CN112574001A - 一种间叔丁基苯酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种间叔丁基苯酚的制备方法，包括如下步骤：以叔丁基苯为原料，经过硝化得到2,4‑二硝基叔丁基苯，随后还原Bamberger重排得到2,4‑二氨基‑3‑羟基叔丁基苯，最后重氮化还原去掉氨基得到间叔丁基苯酚。本发明工艺路线不仅有效避免对位异构体生成，经过简单蒸馏即可获得纯度99%以上的间叔丁基苯酚，而且还具备以下优点：原料价廉易得；工艺简单副反应少；成本低、适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成制备技术领域，特别涉及一种间叔丁基苯酚的制备方法。
背景技术
乙螨唑是一种对幼螨和虫卵具有高活性的杀螨剂，其独特的作用机理,使其能杀死对其他杀螨剂产生抗性的螨类，对人畜无害，对环境友好，是一种绿色农药。目前，乙螨唑在中国专利保护期已过，其市场也逐渐全面铺开。由此，面对乙螨唑原料药的大量需求，其关键中间体间叔丁基苯酚也需要大量生产以供应市场。当前，间叔丁基苯酚苯酚主要有两种途径。其一，叔丁基转位获得，无论苯酚叔丁基化及转位同时进行，或用叔丁基苯酚在催化剂下转位获得，都面临着两个问题，一是转位产率不高，二是间位和对位叔丁基苯酚难以分离。据大型通用流程模拟系统ASPEN软件的物性查询，间对异构体沸点仅仅相差0.3°C，几乎无法通过精馏分离。根据实践的结果，与专业精馏公司合作，花费大量时间研究，也未获得二者有效分离的实验。因而这条转位途径，看起来显得比较环保绿色，但很难获得高质量的产品。其二，定向合成，目前文献和专利主要以对氯叔丁基苯为原料，经硝化，氢化还原,重氮化水解，制得间叔丁基苯酚。这条途径，避免了异构体的分离，可以获得高纯度高质量的间叔丁基苯酚，但由于使用对叔丁基氯苯原料价格比较高，拉升了整体成本；另外还原硝基的同时要把苯环上的氯原子还原掉，而实际上氯原子很难完全除掉，增加了条件的苛刻性，同时也往往引入不易分离的未反应完的杂质。
以上两种途径各有不足之处，需要进一步开发更优的合成途径。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种间叔丁基苯酚的制备方法，以廉价的叔丁基苯为原料，经过二硝化，还原Bamberger重排及重氮化还原得到间叔丁基苯酚。本发明工艺路线可有效避免对位异构体生成，同时原料价廉易得成本低，工艺简单副反应少适于工业化生产，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种间叔丁基苯酚的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备2，4-二硝基叔丁基苯:在0-10°C温度范围内，无溶剂下，叔丁基苯与8.0-10.0当量的浓硫酸和4.0-5.0当量的浓硝酸发生硝化反应，与相对叔丁基苯硝化产物对应的上层反应液进行分相并用冰水处理，所得粗品通过乙醇重结晶得到纯品；
步骤2：制备2，4-二氨基-3-羟基叔丁基苯:在90-95°C温度范围内，以水做溶剂，二硝基叔丁基苯与3.0-3.5当量的铝粉和5.0-6.0当量的浓硫酸进行反应，反应完毕冷却后，加碱调至弱碱性，加入乙酸乙酯萃取后处理得到产品；
步骤3：制备间叔丁基苯酚：在50-80°C温度范围内，以乙醇或异丙醇作溶剂和少量铜盐作催化剂，2，4-二氨基-3-羟基叔丁基苯与3.0-3.5当量的亚硝酸钠和5.0-6.0当量的浓硫酸进行反应，反应完毕冷却后，减压蒸馏回收醇溶剂后，加入水及石油醚进行萃取，所得粗品减压蒸馏即得间叔丁基苯酚。
进一步地，步骤1中的硝酸可以是70%的浓硝酸也可以是发烟硝酸，后者产率稍微高些，但考虑到安全操作性，优选70%浓度的浓硝酸。
进一步地，步骤2中所述的还原重排方法，既可以为金属还原法，为铝粉或锌粉或二者的混合物，也可以为催化氢化还原法，为金属铂碳或钯碳或二者的混合物，虽然催化还原更清洁，但金属还原法产率更高一些。
进一步地，步骤3中所使用的铜盐催化剂为氧化铜或硫酸铜其中的一种，其用量为相对原料物质量的2-3%。
