PT85771B

PT85771B - Processo de preparacao de derivados do acido retinoico contendo etinilfenilo

Info

Publication number: PT85771B
Application number: PT85771A
Authority: PT
Inventors: Roshantha A S Chandraratna
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 1986-09-22
Filing date: 1987-09-22
Publication date: 1990-07-31
Also published as: CA1329620C; KR880003893A; FI874115A0; DK468587D0; HU200316B; DE3767277D1; IL83915A0; EP0265069A1; NO167086B; IE872535L; NO167086C; IL83915A; FI87558B; FI874115A; MY103029A; NO873939L; EP0265069B1; DK468587A; CN87106553A; AU602919B2

Description

Antecedentes

A presente invenção refere-se à preparação de novos compostos com actividade do tipo retinóide. Mais especifica mente, a invenção refere-se à preparação de compostos em que se substituem 3 unidades olefínicas da parte molecular contendo ácido no ácido retinóico por uma funcionalidade etinilfenilo. Verificou-se que essas modificações da estrutura do ácido retinóico retinham a actividade do tipo ácido retinóide.

Técnica Relacionada

Os compostos nematocidas referidos na patente Japone sa 56-123903, têm a estrutura de 2-(2-(((1,l-dimetil)dimetilsilil)oxi)etil-alfa-(4-f2,6,6-trimetil-l-ciclohexeno-l-il)-3-buten-l-inil)-l-ciclopenteno-l-metanol que utiliza a parte molecular de l-(2*,6’,6’-trimetil-ciclohex-1·-enil)-but-l-eno-3-ino dos compostos ali referidos. Esse fragmento é, contudo, a ánica semelhança entre os compostos Japone ses e os aqui referidos. Estes compostos não são incluídos na presente invenção.

Sumário da invenção

A presente invenção refere compostos de fórmula I

«=Η₂)_η-Α na qual n é 0-5 e A é H, alquilo inferior, ou -C00H ou um seu sal, éster ou amida farmacêuticamente aceitáveis, -CH„0H

4tC ou um derivado éter ou éster, ou -CHO ou um derivado acetal.

Num segundo aspecto, a presente invenção refere a

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-3utilização dos compostos de fórmula i no tratamento de dermatoses como por exemplo acne, doença de Darier, psor£ase, ictiose, equizema, dermatite atópica e cancros epiteliais. Estes compostos são também úteis no tratamento de doenças artríticas e outras doenças imunológicas (por exemplo lupus eritematoso), na aceleração da cicatrização de feridas e no tratamento do sindroma do olho seco.

A presente invenção refere também uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula i em mistura com um excipiente farmacêuticamente aceitável,

A presente invenção refere-se, num outro aspecto, ao processo de preparação de um composto de fórmula i em que A é uma função ácido ou éster, que compreende fazer-se reagir um composto de fórmula li com um comoosto de fórmula m na presença de PdfPQ^)^ (Q é fenilo) ou um complexo semelhante

em que n é 0-5 e A é H, alquilo inferior, COOR, onde R é um grupo formador de éster como aqui definido, um éter ou um éster de -CHgOH ou um derivado acetal de -CHO, e X é Br ou I quando n=0, preferivelmente l,oué I quando n é 1-5; ou homologando um composto de fórmula

(CH₂)_n-A em que n é 0-4, e A é COOH, ou converter-se um ácido de fórmula i num sal; ou

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-4converter-se um ácido de fórmula i num éster; ou converter-se um ácido de fórmula I numa amida; ou reduzir-se um ácido de fórmula la um álcool ou aldeído; ou converter-se um álcool de fórmula i num éter ou éster; ou oxidar-se um álcool de fórmula I para um aldeído; ou converter-se um aldeído de fórmula I num acetal.

Concretizações Gerais

Definições termo éster aqui utilizado refere-se e engloba qualquer composto que caia dentro da definição desse termo como utilizado classicamente na química orgânica, inclui ésteres orgânicos e inorgânicos. Quando A é -COOH, este ter mo engloba os produtos derivados do tratamento desta função com álcoois ou tioálcoois. Quando se deriva o éster de compostos em que A é -CHgOH, este termo engloba os compostos derivados de ácidos orgânicos susceptíveis de formarem éste res como por exemplo ácidos com base em fósforo e com base em enxofre, ou compostos de fórmula -CH^OCOR em que R é qualquer grupo alifático, aromático, heteroaromático ou ali fático-aromátíco substituído ou não substituído.

Os ésteres preferidos são derivados de álcoois ou ácidos alifáticos saturados com 10 ou menos átomos de carbo no ou álcoois e ácidos cíclicos alifáticos saturados com 5 a 10 átomos de carbono. São particularmente preferidos os ésteres alifáticos de ácidos e álcoois de alquilo inferior. Aqui, e sempre que utilizado noutro lugar, alquilo inferior significa possuir 1-6 átomos de carbono, são também preferidos os ésteres de fenilo ou de alquilfenilo inferior.

