택적으로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 하나의 R4와 하나의 R4′은, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있고; 각각의 R5는 독립적으로 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있고; 각각의 R5′은 독립적으로 H, OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있고; 각각의 R6은 독립적으로 H, 옥소, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릭(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R6은, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 형성할 수 있거나; 또는 상기 Ar의 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은, R3과 함께 결합될 때, 결합 또는 -(CR5R5′)m- 기(여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있거나; 또는 상기 Ar의 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은, R2 또는 R2′과 함께 결합될 때, 결합을 형성할 수 있고; R7은 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있고; R8은 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있고; R8′은 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있고; 각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬일 수 있으며, Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 하나 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴 또는 (C1-C8)알킬로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬, -C(=O)Ra 또는 -S(O)pRa일 수 있거나; 또는 R11과 R12가 질소에 부착될 때, 이들은 선택적으로, 이들 둘 모두가 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 고리의 임의의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있고; R13은 H 또는 (C1-C8)알킬일 수 있고; R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12일 수 있으며; 각각의 R1, R2, R2′, R3, R3′, R4, R4′, R5, R5′, R6, R7, R8, R8′ 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, 하이드록시, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2, -NRaC(O)NH2, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2, -NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2, -NRaS(O)pNH2, -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 선택적으로 치환될 수 있음).
화학식 (B18)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
화학식 (B19)의 화합물
일반 화학식 (B19)의 화합물은 2013년 6월 27일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2013/0164280호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B19)는 하기 구조, 또는 이의 염 또는 에스테르를 갖는다:
Figure pct00228
(상기 식에서, A는 -(C(R4)2)n-일 수 있으며, 상기 -(C(R4)2)n-의 임의의 하나의 C(R4)2는 -O-, -S-, -S(O)P-, NH 또는 NRa로 선택적으로 대체될 수 있고; n은 3, 4, 5 또는 6일 수 있고; 각각의 p는 1 또는 2일 수 있고; Ar은 C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기일 수 있으며, 상기 C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R6으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R3, R4 또는 R6은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬일 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 선택적으로 형성할 수 있거나 (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 형성할 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자들 상의 4개의 R4는, 함께 결합될 때, 선택적으로 치환된 C6 아릴 고리를 선택적으로 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 선택적으로 형성할 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R6은, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 선택적으로 형성할 수 있거나; 각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬일 수 있으며, Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 하나 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬은 하나 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴 또는 (C1-C8)알킬로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬일 수 있거나; 또는 R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 고리의 임의의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH-, -NRa -; 또는 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있고; 각각의 R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, 하이드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 선택적으로 치환될 수 있음).
화학식 (B19)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
화학식 (B20)의 화합물
일반 화학식 (B20)의 화합물은 2014년 3월 13일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2014/0072554호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B20)은 하기로부터 선택되는 구조, 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 갖는다:
Figure pct00247
및
Figure pct00248
(상기 식에서, A는 -(C(R4)2)n-일 수 있으며, 상기 -(C(R4)2)n-의 임의의 하나의 C(R4)2는 -O-, -S-, -S(O)P-, NH 또는 NRa로 선택적으로 대체될 수 있고; n은 3, 4, 5 또는 6일 수 있고; 각각의 p는 1 또는 2일 수 있고; Ar은 C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기일 수 있으며, C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 선택적으로 치환되고; X는 -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)-일 수 있거나, 또는 X는 부재할 수 있고; Y는 N 또는 CR7일 수 있고; 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬일 수 있고; 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 형성할 수 있고; 인접한 탄소 원자들 상의 4개의 R4는, 함께 결합될 때, 선택적으로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고; 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있고; 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R6은, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있고; 상기 Ar의 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은, R3과 함께 결합될 때, 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기(여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고; 상기 Ar의 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은, R2와 함께 결합될 때, 결합을 형성할 수 있고; 각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬일 수 있으며, Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 하나 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬은 하나 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴 또는 (C1-C8)알킬로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬일 수 있거나; 또는 R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로사이클릭 고리의 임의의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH-, -NRa-; 또는 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있고; R13은 H 또는 (C1-C8)알킬일 수 있고; R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12일 수 있으며; 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, 하이드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 선택적으로 치환될 수 있음).
화학식 (B20)의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
화학식 (B21)의 화합물
일반 화학식 (B21)의 화합물은 2014년 2월 27일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2014/031784호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B21)은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00288
(I)
(상기 식에서, A는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-2 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; W는 O, S, C=O, C=S, NR3a3, S=O, S(=O)2 또는 -C(R1a1)(R1a2)-일 수 있고; V는 N 또는 CH일 수 있고; E는 C 또는 N일 수 있되; 단, E가 N인 경우, R2a1은 부재하고; Z는
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
및
Figure pct00293
로부터 선택될 수 있고; Y는 선택적으로 치환된 아실알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; X2와 X3 사이의 --------는 X2와 X3 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타낼 수 있으며; ------가 이중 결합인 경우, X1은 NR3a1 또는 CR3a2R6일 수 있고, X2는 N(질소) 또는 CR7a1이고, X3은 N(질소) 또는 CR4일 수 있고; --------가 단일 결합인 경우, X1은 NR3a1 또는 CR3a2R6일 수 있고, X2는 O, NR7, C(=O) 또는 C(R7a2)(R7a3)일 수 있고, X3은 NR4, C(=O), CR4R8 또는 CH2CH2C(=O)일 수 있거나; 또는 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C(탄소), N(질소), O(산소) 또는 C(=O)일 수 있고, X1과 X3을 함께 결합함으로써 선택적으로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 모노-사이클릭 고리를 형성하되, 만약 X1, X2 및 X3 중 적어도 하나가 질소 원자를 포함한다면, 단 X1, X2 및 X3의 가수는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환체로 만족되고; X1, X2 및 X3은 하전되지 않고; L1은 -C(R17)2-, -C(R18)2C(R18a1)2-, -C(R18a2)=C(R18a3)- 또는 -C(R19)2N(R19a1)-일 수 있고; L2는 -C(R20)2-, -N(R21)-, S, 또는 O일 수 있고; 각각의 L3은 독립적으로 -C(R22)2-, -C(R23)2C(R23a1)2- 또는 -C(R23a2)=C(R23a3)-일 수 있되; 단, L1이 -C(R19)2N(R19a1)-인 경우, L2는 -C(R20)2-이고; R1은 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R1a1 및 R1a2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R2 및 R2a1은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있거나; 또는 R1과 R2는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릭 고리 또는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, R2a1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; R3a1, R3a2 및 R3a3은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 할로(C1-8 알킬), 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬 및 시아노로부터 선택될 수 있고; R6, R7, 및 R7a1은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R7a2 및 R7a3은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있거나; 또는 R9와 R10, R11과 R12, R13과 R14, 그리고 R15와 R16은 각각 독립적으로, 함께 결합되어 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 각각의 R17, 각각의 R18, 각각의 R18a1, R18a2, R18a3, 각각의 R19, R19a1, 각각의 R20, R21, 각각의 R22, 각각의 R23, 각각의 R23a1, R23a2 및 R23a3은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있음).
일부 실시 형태에서, 화학식 (B21)은 하기를 포함한다: 단, X1이 NR3a1이고, X2 --- X3이 N=CR4이고, Y가 선택적으로 치환된 인돌릴인 경우, R4는 수소, 시아노, 선택적으로 치환된 C2-6 알킬, 선택적으로 치환된 아실알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 알콕시(알킬), 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B21)은 하기를 포함한다: 단, X1이 NR3a1이고, X2 --- X3이 N=CR4이고, Y가
Figure pct00294
인 경우, R4는 시아노, 할로(C1-8알킬), 선택적으로 치환된 아실알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 알콕시(알킬), 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B21)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다: 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 242, 244, 245, 246A, 246B, 247, 300, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 422, 423, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 448A, 448B, 449, 450, 453, 454, 455A, 455B, 456, 457, 458A, 458B, 459, 460, 461, 462A, 462B, 463A, 463B, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 400-1, 400-2, 400-3, 400-4, 400-5, 400-6, 400-7, 400-8, 400-9, 400-10, 400-11, 400-12, 400-13, 400-14, 400-15, 400-16, 400-17, 400-18, 400-19, 400-20, 400-21, 400-22, 400-24, 400-25, 400-26, 400-27, 400-28, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514A, 514B, 600, 601, 602, 603A, 603B, 604, 605, 606, 650, 651, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 901, 1206, 1352, 2300, 2301, 2302, 2303, 2304, 2400, 2401, 4105, 4304, 4305, 4306, 4307, 4308, 4309, 4310, 4311, 4312, 4313 및 4314.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B21)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다: 1200, 1202, 1204, 1209, 1211, 1213, 1214, 1216, 1217, 1220, 1221, 1223, 1224, 1225, 1226, 1227, 1230, 1231, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1237, 1238, 1239, 1242, 1243, 1244, 1245, 1246, 1247, 1248, 1249, 1250, 1251, 1252, 1253, 1255, 1256, 1257, 1258, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1340, 1341, 1343, 1344, 1345, 1346, 1359, 1360, 1401, 1402, 1403, 1404, 1405, 1501, 1502, 1503, 1504, 1505, 1506, 1507, 1508, 1509, 1510, 1511, 1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1517, 1518, 1519, 1520, 1521, 1522, 1523, 1524, 1525, 1526, 1527, 1528, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1535, 1536, 1537, 1538, 1539, 1540, 1541, 1601, 1602, 1603, 1604, 1605, 1606, 1607, 1608, 1609, 1610, 1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1619, 1620, 1621, 1622, 1623, 1800, 1802, 1803, 1804, 1805, 1806, 1807, 1808, 1809, 1810, 1811, 1812, 1813, 1814, 1815, 1816, 1817, 1818, 1819, 1820, 1821, 1822, 1823, 1824, 1825, 1826, 1829, 1830, 1831, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1900, 1901, 1902, 1903, 2000, 2100, 2101, 2103, 2104, 2105, 2106, 2107, 2108, 2109, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2504, 2506, 2507, 2508, , 2601, 2602, 2603, 2604, 2605, 2613, 2615, 2617, 2618, 2619, 2620, 2621, 2622, 2624, 2626, 2627, 2638, 2641, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2648, 2649, 2650, 2651, 2652, 2654, 3302, 3800, 3903, 4002, 4201, 4202, 4203, 4204, 4205, 4206, 4207, 4208, 4209, 4210, 4212 및 4216.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B21)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다: 840, 1100, 1101, 1201, 1205, 1210, 1215, 1219, 1222, 1228, 1240, 1241, 2204, 2205, 2800, 2801, 3200, 3401, 3500, 3501, 3900 및 4303.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B21)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다: 900, 902, 903, 904, 908, 910, 917, 1000, 2803, 3300 및 4302.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B21)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다: 239, 240, 241, 2305, 2306 및 2802.
화학식 (B22)의 화합물
일반 화학식 (B22)의 화합물은 2014년 8월 19일자로 출원된 국제 특허 출원 공개 WO 2015/026792호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 화학식 (B22)는 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00295
(I)
(상기 식에서, L은 하기로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00296
(Ia),
Figure pct00297
(Ib),
Figure pct00298
(Ic) 및
Figure pct00299
(Id);
A는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-2 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; Y는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R2a, R2a1, R2b, R2b1, R2c, R2c1, R2d 및 R2d1은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬 및 하이드록시로부터 선택될 수 있거나; 또는 R2a1은 수소일 수 있고, R1a 및 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, R2b1은 수소일 수 있고, R1b와 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; X1a와 X2a 사이의 --------는 X1a와 X2a 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타낼 수 있고; X2a와 X3a 사이의 --------는 X2a와 X3a 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타낼 수 있되; 단, X1a와 X2a 사이의 -------- 및 X2a와 X3a 사이의 --------는 둘 모두 이중 결합일 수는 없고 -------- 중 적어도 하나가 이중 결합이고; X1a와 X2a 사이의 --------가 이중 결합을 나타내고, X2a와 X3a 사이의 --------가 단일 결합을 나타내는 경우, X1a는 N 또는 CR4a1일 수 있고, X2a는 N 또는 CR5a일 수 있고, X3a는 NR6a1, C(=O) 또는 CR6a2R6a3일 수 있고; X1a와 X2a 사이의 --------가 단일 결합을 나타내고, X2a와 X3a 사이의 --------가 이중 결합을 나타내는 경우, X1a는 NR4a 또는 CR4a2R4a3일 수 있고, X2a는 N 또는 CR5a일 수 있고, X3a는 N 또는 CR6a일 수 있거나; 또는 X1a, X2a 및 X3a는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 C(=O)이고, X1a와 X3a를 함께 결합함으로써, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 고리 또는 고리 시스템을 형성할 수 있되; 단, X1a, X2a 및 X3a의 가수는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환체로 만족될 수 있고, X1a, X2a 및 X3a는 하전되지 않고; R3a 및 R3a1은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, -O-카르복시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, CHF2, CF3 및
Figure pct00300
로부터 선택될 수 있되, 단 R3a 및 R3a1은 둘 모두 수소일 수는 없거나; 또는 R3a와 R3a1은 함께 =N-ORa를 형성할 수 있거나; 또는 R3a와 R3a1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어 선택적으로 치환된 3원 고리, 선택적으로 치환된 4원 고리, 선택적으로 치환된 5원 고리 또는 선택적으로 치환된 6원 고리를 형성할 수 있고; R4a, R4a1, R4a2 및 R4a3은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R5a 및 R5a1은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R6a 및 R6a1은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 또는 선택적으로 치환된 알콕시알킬일 수 있고; R6a2 및 R6a3은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; X1b, X2b 및 X3b는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 C(=O)이고, X1b와 X3b를 함께 결합함으로써 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 바이사이클릭 고리를 형성할 수 있고, X1b와 X2b 사이의 --------는 X1b와 X2b 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고; X2b와 X3b 사이의 --------는 X2b와 X3b 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내되, 만약 X1b, X2b 및 X3b 중 적어도 하나가 질소 원자를 포함하고 -------- 둘 모두가 이중 결합일 수는 없다면, 단 X1b, X2b 및 X3b의 가수는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환체로 만족될 수 있고; X1b, X2b 및 X3b는 하전되지 않고; R3c 및 R3c1은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, -O-카르복시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, CHF2, CF3 및
Figure pct00301
로부터 선택될 수 있되, 단 R3c 및 R3c1은 둘 모두 수소일 수는 없거나; 또는 R3c와 R3c1은 함께 =N-ORc를 형성하거나; 또는 R3c와 R3c1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어 선택적으로 치환된 3원 고리, 선택적으로 치환된 4원 고리, 선택적으로 치환된 5원 고리 또는 선택적으로 치환된 6원 고리를 형성할 수 있고; Ra 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R4c와 R5c는 함께 결합되어 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; Zc는 N 또는 CH일 수 있고; md는 0 또는 1일 수 있고; 고리 Bd는 선택적으로 치환된 C5 사이클로알킬일 수 있고; 고리 Bd1은 선택적으로 치환된 피리디닐일 수 있되; 단, L이 화학식 (IIc)인 경우에, Y는 부재함).