进一步地，步骤3中所使用醇溶剂为乙醇或异丙醇，考虑到使用乙醇做溶剂反应过程中会有较多乙醚副产物生成，异丙醇被作为优选。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明工艺路线不仅有效避免对位异构体生成，经过简单蒸馏即可获得纯度99%以上的间叔丁基苯酚，而且还具备以下优点：原料价廉易得；工艺简单副反应少；成本低、适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明间叔丁基苯酚的合成过程图；
图2为本发明2，4-二氨基-3-羟基叔丁基苯的HNMR检测图；
图3为本发明间叔丁基苯酚的HNMR检测图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1. 制备2,4-二硝基叔丁基苯250ml三口瓶中加入98%的浓硫酸（126.0 g; 69 ml;1.29 moles)和70%的浓硝酸(40.7 g; 27 ml; 0.65 moles)，冷却至0°C 。然后滴加叔丁基苯（17.3 g; 20 ml; 0.13 moles)，滴加过程中，控制反应液温度上升不超过10°C。滴毕，反应混合物升至室温，搅拌2小时。随后静置分相，上层产品相倒入冰水中，过滤，水洗得黄色固体产品。最后，乙醇重结晶得到26克结晶黄色固体纯品，产率92%，纯度99%。
2. 制备2，4-二氨基-3-羟基叔丁基苯
方法一，金属还原法：
1000ml三口瓶中加入中间体2,4-二硝基叔丁基苯（15.8 g; 0.072 moles)、铝粉（7 g; 0.26 moles)，水（400 ml)和浓硫酸（98%；44 g; 0.44 moles) ，加热至90°C，搅拌1.0 小时。TLC检测反应完毕后，冷却反应液，然后滴加5%的NaOH水溶液中和至弱碱性(约pH= 8)。乙酸乙酯（100 ml)加入过滤萃取，然后再次用乙酸乙酯（100 ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取有机层，少量稀的亚硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到粗品13.0 克（大于理论量12.64克，产率大于100%），直接使用于下一步。取少量粗品，柱层析纯化得到纯品核磁确认产品，并计算实际产率为88%。
方法二，催化氢化还原法：
100 ml压力釜中加入中间体2,4-二硝基叔丁基苯（11.0 g; 0.05 moles)、5%含量的金属铂碳（0.05 g)，水（50 ml)、甲醇（6 ml)和浓硫酸（98%；9.0 g; 0.09 moles) ，置换氢气达到6公斤大气压后，快速搅拌下加热至110°C。反应7小时后，冷热反应液，进行过滤后处理。减压蒸馏除去甲醇溶剂后，反应液滴加5%的NaOH水溶液中和至弱碱性(约pH = 8)，然后用乙酸乙酯（100 *2 ml)萃取。浓缩萃取液得到粗品，直接使用于下一步。取少量粗品，柱层析纯化得到纯品核磁确认产品，并计算实际产率为82%。
3. 制备间叔丁基苯酚
250 ml三口瓶中加入中间体2，4-二氨基-3-羟基叔丁基苯（上一步金属铝粉还原粗品13.0 g；按实际产率88%计算；7.75 g纯品; 0.044 moles)、五水合硫酸铜（0.33 g;0.0013 moles)和异丙醇（120 ml)，加热至60°C，快速搅拌下，滴加浓硫酸（20.0 g；0.2moles)。滴毕，搅拌30分钟后，开始滴加亚硝酸钠水溶液(9.1g; 0.134 moles亚硝酸钠加10g水，在50°C下配制而成)，120分钟滴完。随后反应继续搅拌2小时，TLC检测（如图2-3）反应完毕后，冷却，减压蒸馏除去溶剂异丙醇，然后加入30毫升水，石油醚（50 ml）萃取。萃取液浓缩后，粗产物经减压蒸馏得到5.95 g间叔丁基苯酚，收率90.1%，纯度:99.1%，间叔丁基苯酚的合成过程如图1。
实施例2