Amidas tem a significação classicamente atribu/da a esse termo na química orgânica. Neste caso inclui as amidas não substituídas e todas as amidas alifáticas e aromáticas mono- e di-substituídas. As amidas preferidas são as amidas mono- e di-substituídas derivadas de radicais alifáticos sa

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-5turados com 10 ou menos átomos de carbono de radicais cícli cos ou alifático-cíclicos saturados com 5 a lo átomos de carbono. As amidas particularmente preferidas sSo as deriva das de alquil inferior-aminas substituídas e não substituídas. São também preferidas as amidas mono- e di-substituídas derivadas de fenil ou alquil inferior-fenil aminas subs tituídas e não substituídas. Preferem-se também as amidas não substituídas.

Os acetais incluem os radicais com a fórmula -CK em que K é (-0R)₂· Aqui, R é alquilo inferior. K pode também ser -OR^O- em que é alquileno inferior com 2 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada.

Pode preparar-se um sal farmacêuticamente aceitável de quaisquer compostos da presente invenção com uma funcionalidade Susceptível de formar esse sal, por exemplo uma funcionalidade ácida ou de amina. Um sal farmacêuticamente aceitável é qualquer sal que mantém a actividade do composto progenitor e não conduz a qualquer efeito prejudicial ou adverso no paciente a que é administrado e no contexto em que é administrado.

Podem derivar-se os sais farmacêuticamente aceitáveis de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos. 0 sal pode ser um ião mono ou polivalente. Têm particular interesse os iões inorgânicos de sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais orgânicos podem ser obtidos de aminas, particularmente sais de amónio como por exemplo mono-, di- e trialqu^ laminas ou etanol aminas. Podem também obter-se sais com ca feína, trometina e moléculas semelhantes.

Os compostos preferidos da presente invenção são os de fórmula I em que o substituinte é para em relação à cadeia de etinilo no anel benzénico; néo, 1 ou 2; e A é —COOH, e um sal de metal alcalino ou de uma amina orgânica, ou um éster de alquilo inferior, ou -CHgOH e os seus ésteres de alquilo inferior. Os compostos mais preferidos são:

4-/4 *-(2”,6“,6^,,-trimetil-ciclohex-l^H-enil)-but-3 * -en-1*-inil/benzoato de etilo; e

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ácido 4-/4·-(2”_t6“,6*-trimetilciclohex-l^M-enil)-but-3·-en-1'-inil)benzóico.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados sistemicamente ou topicamente, dependendo de conside rações como por exemplo condição a tratar, necessidade de tratamento em sítios específicos, quantidade de medicamento a administrar, e várias outras considerações·

No tratamento de dermatoses, será geralmente preferjL do administrar o medicamento topicamente, embora em certos casos, como por exemplo no tratamento de um acne cístico se vero ou psoríase, possa também ser utilizada a administração oral. Pode utilizar-se qualquer formulação tópica normal, como por exemplo uma solução, suspensão, gel, unguento, ou pomada ou produtos semelhantes. A preparação dessas formulações tópicas são bem descritas na técnica de formulações farmacêuticas, como exemplificado por exemplo em Remin gton‘s Pharmaceutical Science Edição 17, Mack Publishing Com pany, Easton, Pensilvânia. Para aplicação tópica, estes com postos podem também ser administrados na forma de um pó ou pulverização, particularmente na forma de aerossol.

Se o medicamento é para ser administrado sistemicamente, pode ser preparado na forma de um pó, pílula, compri mido, ou semelhante, ou como xarope ou elixir adequado para administração oral. Para administração intravenosa ou intra peritoneal, prepara-se o composto na forma de uma solução ou suspensão susceptível de ser administrada por injecção. Sm certos casos, pode ser útil formular estes compostos na forma de supositórios ou de uma formulação de libertação prolongada para depósito sob a pele ou injecção intramuscular.

Podem adicionar-se outros medicamentos a essa formulação tópica para outros fins secundários como por exemplo tratamento da secura da pele· protecção contra a luz? outros medicamentos para tratar dermatoses; medicamentos para evitar infecções, reduzir a irritação, inflamação e estados

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-7semelhantes.

tratamento de dermatoses e de quaisquer outras indicações conhecidas ou descobertas como susceptíveis de tra tamento por compostos do tipo ácido retinóico será efectuado por administração de uma dose terapêuticamente eficaz de um ou mais compostos da presente invenção. Uma concentração terapêutica será a concentração que provoca uma redução na condição particular ou retarda a sua expansão. Em certos ca sos, pode utilizar-se potencialmente o composto de modo pro filático para evitar o estabelecimento de uma condição particular.