일부 실시 형태에서, 화학식 (B22)는
Figure pct00302
가 아니다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B22)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다: 1, 13-1, 100, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 116a, 116b, 117, 117a, 117b, 118, 118a, 118b, 119, 120, 120a, 120b, 121, 122, 122a, 122b, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 133, 134, 138, 139, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 151, 152, 153, 154, 155, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 221, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 306, 307, 308, 309, 310, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498a, 498b, 498c, 498d, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604a, 604b, 604c, 604d, 605a, 605b, 605c, 605d, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623a, 623b, 624a, 624b, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633a, 633b, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 680, 681 및 682, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B22)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다: 629, 630, 631 및 632, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B22)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다: 149, 150, 156, 157, 160, 217, 220, 222, 229, 287, 302, 303, 304, 305, 311, 401, 473 및 474, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B22)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다: 130, 135, 140 및 141, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B22)의 화합물은 104 또는 161, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있으며, 이는 (B22)에 제공된 바와 같다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (B22)의 화합물은 136 또는 137, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있으며, 이는 (B22)에 제공된 바와 같다.
사용 방법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)이 파라믹소바이러스 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 파라믹소바이러스 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 파라믹소바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 파라믹소바이러스 중합효소 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)이 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 호흡기 세포융합 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 RSV 중합효소 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, RSV는 A형일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RSV는 B형일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, RSV는 A형 및 B형일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)이 HPIV-1 감염 및/또는 HPIV-3 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 HPIV-1 감염 및/또는 HPIV-3 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 HPIV-1 및/또는 HPIV-3의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 HPIV-1 중합효소 복합체 및/또는 HPIV-3 중합효소 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)이 HPIV-2 감염 및/또는 HPIV-4 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 HPIV-2 감염 및/또는 HPIV-4 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 HPIV-2 및/또는 HPIV-4의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 HPIV-2 중합효소 복합체 및/또는 HPIV-4 중합효소 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)이 메타뉴모바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 메타뉴모바이러스성 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 메타뉴모바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 메타뉴모바이러스 중합효소 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 이 단락의 실시 형태들을 포함하여, 일부 실시 형태에서, 메타뉴모바이러스는 인간 메타뉴모바이러스일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)이 파라믹소바이러스 감염에 의해 야기된 상기도 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 파라믹소바이러스 감염에 의해 야기된 하기도 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 파라믹소바이러스 감염에 의해 야기된 하나 이상의 감염 증상(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 호흡기 감염은 감기, 크루프, 폐렴, 기관지염 및 세기관지염을 포함한다. 증상은 기침, 콧물, 코막힘, 인후염, 열, 호흡곤란, 비정상적으로 빠른 호흡, 천명, 구토, 설사 및 귀 감염을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 RSV 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 및 메타뉴모바이러스로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기된 하나 이상의 감염 증상(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)이 파라믹소바이러스 감염으로 인한 세기관지염 및/또는 기관기관지염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 병용물이 파라믹소바이러스 감염으로 인한 폐렴을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 병용물이 파라믹소바이러스 감염으로 인한 크루프를 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다" 및 "예방하는"은 화합물을 투여받은 대상체에서 그러한 화합물을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 더 큰 정도로 바이러스 복제의 효율을 저하시키고/시키거나 바이러스 복제를 억제하는 것을 의미한다. 예방의 형태의 예에는 감염성 인자, 예컨대 파라믹소바이러스(예를 들어, RSV)에 노출되었거나 노출될 수 있는 대상체에 대한 예방적 투여가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적", 및 "요법"은 반드시 질병 또는 질환의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 어느 정도로의 질병 또는 질환의 임의의 원치 않는 징후 또는 증상의 임의의 경감이 치료 및/또는 요법인 것으로 고려될 수 있다. 더욱이, 치료는 대상체의 전체적인 행복감(feeling of well-being) 또는 외관을 악화시킬 수 있는 작용을 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 치료적 유효량은 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 또는 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있고, 치료되는 질병의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 능력 내에 충분히 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 -인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병행 투약물(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 기술에서 숙련된 자들이 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 당업자에게 알려져 있다. 적합한 지표의 예에는 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환(환자 혈청 내에서 검출불가능한 바이러스)에 이르기까지의 시간의 감소, 임상 결과에 있어서의 이환율 또는 사망률의 감소, 및/또는 질병 반응의 기타 지표가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)이, 바이러스 역가(viral titer)를 검출불가능한 수준으로, 예를 들어 1.7 log10 플라크 형성 단위 당량(PFUe)/mL 미만, 또는 0.3 log10 플라크 형성 단위 당량(PFUe)/mL 미만으로 감소시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 병용물의 투여 전의 바이러스 부하와 비교하여 (예를 들어, 병용물의 초기 투여량을 투여받은 후 60시간째에) 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 바이러스 부하를 1.7 log10 (PFUe)/mL 미만, 또는 0.3 log10 (PFUe)/mL 미만으로 감소시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 대상체의 혈청 중의 바이러스 역가의 감소를 병용물의 투여 전의 바이러스 부하와 비교하여 약 1.5-log 내지 약 2.5-log 감소, 약 3-log 내지 약 4-log 감소의 범위로, 또는 약 5-log 감소보다 더 크게 달성할 수 있다. 예를 들어, 바이러스 부하는 병용물의 투여 전에, 그리고 병용물의 초기 투여량을 투여받은 후 수 시간째(예를 들어, 병용물의 초기 투여량을 투여받은 후 60시간째)에 측정된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)이, 병용물의 초기 투여량을 투여받은 후 수 시간째(예를 들어, 병용물의 초기 투여량을 투여받은 후 60시간째)에 결정될 때, 대상체에서의 치료 전 수준과 대비하여 파라믹소바이러스의 복제에 있어서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 또는 그 이상의 감소를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물은 치료 전 수준과 대비하여 약 2 내지 약 5배, 약 10 내지 약 20배, 약 15 내지 약 40배, 또는 약 50 내지 약 100배의 범위로 파라믹소바이러스의 복제의 감소를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이, 리바비린(Virazole®)에 의해 달성된 파라믹소바이러스 감소의 감소와 비교하여 1 내지 1.5 log, 1.5 log 내지 2 log, 2 log 내지 2.5 log, 2.5 내지 3 log, 3 log 내지 3.5 log 또는 3.5 내지 4 log 초과의 파라믹소바이러스 복제의 감소 범위로 파라믹소바이러스 복제의 감소를 가져올 수 있거나, 또는 5일의 리바비린(Virazole®) 요법 후에 달성된 감소와 비교하여 더 짧은 기간 내에, 예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일, 또는 5일 내에 리바비린(Virazole®) 요법의 감소와 동일한 감소를 달성할 수 있다.
일정 기간 후에, 감염성 인자는 하나 이상의 치료제에 대해 내성을 발생시킬 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "내성"은 바이러스주(viral strain)가 치료제(들)에 대해 지연 반응, 감퇴 반응 및/또는 무반응을 나타냄을 지칭한다. 예를 들어, 항바이러스제에 의한 치료 후에, 내성 바이러스로 감염된 대상체의 바이러스 부하는 비내성 바이러스주로 감염된 대상체에 의해 나타나는 바이러스 부하 감소의 양과 비교하여 더 적은 정도로 감소될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)은 하나 이상의 상이한 항-RSV제(예를 들어, 리바비린)에 대해 내성이 있는 RSV로 감염된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체가 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물로 치료될 때, 단제요법(monotherapy)으로서 투여되는 다른 항-RFS 약물에 내성인 RSV 바이러스주의 발생과 비교하여, 내성 RSV 바이러스주의 발생이 지연될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)이 RSV 바이러스성 감염으로부터의 합병증을 경험하는 대상체의 백분율을, 리바비린으로 치료되는 합병증을 경험하는 대상체의 백분율과 비교하여, 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 합병증을 경험하는 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물로 치료되는 대상체의 백분율은 리바비린으로 치료되는 대상체와 비교하여 10%, 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 및 90% 더 적을 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물들의 병용물이 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물들의 병용물이 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 단일 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 둘 이상의 별개의 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하나의 약제학적 조성물로 투여될 수 있고, 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제2 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 적어도 하나의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.
화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 투여하는 순서는 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 모든 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염보다 앞서 투여될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 적어도 하나의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염보다 앞서 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 부수적으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 적어도 하나의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 후속하여 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 모든 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 후속하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물(예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물)을 이용하는 것의 잠재적인 이점은, 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우에 동일한 치료적 결과를 달성하기 위해 필요한 양과 비교하여, 본 명세서에 개시된 질병 상태(예를 들어, RSV)를 치료하는 데 효과적인, 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 필요량(들)의 감소일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은, 단제요법으로서 투여될 때 동일한 바이러스 부하 감소를 달성하는 데 필요한 상기 언급된 화합물들의 양과 비교하여 더 적을 수 있다. 본 명세서에 기재된 병용물을 이용하는 다른 잠재적인 이점은 상이한 작용 기전을 갖는 둘 이상의 화합물의 사용이, 화합물이 단제요법으로서 투여될 때의 장벽(barrier)과 비교하여, 내성 바이러스주의 발생에 대한 더 높은 장벽을 생성할 수 있다는 것이다. 본 명세서에 기재된 병용물을 이용하는 추가의 이점은 병용물의 화합물들 사이의 교차 내성(cross resistance)을 거의 내지 전혀 포함하지 않을 수 있고/있거나; 병용물의 화합물들의 제거에 대한 상이한 경로를 포함할 수 있고/있거나; 병용물의 화합물들 사이에 중첩되는 독성을 거의 내지 전혀 포함하지 않을 수 있고/있거나; 사이토크롬 P450에 대한 상당한 효과를 거의 내지 전혀 포함하지 않을 수 있고/있거나; 병용물의 화합물들 사이의 약동학적 상호작용을 거의 내지 전혀 포함하지 않을 수 있다는 것이다.
당업자에게 용이하게 명백하겠지만, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물, 및 이들 화합물이 사용되는 구체적 용도에 따라 다양할 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준인, 유효 투여량 수준의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험 및 시험관내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다.
투여량은 원하는 효과 및 치료 적응증(therapeutic indication)에 따라 폭넓은 범위를 가질 수 있다. 대안적으로, 투여량은, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적에 기초하여 계산될 수 있다. 정확한 투여량은 개개의 약물에 기초하여 결정되겠지만, 대부분의 경우에, 투여량에 관한 어떠한 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 환자에 대한 일일 투여량 계획은, 예를 들어, 경구 용량이, 0.01 mg 내지 3000 mg의 각각의 활성 성분, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg일 수 있다. 투여량은, 대상체가 필요하다면, 하루 이상의 과정에서 단일 1회 또는 일련의 2회 이상일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물들은 연속된 요법 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.
화합물에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 질환에 대해 확립된 경우에, 그러한 동일한 투여량이 사용될 수 있거나, 또는 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250% 사이의 투여량이 사용될 수 있다. 신규 발굴된 약제학적 조성물에 대한 경우와 같이, 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우, 적합한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 공인된 바와 같은, 시험관내 또는 생체내 연구로부터 도출된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 소정의 상황에서는, 본 명세서에 개시된 화합물들을, 특히 공격적인 질병 또는 감염을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위하여 상기 기재된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 또는 심지어는 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다양하겠지만, 시험관내 데이터로부터 평가될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개개의 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 결정하기 위해 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격이 MEC 값을 사용하여 또한 결정될 수 있다. 혈장 수준을 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC를 초과하여 유지하는 계획을 사용하여 조성물이 투여되어야 한다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국부 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료, 중단, 또는 조정할 방법 및 시기를 알 것임에 유의해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한, 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조정한다는 것을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 질환의 중증도는, 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기에 논의된 프로그램과 비견되는 프로그램이 수의용 의약에 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 알려진 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 소정의 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물의, 또는 그러한 화합물들의 하위세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대하여 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 흔히 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 래빗, 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 본 기술의 수준에 의해 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 계획을 선택하도록 안내될 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 하나 이상의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 및 이들의 조합을 포함할 수 있는 하나 이상의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물과 기타 화학 성분들, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
용어 "생리학적으로 허용되는"은 생물학적 활성 및 화합물의 특성을 소실시키지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 규정한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 일반적으로 이용되는 담체로, 이는 대상체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약리학적 활성은 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 일반적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 주도(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여되거나, 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분들과 혼합되거나, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형화 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 포집화(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 병용물에 사용되는 화합물들 중 다수는 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 전달 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내(intramedullary) 주사, 경막내(intrathecal) 주사, 직접 뇌실내(direct intraventricular) 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안내(intraocular) 주사를 포함함 - 이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
또한, 화합물을 전신 방식이라기보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 감염된 영역 내로 직접 화합물의 주입을 통하여, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 대해 표적화되고 그에 의해 선택적으로 취입(take up)될 것이다.
조성물은, 필요하다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형(unit dosage form)을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 수반될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지가 수반될 수 있으며, 이러한 통지는 인간 또는 수의용(veterinary) 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관에 의한 승인의 반영이다. 그러한 통지는, 예를 들어 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 놓여지고, 적응 질환(indicated condition)의 치료에 대해 라벨링될 수 있다.
실시예
추가의 실시 형태가 하기의 실시예에서 더 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 결코 본 발명의 범주를 제한하고자 의도되지 않는다.
실시예 1
화합물 1 내지 화합물 17의 제조
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
2012년 12월 20일자로 출원된 미국 특허 출원 공개 제2013/0165400호, 2012년 12월 20일자로 출원된 국제 특허 출원 공개 WO 2013/096679호 및 2013년 3월 19일자로 출원된 국제 특허 출원 공개 WO 2013/142525호에 기재된 바와 같이 화합물 1 내지 화합물 17을 제조하였으며, 이들은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
실시예 2
화합물 18의 제조
Figure pct00307
(18-2)의 제조: 무수 피리딘(200 mL) 중 18-1(50 g, 203 mmol)의 용액에 TBDPS-Cl(83.7 g, 304 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 하룻밤 진행되게 하였다. 용액을 저압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 백색 포말로서 5'-OTBDPS 에테르(94 g)를 수득하였다.
