JP2003321454A - ６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗アレルギー剤として有用な、塩
酸エピナスチンを工業的に製造する際の重要な中間体で
ある、６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンについて、簡便、安全であ
り、かつ工業的に有用な製造方法を提供すること。 【解決手段】 ６−クロロメチル−５Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｅ］アゼピンに４−ニトロフタルイミドを反応
させ、６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導した後、得られた該
化合物を水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウムによる還元を酸性条件下で行
い、６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−６，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンとし、
次いで該生成物をヒドラジン分解させることを特徴とす
る６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の合成中間
化合物として重要な、６−アミノメチル−６，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法
に係り、詳細には、工業的な規模で、かつ簡便な反応手
段により、目的とする６−アミノメチル−６，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを収率よく
製造し得る方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（Ｉ）で示される６−アミノメチ
ル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］ア
ゼピンは、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹・湿
疹等のアレルギー性疾患治療薬として、臨床的に広く使
用されている式（Ａ）で示される塩酸エピナスチン（化
学名：３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベ
ンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸
塩）の重要な中間体である。

【０００３】塩酸エピナスチン（Ａ）は、下記化学反応
式に示すように、式（Ｉ）で示される６−アミノメチル
−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンにブロムシアンを反応させて環化反応を行い、次い
で塩酸塩への造塩により製造されている（特公平３−６
６３１１号）。

【０００４】

【化１】

【０００５】したがって、６−アミノメチル−６，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）
は、塩酸エピナスチンの製造において、極めて重要な中
間体であるが、これまでに提案されている当該化合物の
製造方法は、工業的な製造方法として、必ずしも満足し
得るものではなかった。例えば、特公平３−６６３１１
号公報に記載される６−アミノメチル−６，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法に
あっては、６−クロロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］ア
ゼピンを、ジメチルスルホキシド中シアン化ナトリウム
と処理して６−シアノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］ア
ゼピンとした後、水素化リチウムアルミニウムにより還
元することにより製造している。

【０００６】この製造方法における反応は、低収率であ
り、かつ、工業的には危険を伴うシアン化ナトリウムを
大量に使用しなければならないこと、さらに、シアノ基
の還元において工業的な還元手段としては不向きな、水
素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）を使用しな
ければならないの等の問題点があった。また、このよう
な特殊な化合物を使用することは、取りも直さず工場施
設に特殊な環境を必要とするものであり、工業的な製造
方法として非経済的なものである。

【０００７】さらに最近、塩酸エピナスチンの製造方法
の一つとして、特許第３１３３４４８号に記載の方法が
提案されている。この方法は、６−フタルイミドメチル
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、パラジウム−
炭素による接触還元により水素化し、得られた生成物を
アルカリ溶液中でヒドラジン分解を行い、式（Ｉ）で示
される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導した後、ブロモシア
ノーゲンと反応させ、生成した塩基を塩酸塩とする製造
方法である。

【０００８】上記の製造方法により行われる式（Ｉ）で
示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造は、特公平３−６
６３１１号公報に記載される製造方法において使用され
ている猛毒化合物であるシアン化ナトリウム等の使用を
回避し、また還元手段として水素化リチウムアルミニウ
ム（ＬｉＡｌＨ_４）の使用を回避したものであり、塩酸
エピナスチンの工業的製造方法として優れたものであ
る。

【０００９】しかしながら、当該製造方法にあっても、
現実の工業的製造方法としては、未だ満足し得るものと
はなっていないのが現状である。すなわち、出発化合物
である６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンが各種溶媒に溶けにくいものであり、パラ
ジウム−炭素による接触還元においては、接触還元とし
ては特殊な反応溶媒であるジメチルホルムアミドを使用
しなければならない。さらにヒドラジン分解では４５％
水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム）溶液を反応液とし
て使用している。したがって、工業的製造方法として
は、接触還元による特殊反応設備、ヒドラジン分解では
耐アルカリ性の反応釜を使用しなければならない不利が
ある。さらに、ジヒドロ体での精製が難しい等の傾向が
あり、より簡便な、塩酸エピナスチンの重要な合成中間
体である式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの工
業的製造方法の開発が要求されていた。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記した現
状の下で、塩酸エピナスチンを工業的に製造する際の重
要な中間体である、６−アミノメチル−６，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンについて、簡
便であって、安全かつ工業的に極めて有利な製造方法を
提供することを課題とする。