250ml三口瓶中加入98%的浓硫酸（126.0 g; 69 ml; 1.29 moles)和70%的浓硝酸(40.7 g；27 ml；0.65 moles)，冷却至0°C。然后滴加叔丁基苯（17.3 g； 20 ml；0.13moles)，滴加过程中，控制反应液温度上升不超过10°C。滴毕，反应混合物升至室温，搅拌2小时。随后静置分相，上层产品相倒入冰水中，过滤，水洗得黄色固体产品。最后，乙醇重结晶得到26克结晶黄色固体纯品，产率92%，纯度99%。
2. 制备2，4-二氨基-3-羟基叔丁基苯
方法一，金属还原法：
1000ml三口瓶中加入中间体2,4-二硝基叔丁基苯（15.8 g; 0.072 moles)、锌粉（7 g；0.26 moles)，水（400 ml)和浓硫酸（98%；44 g；0.44 moles) ，加热至90°C，搅拌1.0小时。TLC检测反应完毕后，冷却反应液，然后滴加5%的NaOH水溶液中和至弱碱性(约pH =8)。乙酸乙酯（100 ml)加入过滤萃取，然后再次用乙酸乙酯（100 ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取有机层，少量稀的亚硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到粗品13.0 克（大于理论量12.64克，产率大于100%），直接使用于下一步。取少量粗品，柱层析纯化得到纯品核磁确认产品，并计算实际产率为88.1%。
方法二，催化氢化还原法：
100 ml压力釜中加入中间体2,4-二硝基叔丁基苯（11.0 g; 0.05 moles)、5%含量的钯碳（0.05 g)，水（50 ml)、甲醇（6 ml)和浓硫酸（98%；9.0 g; 0.09 moles) ，置换氢气达到6公斤大气压后，快速搅拌下加热至110°C。反应7小时后，冷热反应液，进行过滤后处理。减压蒸馏除去甲醇溶剂后，反应液滴加5%的NaOH水溶液中和至弱碱性(约pH = 8)，然后用乙酸乙酯（100 *2 ml)萃取。浓缩萃取液得到粗品，直接使用于下一步。取少量粗品，柱层析纯化得到纯品核磁确认产品，并计算实际产率为82.2%。
3. 制备间叔丁基苯酚
250 ml三口瓶中加入中间体2，4-二氨基-3-羟基叔丁基苯（上一步金属铝粉还原粗品13.0 g; 按实际产率88%计算; 7.75 g纯品; 0.044 moles)、氧化铜（0.33 g; 0.0013moles)和异丙醇（120 ml), 加热至60°C，快速搅拌下，滴加浓硫酸（20.0 g；0.2 moles)。滴毕，搅拌30分钟后，开始滴加亚硝酸钠水溶液(9.1g; 0.134 moles亚硝酸钠加10 g水，在50°C下配制而成)，120分钟滴完。随后反应继续搅拌2小时，TLC检测反应完毕后，冷却，减压蒸馏除去溶剂异丙醇，然后加入30毫升水，石油醚（50 ml）萃取。萃取液浓缩后，粗产物经减压蒸馏得到5.95 g间叔丁基苯酚，收率90.2%，纯度:99.1%。
实施例3
250ml三口瓶中加入98%的浓硫酸（126.0 g; 69 ml; 1.29 moles)和70%的浓硝酸(40.7 g; 27 ml; 0.65 moles)，冷却至0°C 。然后滴加叔丁基苯（17.3 g; 20 ml; 0.13moles)，滴加过程中，控制反应液温度上升不超过10°C。滴毕，反应混合物升至室温，搅拌2小时。随后静置分相，上层产品相倒入冰水中，过滤，水洗得黄色固体产品。最后，乙醇重结晶得到26克结晶黄色固体纯品，产率92%，纯度99%。
2. 制备2，4-二氨基-3-羟基叔丁基苯
方法一，金属还原法：
1000ml三口瓶中加入中间体2,4-二硝基叔丁基苯（15.8 g; 0.072 moles)、铝粉和锌粉二者的混合物（7 g; 0.26 moles)，水（400 ml)和浓硫酸（98%；44 g; 0.44 moles)，加热至90°C，搅拌1.0 小时。TLC检测反应完毕后，冷却反应液，然后滴加5%的NaOH水溶液中和至弱碱性(约pH = 8)。乙酸乙酯（100 ml)加入过滤萃取，然后再次用乙酸乙酯（100ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取有机层，少量稀的亚硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到粗品13.0 克（大于理论量12.64克，产率大于100%），直接使用于下一步。取少量粗品，柱层析纯化得到纯品核磁确认产品，并计算实际产率为88.2%。