무수 DCM(300 mL) 중 5'-OTBDPS 에테르(94.0 g, 194.2 mmol)의 용액에 질산은(66.03 g, 388.4 mmol) 및 콜리딘(235 mL, 1.94 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 모노메톡시트라이틸 클로라이드(239.3 g, 776.8 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여과액을 TBME로 희석시켰다. 용액을 1 M 시트르산, 희석된 염수 및 5% 중탄산나트륨으로 연속해서 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 황색 포말로서 완전히 보호된 중간체를 수득하였다.
이러한 완전히 보호된 중간체를 톨루엔(100 mL) 중에 용해시키고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 THF(250 mL) 중에 용해시키고, TBAF(60 g, 233 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 용액을 먼저 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중 50% EA)로 정제하여, 백색 포말로서 18-2(91 g, 86.4%)를 수득하였다.
(18-3)의 제조: DCM(100 mL) 중 18-2(13.5 g, 26 mmol)의 용액에 피리딘(6.17 mL, 78 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)(33.8 g, 78 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, Na2S2O3 용액(4%) 및 중탄산나트륨 수용액(4%)(이 용액을 pH 6으로 조정하였음, 약 150 mL)의 첨가에 의해 켄칭(quenching)하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 희석된 염수로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이옥산(100 mL) 중에 용해시키고, 용액을 37% 수성 포름알데하이드(21.2 g, 10 eq.) 및 2 N 수성 수산화나트륨(10 eq.)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 과량의 수성 수산화나트륨을 포화 NH4Cl(약 150 mL)로 제거하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 5% 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상(phase)을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여, 백색 포말로서 다이올 18-3(9.2 g, 83.6%)을 수득하였다.
(18-4)의 제조: 화합물 18-3(23 g, 42.0 mmol)을 2회 톨루엔과 동시증발(co-evaporate)시켰다. 잔류물을 무수 DCM(250 mL) 및 피리딘(20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트라이플산 무수물(24.9 g, 88.1 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 온도에서, 반응물을 40분 동안 교반하였다. 반응을 TLC(PE:EA=2:1 및 DCM:MeOH=15:1)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 물(50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중 50% EA)로 정제하여, 갈색 포말로서 18-4(30.0 g, 88.3%)를 수득하였다.
(18-5)의 제조: 무수 DMF(50 mL) 중 18-4(4.4 g, 5.42 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 NaH(260 mg, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 어떠한 추가의 후처리(workup) 없이 다음 단계에 사용하였다.
(18-6)의 제조: 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 NaN3(1.5 g, 21.68 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축된 유기 상을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(18-7)의 제조: 무수 1,4-다이옥산(18 mL) 중 18-6(3.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 실온에서 NaOH(5.4 mL, 물 중 2 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 EA로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축된 유기 상을 실리카 겔 컬럼(PE 중 30% EA) 상에서 정제하여, 백색 포말로서 1-7(2.9 g, 93%)을 수득하였다.
(18-8)의 제조: 무수 DCM(10 mL) 중 18-7(1.1 g, 2.88 mmol)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에서 25 ℃에서 MMTrCl(1.77 g, 5.76 mmol), AgNO3(1.47 g, 8.64 mmol) 및 콜리딘(1.05 g, 8.64 mmol)을 첨가하였다. 반응을 12시간 동안 재환류하였다. MeOH(20 mL)를 첨가하고, 용매를 제거하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE 중 20% EA) 상에서 정제하여, 백색 포말로서 18-8(1.6 g, 85.1%)을 수득하였다.
(18-9)의 제조: 무수 MeCN(10 mL) 중 18-8(800 mg, 0.947 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TPSCl(570 mg, 1.89 mmol), DMAP(230 mg, 1.89 mmol) 및 TEA(190 mg, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. NH4OH(25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 황색 포말로서 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 분취용 TLC(prep-TLC)에 의해 추가로 정제하여, 백색 고체로서 18-9(700 mg, 87.1%)를 수득하였다.
(18)의 제조: 화합물 18-9(300 mg, 0.355 mmol)를 실온에서 80% HCOOH(5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH 및 톨루엔(3회)으로 처리하였다. NH3/MeOH를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 18(124 mg, 82.6%)을 수득하였다. ESI-LCMS: m/z 301.0 [M+H]+, 601.0 [2M+H]+.
실시예 3
화합물 19의 제조
Figure pct00308
(AA-2)의 제조: AA-1(2.20 g, 3.84 mmol)을 실온(18 ℃)에서 80% HCOOH(40 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 저압에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 중 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 AA-2(1.05 g, 91.3%)를 수득하였다.
(AA-3)의 제조: 무수 피리딘(20 mL) 중 AA-2(1 g, 3.32 mmol)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에서 실온(16 ℃)에서 TBSCl(747 mg, 4.98 mmol) 및 이미다졸(451 mg, 6.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축 건조시키고, 잔류물을 EA(100 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 헥산 중 20% EA를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 백색 고체로서 AA-3(1.4 g, 79.5%)을 수득하였다.
(AA-4)의 제조: 무수 CH3CN(28 mL) 중 AA-3(1.50 g, 2.83 mmol, 1.00 eq.)의 교반된 용액에 실온(15 ℃)에서 TPSCl(1.71 g, 5.80 mmol, 2.05 eq.), DMAP(691.70 mg, 5.66 mmol, 2.00 eq.) 및 TEA(573.00 mg, 5.66 mmol, 2.00 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. NH3·H2O(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(3 × 60 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE 중 30% EA) 상에서 정제하여, 황색 포말로서 AA-4(2.3 g, 조 물질(crude))를 수득하였다.
(AA-5)의 제조: 무수 DCM(20 mL) 중 AA-4(1.90 g, 2.34 mmol)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에서 실온(15℃)에서 DMTrCl(1.82 g, 3.49 mmol) 및 2,4,6-트라이메틸피리딘(1.00 g, 8.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. MeOH(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EA(80 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 AA-5(1.4 g, 조 물질)를 수득하였다.
(AA)의 제조: AA-5(2.40 g, 2.60 mmol)를 TBAF(10 mL, THF 중 1 M) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온(15 ℃)에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 EA(60 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 AA(1.50 g, 95.8%)를 수득하였다. ESI-MS: m/z 625.3 [M+Na]+.
(19-1)의 제조: 피리딘(1 mL) 중 AA(60.0 mg, 99.57 μmol, 1.00 eq.)의 용액에 N2 분위기 하에서 실온(15 ℃)에서 한꺼번에 아이소부티르산 무수물(31.50 mg, 199.13 μmol, 2.00 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EA와 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE 중 30% EA)로 정제하여, 백색 고체로서 19-1(59.00 mg, 79.77%)을 수득하였다.
(19)의 제조: 19-1(57.00 mg, 76.74 μmol, 1.00 eq.)을 80% CH3COOH(8 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온(15 ℃)에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 2.5% MeOH) 상에서 정제하여, 백색 포말로서 19(23.00 mg, 68.05%)를 수득하였다. ESI-MS: m/z 441.2 [M+H]+, 463.2 [M+Na]+.
실시예 4
화합물 20의 제조
Figure pct00309
(20-1)의 제조: 피리딘(1 mL) 중 AA(60.00 mg, 99.57 μmol, 1.00 eq.) 및 프로피온산 무수물(25.92 mg, 199.13 μmol, 2.00 eq.)을 사용하여 19-1과 유사한 방식으로 20-1을 제조하였다. 20-1(백색 고체, 56.00 mg, 78.69%).
(20)의 제조: 20-1(54.00 mg, 75.55 μmol, 1.00 eq.)을 사용하여 19와 유사한 방식으로 화합물 20을 제조하였다. 20(백색 포말, 18.00 mg, 57.78%). ESI-MS: m/z 413.1 [M+H]+.
실시예 5
화합물 21의 제조
Figure pct00310
(21-1)의 제조: 피리딘(1 mL) 중 AA(62.00 mg, 102.89 μmol, 1.00 eq.) 및 펜탄산 무수물(38.32 mg, 205.77 μmol, 2.00 eq.)을 사용하여 19-1과 유사한 방식으로 21-1을 제조하였다. 21-1(백색 고체, 60.00 mg, 75.65%).
(21)의 제조: 21-1(75.00 mg, 97.30 μmol, 1.00 eq.)을 사용하여 19와 유사한 방식으로 화합물 21을 제조하였다. 21(백색 포말, 28.00 mg, 61.43%). ESI-MS: m/z 469.2 [M+H]+.
실시예 6
화합물 22의 제조
Figure pct00311
(22-1)의 제조: 무수 피리딘(0.5 mL) 중 AA-1(300.0 mg, 497.83 μmol)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에서 실온(17 ℃)에서 DMTrCl(337.36 mg, 995.66 μmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃ 내지 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 잔류물을 EA(40 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 저압에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 PE 중 20% EA를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 백색 고체로서 22-1(300 mg, 66.59%)을 수득하였다.
(22-2)의 제조: 무수 피리딘(0.5 mL) 중 22-1(100.00 mg, 110.50 μmol)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에서 실온(18 ℃)에서 DMAP(6.75 mg, 55.25 μmol), DCC(22.80 mg, 110.50 μmol) 및 n-옥탄산(31.87 mg, 221.00 μmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 PE 중 15% EA를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 백색 포말로서 22-2(98.00 mg, 86.0%)를 수득하였다.
(22)의 제조: 22-2(90.00 mg, 87.28 μmol)를 실온(16 ℃)에서 80% CH3COOH(20 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH로 켄칭하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 22(33.00 mg, 88.7%)를 수득하였다. ESI-MS: m/z 427.2 [M+H]+.
실시예 7
화합물 23의 제조
Figure pct00312
(BB-2)의 제조: 무수 피리딘(1 mL) 중 BB-1(500.00 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 N2 하에서 20℃에서 TBSCl(236.5 mg, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃ 내지 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 EA(50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 백색 고체로서 BB-2(510.00 mg, 85.06%)를 수득하였다.
(BB-3)의 제조: 무수 MeCN(6 mL) 중 BB-2(430.00 mg, 625.15 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TPSCl(368.65 mg, 1.25 mmol), DMAP(152.75 mg, 1.25 mmol) 및 TEA(126.52 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. NH4OH(8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(3 × 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE 중 25% EA) 상에서 정제하여, 황색 포말로서 BB-3(500 mg의 조 물질)을 수득하였다.
(BB-4)의 제조: 무수 DCM(7 mL) 중 BB-3(500 mg의 조 물질, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에서 실온(15℃)에서 DMTrCl(365 mg, 1.0 mmol) 및 콜리딘(305 mg, 2.5 mmol) 및 AgNO3(184 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. MeOH(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EA(50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 BB-4(500 mg, 70.3%)를 수득하였다.
(BB)의 제조: BB-4(1.00 g, 1.01 mmol)를 TBAF(5 mL, THF 중 1 M) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 유기 상을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE 중 30% EA) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 BB(0.80 g, 91.5%)를 수득하였다. ESI-MS: m/z 873.7 [M+1]+.
(23-1)의 제조: 무수 피리딘(1.5 mL) 중 BB(100.00 mg, 114.29 μmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 실온(18 ℃)에서 DMAP(2.79 mg, 22.86 μmol), DCC(70.75 mg, 342.88 μmol) 및 n-옥탄산(49.45 mg, 342.88 μmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 PE 중 15% EA를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 백색 포말로서 23-1(95.00 mg, 83.03%)을 수득하였다.
(23)의 제조: 23-1(110.00 mg, 109.87 μmol)을 실온(15 ℃)에서 80% CH3COOH(25 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH로 켄칭하고, 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 23(30.00 mg, 64.03%)을 수득하였다. ESI-MS: m/z 427.2 [M+H]+.
실시예 8
화합물 24의 제조
Figure pct00313
(24-1)의 제조: 무수 THF(2.5 mL) 중 N-Boc-L-발린(620.78 mg, 2.86 mmol) 및 TEA(144.57 mg, 1.43 mmol)의 용액에 BB(250.00 mg, 285.73 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 피리딘 및 톨루엔과 동시증발시켜 물을 제거하였다. 잔류물을 THF(2.5 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA(369.28 mg, 2.86 mmol)를 첨가한 후, 실온(18 ℃)에서 BOP-Cl(363.68 mg, 1.43 mmol) 및 3-니트로-1H-1,2,4-트라이아졸(162.95 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 EA(40 mL)로 희석시켰다. 용액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE 중 30% EA) 상에서 정제하여, 백색 포말로서 24-1(220 mg, 조 물질)을 수득하였다.
(24-2)의 제조: 24-1(250.0 mg, 232.73 μmol)을 80% CH3COOH(30 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 50 ℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH로 켄칭하고, 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여, 백색 포말로서 24-2(80.00 mg, 68.82%)를 수득하였다.
(24)의 제조: 24-2(78.00 mg, 156.16 μmol)를 실온(19 ℃)에서 HCl/다이옥산(1.5 mL) 및 EA(1.5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 저압에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(prep-HPLC)로 정제하여, 백색 고체로서 24(23 mg, 31.25%)를 수득하였다. ESI-MS: m/z 400.20 [M+H]+,799.36 [2M+H]+.
실시예 9
화합물 25의 제조
Figure pct00314
(25-1)의 제조: BB(250.0 mg, 276.25 μmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부탄산(360.11 mg, 1.66 mmol) 및 TEA(83.86 mg, 828.75 μmol)를 사용하여 24-1과 유사한 방식으로 25-1을 제조하였다. 25-1(백색 포말, 220.0 mg, 72.12%).
(25-2)의 제조: 25-1(230.00 mg, 208.29 μmol, 1.00 eq.)을 사용하여 24-2와 유사한 방식으로 25-2를 제조하였다. 25-2(백색 포말, 80.00 mg, 77.66%).
(25)의 제조: 25-2(100.00 mg, 200.20 μmol, 1.00 eq.)를 사용하여 24와 유사한 방식으로 25를 제조하였다. 25(백색 고체, 56 mg, 59.57%). ESI-MS: m/z 400.0 [M+H]+, 422.1 [M+Na]+; 799.1 [2M+H]+, 821.2 [2M+Na]+.
실시예 10
화합물 27의 제조
Figure pct00315
(27-1)의 제조: 무수 피리딘(5 mL) 중 18(200 mg, 0.67 mmol)의 용액에 실온에서 TBSCl(120 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고, 반응 혼합물을 EA로 희석시켰다. 혼합물을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 5% MeOH부터 DCM 중 25% MeOH까지)로 정제하여, 백색 고체로서 27-1(153 mg, 55%)을 수득하였다.
(27-2)의 제조: 무수 DCM(2 mL) 중 27-1(54 mg, 0.13 mmol)의 용액에 실온에서 콜리딘(95 μL, 0.78 mmol), DMTrCl(262 mg, 0.78 mmol) 및 AgNO3(66 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고, 이어서 DCM(5 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 사전-팩킹된(pre-packed) 셀라이트 깔때기를 통해 여과하고, 여과액을 NaHCO3 수용액, 1.0 M 시트르산 용액, 그리고 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE 중 25% EA부터 100% EA까지)로 정제하여 27-2(83.5 mg, 63.6%)를 수득하였다.
(27-3)의 제조: THF(1 mL) 중 27-2(83 mg, 0.081 mmol)의 용액에 빙조(ice bath) 온도에서 THF 중 TBAF의 1 M 용액(0.122 mL, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM부터 DCM 중 5% MeOH까지)로 정제하여, 백색 포말로서 27-3(66.6 mg, 91%)을 수득하였다.
(27-4)의 제조: 화합물 27-3(66.6 mg, 0.074 mmol)을 톨루엔 및 THF(3x)와 동시증발시켰다. 비스(POC)포스페이트(33 mg, 0.96 mmol)를 첨가하고, 이어서 톨루엔(3x)과 동시증발시켰다. 혼합물을 무수 THF(1.5 mL) 중에 용해시키고, 빙조(0 내지 5 ℃)에서 냉각시켰다. 3-니트로-1,2,4-트라이아졸(13 mg, 0.11 mmol), 다이아이소프로필에틸 아민(54 μL, 0.3 mmol), 및 BOP-Cl(28 mg, 0.11 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 2시간 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 1.0 M 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:i-PrOH(4%부터 10%까지의 구배)를 사용하여 실리카(10 g 컬럼) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 27-4(68 mg, 76%)를 수득하였다.
(27)의 제조: 27-4(68 mg, 0.07 mmol)를 80% HCOOH 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 실온에서 증발시키고, 톨루엔(3x)과 동시증발시켰다. 잔류물을 50% CH3CN/H2O 중에 용해시키고, CH3CN 및 H2O를 사용하여 역상 HPLC(C18) 상에서 정제하였다. 생성물을 동결건조시켜, 백색 포말로서 27(4.8 mg, 14%)을 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 613.1 [M+H]+, 1225.2 [2M+H]+.
실시예 11
화합물 28의 제조
Figure pct00316
(28-1)의 제조: 무수 CH3CN(2 mL) 중 BB(100mg, 0.114 mmol)의 용액에 0 내지 5 ℃에서 CH3CN(1 mL) 중 비스-SATE-포스포르아미데이트(62.2 mg, 0.14 mmol)의 용액을, 이후에 CH3CN 중 5-에틸티오-1H-테트라졸의 용액(0.25 M; 0.56 mL, 0.14 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 Ar 하에서 0 내지 5 ℃에서 2시간 교반하였다. DCM(1 mL) 중 77% m-CPBA(49 mg, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에서 0 내지 5 ℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 1.0 M 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 EA/헥산(10%부터 100%까지의 구배)을 사용하여 실리카(10 g 컬럼) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 28-1(72 mg, 50.8%)을 수득하였다.
(28)의 제조: 28-1(72 mg, 0.056 mmol)을 무수 CH3CN(1.0 mL) 중에 용해시키고, 다이옥산 중 4 N HCl(87 μL, 0.35 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 중간체 28-2가 LCMS에 의해 관찰되었다. 용매를 실온에서 증발시키고, 톨루엔(3x)과 동시증발시켰다. 얻어진 잔류물을 80% HCOOH(2 mL) 중에 재용해시켰다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 실온에서 증발시키고, 톨루엔(3x)과 동시증발시켰다. 무수 EtOH(3 × 5 mL)를 첨가하였다. 잔류물을 50% CH3CN/H2O 중에 용해시키고, CH3CN 및 H2O를 사용하여 역상 HPLC(C18) 상에서 정제하고, 동결건조시켜, 백색 포말로서 28(19.2 mg)을 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 669.2 [M+H]+, 1337.25 [2M+H]+.
실시예 12
화합물 29의 제조
Figure pct00317
(29-1)의 제조: 27-4와 동일한 방식으로 THF(1.5 mL) 중 DIPEA(126 μL, 0.69 mmol), BOP-Cl(87 mg, 0.34 mmol), 및 3-니트로-1,2,4-트라이아졸(39 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 BB(100 mg, 0.114 mmol) 및 비스(tert-부톡시카르보닐옥시메틸)포스페이트(83 mg, 0.35 mmol)로부터 동일한 방식으로 29-1(98 mg, 72.6%)을 제조하였다.
(29)의 제조: 29-1(98 mg, 0.083 mmol)을 무수 CH3CN(0.5 mL) 중에 용해시키고, 다이옥산 중 4 N HCl(34 μL, 0.135 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 무수 EtOH(200 μL)를 첨가하였다. 용매를 실온에서 증발시키고, 톨루엔(3x)과 동시증발시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(5%부터 7%까지의 구배)를 사용하여 실리카(10 g 컬럼) 상에서 정제하고, 동결건조시켜 29(30.2 mg, 60%)를 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 609.15 [M+H]+, 1217.3 [2M+H]+.
실시예 13
화합물 30의 제조
Figure pct00318
무수 DCM(36 mL) 중 30-1(3.00 g, 5.23 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 PDC(3.94 g, 10.46 mmol), Ac2O(5.34 g, 52.30 mmol) 및 2-메틸프로판-2-올(7.75 g, 104.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 매우 짧은 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, EA로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중 20% EA)로 정제하여, 백색 포말로서 30-2(2.40 g, 71.3%)를 수득하였다.