【００１１】

【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに本発明者らは鋭意検討した結果、フタルイミドに代
えて、４−ニトロフタルイミドを使用し製造を行ったと
ころ、極めて簡便な操作方法で、収率よく、工業的に目
的とする６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを製造することができる
ことを見出し、本発明を完成させるに至った。

【００１２】したがって、本発明は、式（ＩＩ）で示さ
れる６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンに４−ニトロフタルイミド（ＩＩＩ）を反応させ、
６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−５Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＶ）へ誘導した後、得られた
該化合物（ＩＶ）を水素化ホウ素ナトリウム、またはト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元により
水素化し、６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピ
ン（Ｖ）とし、次いで該生成物（Ｖ）をヒドラジン分解
させることを特徴とする６−アミノメチル−６，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）の
製造方法である。

【００１３】そのなかでも、本発明は、６−クロロメチ
ル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩ）に４−
ニトロフタルイミド（ＩＩＩ）を反応させ、６−（４−
ニトロフタルイミドメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピン（ＩＶ）へ誘導する反応を、不活性溶媒
中、アルカリ金属炭酸化物およびアルカリ金属ハロゲン
化物の存在下行う、上記した６−アミノメチル−６，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン
（Ｉ）の製造方法でもある。

【００１４】また本発明は、６−（４−ニトロフタルイ
ミドメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ
Ｖ）を６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−６，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン
（Ｖ）へ誘導する水素化ホウ素ナトリウム、またはトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元を、酸性
条件下で行う、上記した６−アミノメチル−６，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）の
製造方法でもある。

【００１５】より具体的には、かかる水素化ホウ素ナト
リウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
による還元は、ギ酸、酢酸またはプロピオン酸溶媒存在
下での酸性条件下で行われる。

【００１６】すなわち、本発明は、これまで文献未記載
の新規化合物である６−（４−ニトロフタルイミドメチ
ル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩ）を出
発化合物として使用する点に、１つの特徴を有するもの
である。例えば、従来の製造方法（特許第３１３３４４
８号）においては、無置換の６−フタルイミドメチル−
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを出発化合物とする
ものであるが、フタルイミド基が無置換であるがゆえ
に、このものの各種溶媒に対する溶解性は低いものであ
り、接触還元においてはジメチルホルムアミドのような
特殊な溶媒を使用しなければならない不利益がある。

【００１７】しかしながら、本発明方法においては、フ
タルイミド基のベンゼン環に電子吸引性のニトロ基を導
入した４−ニトロフタルイミド基を使用することによ
り、該当する６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの各種溶媒に対する
溶解性が増し、反応操作が極めて簡便に行い得る利点を
有するものである。

【００１８】さらに、４−ニトロフタルイミド基を使用
した６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、例えば特許第３１３３４
４８号に記載されるパラジウム−炭素を触媒として用い
た接触還元を行うと、ベンゼン環上に置換したニトロ基
が還元されてしまうものであるが、本発明の酸性条件下
での水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウムによる還元で、ニトロ基の還元を
生じることなく二重結合のみを選択的に還元することが
できる。

【００１９】かくして製造される６−（４−ニトロフタ
ルイミドメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｖ）も、また文献未記載の新規
化合物でもある。

【００２０】さらに、４−ニトロフタルイミド基を使用
したことにより、式（Ｖ）の６−（４−ニトロフタルイ
ミドメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンをヒドラジン分解させる場合にあっ
ても、例えば、特許第３１３３４４８号では、４５％と
いう高濃度の水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム）溶液
を反応液として使用しているが、本発明ではこのような
高アルカリ水溶液の使用を回避し得る利点を有する。こ
れらの点は、本発明者らの鋭意検討のもとで、先行技術
には開示されていない特異的な４−ニトロフタルイミド
基を使用した結果得られる、工業的製造方法としての利
点である。