Uma concentração terapêutica ou profilática útil variará de condição para condição e em certos casos pode variar com a severidade da condição a tratar e com a suscepti bilidade do paciente para o tratamento. Deste modo, será uniformemente útil uma única concentração, mas serão necessárias modificações dependendo das particularidades da doen ça a tratar. Essas concentrações podem atingir-se por experimentação de rotina. Contudo, prevê-se que no tratamento de, por exemplo, acne, ou dermatoses semelhantes, uma formu lação contendo entre 0,01 e 1,0 miligramas por mililitro de formulação constituirá uma concentração terapêuticamente eficaz para aplicação tópica. Se administrada sistemicamente, é de esperar que uma quantidade entre 0,01 e 5 mg por dia por Kg de peso corpóral terá um resultado terapêutico no tratamento de muitas doenças em que estes compostos são úteis.

A actividade de tipo do ácido retinóico destes compostos foi confirmada pela medida clássica da actividade do ácido retinóico envolvendo os efeitos do ácido retinóico em ornitina descarboxilase. 0 trabalho original de correlação entre o ácido retinóico e a diminuição na proliferação de células foi feito por Verma & Boutwell, Câncer Research, 1977, 37, 2196-2201. Essa referência afirma que a actividade da ornitina descarboxilase (ODC) aumentava os precedentes da biossíntese da poliamina. Estabeleceu-se noutro lado

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-8que os aumentos na síntese da poliamina podem estar correla cionados ou associados com a proliferação celular. Assim, se a actividade da ODC puder ser inibida, a hiperproliferação celular poderá ser controlada. Embora se desconheçam to das as causas para o aumento da actividade da ODC, sabe-se que o 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato fTPA) induz a acti^ vidade da ODC. 0 ácido retinóico inibe esta indução de actividade da ODC por TPA. Os compostos da presente invenção tam bém inibem a indução de TPA da ODC como demonstrado por um ensaio seguindo essencialmente o procedimento estabelecido em Câncer Res? 1662-1670, 1975.

Concretizações Específicas

Prevê-se que os compostos da presente invenção possam ser obtidos por várias vias químicas sintéticas diferentes. Para ilustrar a presente invenção, estabelece-se aqui uma série de passos que se provou conduzirem a compostos de fórmula 1 quando se segue essa síntese com cuidado, 0 quími. co especialista em sínteses notará facilmente que as condições aqui estabelecidas são concretizações específicas que podem ser generalizadas a qualquer e a todos os compostos re presentados pela fórmula 1.

Preparam-se os compostos de fórmula 1 da forma seguin te:

(segue esqueirs)

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-9Esquema Reaccional

/=\<^CH2>n-^A π

Aldeídos <

l

Acetais

Álcoois

Sais, Ésteres

Éter, Ésteres

No esquema precedente X é Br ou I na fórmula 2 quando n é 0 mas_zpreferivelmente T_te é I quando n é 1-5. 0 rad_i cal R‘ é um radical alquilo inferior neste esquema reaccional.

preparam-se os compostos de fórmula 2 a partir dos seus ácidos correspondentes. Estes ácidos (-fórmula 1) estão todos disponíveis de fabricantes químicos ou podem ser preparados por processos publicados, A esterificação é efectua

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-10da refluxando o ácido numa solução do álcool adequado na presença de cloreto de tionilo. 0 refluxo durante 2-5 horas conduz ao éster pretendido. Recupera-se e purifica-se o éster por processos convencionais.

Para se obterem os compostos de fórmula IA em que n é 1-5, os compostos de fórmula 1 em que R é hidrogénio são submetidos a homologação por tratamento sucessivo em condi ções de Arndt-Eistert. X neste caso é I. Estes ácidos podem então ser convertidos em ésteres de fórmula 2 pelo pro cedimento geral descrito no parágrafo precedente.

composto de fórmula 3 é vendido por Aldrich Chemi cal Company com o nome de Beta-Ionone. Introduz-se a função acetilénica por meio de diisopropilamida de lítio ou de uma base semelhante a temperatura reduzida numa atmosfera inerte. Efectua-se a reacção num solvente de tipo éter como por exemplo éter dialquilíco ou um éter cíclico, por exemplo, tetra-hidrofurano, pirano ou produto semelhante.

Mais específicamente, produz-se a diisopropilamida de lítio in situ misturando diisopropilamina num solvente seco como por exemplo tetra-hidrofurano, que é em seguida arrefecido a temperaturas entre -70 e -50°C numa atmosfera inerte. Adiciona-se uma quantidade equimolar de um composto de alquil lítio como por exemplo N-butil lítio num solvente adequado a temperatura reduzida e mistura-se durante um período de tempo adequado para permitir a formação da diisopropilamida de lítio (LDA). Dissolve-se a cetona de fórmula 3 (pelo menos com excesso molar de 10%) no solvente da reac ção, arrefece-se a solução para a temperatura da mistura de LDA, e adiciona-se à solução. Após uma mistura ligeira, trja ta-se em seguida a solução com um clorofosfato de dialquilo, preferivelmente clorofosfato de dietilo com um excesso molar de cerca de 20%. Em seguida a solução reaccional é gradualmente levada à temperatura ambiente. Adiciona-se em seguida esta solução a uma segunda solução de diisopropilamida de lítio (cerca de 2 equivalentes) que é preparada in si tu utilizando o solvente seco e numa atmosfera inerte, pre66 652