DCM(30 mL) 중 30-2(2.00 g, 3.26 mmol)의 교반된 용액에 TFA(15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 30-3(1.00 g, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
조 30-3(1.00 g, 조 물질)을 톨루엔(25 mL) 및 MeOH(20 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. TMS-다이아조메탄(2 M, 3.17 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온에서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(25 mL)로 희석시키고, 물(25 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서 30-4(451 mg, 43.2%)를 수득하였다. 수성 상을 농축시켜, 백색 고체로서 30-3(500 mg, 50.0%)을 수득하였다.
무수 CD3OD(18 mL) 중 30-4(451 mg, 1.37 mmol)의 용액에 실온에서 NaBD4(344 mg, 8.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 CD3OD(0.2 mL)로 켄칭하고, AcOH(0.2 mL)로 중화시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 4% MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서 30-5(410 mg, 98.7%)를 수득하였다.
피리딘(2.5 mL) 중 30-5(410 mg, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 이미다졸(459 mg, 6.75 mmol) 및 TBSCl(610 mg, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(20 mL)로 희석시키고, 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중 10% EA)로 정제하여, 백색 고체로서 30-6(440 mg, 61.3%)을 수득하였다.
무수 MeCN(4 mL) 중 30-6(440 mg, 827 μmol)의 용액에 실온에서 DMAP(253 mg, 2.07 mmol), Et3N(209.32 mg, 2.07 mmol) 및 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠-1-설포닐 클로라이드(626.50 mg, 2.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NH3·H2O(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(20 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 TLC(DCM 중 10% MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서 30-7(420 mg, 95.63%)을 수득하였다.
MeOH(4 mL) 중 30-7(420 mg, 791 μmol)의 용액에 실온에서 NH4F(586 mg, 15.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 내지 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(중성 조건)로 정제하여, 백색 고체로서 30(201 mg, 61.8% 수율, 100% 중수소)을 수득하였다. ESI-TOF-MS: m/z 303.1 [M+H]+, 605.2 [2M+H]+.
실시예 14
화합물 31의 제조
Figure pct00319
AcOH(10 mL) 및 TFA(0.25 mL) 중 31-1(0.68 g, 1.07 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 MeCN 및 톨루엔과 동시증발시켰다. MeOH:CH2Cl2 용매 시스템(2%부터 12%까지의 구배)을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하여 31-1(0.32 g, 82%)을 수득하였다.
THF(9 mL) 및 LiBH4(94 mg, 3.6 mmol) 중 31-1(0.32 g, 0.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 교반하였다. 반응을 AcOH:EtOH로 켄칭하고, 혼합물을 증발시켰다. MeOH:CH2Cl2 용매 시스템(4%부터 15%까지의 구배)을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하여 31-2(80 mg, 30%)를 수득하였다.
피리딘(3 mL) 및 아이소부티르산 무수물(90 μL, 0.55 mmol) 중 31-2(80 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 동시증발시켰다. EtOAc:헥산 용매 시스템(30%부터 100%까지의 구배)을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하여, 백색 고체로서 31-3(72 mg, 61%)을 수득하였다.
MeCN(2 mL) 중 31-3(72 mg, 0.17 mmol)의 용액에 트라이아이소프로필페닐설포닐 클로라이드(102 mg, 0.34 mmol), DMAP(41 mg, 0.34 mmol) 및 Et3N(47 μL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 이어서 암모니아를 통과시켜 신속히 버블링하였다(1분 미만). 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 0.1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. MeOH:CH2Cl2 용매 시스템(4%부터 12%까지의 구배)을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하여 31(46 mg, 60%)을 수득하였다. MS: m/z = 434.00 [M-1].
실시예 15
화합물 32의 제조
Figure pct00320
THF(5 mL) 중 아이소부티르산(278 μL, 3 mmol)의 용액에 CDI(486 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 아이소부티르산 이미다졸라이드의 용액을 DMF(5 mL) 중 18(600 mg, 2 mmol), 트라이에틸아민(560 μL, 4 mmol) 및 DMAP(0.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 그대로 두었다. 반응물을 아이소프로필 아세테이트와 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 32(500 mg, 67%)를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 10%부터 15%까지의 MeOH)로 단리한 후, 아이소프로판올:헥산(1:2)으로부터 백색 고체로서 결정화하였다. MS: m/z 371 [M+H]+.
실시예 16
화합물 33의 제조
Figure pct00321
ACN(20 mL) 중 33-1(2.16 g, 4.73 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(1.9 mL, 15 mmol), DMAP(60 mg, 0.5 mmol) 및 아이소부티르산 무수물(1.08 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 아이소프로필 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 헥산 중 25%부터 50%까지의 EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 백색 포말로서 33-2(2.1 g, 84%)를 단리하였다. MS: m/z 528 [M+H]+.
33-2(2.1g, 3.98 mmol)를 ACN(15 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(1.1 mL, 8 mmol) 및 DMAP(537 mg, 4.4 mmol)를 용액에 첨가한 후, 트라이아이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(1.33 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 수산화암모늄(1 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 아이소프로필 아세테이트로 희석시키고, 암모늄 염으로부터 여과하였다. 여과액을 물 및 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. CH2Cl2 중 4%부터 10%까지의 MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 황색을 띤 포말로서 33-3(2.1 g, 약 100%)을 단리하였다. MS: m/z 527 [M+H]+.
33-3(1.10 g, 2.09 mmol)을 THF(6 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중 1 M TBAF 용액(2.1 mL, 2.1 mmol)으로 처리하였다. 반응을 1시간 동안 진행되게 하고, 이어서 포화 염화암모늄 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 아이소프로필 아세테이트로 추출하고, CH2Cl2 중 5%부터 15%까지의 MeOH에서 컬럼 크로마토그래피로 황백색(off-white) 포말로서 33(450 mg, 58%)을 단리하였다. MS: m/z 371 [M+H]+.
실시예 184
화합물 34의 제조
Figure pct00322
DCE(40 mL) 중 34-1(1.2 g, 2.09 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 3% MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서 34-2(600 mg, 95.3%)를 수득하였다.
피리딘(4 mL) 중 34-2(600 mg, 1.99 mmol)의 용액에 실온에서 이미다졸(677 mg, 9.95 mmol) 및 TBSCl(900 mg, 5.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(40 mL)로 희석시키고, 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중 10% EA)로 정제하여, 백색 고체로서 34-3(700 mg, 65.7%)을 수득하였다.
DCM(52 mL) 중 34-3(700 mg, 1.32 mmol)의 용액에 NIS(356 mg, 1.58 mmol) 및 TFA(1.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 DCM(30 mL)으로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중 10% EA)로 정제하여, 백색 고체로서 34-4(400 mg, 46.2%)를 수득하였다.
THF-d8(10 mL) 중 34-4(327 mg, 498 μmol), Bu3SnH(174 mg, 598 μmol) 및 2,2'-아조비스(2,4-다이메틸발레로니트릴)(25 mg, 100 μmol)의 혼합물을 90 내지 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중 10% EA)로 정제하여, 백색 고체로서 34-5(180 mg, 68.00%)를 수득하였다.
무수 MeCN(2 mL) 중 34-5(210 mg, 395 μmol)의 용액에 실온에서 DMAP(121 mg, 989 μmol), Et3N(100 mg, 989 μmol) 및 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠-1-설포닐 클로라이드(299 mg, 989 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NH3·H2O(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(15 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl(15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 TLC(DCM 중 10% MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서 34-6(200 mg, 95.42%)을 수득하였다.
MeOH(2 mL) 중 34-6(200 mg, 0.38 mmol)의 용액에 실온에서 NH4F(210 mg, 5.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 내지 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(중성 조건)로 정제하여, 백색 고체로서 34(70 mg, 61.8% 수율, 78.4% 중수소)를 수득하였다. ESI-TOF-MS: m/z = 302.1 [M+H]+, 603.2 [2M+H]+.
실시예 18
화합물 35의 제조
건조 뉴클레오시드(0.05 mmol)를 PO(OMe)3(0.7 mL) 및 피리딘(0.3 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 42℃의 조(bath) 온도에서 15분 동안 진공 중에서 증발시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. N-메틸이미다졸(0.009 mL, 0.11 mmol)을 첨가한 후, POCl3(9 ul, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 유지하였다. 반응을 LCMS에 의해 제어하고, 상응하는 뉴클레오시드 5'-모노포스페이트의 출현에 의해 모니터링하였다. 50% 초과의 변환을 달성한 후에, 피로포스페이트의 테트라부틸암모늄 염(150 mg)을 첨가한 후, DMF(0.5 mL)를 첨가하여 균질한 용액을 수득하였다. 주위 온도에서 1.5시간 후에, 반응물을 물(10 mL)로 희석시키고, Q 세파로스 하이 퍼포먼스(Q Sepharose High Performance)를 갖는 컬럼 하이로드(HiLoad) 16/10 상에 로딩하였다. 50 mM TRIS-완충액(pH 7.5) 중 0부터 1 N까지의 NaCl의 선형 구배로 분리를 행하였다. 트라이포스페이트를 75%부터 80%까지의 B로 용리하였다. 상응하는 분획을 농축시켰다. 시너지(Synergy) 4 마이크로미터 하이드로-RP 컬럼(Phenominex) 상에서 RP HPLC에 의해 탈염을 달성하였다. 50 mM 트라이에틸암모늄 아세테이트 완충액(pH 7.5) 중 0부터 30%까지의 메탄올의 선형 구배를 용리에 사용하였다. 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 3회 동결건조시켜 과량의 완충액을 제거하였다.
Figure pct00323
실시예 19
화합물 36의 제조
Figure pct00324
36
피로포스페이트의 테트라부틸암모늄 염을 테트라부틸암모늄 포스페이트(75 mg)로 대체하여 실시예 18의 트라이포스페이트를 제조하는 것과 유사한 절차를 사용하여, 그리고 0.3 mL의 DMF를 사용하여 균질한 용액을 수득하여 다이포스페이트, 36을 제조할 수 있다.
실시예 20
RSV 검정
RSV 서브게놈 레플리콘 395 HeLa는 Apath(미국 뉴욕주 브루클린 소재)로부터 인가받았고, 원래는 미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 미국 국립아동병원(Nationwide Children's Hospital)에 있는 연구소(Research Institute)인 백신 및 면역 센터(Center for Vaccines & Immunity)의 마크 미플즈(Dr. Mark Meeples) 박사에 의해 개발되었다. 서브게놈 RSV 레플리콘을 생성하기 위해, 전장(full-length) 재조합 GFP-발현(rg) RSV 항게놈 cDNA로부터 SH, G, 및 F에 대한 3개의 당단백질 유전자가 결실되었다. 이들 부위에, 블라스티시딘 S 데아미나제(bsd) 유전자를 삽입하였다. 다수의 단계를 통해, RSV 레플리콘을 HeLa 세포에서 확립하였다. 395 HeLa 세포를 4500 mg/L의 D-글루코스, L-글루타민, 및 110 mg/L의 소듐 피루베이트(Invitrogen, 카탈로그 번호 11995-040)를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM) 중에서 배양하였다. 배지를 10% (v/v) 소태아 혈청(FBS)(Mediatech, 카탈로그 번호 35-010-CV), 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신(Mediatech, 카탈로그 번호 30-002-CI), 및 10 ㎍/mL의 블라스티시딘(BSD)(Invivogen, 카탈로그 코드 ant-bl-1)으로 추가로 보충하였다. 세포를 가습된 5% CO2 분위기에서 37 ℃로 유지하였다.
RSV 레플리콘 세포에서의 50% 억제 농도(EC50), 90% 억제 농도(EC90) 및 50% 세포독성 농도(CC50)의 결정을 하기 절차에 따라 수행하였다. 첫째날에, 96웰 플레이트에서 웰당 5000개의 RSV 레플리콘 세포를 플레이팅하였다. 다음날에, 시험하고자 하는 화합물을 100% DMSO 중에 100X 원하는 최종 시험 농도로 가용화시켰다. 각각의 화합물을 최대 9개의 구별되는 농도로 연속으로 희석하였다(1:3). 100% DMSO 중 화합물을 세포 배양 배지 중에 1:10으로 희석시킴으로써 10% (v/v) DMSO로 감소시켰다. 세포 배양 배지에 의해 10% (v/v) DMSO로 희석된 화합물의 10 μl 샘플을 96웰 포맷으로 RSV 레플리콘 세포를 처리하는 데 사용하였다. 최종 DMSO 농도는 1% (v/v)였다. 세포를 5% CO2 분위기에서 37 ℃에서 7일 동안 화합물과 인큐베이션하였다. 각각의 검정에서는, RSV 레플리콘 검정에서 미리 특성화된 양성 대조군을 포함시켰다.
레닐라(Renilla) 루시페라제 검정 시스템(Promega, 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 항-RSV 레플리콘 활성을 측정하였다. 검정 플레이트를 상기에 언급된 바와 같이 설정하였다. Perkin Elmer 멀티라벨 카운터(multilabel counter) Victor3V를 사용하여 발광을 기록하였다. 비처리된 세포 대조군 값과 비교하여 RSV 레플리콘 RNA를 50% 감소시키는 데 필요한 약물의 농도인 EC50은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) forecast 함수를 사용하여 약물 농도에 대한 광학 밀도(OD) 값의 감소 백분율의 도표로부터 계산하였다.
395 HeLa 세포 증식 검정(Promega; CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정, 카탈로그 번호 G7572)을 사용하여 세포 생존력을 측정하였다. CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정은, 대사 활성 세포의 존재를 신호하는, 존재하는 ATP의 정량화에 기초하여 배양에서의 생존 세포의 수를 결정하는 균일 방법이다. 검정 플레이트를 레플리콘 검정에 대해 상기에 기재된 바와 동일한 포맷으로 설정하였다. CellTiter-Glo 시약(100 μL)을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 8분 동안 인큐베이션하였다. Perkin Elmer 멀티라벨 카운터 Victor3V를 사용하여 발광을 기록하였다. 비처리된 세포 대조군 값과 비교하여 생존 세포를 50% 감소시키는 데 필요한 약물의 농도인 CC50은 마이크로소프트 엑셀 forecast 함수를 사용하여 약물 농도에 대한 발광 값의 감소 백분율의 도표로부터 계산하였다.
화합물 31 및 34는 각각 EC50 값이 1 μM 미만이었다.
실시예 21
조합 연구
레닐라 리포터를 갖는 RSV
RSV 발현 레닐라 루시페라제(A2-RL-line19F)는 미국 조지아주 애틀랜타 소재의 에모리 대학교(Emory University)의 마틴 무어(Martin Moore) 박사에 의해 생성되었다. A2-RL-line19F의 시험관내 바이러스 동태(viral kinetics)는 야생형 RSV의 것과 유사하다(문헌[Hotard, A.L., Virology (2012) 434(1):129―136] 참조).
숙주 세포 HEp-2를 ATCC(카탈로그 번호 CCL-23)로부터 구매하고, 세포를 L-글루타민 및 15 mM HEPES를 함유하는 DMEM/Ham의 F-12 50/50 1x(Mediatech, 카탈로그 번호 10-092-CM) 중에서 배양하였다. 배지를 5% (v/v) FBS(Mediatech, 카탈로그 번호 35-010-CV) 및 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신(Mediatech, 카탈로그 번호 30-002-CI)으로 추가로 보충하였다. HEp-2 세포를 가습된 5% CO2 분위기에서 37℃로 유지하였다.
약물 치료 및 바이러스 투여
화합물들의 병용물의 효과를 결정하기 위해, 하기 절차를 따랐다. 첫째날에, 96웰 플레이트에서 웰당 20,000개의 HEp-2 세포를 플레이팅하였다. 다음날에, 시험 대상물을 100% DMSO(화학물질에 대해) 또는 1 × PBS(생물제제에 대해) 중에 200x 원하는 최종 시험 농도로 가용화시켰다. 이어서, 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 96웰 플레이트에서 "수평으로" 9개의 구별되는 농도로 연속 희석시키고(1:3), 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 96웰 플레이트에서 "수직으로" 7개의 구별되는 농도로 연속 희석시켰다(1:3). 이어서, 연속 희석된 200x 시험 대상물을 세포 배양 배지 중에 1:10으로 희석시켜 20x 시험 대상물을 생성하였다. 5 μL 분취량의 20x 시험 대상물을 90 μL 기존 배지와 함께 세포에 체커보드(checkerboard) 방식으로 첨가하였다. 각각의 화합물을 단독으로 적정하기 위한 공간을 할당하여 참조 대조군으로서 사용하였다. 시험 대상물을 12시간 예비-인큐베이션한 후에, 0.5의 MOI에서의 A2-RL-line19F를 플레이트에 첨가하고, 5% CO2에서 37℃에서 2일 동안 추가로 인큐베이션하였다.
항-RSV 활성의 결정
레닐라 루시페라제 검정 시스템(Promega, 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 항-RSV 레플리콘 활성을 측정하였다. 검정 플레이트를 상기에 언급된 바와 같이 설정하였다. Perkin Elmer 멀티라벨 카운터 Victor3V를 사용하여 발광을 기록하였다.
세포 생존력 검정
Promega CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정(카탈로그 번호 G7572)을 사용하여 세포 생존력을 측정하였다. CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정은, 대사 활성 세포의 존재를 신호하는, 존재하는 아데노신 삼인산(ATP)의 정량화에 기초하여 배양에서의 생존 세포의 수를 결정하는 균질 방법이다. 세포 생존력 검정에 바이러스를 첨가하지 않은 것을 제외하고는, 검정 플레이트를 항-RSV 검정과 동일한 포맷으로 설정하였다. 100 μL 분취량의 CellTiter-Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 8분 동안 인큐베이션하였다. Perkin Elmer 멀티라벨 카운터 Victor3V를 사용하여 발광을 기록하였다.
데이터 분석
각각의 실험을 항-RSV 활성 및 세포 생존력 둘 모두에 대해 N=5로 수행하였다. 5개의 실험으로부터 레플리콘 값의 평균 억제율(%)을 산출하고, 항-RSV 활성에 대해, 그것을 2가지 약물 상호작용 분석 모델, 아이소볼로그램 분석(Isobologram Analysis) 분석 및/또는 프리처드 모델(Prichard's Model)을 사용하여 분석하였다.
아이소볼로그램 분석
약물-약물 병용물의 효과를 로에베 상가성 모델(Loewe additivity model)에 의해 평가하였는데, 이 모델에서는 슈 및 텔러레이(Chou and Talalay)의 방법에 기초한 컴퓨터 프로그램인 CalcuSyn(Biosoft, 미국 미주리주 퍼거슨 소재)을 사용하여 실험 데이터를 분석하였다. 각각의 실험적인 조합에 대한 조합 지수(combination index)(CI) 값 및 아이소볼로그램을 계산하였다. <1, 1, 및 >1의 CI 값은 각각 상승효과, 부가적 효과, 및 길항작용을 나타낸다. 상승효과 카테고리 하에서, CI < 0.1은 매우 강한 상승작용; CI 0.1 내지 0.3은 강한 상승작용; CI 0.3 내지 0.7은 상승작용, 그리고 CI 0.7 내지 0.85는 중간 정도의 상승작용인 것으로 고려된다. 부가적, 상승적, 및 길항적 약물 효과를 그래프로 나타내는 아이소볼로그램 분석이 또한 항바이러스 활성의 상호작용을 모델링하는 데 사용되었다. 이러한 표현에서는, 하나의 약물의 유효 농도(EC) 값을 한 축에 나타내고 제2 약물의 상응하는 EC 값을 제2 축에 나타내며; 이들 2개의 포인트를 연결하는 선이, 이들의 효과가 부가적임을 고려한다면, 등가 EC 값에 도달하는 데 필요하게 될 병용물에서 각각의 약물의 양을 나타낸다.
프리처드 모델(MacSynergy II)
MacSynergy II 소프트웨어는 M. 프리처드(M. Prichard) 박사(미시간 대학교(University of Michigan))에 의해 호의적으로 제공되었다. 이 프로그램은 블리스-독립 모델(Bliss-Independence model)을 사용하여 2가지 억제제의 체커보드 병용물로부터 생성된 모든 데이터 포인트의 약물 상호작용의 3차원적 검사를 가능하게 한다. 신뢰 한계는 반복 데이터로부터 결정된다. 95% 신뢰 한계(CL)가 이론상의 부가적 표면과 중첩되지 않는다면, 2가지 약물 사이의 상호작용은 부가적인 것과 유의하게 상이하다. 상승효과 또는 길항작용의 부피가 결정되어 3차원으로 그래프로 도시되고, 2가지 약물 농도에서의 변화당 상승작용 또는 길항작용의 상대량을 나타낼 수 있다. 상승효과 및 길항작용 부피는 블리스 독립 모델을 기반으로 하는데, 이는 두 화합물이 상이한 표적에 대해 독립적으로 작용한다고 가정한다. 블리스 독립 모델 하에서의 예측된 분율 반응(predicted fractional response) 세트 faAB는 faAB = faA + faB - faA
Figure pct00325
faB로서 계산되며, 여기서 faA 및 faB는 가능한 반응의 분율, 예를 들어 각각 양 dA 및 dB에서의 화합물 A 및 B의 %억제율을 나타내고, faAB는 양 (dA+dB)에서의 화합물 A 및 B의 병용물의 %억제율을 나타낸다. faAB > faA + faB - faA
Figure pct00326
faB이면, 블리스 상승효과를 갖고; aAB < faA + faB - faA
Figure pct00327
faB이면, 블리스 길항작용을 갖는다. 95% 상승효과/길항작용 부피는 관측된 억제율과 블리스 독립 모델 하에서의 faAB의 예측에 대한 95% 신뢰 한계 사이의 차이의 합계이다. 표 1은 블리스 독립 분석의 결과에 대한 부피 및 상응하는 부피 설명을 나타낸다. MacSynergy II를 데이터 분석에 사용하였다.
병용물에 대한 상승효과 부피 결과가 표 2에 제공되어 있다.
[표 1]
Figure pct00328
[표 2]
Figure pct00329
전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 설명적일 뿐이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 오히려 본 발명의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포괄하는 것으로 의도됨이 명확히 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Alios BioPharma, Inc. Blatt, Lawrence M. Beigelman, Leonid Smith, David Bernard Wang, Guangyi <120> COMBINATION THERAPY FOR TREATING A PARAMYXOVIRUS <130> ALIOS.086WO <150> 62/033551 <151> 2014-08-05 <150> 62/060445 <151> 2014-10-06 <150> 62/182913 <151> 2015-06-22 <160> 4 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 1 Asp Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu Lys Ile Asn Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu Leu 20 25 <210> 2 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 2 Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu 1 5 10 15 Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu Leu His Asn Val Asn Ala Gly 20 25 30 Lys Ser Thr 35 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3 ggcucuuagc aaagucaagt t 21 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 4 cuugacuuug cuaagagcct t 21