【００２１】したがって、本発明は、また別の態様とし
て、塩酸エピナスチンの新規な工業的合成方法における
重要な合成中間体をも提供するものであり、具体的に
は、６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＶ）である化合物、なら
びに６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−６，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｖ）
である化合物を提供するものでもある。

【００２２】

【発明の実施の形態】以下に本発明を、さらに詳細に説
明する。本発明の製造方法を、具体的化学反応式で示せ
ば以下のようにまとめられる。

【００２３】

【化２】

【００２４】すなわち本発明の第一工程は、式（ＩＩ）
で示される６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンに４−ニトロフタルイミド（ＩＩＩ）を反
応させ、式（ＩＶ）で示される６−（４−ニトロフタル
イミドメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ
誘導する反応である。

【００２５】当該反応は、好ましくは、不活性溶媒中、
アルカリ金属炭酸化物およびアルカリ金属ハロゲン化物
の存在下、使用した不活性溶媒の還流温度付近に加熱す
ることにより、効率良く実施することができる。ここで
使用する不活性溶媒とは、当該反応に影響を与えない不
活性溶媒であればいずれも使用することができ、例え
ば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶
媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓ
ｏ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素系溶媒を使用することがで
き、なかでもアセトニトリルを使用するのが特に好まし
い。

【００２６】本反応において使用するアルカリ金属炭酸
化物としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等をあげ
ることができ、また、アルカリ金属ハロゲン化物として
は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を好ましく使
用することができる。なかでもアルカリ金属炭酸化物と
して炭酸カリウムを使用し、アルカリ金属ハロゲン化物
としてヨウ化カリウムを使用するのが特に好ましい。反
応は、用いる溶媒の沸点近くの温度に加熱し、還流させ
ることにより実施でき、９５％〜ほぼ定量的に、目的と
する式（ＩＶ）で示される６−（４−ニトロフタルイミ
ドメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導
することができる。

【００２７】次いで、本発明の第二工程は、上記で得ら
れた式（ＩＶ）で示される６−（４−ニトロフタルイミ
ドメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの二重
結合を選択的に還元し、式（Ｖ）で示される６−（４−
ニトロフタルイミドメチル）−６，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導する水素化反応
工程である。本水素化反応は、具体的には、酸性条件下
での水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウムによる水素化で実施することができ
る。

【００２８】かかる酸性条件下としては、例えば、反応
溶媒としてギ酸、酢酸またはプロピオン酸溶媒を用い、
水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウムと共に攪拌するという、極めて簡便な操
作で実施することができる。さらに、反応後の処理も、
反応終了後の溶液に水を加えるだけで、目的とする式
（Ｖ）で示される６−（４−ニトロフタルイミドメチ
ル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
アゼピンを、結晶として単離することができる。この反
応条件ならびに反応後処理の条件は、工業的な製造方法
としては、特殊な反応容器、反応設備等を必要とするも
のでない点で、特に優れたものであるといえる。また、
溶媒の濃縮、抽出等の煩雑な操作を必要としない点で
も、本発明方法はまた優れたものであるといえる。

【００２９】以上のようにして得られた式（Ｖ）で示さ
れる６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−６，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、そ
の４−ニトロフタルイミド基をアミノ基に誘導する第三
工程により、本発明の目的化合物である式（Ｉ）で示さ
れる６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ変換される。

【００３０】本第三工程は、有機化学上一般的に使用さ
れているヒドラジン分解法により実施することができ
る。具体的には、式（Ｖ）で示される６−（４−ニトロ
フタルイミドメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、適当な溶媒中、ヒドラジ
ンヒドラートと共に処理することにより、実施すること
ができる。