方法二，催化氢化还原法：
100 ml压力釜中加入中间体2,4-二硝基叔丁基苯（11.0 g; 0.05 moles)、5%含量的金属铂碳和钯碳二者的混合物（0.05 g)，水（50 ml)、甲醇（6 ml)和浓硫酸（98%；9.0 g;0.09 moles) ，置换氢气达到6公斤大气压后，快速搅拌下加热至110°C。反应7小时后，冷热反应液，进行过滤后处理。减压蒸馏除去甲醇溶剂后，反应液滴加5%的NaOH水溶液中和至弱碱性(约pH = 8)，然后用乙酸乙酯（100 *2 ml)萃取。浓缩萃取液得到粗品，直接使用于下一步。取少量粗品，柱层析纯化得到纯品核磁确认产品，并计算实际产率为82.3%。
3. 制备间叔丁基苯酚
250 ml三口瓶中加入中间体2，4-二氨基-3-羟基叔丁基苯（上一步金属铝粉还原粗品13.0 g; 按实际产率88%计算；7.75 g纯品; 0.044 moles)、氧化铜（0.33 g; 0.0013moles)和异丙醇（120 ml), 加热至60°C，快速搅拌下，滴加浓硫酸（20.0 g；0.2 moles)。滴毕，搅拌30分钟后，开始滴加亚硝酸钠水溶液(9.1g; 0.134 moles亚硝酸钠加10 g水，在50°C下配制而成)，120分钟滴完。随后反应继续搅拌2小时，TLC检测反应完毕后，冷却，减压蒸馏除去溶剂异丙醇，然后加入30毫升水，石油醚（50 ml）萃取。萃取液浓缩后，粗产物经减压蒸馏得到5.95 g间叔丁基苯酚，收率90.2%，纯度:99.1%。
本发明由对叔丁基苯合成间叔丁基苯酚总收率72.9%，纯度可达99.1%。相比以往的工艺，本发明工艺条件相对温和，可得到高质量的产品。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种间叔丁基苯酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：制备2，4-二硝基叔丁基苯:在0-10°C温度范围内，无溶剂下，叔丁基苯与8.0-10.0当量的浓硫酸和4.0-5.0当量的浓硝酸发生硝化反应，与相对叔丁基苯硝化产物对应的上层反应液进行分相并用冰水处理，所得粗品通过乙醇重结晶得到纯品；
步骤2：制备2，4-二氨基-3-羟基叔丁基苯:在90-95°C温度范围内，以水做溶剂，二硝基叔丁基苯与3.0-3.5当量的铝粉和5.0-6.0当量的浓硫酸进行反应，反应完毕冷却后，加碱调至弱碱性，加入乙酸乙酯萃取后处理得到产品；
步骤3：制备间叔丁基苯酚:在50-80°C温度范围内，以乙醇或异丙醇作溶剂和少量铜盐作催化剂，2，4-二氨基-3-羟基叔丁基苯与3.0-3.5当量的亚硝酸钠和5.0-6.0当量的浓硫酸进行反应，反应完毕冷却后，减压蒸馏回收醇溶剂后，加入水及石油醚进行萃取，所得粗品减压蒸馏即得间叔丁基苯酚。
2.如权利要求1所述的间叔丁基苯酚的制备方法，其特征在于，步骤1中的硝酸可以是70%的浓硝酸也可以是发烟硝酸，优选70%浓度的浓硝酸。
3.如权利要求1所述的间叔丁基苯酚的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的还原重排方法，既可以为金属还原法，也可以为催化氢化还原法。
4.如权利要求3所述的间叔丁基苯酚的制备方法，其特征在于，金属还原法为铝粉或锌粉或二者的混合物，催化氢化还原法为金属铂碳或钯碳或二者的混合物。
5.如权利要求1所述的间叔丁基苯酚的制备方法，其特征在于，步骤3中所使用的铜盐催化剂为氧化铜或硫酸铜其中的一种，其用量为相对原料物质量的2-3%。
6.如权利要求1所述的间叔丁基苯酚的制备方法，其特征在于，步骤3中所使用醇溶剂为乙醇或异丙醇，异丙醇被作为优选。
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