Claims (85)

  1. 파라믹소바이러스(paramyxovirus) 바이러스 감염을 개선 또는 치료하는 방법으로서,
    상기 파라믹소바이러스 바이러스로 감염된 대상체에게 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며,
    상기 화합물 (A)는 하기 구조를 가지며:
    Figure pct00330
    (A),
    상기 식에서,
    R1은 H, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산 및
    Figure pct00331
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 클로로 또는 아지도이고;
    R3은 OH, -OC(=O)RA1 및 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 D이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 부재, H,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    및
    Figure pct00334
    이고;
    RA1은 선택적으로 치환된 C1-24 알킬이고;
    RA2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -O-아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴,
    Figure pct00335
    및
    Figure pct00336
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RA3은 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RC1 및 RC2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    s는 0, 1, 2 또는 3이고;
    t는 0 또는 1이고;
    Z1은 O 또는 S이고;
    하나 이상의 화합물 (B)는 항-RSV 항체, 융합 단백질 억제제, N-단백질 억제제, RSV 중합효소 억제제, IMPDH 억제제, 인터페론 및 상기 RSV 바이러스를 억제하는 기타 화합물, 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 파라믹소바이러스 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  2. 파라믹소바이러스 바이러스 감염을 개선 또는 치료하는 방법으로서,
    상기 파라믹소바이러스 바이러스로 감염된 세포를 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하며,
    상기 화합물 (A)는 하기 구조를 가지며:
    Figure pct00337
    (A),
    상기 식에서,
    R1은 H, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산,
    Figure pct00338
    및
    Figure pct00339
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 클로로 또는 아지도이고;
    R3은 OH, -OC(=O)RA1 및 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 D이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 부재, H,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    및
    Figure pct00342
    이고;
    R8, R9 및 각각의 R10은 독립적으로 부재하거나 H이고;
    RA1은 선택적으로 치환된 C1-24 알킬이고;
    RA2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -O-아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴,
    Figure pct00343
    및
    Figure pct00344
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RA3은 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RC1 및 RC2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2 또는 3이고;
    t는 0 또는 1이고;
    Z1은 O 또는 S이고;
    하나 이상의 화합물 (B)는 항-RSV 항체, 융합 단백질 억제제, N-단백질 억제제, RSV 중합효소 억제제, IMPDH 억제제, 인터페론 및 상기 RSV 바이러스를 억제하는 기타 화합물, 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 파라믹소바이러스 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 파라믹소바이러스 바이러스 감염을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화합물 (A)와 하나 이상의 화합물 (B), 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물의 유효량의 용도로서,
    상기 화합물 (A)는 하기 구조를 가지며:
    Figure pct00345
    (A),
    상기 식에서,
    R1은 H, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산,
    Figure pct00346
    및
    Figure pct00347
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 클로로 또는 아지도이고;
    R3은 OH, -OC(=O)RA1 및 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 D이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 부재, H,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    및
    Figure pct00350
    이고;
    R8, R9 및 각각의 R10은 독립적으로 부재하거나 H이고;
    RA1은 선택적으로 치환된 C1-24 알킬이고;
    RA2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -O-아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴,
    Figure pct00351
    및
    Figure pct00352
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RA3은 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RC1 및 RC2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2 또는 3이고;
    t는 0 또는 1이고;
    Z1은 O 또는 S이고;
    하나 이상의 화합물 (B)는 항-RSV 항체, 융합 단백질 억제제, N-단백질 억제제, RSV 중합효소 억제제, IMPDH 억제제, 인터페론 및 상기 RSV 바이러스를 억제하는 기타 화합물, 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 파라믹소바이러스 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염인, 방법 또는 용도.
  5. 제4항에 있어서, 상기 RSV는 A형인, 방법 또는 용도.
  6. 제4항에 있어서, 상기 RSV는 B형인, 방법 또는 용도.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스 감염은 파라인플루엔자 바이러스 감염인, 방법 또는 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 바이러스 감염은 메타뉴모바이러스 감염인, 방법 또는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물 (B)는 항-RSV 항체인, 방법 또는 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항-RSV 항체는
    RSV-IGIV (RespiGam®),
    팔리비주맙 (Synagis®, 키메라 인간화 IgG 단일클론 항체(chimeric humanized IgG monoclonal antibody)) 및
    모타비주맙 (MEDI-524, 인간화 단일클론 항체)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물 (B)는 융합 단백질 억제제인, 방법 또는 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 융합 단백질 억제제는
    1-사이클로프로필-3-[[1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (BMS-433771),
    4,4"-비스-{4,6-비스-[3-(비스-카르바모일메틸-설파모일)-페닐아미노]-(1,3,5)트라이아진-2-일아미노}-바이페닐-2,2"-다이설폰산 (RFI-641),
    4,4'-비스[4,6-다이[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카르바모일에틸)-설포닐리미노]-1,3,5-트라이아진-2-일아미노]-바이페닐-2,2'-다이설폰산, 이나트륨 염 (CL387626),
    2-[[2-[[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]아미노]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-메틸-3-피리디놀 (JNJ-2408068),
    2-[[6-[[[2-(3-하이드록시프로필)-5-메틸페닐]아미노]메틸]-2-[[3-(모르폴린-4-일)프로필]아미노]벤즈이미다졸-1-일]메틸]-6-메틸피리딘-3-올 (TMC-353121),
    5,5′-비스[1-(((5-아미노-1H-테트라졸릴)이미노)메틸)]2,2′,4′′-메틸리딘트리스페놀 (VP-14637, MDT-637),
    N-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-N-메틸-3-(6-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[3,4-a]프탈라진-3-일)벤젠설폰아미드 (P13),
    2-((2-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-올 (R170591),
    1,4-비스(3-메틸피리딘-4-일)-1,4-다이아제판 (C15),
    (R)-9b-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1',2':1,2]피롤로[3,4-c]피리딘-5(9bH)-온 (BTA9981),
    [2,2-비스(도코실록시-옥시메틸)프로필-5-아세타오아미도-3,5-다이데옥시-4,7,8,9-테트라-O-(소듐-옥시설포닐)-D-글리세로-D-갈락토-2-노눌로피라노시드]오네이트 (MBX-300), BTA-C286,
    N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-클로로페닐)메탄설폰아미드 (GS-5806),
    항-RSV 나노항체(nanobody) 및
    펩티드 융합 억제제,
    또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  13. 제12항에 있어서, 펩티드 융합 억제제는
    서열 DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL (T-67)을 갖는 펩티드, 및
    서열 FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST (T-118)를 갖는 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물 (B)는 N-단백질 억제제인, 방법 또는 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 N-단백질 억제제는 (S)-1-(2-플루오로페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)우레아 (RSV-604), STP-92 (나노입자 기반 전달 시스템을 통해 전달되는 siRNA, Sirnaomics) 및 iKT-041 (Inhibikase), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물 (B)는 RSV 중합효소 억제제인, 방법 또는 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 RSV 중합효소 억제제는
    6-{4-[(바이페닐-2-일카르보닐)아미노]벤조일}-N-사이클로프로필-5,6-다이하이드로-4H-티에노[3,2-d][1]벤즈아제핀-2-카르복스아미드 (YM-53403),
    N-사이클로프로필-5-(4-(2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미도)벤조일)-5,6,7,10-테트라하이드로벤조[b]사이클로펜타[d]아제핀-9-카르복스아미드,
    6-(4-(2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)니코틴아미도)벤조일)-N-사이클로프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드,
    4-아미노-8-(3-{[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)-6,6-다이메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-1H-이미다조[4,5-h]-아이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-다이온 및
    6-(4-(2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)니코틴아미도)벤조일)-N-사이클로프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드 (AZ27),
    또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물 (B)는 IMPDH 억제제인, 방법 또는 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 IMPDH 억제제는
    리바비린,
    5-에티닐-1-베타-D-리보푸라노실이미다졸-4-카르복스아미드 (EICAR),
    4-하이드록시-3-베타-D-리보푸라노실피라졸-5-카르복스아미드 (피라조푸린),
    1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복스이미드아미드 (타리바비린, 비라미딘),
    1,3,4-티아다이아졸-2-일시안아미드 (LY253963),
    테트라하이드로푸란-3-일-3-(3-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)우레이도)벤질카르바메이트 (VX-497),
    (4E)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-2-벤조푸란-5-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (마이코페놀산) 및
    2-모르폴린-4-일에틸-(E)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1H-2-벤조푸란-5-일)-4-메틸헥스-4-에노에이트 (마이코페놀레이트 모페틸),
    또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물 (B)는 인터페론인, 방법 또는 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 인터페론은 페길화(pegylated) 인터페론인, 방법 또는 용도.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 인터페론은 1형 인터페론인, 방법 또는 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 1형 인터페론은 알파-인터페론(IFN-α)인, 방법 또는 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 IFN-α는 페길화 인터페론-알파-2a (PEGASYS®), 페길화 인터페론-알파-2b (PEG-INTRON®) 및 인터페론 알파콘-1 (INFERGEN®)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  25. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 1형 인터페론은 베타-인터페론(IFN-β)인, 방법 또는 용도.
  26. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 인터페론은 2형 인터페론인, 방법 또는 용도.
  27. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 인터페론은 3형 인터페론인, 방법 또는 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 3형 인터페론은 람다-인터페론(IFN-λ)인, 방법 또는 용도.
  29. 제28항에 있어서, 상기 IFN-λ는 페길화 인터페론 람다인, 방법 또는 용도.
  30. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물 (B)는 상기 RSV 바이러스를 억제하는 기타 화합물인, 방법 또는 용도.
  31. 제30항에 있어서, 상기 기타 화합물은
    이중 가닥 RNA 올리고뉴클레오티드,
    5-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]-아이속사졸-4-카르복스아미드 (레플루모마이드),
    N-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-((1-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로판아미드 (JMN3-003),
    Medi-559,
    Medi-534,
    Medi-557,
    재조합 인간 CC10의 기관내 제형 (CG-100),
    고역가(high titer) 인간 면역글로불린 (RI-001, ADMA Biologics Inc.) 및
    G 단백질에 대한 비-중화 mAb (mAb 131-2G),
    또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 이중 가닥 RNA 올리고뉴클레오티드는 ALN-RSV01 또는 ALN-RSV02인, 방법 또는 용도.
  33. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B1), 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00353