【００３１】当該ヒドラジン分解反応の反応温度、反応
時間は特に限定されないが、例えば、反応溶媒としてエ
チレングリコールを使用した場合には、反応温度として
１００〜１５０℃程度で加熱処理することにより実施す
ることができる。また、当該ヒドラジン分解反応は、エ
チレングリコールなどの高沸点溶媒を使用することなく
通常の溶媒を使用し、かつ室温下でも進行することが判
明した。特に先行技術における当該ヒドラジン分解反応
は、４５％という高濃度の水酸化アルカリ（水酸化ナト
リウム）溶液を反応液として使用しているが、本発明で
はこのような高アルカリ水溶液の使用を回避し得るもの
であり、工業的な製造方法として極めて有用なものであ
るといえる。

【００３２】当該反応終了後の処理としては、抽出、転
溶、溶媒留去、造塩等、有機化学上一般的に汎用される
精製手段を用いて、目的とする式（Ｉ）で示される６−
アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンを、高収率で得ることができる。以
上のようにして製造される本発明の目的化合物である式
（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、遊離塩基と
して結晶化することが困難である。したがって、通常の
造塩操作を用いてフマル酸塩として収率よく単離生成す
ることができる。

【００３３】なお、本発明の製造方法において使用され
る出発化合物である式（ＩＩ）で示される６−クロロメ
チル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、例えば、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３：３５−３９（１９７
０）に記載されている方法で、簡便に製造することがで
きる。

【００３４】本発明は、抗アレルギー剤として有用な塩
酸エピナスチンを製造する場合の重要な合成中間体であ
る式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの、工業的
に応用し得る、安全で、簡便な操作による製造方法を提
供するものであり、かくして製造された式（Ｉ）で示さ
れる６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、次いでブロムシアンと反
応させて環化反応を行うことにより、塩酸エピナスチン
に誘導することができる（後記する参考例を参照）。

【００３５】

【実施例】以下に、本発明を実施例ならびに参考例によ
り、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例
にのみに限定されるものではなく、その目的に照らし、
種々の変更も、また本発明の技術的範囲内に包含される
べきものである。

【００３６】実施例１：６−（４−ニトロフタルイミド
メチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造 ５００ｍＬの反応容器に、アセトニトリル２１０ｍＬ、
４−ニトロフタルイミド２４．０ｇ、無水炭酸カリウム
２０．６ｇ、ヨウ化カリウム２．１ｇおよび６−クロロ
メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン３０．０ｇ
（０．１２４ｍｏｌ）を加え、約１．５時間加熱還流を
行った。反応終了後、反応液を冷却し、不溶物を濾過
し、濾液を減圧濃縮した。濃縮物にトルエン１００ｍＬ
を加え、不溶物を濾過除去した。濾液を冷却し、析出し
た結晶を濾取し、エタノール５０ｍＬで洗浄を行い、得
られた結晶を乾燥し、黄褐色結晶として６−（４−ニト
ロフタルイミドメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］ア
ゼピンを４６．８ｇ（収率：９５％）得た。

【００３７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３４３８，１７
２３，１６２４，１５３７，１４１７，１３９４，１３
４３，７５７，７１８．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ：３．６０（２Ｈ，
ｓ），５．１２（２Ｈ、ｓ），６．９６〜７．６０（８
Ｈ，ｍ），８．０５〜８．７０（３Ｈ，ｍ）． 元素分析値： 計算値：Ｃ：６９．５２；Ｈ：３．８０；Ｎ：１０．５７ 実測値：Ｃ：６９．５９；Ｈ：３．７７；Ｎ：１０．５５．

【００３８】実施例２：６−（４−ニトロフタルイミド
メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンの製造 ３００ｍＬの反応容器に酢酸１００ｍＬを加え、窒素ガ
ス雰囲気下に水素化ホウ素ナトリウム２．９ｇを徐々に
加えた。３０℃以下で、その混合液中に、上記の実施例
１で得た６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン２０．０ｇを加え、約２
時間攪拌した。反応液に水５０ｍＬを加え、析出した結
晶を濾取し、水４０ｍＬおよびイソプロパノール２０ｍ
Ｌで結晶を洗浄後、乾燥を行い、赤褐色結晶として６−
（４−ニトロフタルイミドメチル）−６，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを１９．３ｇ
（収率：９６％）得た。