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-11ferivelmente árgon, a temperatura reduzida (por exemplo -78°C). Em seguida, aquece-se de novo a mistura reaccional à temperatura ambiente agitando-se durante um longo período de tempo, preferivelmente entre 10 e 20 horas, mais pre ferivelmente cerca de 15 horas. Acidifica-se em seguida a solução e recupera-se o produto de fórmula 4 por processos convencionais.

Os compostos de fórmula 5 são preparados em condições que excluem a água e o oxigénio. Pode utilizar-se como solvente um solvente de tipo éter seco, como por exemplo de di. alquilo ou um éter cíclico como por exemplo um furano ou pi. rano, particularmente tetra-hidrofurano, prepara-se em primeiro lugar uma solução do composto de fórmula 4 numa atmo£ fera inerte como por exemplo árgon ou azoto, e em seguida adiciona-se uma base forte como por exemplo N-butil lítio (num excesso molar de cerca de 10%). Inicia-se esta reacção a uma tempertura baixa entre -10° e +10°C, preferivelmente cerca de 0°C. Agita-se a mistura reaccional durante um curto período de tempo, entre 30 minutos e 2 horas, e em segui, da trata-se com um excesso de cerca de 10% molar de cloreto de zinco fundido/^^souívente da reacção. Agita-se esta misuma tura durante mais 1-3 horas a/temperatura próxima da de iní cio e em seguida aumenta-se a temperatura para cerca da ambiente durante 10-40 minutos.

Para efectuar a formação do composto de fórmula 6, dissolve-se o halobenzoato de alquilo num solvente de reacção seco. Utiliza-se o éster numa quantidade aproximada da quantidade molar da quantidade de partida do composto 4. In troduz-se esta solução numa suspensão de tetraquis-trifenil fosfina paládio (cerca de uma quantidade molar de 5 a 10% em relação aos reagentes) no solvente reaccional a uma temperatura entre -10° e +10°C. Agita-se moderadamente esta mistura durante cerca de 15 minutos. A mistura assim preparada é em seguida adicionada à solução pré-preparada do com posto de fórmula 5, sendo feita a adição a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Agita-se esta solução durante um longo período de tempo, entre cerca de 15 a 25 ho66 652

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-12ras à temperatura ambiente. Pára-se em seguida a reacção com ácido e separa-se o produto e purifica-se por meios convencionais para se obterem os compostos de fórmula 6.

Um processo alternativo para a preparação de compos tos em que n é 1-5 é submeter os compostos de fórmula 6 em que n é 0 a homologação utilizando o processo de Arndt-Eis tert referido acima para a conversão de compostos de fórmu la 1 em compostos de fórmula 2 através de homologação.

Obtêm-se facilmente os ácidos, sais farmacêuticamen te aceitáveis, e amidas representados pela fórmula 7 a par tir dos ésteres de fórmula 6. A saponificação básica com uma base de metal alcalino produzirá o ácido. Por exemplo, pode dissolver-se um éster de fórmula 6 num solvente polar como por exemplo um alcanol, preferivelmente numa atmosfera inerte à temperatura ambiente com um excesso de cerca de 3 molar de base por exemplo hidróxido de potássio. Agita-se a solução durante um longo período de tempo, entre 15 a 20 horas, arrefece-se, acidifica-se, e recupera-se o hidrolisado por processos convencionais.

Pode formar-se a amida por meios de amidação adequa dos conhecidos da técnica. Uma maneira de preparar esses compostos é preparar em primeiro lugar um cloreto de acilo e em seguida tratar esse composto com hidróxido de amónio ou uma amina adequada. Por exemplo, trata-se o ácido com uma base em solução alcoólica como por exemplo KOH etanóljÍ co (num excesso molar aproximado de cerca de 10%) e faz-se reagir à temperatura ambiente durante cerca de 1/2 hora. Remove-se o solvente e retoma-se o resíduo num solvente or gánico como por exemplo éter, trata-se com uma dialquil formamida e em seguida com um excesso de 10 vezes de clore «MT to de oxalilo. Efectuam-se todas estas reacções a baixa tem peratura entre -10° e +10°C. Agita-se em seguida a solução mencionada em último lugar a baixa temperatura durante 1-4 horas, preferivelmente 2 horas. A remoção do solvente produz um resíduo que é retomado num solvente orgânico inerte como por exemplo benzeno, arrefece-se para cerca de 0°C e trata-se com hidróxido de amónio concentrado. Agita-se a

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-13mistura resultante a uma temperatura baixa durante 1-4 horas. Recupera-se o produto por processos convencionais.