    (상기 식에서,
    Het는 화학식 (b), (c), (d) 또는 (e)를 갖는 헤테로사이클이고:
    Figure pct00354

    각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이되; 단, 적어도 하나의 X는 N이고;
    R1b는 Het가 화학식 (b)를 갖고 X가 C인 경우에 존재하고; 각각의 R1b는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1b는 그것이 결합되어 있는 X가 N인 경우에 부재하고;
    R2b는 -(CR8R9)m-R10b이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, COOCH3 및 CONHSO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 OH, C1-C6 알킬옥시, NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R8과 R9는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며, 상기 지방족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    R10b는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, O-벤질, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONR8R12, N(R8)CON(R8R9), N(R8)COOR12, 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 2 내지 6의 정수이고;
    R11은 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R12는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이며; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1c는 Het가 화학식 (c)를 갖는 경우에 존재하고;
    각각의 R1c는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7c), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3c는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 및 CO(R7c)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2c는 -(CR8R9)m-R10c이고;
    R7c는 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), N(C1-C6 알킬)2, NR8R9 및 NR9R10c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10c는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1d는 Het가 화학식 (d)를 갖고 X가 C인 경우에 존재하고; 각각의 R1d는 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1d는 그것이 결합되어 있는 X가 N인 경우에 부재하고;
    R3d는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, 및 CO(R7)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2d는 -(CR8R9)m-R10d이고;
    R10d는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1e는 Het가 화학식 (e)를 갖고 Y가 C인 경우에 존재하고; 각각의 R1e는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1e는 그것이 결합되어 있는 Y가 N인 경우에 부재하고;
    R3e는 H, 할로겐, -(CR8R9)m-R10e, C≡C-CH2-R10e, C≡C-R10e 및 C=C-R10e로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10e는 H, R11, C1-C6 알킬옥시, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 tert-부틸, Het1, 아릴, Het2, CH(CH3)(CF3), 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내고; 상기 아릴은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 알킬, OH, CN, CF2H, CF3, CF3O, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONR8R12, N(R8)CON(R8R9), N(R8)COOR12; 또는 C1-C4 알킬옥시C1-C4 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het1은 하나의 N 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리를 나타내며, 상기 포화 고리는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, SO2R8, C1-C4 알킬카르보닐, CO(아릴), COHet2, C1-C4 알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF3, SO2N(C1-C4 알킬)2, SO2NH(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=S)NH(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Het1은 하나의 O 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리를 나타내며, 상기 포화 고리는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, CF3, NH(C=O)(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Het는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며, 상기 비방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, SO2R8, C1-C4 알킬카르보닐, CO(아릴), COHet2, C1-C4 알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF3, SO2N(C1-C4 알킬)2, SO2NH(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=S)NH(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het2는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내고; 상기 Het2는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 알킬, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONRV2, N(R8)CON(R8R9), N(R8)COOR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 C 또는 N이고; R5는 Z가 C인 경우에 존재하며, 이로써 R5는 수소, CF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 는 Z가 N인 경우에 부재함).
  34. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B2), 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00355

    (상기 식에서,
    Het는 화학식 (a)를 갖는 헤테로사이클이고:
    Figure pct00356
    (a)
    R1a는 Br 또는 Cl이고;
    R2a는 -(CR8aR9a)n-R10a이고;
    각각의 R8a 및 R9a는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R8a와 R9a는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며; 상기 4원 내지 6원 지방족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a는 H, C1-C6 알킬, R11, OH, CF3, CHF2, F, Cl, SO2CH3, SO2C3-C7 사이클로알킬, NR8aSO2R8a, SO2NR8aR9a, NR8aSO2C3-C7 사이클로알킬, CN, NR8aR9a, COOH, COOR8a, CONR8aR9a, OCOC1-C6 알킬, CONR8aSO2R9a, CONR8aSO2NR8aR9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    R11은 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, CN, CF3 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, tert-부틸, C3-C7 사이클로알킬, CH(CH3)(CF3), C2-C10 알케닐, CH2CF3, SO2CH3, -CH2-p-플루오로페닐, 아릴, Het1, Het2, 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내고; 상기 아릴은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8aR9a, COOR8a, CON(R8a)SO2R9a, CON(R8a)SO2N(R8aR9a), NR8aR9a, NR8aCOOR9a, OCOR8a, NR8aSO2R9a, SO2NR8aR9a, SO2R8a, OCONR8aR9a, OCONR8aR11a, N(R8a)CON(R8aR9a), N(R8a)COOR11a, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het1은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내고; 상기 Het1은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, SO2R8a C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알킬옥시카르보닐, CO(아릴), COHet2, 피리디닐, CF3, SO2N(C1-C4 알킬)2, SO2NH(C1-C4 알킬), NH(C=O)(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=S)NH(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het2는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내고; 상기 Het2는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8aR9a, COOR8a, CON(R8a)SO2R9a, CON(R8a)SO2N(R8aR9a), NR8aR9a, NR8aCOOR9a, OCOR8a, NR8aSO2R9a, SO2NR8aR9a, SO2R8a, OCONR8aR9a, OCONR8aR11a, N(R8a)CON(R8aR9a), N(R8a)COOR11a 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11a는 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11a는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이며; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 CH 또는 N임).
  35. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B3), 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00357

    (상기 식에서,
    Het는 화학식 (b), (c), (d) 또는 (e)를 갖는 헤테로사이클이고:
    Figure pct00358

    Figure pct00359

    각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이되; 단, 적어도 하나의 X는 N이고;
    R1b는 Het가 화학식 (b)를 갖고 X가 C인 경우에 존재하고; 각각의 R1b는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1b는 그것이 결합되어 있는 X가 N인 경우에 부재하고;
    R2b는 -(CR8R9)m-R10b이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, COOCH3 및 CONHSO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 OH, C1-C6 알킬옥시, NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬) 및 N(C1-C6-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R8과 R9는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며, 상기 지방족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    R10b는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, O-벤질, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONR8R12, N(R8)CON(R8R9), N(R8)COOR12, 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R12는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이며; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 2 내지 6의 정수이고;
    R1c는 Het가 화학식 (c)를 갖는 경우에 존재하고;
    각각의 R1c는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7c), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3c는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시 및 CO(R7c)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2c는 -(CR8R9)m-R10c이고;
    R7c는 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), N(C1-C6 알킬)2, NR8R9 및 NR9R10c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10c는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1d는 Het가 화학식 (d)를 갖고 X가 C인 경우에 존재하고; 각각의 R1d는 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1d는 그것이 결합되어 있는 X가 N인 경우에 부재하고;
    R3d는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, 및 CO(R7)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2d는 -(CR8R9)m-R10d이고;
    R10d는 H, R11, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1e는 Het가 화학식 (e)를 갖고 Y가 C인 경우에 존재하고; 각각의 R1e는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, B(OH)2 및 B(O-C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1e는 그것이 결합되어 있는 Y가 N인 경우에 부재하고;
    R3e는 H, 할로겐, -(CR8R9)m-R10e, C≡C-CH2-R10e, C≡C-R10e 및 C=C-R10e로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10e는 H, R11, C1-C6 알킬옥시, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, CN, CF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, C3-C7 사이클로알킬, tert-부틸, C2-C10 알케닐, CH2CF3, CH(CH3)(CF3), SO2CH3, -CH2-p-플루오로페닐, 아릴, Het1, Het2, 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내고; 상기 아릴은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONR8R12, N(R8)CON(R8R9) 및 N(R8)COOR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het1은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내고; 상기 Het1은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, SO2R, C1-C4 알킬카르보닐, CO(아릴), COHet2, C1-C4 알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF3, SO2N(C1-C4 알킬)2, SO2NH(C1-C4 알킬), NH(C=O)(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=S)NH(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het2는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내고; 상기 Het2는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 알킬, OH, CN, CF2H, CF3, CONRV, COOR8, CON(R8)SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OCONR8R9, OCONR8R12, N(R8)CON(R8R9) 및 N(R8)COOR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 CH 또는 N임).
  36. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B4), 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00360

    (상기 식에서,
    Het는 화학식 (a)를 갖는 헤테로사이클이고:
    Figure pct00361

    R1a는 Br 또는 Cl이고;
    R2a는 -(CR8aR9a)n-R10a이고;
    각각의 R8a 및 R9a는 독립적으로 H, C1-C10 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R8a와 R9a는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며; 상기 4원 내지 6원 지방족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a는 H, C1-C6 알킬, R11, OH, CF3, CHF2, F, Cl, SO2CH3, SO2C3-C7 사이클로알킬, NR8aSO2R8a, SO2NR8aR9a, NR8aSO2C3-C7 사이클로알킬, CN, NR8aR9a, COOH, COOR8a, CONR8aR9a, OCOC1-C6 알킬, CONR8aSO2R9a, CONR8aSO2NR8aR9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    R11은 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R4는 tert-부틸, CH(CH3)(CF3), 아릴, Het1, Het2, 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내고; 상기 아릴은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8aR9a, COOR8a, CON(R8a)SO2R9a, CON(R8a)SO2N(R8aR9a), NR8aR9a, NR8aCOOR9a, OCOR8a, NR8aSO2R9a, SO2NR8aR9a, SO2R8a, OCONR8aR9a, OCONR8aR11b, N(R8a)CON(R8aR9a), N(R8a)COOR11b, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het1은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7 내지 11 비방향족 헤테로사이클을 나타내고; 상기 Het1은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, SO2R8a C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알킬옥시카르보닐, CO(아릴), COHet2, 피리디닐, CF3, SO2N(C1-C4 알킬)2, SO2NH(C1-C4 알킬), NH(C=O)(C1-C4 알킬), (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=S)NH(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het2는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내고; 상기 Het2는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, C1-C4 알킬옥시, OH, CN, CF2H, CF3, CONR8aR9a, COOR8a, CON(R8a)SO2R9a, CON(R8a)SO2N(R8aR9a), NR8aR9a, NR8aCOOR9a, OCOR8a, NR8aSO2R9a, SO2NR8aR9a, SO2R8a, OCONR8aR9a, OCONR8aR11b, N(R8a)CON(R8aR9a), N(R8a)COOR11b 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11b는 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11b는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이며; 각각은 하나 이상의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 C 또는 N이고; R5는 Z가 C인 경우에 존재하며, 이로써 R5는 수소, CF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 는 Z가 N인 경우에 부재함).
  37. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B5), 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00362

    (상기 식에서,
    각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, 및 B(OH)2; B(O-C1-C6 알킬)2의 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 및 CO(R7)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -(CR8R9)n-R10이고;
    R4는 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, SO2-R8, CH2CF3, SO2CH3 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 X가 C인 경우에 존재하고, H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CO(R7), CF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 X가 N인 경우에 부재하고;
    R6은 H, C1-C6 알킬, COOCH3, 및 CONHSO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), 및 N(C1-C6 알킬)2, NR8R9, NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 2 내지 6의 정수이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R8과 R9는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며, 상기 지방족 고리는 선택적으로, N, S, O의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    R10은 H, C1-C6 알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2NR8 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  38. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B6), 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00363

    (상기 식에서,
    각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 적어도 하나의 X는 N이고;
    각각의 Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1은 X가 C인 경우에 존재하고, R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, N(R5)2, CO(R6), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, 및 B(OH)2; B(O-C1-C6 알킬)2의 군으로부터 선택되고; R1은 X가 N인 경우에 부재하고;
    R2는 -(CR7R8)n-R9이고;
    R3은 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, SO2-R7; CH2CF3 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 Y가 C인 경우에 존재하고, H, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CO(R7), COO(R7), CF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-C6 알킬, COOCH3, 및 CONHSO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), 및 N(C1-C6-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R7과 R8은 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며, 상기 지방족 고리는 선택적으로, N, S, O의 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하고;
    R9는 H, R10, C1-C6 알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)SO2R8, CON(R7)SO2N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, O-벤질, NR7SO2R8, SO2 R7R8, SO2R7, OCONR7R8, OCONR7R10, N(R7)CON(R7R8), N(R7)COOC; 프탈이미도, 2-메틸-벤조티오펜(1,1)다이옥사이드, 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 2 내지 6의 정수이고;
    R10은 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 피리딘 또는 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 CF3, CH3, OCH3, OCF3 또는 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택됨).
  39. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B7), 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00364

