JPH0656750A

JPH0656750A - アリールエチルアミンを選択的に製造する方法

Info

Publication number: JPH0656750A
Application number: JP5072029A
Authority: JP
Inventors: Ahmed Tafesh; アーメッド・タフェシュ; Frank Wood; フランク・ウッド; Joseph A Mcdonough; ジョセフ・エイ・マクドノウ; Graham N Mott; グラハム・エヌ・モット
Original assignee: Hoechst Celanese Corp
Current assignee: CNA Holdings LLC
Priority date: 1992-03-30
Filing date: 1993-03-30
Publication date: 1994-03-01
Also published as: CA2090843A1; EP0564213A2; CN1077189A; US5220066A; MX9301764A; EP0564213A3

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、（α−ハロ−α−オキシミノ）ア
セトフェノンからアリールエチルアミンとそれらの塩を
直接製造するための方法を提供する。【構成】本発明の製造法は、遷移金属触媒の存在下で
の水素化を含む。本発明の製造法は、４−ヒドロキシ−
（α−クロロ−α−オキシミノ）アセトフェノンのチラ
ミン塩酸塩への転化によって示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、（α−クロロ−α−オ
キシミノ）アセトフェノンおよび置換（α−クロロ−α
−オキシミノ）アセトフェノンの水素化還元によってア
リールエチルアミンおよび置換アリールエチルアミンを
製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】置換
アリールエチルアミン、非置換アリールエチルアミン、
およびこれらの塩は、工業的に重要な化学中間体であ
る。これらの物質は、薬理学的に活性な化合物の製造に
使用され、また場合によってはこれらの物質自体が薬理
活性を示すことがある。例えば、フェネチルアミンやｐ
−ヒドロキシフェネチルアミン（チラミン）は、交感神
経興奮作用（アドレナリン作用）を有する。チラミンは
さらに麻酔薬の一種でもあり、他の生理学的に活性な化
合物または組成物の製造における中間体や置換体として
有用である。チラミン塩酸塩は、ベザフィブレート（ｂ
ｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）（コレステロール抑制剤）の製
造に使用される重要な医薬中間体である。ヒドロキシチ
ラミン（ドーパミン）は、薬理学的に重要な神経抑制伝
達物質である。ヒドロキシチラミンはドーパスタット
（Ｄｏｐａｓｔａｔ）やイントロピン（Ｉｎｔｒｏｐｉ
ｎ）中の活性成分であり、ノルエピネフリンの天然産出
前駆体でもある。

【０００３】アリールエチルアミンとそれらの塩が重要
な物質であることから、それらの合成に関する文献がよ
く知られている。そのいくつかとしては、米国特許第
１，９９５，７０９号、第２，５６７，９０６号、第
２，５０５，６４５号、第２，７８４，２２８号、およ
び第３，９６６，８１３号；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭ
ｅｄｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２５，
ｐ．１４４２（１９８２）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃｉｅ
ｔｙ，ｖｏｌ．９５，ｐ．１１２７（１９０９）；Ｊ．
Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃｉｅｔｙ，ｖｏｌ．５５，
ｐ．３３８９（１９３３）；およびＨａｋｋｏＫｏｇ
ａｋｕＫａｉｓｈｉ，ｖｏｌ．５５（２），ｐｐ．６
８−７４（１９７７）；などが挙げられる。

【０００４】米国特許第５，０４１，６６９号（ヘキス
ト・セラニーズ社に譲渡）は、アリールメチルケトンか
らのアリールエチルアミンの合成について説明してい
る。ケトンがアリール・α−オキシミノアルキルケトン
に転化され、次いでこれが水素化されてアリールエチル
アミンになる。

【０００５】１９９０年１２月１９日付け提出の係属中
の米国特許出願第０７／６３０，１２７号は、水性反応
媒体中でのアリール・α−オキシミノアルキルケトンの
水素化還元による、アリールエチルアミン塩酸塩の合成
について説明している。