Preparam-se os álcoois convertendo os ácidos correspondentes no cloreto de acilo com cloreto de tionilo (J. March, Advanced Organic Chemistry’·, 29 Edição, McGraw-Hill Book Company), e em seguida reduzindo o cloreto de acilo com borohidreto de sódio (March, Ibid, pg. 1124), que produz os álcoois correspondentes. Aquilando estes álcoois com halogenetos de alquilo adequados em condições de reacção de Williamson (March, Ibid, pg. 357) obtêm-se os éteres correspondentes.

Podem preparar-se aldeídos a partir dos álcoois primários correspondentes utilizando agentes oxidantes moderados como os exemplificados por dicrornato de piridínio em cloreto de metileno (Corey, E. J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979).

Podem prep arar-se acetais a partir do aldeído corres em March, ibid, p 810.

Preparam-se os compostos em que A é hidrogénio ou a^ quilo inferior a partir do composto de iodofenilo correspon dente. Este composto de iodofenilo é feito reagir com o com posto cloreto de etinil-zinco como descrito no Esquema Reac cional I e mais especificamente no Exemplo 3. Os compostos de iodofenilo em que A é hidrogénio ou alquilo inferior são comercializados ou podem preparar-se por processos descritos na literatura.

Os seguintes Exemplos são apresentados para ilustrarem a invenção mas não para limitarem o seu âmbito.

Exemplo 1

4-Iodobenzoato de etilo

Adicionaram-se 2 ml de cloreto de tionilo a uma suspensão de 10 g (40,32 mmol) de ácido 4-iodobenzóico (Alfa

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Allergan Case 16519 j -, .SUS⁶»*—

-14Products Thiokol/Ventron Division) em 100 ml de etanol abso luto. Aqueceu-se em seguida esta mistura sob refluxo durante 3 horas. Removeu-se o solvente a pressSo reduzida e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de éter. Lavou-se a solução de éter com NaHCO^ saturado e soluções saturadas de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Removeu-se em seguida o solvente a pressSo reduzida e destilou-se o resíduo num dispositivo de Kugelrohr(100°C, 73 Pa) para se obterem 9 g do composto do título na forma de um óleo incolor RPM (CDC1₃) J 1,42 (3H, t, J~7Hz), 4,4 (2H, q, JA7Hz),

7,8 (4H, s).

Procedendo de modo semelhante, mas substituindopor ácido 2-iodobenzóico e o ácido 3-iodobenzóico, obtiveram-se os seguintes ésteres?

3-iodobenzoato de etilo - RPMÍCDCl^Jó 1,4 (3H, t, J~7Hz), 4,37 (2H, q, J_w7Hz), 7,12 (1H, t, J~8Hz), 7,95 (2H,

m), 8,37 (1H, s); e

2-iodobenzoato de etilo - RPMfCDCl^JÓ 1,4 (3H, t, J~8Hz), 4,35 (2H, q, J~8Hz), 7,25 (2H, m) , 7,65 (2H, m) .

Pode utilizar-se este processo para preparar quaisquer ésteres necessários para a preparação dos compostos aqui reivindicados.

Exemplo 2 l-(2*,6',6*—Trimetilciclohex—1*-enil)-but-l-eno-3-ino

Arrefeceu-se a -78°C em atmosfera de árgon uma solução de 12,17 g (120,27 mmol) de diisopropilamina em 200 ml de tetrahidrofurano anidro e tratou-se gota a gota com uma seringa com 75 ml de n-butil-lítio 1,6M (120 mmol) em hexano. Agitou-se esta mistura a -78°c durante 1 hora e em seguida tratou-se através duma cânula com uma solução fria (-78°C) de 21,99 g (114,35 mmol) de^ô-ionona (Aldrich Chemical Company) em 20 ml de tetrahidrofurano anidro. Agitou-se esta

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-15mistura a -78°C durante 1 hora, tratou-se gota a gota com

21,73 g (125,93 mmol) de clorofosfato de dietilo e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente num período de duas horas. Transferiu-se em seguida esta mistura por meio de uma cânula para uma solução de LDA preparada agitando em atmosfera de árgon uma solução de 26,57 g (262,57 mmol) de diisopropilamina em 150 ml de tetrahidrofurano anidro e 164 ml de uma solução de n-butil-lítio 1,6 M (262,4 mmol) em hexano durante 0,5 horas a -78°C. Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente, agitou-se durante 15 horas, acidificou-se com 250 ml de ácido clorídrico 3 N e extraíu-se com pentano. Lavou-se o extracto orgânico com HCl 1 N, água, NaHCOj saturado e cloreto de sódio saturado e secou-se com sulfato de magnésio. Concentrou-se e destilou-se o produto num dispositivo de Kugelrohr* (50°C, 13 Pa) para se obter o composto do título na forma de um óleo incolor. RPM (CDC1₃)£1,O (2CH₃,s), 1,45 (2H,m),

1,65 (CH₃,s), 1,92 (2H,m) 2,85 (lH,d,J~3Hz), 5,35 (lH,dd,J«16Hz,J~3Hz), 6,6 (1H, d, J-16hz).