    (상기 식에서,
    각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이되, 적어도 하나의 X는 N이고;
    R1은 X가 C인 경우에 존재하고, R1은 H, OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, ΝH2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, 및 B(OH)2; B(O-C1-C6 알킬)2의 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 및 CO(R7)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -(CR8R9)n-R10이고;
    R4는 H, C1-C10 알킬, CH2CF3 C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, SO2-R8, 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 Y가 C인 경우에 존재하고, H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CO(R7), CF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 X가 N인 경우에 부재하고;
    R6은 H, C1-C6 알킬, COOCH3, 및 CONHSO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), 및 N(C1-C6-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 2 내지 6의 정수이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R8과 R9는 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며, 상기 지방족 고리는 선택적으로, N, S, O의 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하고;
    R10은 H, C1-C6 알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  40. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B8), 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00365

    (상기 식에서,
    각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
    각각의 Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1은 X가 C인 경우에 존재하고, R1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, N(R5)2, CO(R6), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, 및 B(OH)2; B(O-C1-C6 알킬)2의 군으로부터 선택되고; R1은 X가 N인 경우에 부재하고;
    R2는 H, 할로겐, -(CR7R8)n-R9, C≡C-CH2-R9 및 C≡C-R9, C=C-R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, SO2-R7, 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 Y가 C인 경우에 존재하고, H, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CO(R7), CF3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, COOCH3, 및 CONHSO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 OH, O(C1-C6 알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6 알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 알킬), NHSO2(C3-C7 사이클로알킬), 및 N(C1-C6-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R7과 R8은 함께 결합되어 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며, 상기 지방족 고리는 선택적으로, N, S, O의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고;
    R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬 OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)SO2R8, CON(R7)SO2N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, NR7SO2R8, SO2NR7R8, SO2R7 또는 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 2 내지 6의 정수임).
  41. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B9), 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00366

    (상기 식에서,
    각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1은 H이고;
    R2는 Br 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -(CR6R7)n-R8이고;
    R4는 H, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, -(CR6R7)n-R8, -CH2-p-플루오로페닐, CH2CF3 및 -SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 X가 C인 경우에 존재하며, 이로써 각각의 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 X가 N인 경우에 부재하고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R6과 R7은 함께 결합되어 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리를 형성하며, 상기 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로, N, S, O의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    R8은 H, OH, CF3, CHF2, F, CI, SO2CH3, SO2C3-C7 사이클로알킬, NR6SO2R6, SO2R6R7, R6SO2C3-C7 사이클로알킬, CN, NR6R7, COOH, COOR6, CONR6R7, OCOC1-C6 알킬, CONR6SOR7, CONH-R6-SO2R7, CONH-R6-SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7, 프탈이미도 또는 N, S, O의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 6의 값을 갖는 정수임).
  42. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B10)인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00367

    (상기 식에서,
    R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 할로겐을 나타내고;
    R2는 H, CN, CH2NH2, CH2NH(CH2)3NH2, C(=NH)NH2 또는 C(=NOH)NH2를 나타내고;
    R5는 C1-6 알킬을 나타내며; 상기 C1-6 알킬은 하나 이상의 OR13, CF3, CN 또는 NR14R15로 선택적으로 치환되며, 여기서 R13은 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고, R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬을 나타내거나; 또는 기 -NR14R15는 함께 5원 내지 7원 아자사이클릭 고리를 나타내며, 상기 아자사이클릭 고리는 선택적으로, O, S 및 NR19로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 R19는 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 CH, C-F, C-Cl, C-CF3 또는 N을 나타내고;
    R10은 아릴, 헤테로아릴, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬을 나타내며; 상기 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬은 하나 이상의 아릴, C3-7 사이클로알킬, OR16, SR16, 할로겐 또는 NR17R18로 선택적으로 치환되며; 여기서, R16은 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬을 나타내거나; 또는 기 -NR17R1은 함께 5원 내지 7원 아자사이클릭 고리를 나타내며, 상기 아자사이클릭 고리는 선택적으로, O, S 및 NR20으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 R20은 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타냄).
  43. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B11), 또는 이의 라세미체, 이성질체 및/또는 염인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00368

    (상기 식에서,
    X1 및 X2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되며, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이고;
    R1은 선택적으로 치환되고, 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭 및 방향족 고리로부터 선택되고;
    R2는 C1-6 알킬, 할로C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택되고;
    R3은 H 또는 선택적인 치환체임).
  44. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B12), 또는 이의 거울상 이성질체 또는 염인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00369

    (상기 식에서,
    R1은 -(CH=CH)0-1-(C6 또는 C10)아릴 또는 -(CH=CH)0-1-5원, 6원, 9원 또는 10원 헤테로아릴이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 아미노로 선택적으로 치환된 (C1-6)알킬, 할로, (C1-6)할로알킬, 하이드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 니트로, 아지도, 시아노, 아미노, (C1-6)알킬아미노, 다이((C1-6)알킬)아미노, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, (C1-6)알킬, 하이드록시, 할로, (C1-6)할로알킬, 아미노, (C1-6)알킬아미노, 다이((C1-6)알킬)아미노, 또는 (C2-6)알키닐이고;
    R3은 (C6, C10 또는 C14)아릴 또는 5원, 6원, 9원 또는 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 (C1-6)알킬, 할로, (C1-6)할로알킬, 하이드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 니트로, 아미노, (C1-6)알킬아미노, 다이((C1-6)알킬)아미노 및 COO(C1-6)알킬로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 (C3-7)사이클로알킬 기를 형성하되;
    단, R2가 H이고, R3이 3,4-다이메톡시페닐이고, R4가 CH3이고, R5가 CH3인 경우에 R1은 2-메톡시페닐이 아님).
  45. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B13), 또는 이의 염 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00370

    (상기 식에서,
    R은 하기 화학식의 라디칼이고:
    Figure pct00371

    Q는 수소 또는 헤테로사이클로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 Q는 라디칼 -OR4 및 헤테로사이클 둘 모두로 치환된 C1-6알킬이며; 상기 헤테로사이클은 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 1-옥소-티아졸리딘, 1,1-다이옥소티아졸리딘, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소티오모르폴리닐, 헥사하이드로옥사제핀, 헥사하이드로티아제핀, 1-옥소-헥사하이드로티아제핀, 1,1-다이옥소-헥사하이드로티아제핀, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각의 상기 헤테로사이클은 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 하이드록시, 카르복실, C1-6 알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노카르보닐, C1-6알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐 및 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
    AIk는 C1-6알칸다이일이고;
    X는 O 또는 S이고;
    -a1=a2-a3=a4-는 화학식 -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- 또는 -CH=CH-CH=N-의 2가 라디칼이며; 상기 질소 원자들 중 하나는 라디칼 (b)를 상기 분자의 나머지와 연결시키는 화학 결합을 보유하고;
    R1은 Ar, 또는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]-피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-b]피리딜로 선택되는 헤테로사이클이며; 각각의 상기 헤테로사이클은 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, (C1-6알킬-옥시)C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 다이-C1-6알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, Ar-C1-6알킬옥시-C1-6알킬, C3-7 사이클로알킬, 시아노-C1-6알킬, Ar-C1-6알킬, Ηet-C1-6알킬이고;
    R3은 수소, C1-6알킬, 시아노, 아미노카르보닐, 폴리할로C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고;
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 Ar은 독립적으로 페닐 또는 1 내지 5개, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환된 페닐이며, 상기 치환체는 할로, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬옥시, 페녹시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐, 아미노 설포닐, 모노- 및 다이(C1-6알킬)-아미노설포닐로부터 선택되고;
    Het는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이우라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노-[2,3-b]피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이며; 여기서, 각각의 Het는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노, 시아노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시로부터 선택됨).
  46. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B14), 또는 이의 전구약물, N-옥사이드, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물, 또는 입체화학적으로 이성질체인 형태인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00372

    (상기 식에서,
    G는 직접 결합 또는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-10알칸다이일이며, 상기 치환체는 독립적으로 하이드록시, C1-6알킬옥시, Ar1 C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, Ar1 C1-6알킬티오, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)a- 또는 Ar1 C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-으로 이루어진 치환체들의 군으로부터 선택되고;
    각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1은 Ar1 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 테트라하이드로- 푸라닐, 티에닐, 피놀릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-b]피리딜 또는 하기 화학식의 라디칼로부터 선택되며:
    Figure pct00373

    각각의 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시Ci-e알킬, Ar1, Ar1C1-6알킬, Ar1C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬-SO2-NR5c-, Ar1-SO2-NR5c-, C1-6알킬옥시카르보닐, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, 할로(-CH2-CH2-O),,-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O),,-, Ar1C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 및 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노(-CH2-CH2-O)n-으로 이루어진 치환체들의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 또는 가능한 경우에는 더 많은, 예컨대 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
    각각의 p는 독립적으로 1 또는 2이고;
    각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    Q는 수소, 아미노 또는 모노- 또는 다이(C1-4알킬)아미노이고;
    R2a 및 R3a 중 하나는 할로, 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C1-6알킬, 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C2-6알케닐, 니트로, 하이드록시, Ar2, N(R4aR4), N(R4aR4b)설포닐, N(R4aR4)카르보닐, C1-6알킬옥시, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 또는 -C(=Z)Ar2로부터 선택되고; R2a 및 R3a 중 다른 하나는 수소이며; 여기서 =Z는 =O, =CH-C(=O) -NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6알킬, =N-OH 또는 =N-O-C1-6알킬이고; C1-6알킬 및 C2-6 알케닐 상의 선택적인 치환체들은 동일할 수 있거나 서로에 대해 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 하이드록시, 시아노, 할로, 니트로, N(R4aR4b), N(R4aR4b)설포닐, Het, Ar2, C1-6알킬옥시, C1-6알킬-S(=O)t, Ar2옥시, Ar2-S(=O)t, Ar2C1-6알킬옥시, Ar2C1-6알킬-S(=O)t, Het-옥시, Het-S(=O)t, HetC1-6알킬옥시, HetC1-6알킬-S(=O)t, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐 및 -C(=Z)Ar2로 이루어진 치환체들의 군으로부터 선택되고;
    R2a가 수소와 상이한 경우에, R2b는 수소, C1-6알킬 또는 할로겐이고, R3b는 수소이고;
    R3a가 수소와 상이한 경우에, R3b는 수소, C1-6알킬 또는 할로겐이고, R2b는 수소이고;
    R4a 및 R4b는 동일할 수 있거나 서로에 대해 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, Ar2C1-6알킬, (Ar2)(하이드록시) C1-6알킬, Het-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 및 다이-(C1-6알킬옥시)C1-6알킬, (하이드록시C1-6알킬)옥시C1-6알킬, Ar1C1-6알킬옥시-C1-6알킬, 다이하이드록시C1-6알킬, (C1-6알킬옥시)(하이드록시)C1-6알킬, (Ar1C1-6알킬옥시)(하이드록시) C1-6알킬, Ar1옥시-C1-6알킬, (Ar1옥시)(하이드록시)-C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노-C1-6알킬, 카르복실-C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, (C1-4알킬옥시)2-P(=O)-C1-6알킬, (C1-4알킬옥시)2P(=O)-O-C1-6알킬, 아미노설포닐-C1-6알킬, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노설포닐-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar2카르보닐, Het-카르보닐, Ar2C1-6알킬카르보닐, Het-C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노설포닐, Ar2설포닐, Ar2C1-6알킬설포닐, Ar2, Het, Het-설포닐, HetC1-6알킬설포닐로 이루어진 치환체들의 군으로부터 선택되고;
    R5a 및 R5b는 동일할 수 있거나 서로에 대해 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
    R5a와 R5b는 함께 결합되어 화학식 -(CH2)S-의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며, 여기서 s는 4 또는 5이고;
    R5c 및 R5d는 동일할 수 있거나 서로에 대해 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
    R5c와 R5d는 함께 결합되어 화학식 -(CH2)S-의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며, 여기서 s는 4 또는 5이고;
    R6a는 수소, C1-6알킬, Ar1, Ar1C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1카르보닐, Ar1C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬설포닐, Ar1설포닐, Ar1C1-6알킬설포닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, (카르복실)-C1-6알킬, (C1-6알킬옥시카르보닐)-C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노카르보닐C1-6알킬, 아미노설포닐-C1-6알킬, 모노- 및 다이(C1-6알킬)아미노설포닐-C1-6알킬, Het, Het-C1-6알킬, Het-카르보닐, Het-설포닐, Het-C1-6알킬카르보닐이고;
    R6b는 수소, C1-6알킬, Ar1 또는 Ar1C1-6알킬이고;
    R6c는 C1-6알킬, Ar1 또는 Ar1C1-6알킬이고;
    Ar1은 페닐 또는 1개 또는 더 많은, 예컨대 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환된 페닐이며, 상기 치환체는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 및 C1-6알킬옥시로부터 선택되고;
    Ar2는 페닐, C5-7 사이클로알킬과 고리연결된(annulated) 페닐, 또는 1개 또는 더 많은, 예컨대 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이며, 상기 치환체는 할로, 시아노, C1-6알킬, Het-C1-6알킬, Ar1C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C2-6 알케닐, 시아노C2-6알케닐, R6b-O-C3-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C2-6알키닐, R6b-O-C3-6알키닐, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO-, R6c-SO2-, R6b-O-C1-6알킬-SO2-, -N(R6aR6b), 폴리할로-C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬티오, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, -N(R6aR6b)-C(=O)-, R6b-O-C1-10알킬, R6b-S-C1-6알킬, R6c-S(=O)2-C1-6알킬, -N(R6aR6b)-C1-6알킬, R6c-C(=O) -C1-6알킬, R6b-O-C(=O)-C1-6알킬, N(R6aR6)-C(=O)-C1-6알킬, R6c-C(=O)-NR6 -, R6c-C(=O)-O-, R6c-C(=O)-NR6bC1-6알킬, R6c-C(=O)-O-C1-6알킬, N(R6aR6b)-S(=O)2-, H2N-C(=NH)-로부터 선택되고;
    Het는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피놀리디닐, 피놀리디노닐, 푸라닐, 티에닐, 피놀릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조다이옥사닐, 벤조다이옥솔릴, 인돌리닐, 인돌릴로부터 선택되는 헤테로사이클이며, 각각의 상기 헤테로사이클은 옥소, 아미노, Ar1, C1-4알킬, 아미노C1-4알킬, Ar1C1-4알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 모노- 또는 다이(C1-6알킬)아미노, (하이드록시C1-6알킬)아미노로, 그리고 선택적으로 추가로 1개 또는 2개의 C1-4알킬 라디칼로 선택적으로 치환될 수 있음).
  47. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B15), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00374

    (상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 (1) 아미노(CH2)2-6; (2) 아미노(CH2)1-6다이플루오로메틸(CH2)1-6; (3) 아미노(CH2)1-6플루오로메틸(CH2)1-6; (4) 아미노(CH2)0-6옥세타닐(CH2)1-6; (5) 아미노(CH2)1-6옥세타닐(CH2)0-6; 또는 (6) 비치환되거나 할로겐으로 4-치환된 피롤리딘-3-일이고;
    X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(O2)-, -CH2-, -CF2- 또는 -NH-임).
  48. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B16), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00375

    (상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 아제티디닐; C1-6알콕시피리디닐; C1-6알킬설포닐-CxH2x-; 카르복시사이클로알킬; 다이플루오로사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티에닐; 할로피리디닐; 하이드록시-CyH2y-; 하이드록시-CxH2x-사이클로알킬; 하이드록시-CyH2y-O-CyH2y-; 비치환되거나 C1-3알킬, 하이드록시 또는 하이드록시-CxH2x-로 치환된 하이드록시사이클로알킬-CzH2z-; 4-하이드록시피페리딘-1-일-CyH2y-; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일-CyH2y-; 모르폴리닐-CyH2y-; 옥세타닐; 비치환되거나 C1-3알킬로 치환된 옥세타닐-CxH2x-; 피페리디닐; 옥소-피페리디닐; 옥소-피롤리디닐; 비치환되거나 C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬설포닐, 하이드록시-CyH2y-, 하이드록시-CxH2x-카르보닐, 아미노-CxH2x-카르보닐 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 치환된 피롤리디닐; 테트라하이드로푸란-3-일-CzH2z-; 테트라하이드로피라닐; 트라이플루오로메틸-CxH2x-;
    Figure pct00376