【０００６】好ましくは容易に入手しうる物質から、あ
るいは容易に且つ経済的に生成させることのできる物質
〔例えば、（α−クロロ−α−オキシミノ）アセトフェ
ノン〕からアリールエチルアミンを製造するための、改
良された原価効率のよい方法が依然として求められてい
る。（α−ハロ−α−オキシミノ）アセトフェノンの合
成が知られている。例えば、１９９１年１２月３日付け
提出の米国特許出願第０７／８０１，９９９号は、４−
ヒドロキシ（α−クロロ−α−オキシミノ）アセトフェ
ノン（Ｎ，４−ジヒドロキシ−α−オキソベンゼン−エ
タンイミドイルクロライド）の合成について説明してい
る。４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−オキシミノ）ア
セトフェノンのような化合物は、水素化リチウムアルミ
ニウムによる還元でアリールアミノエタノール塩酸塩を
生成することが知られている〔Ｈ．Ｂｒａｃｈｗｉｔ
ｚ，ＺｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔｆｕｒＣｈｅｍｉｅ，
Ｖｏｌ．１４（７），２６８（１９７４）〕。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、（α−クロロ
−α−オキシミノ）アセトフェノンからアリールエチル
アミンとそれらの塩を選択的に製造する方法を含む。本
発明の方法は、（ａ）式（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選ばれるハ
ライドであり；そしてＡｒはフェニル基、ナフチル基、
置換フェニル基、または置換ナフチル基であり、このと
き置換基は、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル
基、フェニル基、ベンジル基、スルホン酸基、およびス
ルフィン酸基からなる群から選ばれ、このとき前記アル
キル成分は枝分かれＣ₁〜Ｃ₈アルキル基または非枝分か
れＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり、前記のアルキル基、フェ
ニル基、およびベンジル基のいずれかが、必要に応じて
アミノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルフィン
酸基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、
そして前記フェニル置換基と前記ベンジル置換基が、必
要に応じてＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ
基、またはその両方で置換されている）で示される化合
物を供給する工程；（ｂ）実質的に無水のプロトン性溶媒と遷移金属触媒
の存在下で実質的に無水の条件下にて、水素を使用した
第１の水素化工程において工程（ａ）の前記化合物を部
分水素化して第１の反応混合物を得る工程；（ｃ）前記第１の反応混合物に水を加える工程；（ｄ）水の存在下における第２の水素化工程にて、工
程（ｂ）の反応混合物にさらに水素化を施してアリール
エチルアミン塩を得る工程、このとき前記水素化工程の
少なくとも１つが無機酸の存在下で行われる；および必
要に応じて（ｅ）前記の塩を塩基化して、遊離塩基のアリールエ
チルアミンにする工程；を含む。

【０００８】ＸがＣｌで、Ａｒが４−ヒドロキシフェニ
ルであるとき、出発化合物は４−ヒドロキシ（α−クロ
ロ−α−オキシミノ）アセトフェノン（後記式２）であ
り、生成物はチラミン塩酸塩である。

【０００９】反応工程（ａ）〜（ｄ）は１つの釜で行う
ことができ、中間体を単離する必要はない。アミン塩を
遊離のアミンに転化させる工程（工程（ｅ））はよく知
られているので、本発明はアリールエチルアミンを製造
するための単純な経路を提供する。

【００１０】本発明は、１つの実施態様においては、ス
キームＩ（式中、ＸとＡｒは前記した通りであり、ＨＹは無機酸
を示している）に示すように、（α−ハロ−α−オキシ
ミノ）アセトフェノンをアミン塩を経てアリールエチル
アミンに選択的に転化させるための方法を提供する。こ
れによって形成される生成物は所望するアミンの塩であ
り、この塩はよく知られている方法（例えば、塩を塩基
で処理する）によって遊離のアミンに転化させることが
できる。