Exemplo 3

4-/4*-(2, 6, 6^w-trimetilociclohex-l^,*-enil)-but-3^,-en-l^l-inilTbettzoato de etilo

Secaram-se à chama e a pressão reduzida reactores utilizados neste procedimento e efectuaram-se todas as operaçSes numa atmosfera de árgon ou de azoto sem oxigénio. Adicionaram-se a uma solução de 970 mg (5,5656 mmol) do com posto acetilínico (fórmula 4) preparado no Exemplo 2 em 5 ml de tetrahidrofurano anidro a 0°C, 3,6 ml de uma solução (5,76 mmol) de n-butil lítio 1,6 M em hexano. Agitou-se esta mistura a 0°C durante 1,25 horas. Tratou-se em seguida a mistura por uma cânula com uma solução de 790 mg (5,7968 mmol) de cloreto de zinco fundido em 4 ml de tetrahidrofura no anidro e agitou-se a 0°C durante 2 horas, e em seguida à

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-16temperatura ambiente durante 20 minutos. Transferiu-se uma soluçSo de 1,53 g (5,542 mmol) de 4-iodobenzoato de etilo em 4 ml de tetrahidrofurano anidro através de uma cânula para uma suspensão de 450 mg (0,3894 mmol) de tetraquis-trifenilfosfina paládio em 4 ml de tetrahidrofurano anidro a 0°C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 15 minutos, tratou-se em seguida esta mistura por uma cânula com uma solução do composto de cloreto de alcinil zinco recentemen te preparado e agitou-se a mistura resultante durante 20 horas. Parou-se a reacção com a adição de 30 ml de HC1 2N e extraiu-se com 100 ml de hexanos mistos e 100 ml de éter. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com soluções saturadas de NaHC0₃ e cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se para se obter um óleo castanho. Purificou-se este óleo por meio de cromatografia líquida de pressão média (Waters 500; 2x sílica pré-embala da; 20% de diclorometano em hexanos) para se obter o composto do título na forma de um óleo amarelo pálido. RPM (CDClj)1,05 (2CH₃, s), 1,35 (3H, t, J~7Hz), 1,5 (2H, m),

1,75 (CH₃, s), 2,0 (2H, M), 4,55 (2H, q, J~7Hz), 5,65 (1H, d, J~16,5 Hz), 6,70 (1H, d, J-16,5 Hz), 7,4 (2H, d, J~8 Hz),

7.9 (2H, d, J~8Hz).

Procedendo de modo semelhante, mas substituindo os análogos 2-iodo e 3-iodo obtidos no Exemplo 1 pelo 4-iodobenzoato de etilo, obtiveram-se os compostos orto e meta correspondentes cujos dados de RPM são os seguintes:

3-/4* -(2'*,6’^,,6'^,-trimetilciclohex-l’^,-enil)-but-3' -en-1'-inil7b®nzoato de etilo - RPM (CDC1₃)í<5· i,o5 (2CH₃, s), 1,37 (3H, t, J~7Hz), 1.,50 (2H, m), 1,75 (CHg, s), 2,0 (2H, m), 4,33 (2H, q, J~7Hz), 5,65 (1H, d, J~16Hz), 6,66 (1H, d, J~16Hz), 7,32 (1H, t, J~8Hz), 7,55 (1H, dt, J«8, 1,6Hz),

7.9 (1H, dt, J~8, 1,6Hz), 8,07 (1H, t, J 1,6Hz); e

2-/4 · -(2”, 6“ ,6-trimetilciclohex—l'»-enil) -but-3' -en-1' -inip^benzoato de etilo - RPMfCDCip :<§ 1,05 (2CH₃, s), 1,42 (3H, t, J~7Hz), 1,47 X1H, m), 1,60 (1H, m), 1,78 (CH₃s), 2,02 (2H, m), 4,4 (2H, q, J~7Hz), 5,76 flH, d, J~16Hz),

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Allergan Case 16519

6,73 (1H, d, J«,16Hz), 7,32 (1H, td, J~7, 1,5Hz), 7,44 (1H, td, J-7, 1,5Hz), 7,56 (1H, dd, J-7, 1,5Hz), 7,94 (1H, dd, J—7, 1,5Hz) *

Procedendo de modo semelhante, podem-se preparar os seguintes compostos:

4-/4'-(2,6,6-trimetilciclohex—l-enil)-but-3 *-en-1’-Ínil7fenillacetato de etilo;