【００３９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３３５２，１７
１２，１５３５，１４９５，１３９４，１３４５，１０
７４，７５２，７１８．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：３．７８〜
４．４１（２Ｈ，ｄ），３．９５〜４．１５（２Ｈ，
ｍ），４．７８（１Ｈ、ｓ），５．９７〜７．２７（８
Ｈ，ｍ），８．１１〜８．６３（３Ｈ，ｍ）． 元素分析値： 計算値：Ｃ：６９．１７；Ｈ：４．２９；Ｎ：１０．５２ 実測値：Ｃ：６９．２１；Ｈ：４．３１；Ｎ：１０．５５．

【００４０】実施例３：６−（４−ニトロフタルイミド
メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンの製造 ５０ｍＬの反応容器に、酢酸２０ｍＬおよび上記の実施
例１で得た６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン４．０ｇを加え、さら
に窒素ガス雰囲気下にアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム２．２ｇを加え、約２時間攪拌した。反応液に水１０
ｍＬを加え、析出した結晶を濾取し、水８ｍＬおよびイ
ソプロパノール４ｍＬで結晶を洗浄後、乾燥を行い、赤
褐色結晶として６−（４−ニトロフタルイミドメチル）
−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンを３．７ｇ（収率：９２％）得た。本品の機器分析
データは、実施例２で得たものと完全に一致した。

【００４１】実施例４：６−アミノメチル−６，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造 ３００ｍＬに反応容器にエチレングリコール８０ｍＬ、
上記の実施例２で得た６−（４−ニトロフタルイミドメ
チル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピン１０．０ｇ、およびヒドラジンヒドラート
２．５ｇを加え、約１１０℃にて２時間加熱した。反応
終了後、反応液を冷却し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液８０ｍＬを加え、塩化メチレン４０ｍＬにて２回抽
出した。抽出液を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥を
行い、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をメタノー
ル５０ｍＬに溶解し、フマル酸３．２ｇを加えると直ち
に結晶が析出する。冷却後、結晶を濾取し、メタノール
１０ｍＬにて洗浄し、乾燥を行い、乳白色結晶として６
−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンのフマル酸塩を７．７ｇ（収率：９
０％）得た。

【００４２】融点：１９０〜１９２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３３７８，３０２２，１７０
２，１６０３，１４９８，１３５７，１２８７，１１７
１，９７６，７４９，６４０．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：３．２６〜
３．４２（２Ｈ，ｄ），３．７８〜４．３３（２Ｈ，
ｄ），５．０４〜５．０９（１Ｈ，ｍ），６．４０〜
７．２８（８Ｈ，ｍ），６．４９（２Ｈ，ｓ）． 元素分析値： 計算値：Ｃ：６７．０５；Ｈ：５．９２；Ｎ：８．２３ 実測値：Ｃ：６７．１１；Ｈ：５．９０；Ｎ：８．１８．

【００４３】実施例５：６−アミノメチル−６，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造 ３００ｍＬに反応容器にメタノール１６ｍＬ、上記の実
施例２で得た６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピ
ン１．６ｇ、およびヒドラジンヒドラート０．４ｇを加
え、室温下に一夜攪拌した。反応終了後、減圧下にメタ
ノールを留去し、残留物に水２０ｍＬおよび０．５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、塩化メチレン４
０ｍＬにて２回抽出した。抽出液を合せ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥を行い、溶媒を減圧留去した。得られた
油状物をメタノール１０ｍＬに溶解し、フマル酸０．５
ｇを加えると直ちに結晶が析出する。冷却後、結晶を濾
取し、メタノール５ｍＬにて洗浄し、乾燥を行い、乳白
色結晶として６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンのフマル酸塩を１．
２ｇ（収率：９０％）得た。このものの機器分析データ
は、実施例４で得られたものと完全に一致した。