【００１１】スキームＩの反応は接触水素化反応であ
り、式１の化合物が溶解するような溶媒中で行われる。
一般には、溶液の濃度は約１〜３５重量％であり、典型
的には約１０〜２５％であり、そして好ましくは約１８
〜２５％である。溶媒は、例えばアルコール、エステ
ル、エーテル、酸、これらの類似物、およびこれらの混
合物等のプロトン性溶媒である。しかしながら、選定さ
れる溶媒は、前記工程（ｂ）において実質的に無水であ
ることが必須であり、また水素化の条件は実質的に水分
を含まないことが必須である。水が存在すると、出発物
質１からの加水分解副生物が生じる。“実質的に無水
の”とは、溶媒中の水分が１％未満であることを意味し
ている。こうした無水の溶媒は市販されている。実質的
に水分を含まない条件は、一般には不活性ガス雰囲気を
保持すること（当業者にはよく知られている）によって
達成することができる。不活性ガス雰囲気を保持するこ
とは安全操作の面から有効である。なぜなら、反応混合
物のあるものは、空気や酸素の存在下で引火しやすくな
るからである。工程（ｂ）においては、約３当量の水素
が消費される。工程（ｂ）の後では無水状態を保持する
必要はなく、無機酸ＨＹの水溶液が加えられ、そしてさ
らに２当量の水素を消費させるための水素化が行われ
る。

【００１２】水素化反応は、不活性担体に担持された遷
移金属というタイプの触媒によって触媒作用を受ける。
このような触媒はよく知られており、市販されている。
遷移金属触媒の例としては、Ｐｔ、Ｐｄ、ラネーニッケ
ル、ロジウム、およびこれらの組み合わせ物などがあ
る。好ましいのはパラジウムと白金であり、最も好まし
いのはパラジウムである。好ましい不活性担体は炭素で
ある。このような触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、および
これらの類似物として市販されている。触媒は、式１の
化合物を基準として一般には約０．０５〜１０重量％、
典型的には約０．０５〜７重量％、そして好ましくは約
０．０５〜５重量％の濃度にて使用される。工程（ｂ）
における反応は、一般には約１０〜７０℃、典型的には
約２０〜６０℃、そして好ましくは約４０〜５５℃の範
囲の温度にて行われる。無機酸水溶液を加えた後、工程
（ｄ）の水素化は、一般には約３５〜１２０℃、典型的
には約３０〜１１０℃、そして好ましくは約５０〜９５
℃の範囲の温度にて行われる。水素化反応時における
水素の圧力は、一般には約０〜１０００ｐｓｉ、典型的
には約０〜５００ｐｓｉ、そして好ましくは約０〜３０
０ｐｓｉの範囲である。

【００１３】前述したように、工程（ｂ）において使用
する溶媒は実質的に無水でなければならない。これは、
式１の（α−クロロ−α−オキシミノ）アセトフェノン
が、その構造上の類似性により、酸ハロゲン化物と同様
に水による加水分解を受けやすいからである。したがっ
て、溶媒が実質的に無水でない場合、溶媒中の水は、反
応時における水の量に応じて、所望のアリールアミン塩
の他に、あるいは所望のアリールアミン塩の代わりに望
ましくない生成物を生じることがある。例えば、４−ヒ
ドロキシ（α−クロロ−α−オキシミノ）アセトフェノ
ンが本発明にしたがって水素化を受けると（但し、工程
（ｂ）において水性媒体を使用）、相当量のｐ−ヒドロ
キシ安息香酸が形成される。しかしながら、工程（ｂ）
において実質的に無水の溶媒だけでなく水分非含有の条
件を使用することによって、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の
形成を実質的に減少させるか、あるいは実質的に避ける
ことができる。

【００１４】本発明の他の実施態様においては、工程
（ｃ）において酸ＨＹを加える代わりに、媒体の無水状
態が悪影響を受けないような仕方で、酸ＨＹをその無水
の形態にて工程（ｂ）における溶媒に加えることもでき
る。このような加え方がなされる場合、工程（ｃ）では
水だけが加えられる。したがって、例えば工程（ｂ）に
おける溶媒が酢酸またはメタノールであれば、工程
（ｂ）において乾燥ＨＣｌのような酸をその溶媒に加え
ることができる。工程（ｃ）では水だけが加えられる。