3-/4'-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-but-3'-en-1'-ini!7fenilacetato de etilo;

2- /4' -(2,6,6—trimetilciclohex-1-enil)-but-3· -en-1*-inil/fenilacetato de etilo;

3- .(4 · -/1· -(2*·, 6” , 6-trimetilciclohex-l-enil) -but-

3· -en-1‘-inil/fenil)propionato de etilo;

3-(3-/4»-(2ⁿ _f 6’·, 6'·-trimetilciclohex-1'·-enil) -but-3' -en-1'-inil7f^enil)propionato de etilo;

3- (2-/4' - (2 , 6 , 6 -trimetiIcicIohex-1-enil) -but-3 · -en-1’-inil7fenil)propionato de etilo;

4- (4-/4'-(2,6,6-trimetilciclohex-l-enil)-but-3'-en-1*-inil7fenil)butanoato de etilo;

4-(3-/4·-(2,6,6“-trimetilciclohex-1-enil)-but-3'-en-1'-inil/fenil)butanoato de etilo;

4- (2-/1‘-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-but-3’-en—I*-ini!7fenil)butanoato de etilo;

5- (4-/4'-(2,6,6-trimetilciclohex-l-enil)-but-3'-en-1'-inil7f®nil)pentanoato de etilo;

5-(3-/4·-(2*,6*,6-trimetilciclohex-l-enil)-but-3·-en-1'-inil7fenil)pentqnoato de etilo; e

5-(2-/4’-(2,6,6 *-trimeti1c iclohex-1-enil)-but-3·-en-1'-inil7fenil)pentanoato de etilo.

Exemplo 4

Acido 4-/4*-(2,6,6-trimetil-ciclohex-l-enil)-but-3*-en—1'-inil)benz6ico

Adicionou-se gota a gota a uma solução de 292 mg

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-18(0,9056 mmol) de 4-Z4'-(2,6,6-trimetil-cÍclohex-l-enil)-but-3’-en-1'-ini!7benzoato de etilo em 1 ml de etanol em atmosfera de árgon, uma solução de 180 mg (3,2 mmol) de KOH em 2 ml de etanol e 0,5 ml de água. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, arrefeceu-se e acjí dificou-se com HC1 3n. Dissolveu-se o precipitado resultante en éter, lavou-se a solução de éter com cloreto de sódio saturado e concentrou-se para se obter um sólido que recriS talizou de metanol/água para se obter o composto do título na forma de um sólido amarelo pálido. RPM (CDCip í <5 1,05 (2CH₃, S), 1,47 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,78 (CHg, S), 2,05 (2H, m), 5,78 (1H, d, J~16Hz), 6,78 (1H, d, J-16Hz), 7,58 (2H, d, J-8Hz), 8,02 (2H, d, J~8Hz).

Procedendo do mesmo modo, mas substituindo pelo benzoato acima referido, um composto obtido como no Exemplo 3, podem preparar-se os seguintes compostos:

ácido 3-/4'-(2,6,6-trimeti 1ciclo-hex-1 ’·-eni 1)-but-3*-en-1'-inil7benzóico?

ácido 2-/4'-(2**,6,6-trimetilciclo-hex-1 -enil)-but-3*-en-l*-inil7benzóico;

ácido 4-/4'-(2,6,6*-trimetilciclo-hex-1-enil)-but-3·-en-1'-inil/fenilacético;

ácido 3-Z?»-(2,6»,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3'-en-1·-inil/fenilacético?

ácido 2-/4'-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3•-en-1*-inil7fenilacético;

ácido 3zS4-(4»-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3*-en-1*-inil)feni!7propiónico;

ácido 3/^3-(4'-(2, 6, 6-trimetilciclo-hex-1-enil)-but-3'-en-1*-inil)fenil7propiónico;

ácido 32S2-(4»-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3*-en-1’-inil)feni!7propiónicof ácido 4Z-4-(4‘-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3’-en-1'-inil)fenil/hutanóico;

ácido 4/^3-(4¹-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3'-en-1'-inil)fenil/butanóico;

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-19ácido 4/^-2-(4’-(2”,6,6-trimetilciclo-hex-l^H-enil)-but-3*-en-1'-inil)fenil7butanóico;

ácido 5/^-4-(4' -(2,6”,6—trimetilciclo-hex—l”-enil) -but-3¹-en-1’-inil)fenil7pentanóico;

ácido 5/-3-(4*-(2”,6”, 6 -trimetilcic1o-hex-1”-eni1)-but-3 *-en-1*-inil)fenil7pentanóico;

ácido 5/^-2-(4·-(2,6,e^-trimetilciclo-hex-l^-enil)-but-3'-en-1’-inil)fenil/pentanóico;

ácido 6/^-4-(4’-(2, 6, 6-trimetilciclo-hex-l”-enil)-but-3¹-en-1’-inil)fenil/hexanóico;

ácido 6Z^x3-(4‘ -(2, 6^,‘,6”-trimetilciclo-hex-l”-enil)-but-3*-en-1*-inil)fenil/hexanóico; e ácido 6/^2-(4'-(2”,6, 6^,’-trimetilciclo-hex-l*‘-enil) -but-3 *-en-1*-inil)feni!7hexanóico.