    이고;
    R4는 C1-6알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    A1은 -N- 또는 -CH이고;
    A2는 -N-, -NO 또는 -CH이고;
    A3은 -N- 또는 -CH이고;
    x는 1 내지 6이고;
    y는 2 내지 6이고;
    z는 0 내지 6임).
  49. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B17), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00377

    (상기 식에서,
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 독립적으로 할로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 알킬, 알콕시-알킬-, 하이드록실-알킬-, CN, 알킬-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 치환체는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 알킬-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 A가 아릴인 경우, R1은 비치환된 아릴이 아니고;
    R2는 수소, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬-NH-, CN, 알킬-SO2-, 또는 할로이고;
    R3은 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, 또는 사이클로알킬이며, 상기 알킬은 NH2-C(O)-, 할로, 하이드록실, NH2-SO2-, 알콕시-알킬-, 헤테로사이클릴; 아릴, 헤테로아릴, CN, 알킬-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R4는 수소, 또는 알킬; 또는 할로알킬이고;
    R3과 R4는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합되어, 선택적으로 3원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R5는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로임).
  50. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B18), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00378

    (상기 식에서,
    a) Y1은 N, NH 또는 CH이고, Y2는 C이고, Y3은 N 또는 CR8′이고, Y4는 N 또는 C이고, Y5는 N, NR2′ 또는 CR2이며, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 2개는 독립적으로 N, NH 또는 NR2′이거나; 또는
    b) Y1은 N, NH 또는 CH이고, Y2는 N 또는 C이고, Y3은 N 또는 CR8′이고, Y4는 N 또는 C이고, Y5는 N 또는 NR2′이며, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 2개는 독립적으로 N, NH 또는 NR2′이거나; 또는
    c) Y1은 N, NH 또는 CH이고, Y2는 N 또는 C이고, Y3은 CR8′이고, Y4는 N 또는 C이고, Y5는 N, NR2′ 또는 CR2이며, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 2개는 독립적으로 N, NH 또는 NR2′이고;
    대시로 나타낸 결합 ----은 방향족 고리 시스템을 제공하도록 단일 결합 및 이중 결합으로부터 선택되고;
    A는 -(CR4R4′)n-이며, 상기 -(CR4R4′)n-의 임의의 하나의 CR4R4′은 -O-, -S-, -S(O)p-, NH 또는 NRa로 선택적으로 대체될 수 있고;
    n은 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 p는 1 또는 2이고;
    Ar은 C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이며, 상기 C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 선택적으로 치환되고;
    X는 -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)- 또는 -NH-이거나, 또는 X는 부재하고;
    R1은 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -R11, -S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이고;
    R2는 H, CN, NO2, 할로겐 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R2′은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R3은 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이고;
    R3′은 H, -OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이고;
    각각의 R4′은 독립적으로 H, OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이거나;
    또는 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 형성할 수 있거나;
    또는 인접하지 않은 탄소 원자들 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 형성할 수 있거나;
    또는 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R4와 2개의 R4′은, 함께 결합될 때, 선택적으로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있거나;
    또는 동일한 탄소 원자 상의 하나의 R4와 하나의 R4′은, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이고;
    각각의 R5′은 독립적으로 H, -OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, 옥소, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릭(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이거나;
    또는 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R6은, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 형성할 수 있거나;
    또는 상기 Ar의 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은, R3과 함께 결합될 때, 결합 또는 -(CR5R5′)m- 기(여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있거나;
    또는 상기 Ar의 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은, R2 또는 R2′과 함께 결합될 때, 결합을 형성할 수 있고;
    R7은 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이고;
    R8은 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이고;
    R8′은 H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬이며, Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 하나 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬은 하나 이상의 -OH, -NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴 또는 (C1-C8)알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬, -C(=O)Ra 또는 -S(O)pRa이거나; 또는 R11과 R12가 질소에 부착될 때, 이들은 선택적으로, 이들 둘 모두가 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 고리의 임의의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있고;
    R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12이며;
    각각의 R1, R2, R2′, R3, R3′, R4, R4′, R5, R5′, R6, R7, R8, R8′ 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴(C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C8)알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, 하이드록시, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2, -NRaC(O)NH2, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2, -NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2, -NRaS(O)pNH2, -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 선택적으로 치환됨).
  51. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B19), 또는 이의 염 또는 에스테르인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00379

    (상기 식에서,
    A는 -(C(R4)2)n-이며, 상기 -(C(R4)2)n-의 임의의 하나의 C(R4)2는 -O-, -S-, -S(O)P-, NH 또는 NRa로 선택적으로 대체될 수 있고;
    n은 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 p는 1 또는 2이고;
    Ar은 C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이며, 상기 C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R6으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3, R4 또는 R6은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬이거나;
    또는 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 선택적으로 형성할 수 있거나 (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 형성할 수 있거나;
    또는 인접한 탄소 원자들 상의 4개의 R4는, 함께 결합될 때, 선택적으로 치환된 C6 아릴 고리를 선택적으로 형성할 수 있거나;
    또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 선택적으로 형성할 수 있거나;
    또는 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R6은, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 선택적으로 형성할 수 있거나;
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬이며, Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 하나 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬은 하나 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴 또는 (C1-C8)알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로사이클릭 고리의 임의의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)P-, -NH-, -NRa-; 또는 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있고;
    각각의 R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, 하이드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 선택적으로 치환됨).
  52. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기로부터 선택되는 구조를 갖는 화학식 (B20), 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00380
    및
    Figure pct00381

    (상기 식에서,
    A는 -(C(R4)2)n-이며, 상기 -(C(R4)2)n-의 임의의 하나의 C(R4)2는 -O-, -S-, -S(O)p-, NH 또는 NRa로 선택적으로 대체될 수 있고;
    n은 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 p는 1 또는 2이고;
    Ar은 C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이며, 상기 C2-C20 헤테로사이클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 선택적으로 치환되고;
    X는 -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)-이거나, 또는 X는 부재하고;
    Y는 N 또는 CR7이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬이고;
    인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 (C3-C7)사이클로알킬 고리 - 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음 - 를 형성할 수 있고;
    인접한 탄소 원자들 상의 4개의 R4는, 함께 결합될 때, 선택적으로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
    동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R6은, 함께 결합될 때, (C3-C7)사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 고리의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있고;
    상기 Ar의 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은, R3과 함께 결합될 때, 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기(여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고;
    상기 Ar의 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은, R2와 함께 결합될 때, 결합을 형성할 수 있고;
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬이며, Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 하나 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬은 하나 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로사이클릴 또는 (C1-C8)알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로사이클릭 고리의 임의의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있고;
    R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12이며;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C4-C8)카르보사이클릴알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, 하이드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 선택적으로 치환됨).
  53. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B21)인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00382
    (I)
    (상기 식에서,
    A는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-2 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 O, S, C=O, C=S, NR3a3, S=O, S(=O)2 또는 -C(R1a1)(R1a2)-이고;
    V는 N 또는 CH이고;
    E는 C 또는 N이되; 단, E가 N인 경우, R2a1은 부재하고;
    Z는
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    및
    Figure pct00387
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 선택적으로 치환된 아실알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2와 X3 사이의 --------는 X2와 X3 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내며;
    ------가 이중 결합인 경우, X1은 NR3a1 또는 CR3a2R6이고, X2는 N(질소) 또는 CR7a1이고, X3은 N(질소) 또는 CR4이고; --------가 단일 결합인 경우, X1은 NR3a1 또는 CR3a2R6이고, X2는 O, NR7, C(=O) 또는 C(R7a2)(R7a3)이고, X3은 NR4, C(=O), CR4R8 또는 CH2CH2C(=O)이거나; 또는
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C(탄소), N(질소), O(산소) 또는 C(=O)이고, X1과 X3을 함께 결합함으로써 선택적으로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노-사이클릭 고리를 형성하되, 만약 X1, X2 및 X3 중 적어도 하나가 질소 원자를 포함한다면, 단 X1, X2 및 X3의 가수는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 만족되고; X1, X2 및 X3은 하전되지 않고;
    L1은 -C(R17)2-, -C(R18)2C(R18a1)2-, -C(R18a2)=C(R18a3)- 또는 -C(R19)2N(R19a1)-이고;
    L2는 -C(R20)2-, -N(R21)-, S, 또는 O이고;
    각각의 L3은 독립적으로 -C(R22)2-, -C(R23)2C(R23a1)2- 또는 -C(R23a2)=C(R23a3)-이되;
    단, L1이 -C(R19)2N(R19a1)-인 경우, L2는 -C(R20)2-이고;
    R1은 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R1a1 및 R1a2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R2 및 R2a1은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1과 R2는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릭 고리 또는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R2a1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a1, R3a2 및 R3a3은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 할로(C1-8 알킬), 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6, R7, 및 R7a1은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R7a2 및 R7a3은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이고;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이거나; 또는 R9와 R10, R11과 R12, R13과 R14, 그리고 R15와 R16은 각각 독립적으로, 함께 결합되어 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R17, 각각의 R18, 각각의 R18a1, R18a2, R18a3, 각각의 R19, R19a1, 각각의 R20, R21, 각각의 R22, 각각의 R23, 각각의 R23a1, R23a2 및 R23a3은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬임).
  54. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (B)는 하기 구조를 갖는 화학식 (B22)인, 방법 또는 용도:
    Figure pct00388
    (I)
    (상기 식에서, L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00389
    (Ia),
    Figure pct00390
    (Ib),
    Figure pct00391
    (Ic) 및
    Figure pct00392
    (Id);
    A는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-2 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R2a, R2a1, R2b, R2b1, R2c, R2c1, R2d 및 R2d1은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2a1은 수소이고, R1a 및 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, R2b1은 수소이고, R1b와 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    X1a와 X2a 사이의 --------는 X1a와 X2a 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고; X2a와 X3a 사이의 --------는 X2a와 X3a 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내되; 단, X1a와 X2a 사이의 -------- 및 X2a와 X3a 사이의 --------는 둘 모두 이중 결합일 수는 없고 -------- 중 적어도 하나가 이중 결합이고;
    X1a와 X2a 사이의 --------가 이중 결합을 나타내고, X2a와 X3a 사이의 --------가 단일 결합인 경우, X1a는 N 또는 CR4a1이고, X2a는 N 또는 CR5a이고, X3a는 NR6a1, C(=O) 또는 CR6a2R6a3이고; X1a와 X2a 사이의 --------가 단일 결합을 나타내고, X2a와 X3a 사이의 --------가 이중 결합인 경우, X1a는 NR4a 또는 CR4a2R4a3이고, X2a는 N 또는 CR5a이고, X3a는 N 또는 CR6a이거나; 또는
    X1a, X2a 및 X3a는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 C(=O)이고, X1a와 X3a를 함께 결합함으로써, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 고리 또는 고리 시스템을 형성하되; 단, X1a, X2a 및 X3a의 가수는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환체로 만족될 수 있고, X1a, X2a 및 X3a는 하전되지 않고;
    R3a 및 R3a1은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, -O-카르복시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, CHF2, CF3 및
    Figure pct00393
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R3a 및 R3a1은 둘 모두 수소일 수는 없거나; 또는 R3a와 R3a1은 함께 =N-ORa를 형성하거나; 또는 R3a와 R3a1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어 선택적으로 치환된 3원 고리, 선택적으로 치환된 4원 고리, 선택적으로 치환된 5원 고리 또는 선택적으로 치환된 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R4a, R4a1, R4a2 및 R4a3은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R5a 및 R5a1은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R6a 및 R6a1은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 또는 선택적으로 치환된 알콕시알킬이고;
    R6a2 및 R6a3은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    X1b, X2b 및 X3b는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 C(=O)이고, X1b와 X3b를 함께 결합함으로써 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 바이사이클릭 고리를 형성하고, X1b와 X2b 사이의 --------는 X1b와 X2b 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고; X2b와 X3b 사이의 --------는 X2b와 X3b 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내되, 만약 X1b, X2b 및 X3b 중 적어도 하나가 질소 원자를 포함하고 -------- 둘 모두가 이중 결합일 수는 없다면, 단 X1b, X2b 및 X3b의 가수는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환체로 만족될 수 있고; X1b, X2b 및 X3b는 하전되지 않고;
    R3c 및 R3c1은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, -O-카르복시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, CHF2, CF3 및
    Figure pct00394
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R3c 및 R3c1은 둘 모두 수소일 수는 없거나; 또는 R3c와 R3c1은 함께 =N-ORc를 형성하거나; 또는 R3c와 R3c1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어 선택적으로 치환된 3원 고리, 선택적으로 치환된 4원 고리, 선택적으로 치환된 5원 고리 또는 선택적으로 치환된 6원 고리를 형성할 수 있고;
    Ra 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R4c와 R5c는 함께 결합되어 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    Zc는 N 또는 CH이고;
    md는 0 또는 1이고;
    고리 Bd는 선택적으로 치환된 C5 사이클로알킬이고;
    고리 Bd1은 선택적으로 치환된 피리디닐이되;
    단, L이 화학식 (IIc)인 경우에, Y는 부재함).
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하나의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방법 또는 용도.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 2개의 화합물 (B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방법 또는 용도.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 클로로인, 방법 또는 용도.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아지도인, 방법 또는 용도.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 OH인, 방법 또는 용도.
  60. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -OC(=O)RA1인, 방법 또는 용도.
  61. 제60항에 있어서, RA1은 비치환된 C1-8 알킬인, 방법 또는 용도.
  62. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산인, 방법 또는 용도.
  63. 제62항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산은 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노아이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  64. 제62항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산은 구조
    Figure pct00395
    를 가지며, 여기서 RC1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴, 선택적으로 치환된 C10 아릴 및 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; RC2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있거나; 또는 RC1과 RC2는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있는, 방법 또는 용도.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 방법 또는 용도.
  66. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 아실인, 방법 또는 용도.
  67. 제66항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 아실은 -C(=O)RB1이며, 여기서 RB1은 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬인, 방법 또는 용도.
  68. 제67항에 있어서, RB1은 비치환된 C1-8 알킬인, 방법 또는 용도.
  69. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산인, 방법 또는 용도.
  70. 제69항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산은 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노아이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  71. 제69항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산은 구조
    Figure pct00396
    를 가지며, 여기서 RC3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴, 선택적으로 치환된 C10 아릴 및 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; RC4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있거나; 또는 RC3과 RC4는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있는, 방법 또는 용도.
  72. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00397
    인, 방법 또는 용도.
  73. 제72항에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 부재하거나 H인, 방법 또는 용도.
  74. 제72항에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로
    Figure pct00398
    인, 방법 또는 용도.
  75. 제74항에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로
    Figure pct00399
    또는
    Figure pct00400
    인, 방법 또는 용도.
  76. 제72항에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로
    Figure pct00401
    인, 방법 또는 용도.
  77. 제76항에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로
    Figure pct00402
    인, 방법 또는 용도.
  78. 제72항에 있어서, R6 및 R7 중 하나는
    Figure pct00403
    이고, R6 및 R7 중 다른 하나는 부재하거나 H인, 방법 또는 용도.
  79. 제2항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00404
    인, 방법 또는 용도.
  80. 제79항에 있어서, m은 1인, 방법 또는 용도.
  81. 제79항에 있어서, m은 2인, 방법 또는 용도.
  82. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A)는
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    및
    Figure pct00408
    , 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  83. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A)는
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    및
    Figure pct00430
    , 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  84. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A)는
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    및
    Figure pct00436
    , 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  85. 제2항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A)는
    Figure pct00437
    및
    Figure pct00438
    , 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
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