【００４４】参考例：３−アミノ−９，１３Ｂ−ジヒド
ロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］
アゼピン・塩酸塩（塩酸エピナスチン）の製造 １５．９ｇの臭化シアンを含む１２５ｍＬのテトラヒド
ロフラン溶液を５℃以下まで冷却し、この溶液に、実施
例４で得た６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン３３．６ｇの遊離塩基
を含むエタノール溶液を攪拌しながら滴下した。滴下終
了後、反応液を室温まで加温して、室温下に一夜攪拌を
行った。反応終了後、反応液に５００ｍＬのエーテルを
添加し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水に
溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した結
晶を濾取した。得られた結晶を再び薄めた塩酸に加温し
て溶解させた後、水冷し、析出した結晶を濾取し、減圧
乾燥を行い、３０．０ｇ（収率：７０．０％）の３−ア
ミノ−９，１３Ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，
ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩（塩酸エ
ピナスチン）を得た。本品の機器分析データは、標品の
塩酸エピナスチンと完全に一致した。

【００４５】

【発明の効果】以上記載のように、本発明は、極めて簡
便で、かつ安全な、式（Ｉ）で示される６−アミノメチ
ル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］ア
ゼピンの製造方法を提供するものであり、かくして提供
される式（Ｉ）の化合物は、臭化シアンによる環化反応
で、医療上極めて有用な抗アレルギー剤である塩酸エピ
ナスチンに変換される。

【００４６】これまでかかる式（Ｉ）で示される化合物
は、工業的に問題となるシアン化ナトリウム、水素化リ
チウムアルミニウムを使用して製造されていたが、本発
明はかかる危険な試薬を一切使用することなく、工業的
に安全な製造方法を提供するものである。これらの利点
は、本発明において使用する４−ニトロフタルイミド基
を使用することにより得られる利点であり、かかる４−
ニトロフタルイミド基を使用することにより、また、操
作も簡便であり、高収率で目的をする式（Ｉ）で示され
る６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法であることより、そ
の医療上の有用性は多大なものである。

【００４７】さらに、本発明方法により、式（Ｉ）で示
される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの合成中間体として新規
な、６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンである化合物、ならびに６−
（４−ニトロフタルイミドメチル）−６，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンである化合物が
提供される。これら化合物は、各種溶媒に対する溶解性
が大きいことより、工業的な製造方法において、極めて
操作をし易いものであり、その利点は多大なものであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 前川 茂治 富山県富山市布瀬本町10−１ シャルマン 布瀬303号 Ｆターム(参考） 4C034 DS01 4C063 AA01 BB03 CC19 DD07 EE05 4H039 CA19 CA42 CB30 CD10

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ
   ［ｂ，ｅ］アゼピンに４−ニトロフタルイミドを反応さ
   せ、６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−５Ｈ−ジ
   ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導した後、得られた化合
   物を水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水
   素化ホウ素ナトリウムにより還元を行い、６−（４−ニ
   トロフタルイミドメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
   −ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンとし、次いで該生成物を
   ヒドラジン分解させることを特徴とする６−アミノメチ
   ル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］ア
   ゼピンの製造方法。
2. 【請求項２】 ６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ
   ［ｂ，ｅ］アゼピンに４−ニトロフタルイミドを反応さ
   せ、６−（４−ニトロフタルイミドメチル）−５Ｈ−ジ
   ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導する反応を、不活性溶
   媒中、アルカリ金属炭酸化物およびアルカリ金属ハロゲ
   ン化物の存在下で行う請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】 ６−（４−ニトロフタルイミドメチル）
   −５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの水素化ホウ素ナ
   トリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
   ムによる還元を、酸性条件下で行う請求項１に記載の製
   造方法。
4. 【請求項４】 酸性条件が、ギ酸、酢酸またはプロピオ
   ン酸溶媒の存在下で行うものである請求項３に記載の製
   造方法。
5. 【請求項５】 ６−（４−ニトロフタルイミドメチル）
   −５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンである化合物。
6. 【請求項６】 ６−（４−ニトロフタルイミドメチル）
   −６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
   ピンである化合物。