Exemplo 5 ”-tr imetilc iclohex-1**-enil)-but-3 ’-en-1* -ini 17-benzamida

Agitou-se à temperatura ambiente durante 0,5 horas uma mistura de 48,8 mg (0,1658 mmol) do Exemplo 4 e 1,3 ml de uma solução etanólica (0,182 mmol) de KOH 0,14 M e removeu-se o solvente a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 2 ml de éter, tratou-se com uma gota de dimetilforma mida, arrefeceu-se para 0°C e tratou-se em seguida com 143 mg (1,1 mmol) de cloreto de oxalilo. Após agitação a C°C du rante 2 horas, filtrou-se a mistura, lavou-se o resíduo com éter e concentraram-se as soluções orgânicas combinadas. Dissolveu-se o resíduo em benzeno, arrefeceu-se para 0°C e tratou-se gota a gota com 1 ml de hidróxido de amónio concentrado. Agitou-se a mistura a 0°C durante 2 horas, diluiu -se com 25 ml de água e extraiu-se com éter. Lavou-se o extracto de éter com cloreto de sódio saturado, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida pàra se obter o composto do título na forma de um sólido branco.

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-20RPM(CDC1₃)Íd 1,05 (2CH₃, s), 1,46 (1H, m), 1,6 (1H, m),

1.76 (CH₃, s), 2,05 (2H, m)_t 5,7 (1H, d, J~16Hz), 6,27 (2H, larga s), 6,72 (1H, d, J~16Hz), 7,5 (2H, d, J~8Hz),

7.76 (2H, d, J„8Hz).

Procedendo de maneira semelhante, podem converter-se os compostos preparados como no Exemplo 4 na sua amida correspondente ·

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de um composto com a fór mula I, (CH₂)_n-A na qual n é 0-5 e A é H, alquilo inferior, COOR em que R é alquilo inferior, um éter ou éster de -CH₂OH ou um derivado acetal de -CHO, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula II com um composto com a fórmula III

ZnCl X X/ X |TJ-(CH₂)n-A Oí II III

em que n é 0-5 e A é H, alquilo inferior, COOR, um éter ou um éster de -C^OH ou um derivado acetal de -CHO na presen ça de tetraquis-trifenilfosfina paládio num solvente adequado ·
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser COOR e n ser 0-3,
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos
4-/4 · - (2« , 6·*, 6“-trimetil-ciclohex-l* -enil) -but-3 * -en-1'-inil7benzoato de etilo;

3-/¾¹-(2“, 6^u,6“-trimetil-ciclohex-l^M-enil)-but-3¹-en -l’-inil7benzoato de etilo;

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2-/¾ ^r - (2 ”,6,6-trimetiIciclohex-1-enil)-but-3*-en-l*-inil/benzoato de etilo;

4-/4’-(2^M,6 ,6*’-trimetilciclohex-l“-enil)-but-3 * -en-l*-inil7fenilacetato de etilo; ou

3_(4_/4»- (2^W, 6^,r,6^M-trimetilciclohex-l-eniI)-but-3 * -en-1' -inil/fenil)propionato de etilo.

4 - Processo de preparação de um composto com a fór- mula I (CH₂)_n-A na qual n é 0-5 e A é -C00H ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, -CH₂0H, ou -CHO, caracterizado por se hidrolisar um composto com a fórmula derivado acetal na qual A é COOR e R é alquilo inferior ter de -CH₂OH ou um , um éter ou um ésde -CHO.
5 - Processo de acordo com a cterizado por A ser aceitável.

-COOH ou um seu reivindicação 4, carasal farmacêuticamente
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido 4-/Ϊ'-(2*,6, 6*-trimetilciclohex-l-enil)-but-3’-en-l‘-inil/benzóico.
7 - Processo de acordo com as reivindicações 5 e 6, caracterizado por o agente hidrolisante ser uma base.

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Allergan Case 16519 mula I
8 - Processo

I (CH) -A

2 n na qual n é 0-5 e A < te aceitável, -CH₂0H, homologar-se o e A á COOH, ou quando quando quando quando ou um aldeído, ou quando A é é é

4 é

Lisboa, 22. 7rl. ' ►

-COOH ou um ou -CHO caracterizado composto de fórmula I seu sal farmacéuticamen por quando n é 0-4

COOH

COOH

COOH

COOH converter-se converter-se reduzir-se

-COOH oxidar-se ácido ácido ácido num sal, ou num áster, ou numa amida, ou o

ácido para um álcool álcool para um aldeído.