【００１５】本発明のさらに他の実施態様においては、
水とＨＹの両方を反応混合物に加えることを完全に避け
ることができる。したがって、例えば、水素化が氷酢酸
のような溶媒中で行われる場合、水素化反応においてＨ
Ｙや水を加えなくても、アミンの良好な収率が得られ
る。必要とされる水素の消費はすべて酢酸中でなされ
る。

【００１６】さらに他の実施態様においては、本発明の
製造法は、スキームＩＩに示すように、４−ヒドロキシ
（α−クロロ−α−オキシミノ）アセトフェノン（式
２）のチラミン塩酸塩（式３）への転化を含む。

【００１７】４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−オキシミノ）アセト
フェノン（２）を水素化反応装置（例えばオートクレー
ブ）中に仕込み、不活性担体に担持された遷移金属触媒
（例えば１０％Ｐｄ／Ｃ）を加える。オートクレーブ中
の雰囲気が、窒素雰囲気を供給することによって実質的
に水分非含有にされ、その後実質的に無水の溶媒（例え
ばメタノール）が、メタノール中において化合物２の約
２０重量％溶液が作製されるに充分な量にて加えられ
る。窒素が水素によって置き換えられ、周囲温度にて水
素化反応が行われる。水素の消費が約２当量に達するま
で、水素の消費量がモニターされる。次いで水素が窒素
によって置き換えられ、酸水溶液（例えば塩酸）がオー
トクレーブに加えられる。再び窒素が水素によって置き
換えられ、上記のように水素化が続けられ、このとき同
時に、約１〜３時間にわたって溶液の温度を約４０〜７
０℃に上昇させて、水素の消費をさらに約３当量増大さ
せる。次いで反応を停止し、例えば熱濾過によって触媒
を除去する。濾液を冷却すると、チラミン塩酸塩が８０
％以上の収率にて固体として得られ、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸汚染物は２％以下である。前述したように、この
チラミン塩酸塩は、必要に応じて、よく知られている方
法によってチラミンに転化させることができる。

【００１８】上記の水素化反応を、水が初めから反応混
合物中に存在する状態で行う場合〔例えば、４−ヒドロ
キシ（α−クロロ−α−オキシミノ）アセトフェノンを
メタノールと塩酸水溶液との混合物中で水素化する場
合〕、ｐ−ヒドロキシ安息香酸が相当量形成されるため
に、チラミン塩酸塩の収率は低下する。

【００１９】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明がこれによって限定されることは
ない。

【００２０】

【実施例】以下に記載の実施例においては、ｇはグラム
を、ｍｌはミリリットルを、℃は摂氏温度を、ｒｐｍは
１分当たりの回転数を、ｐｓｉはポンド／ｉｎ²を、そ
して周囲温度は約２１〜２８℃の温度を表している。

【００２１】実施例１水と酸を遅らせて加えることによる、メタノール中での
４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−オキシミノ）アセト
フェノンからのチラミン塩酸塩の製造１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２ｇ）を含んだ３００ｍｌオート
クレーブ反応器に、４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−
オキシミノ）アセトフェノン（式２，１０ｇ，０．０５
モル）を加えた。本混合物を水素雰囲気下に１０分静置
した後、窒素を使用して反応器から脱気した。窒素雰囲
気下にて、オートクレーブのブローケース（ｂｌｏｗ
ｃａｓｅ）を介して乾燥メタノール（９０ｍｌ）を加え
た。次いで反応器を約５０ｐｓｉの水素で加圧し、圧力
と水素の取り込み状況をモニターしながら、反応媒体を
周囲温度にて約１，５００ｒｐｍで撹拌した。２当量の
水素の消費が完了した後、オートクレーブ中の雰囲気を
窒素で置き換え、ブローケースを介して塩酸水溶液（約
２当量のＨＣｌを含有した水溶液３０ｍｌ）をオートク
レーブ中に加えた。再び窒素を水素で置き換え、反応を
続けた。さらに１当量消費させた後、外部加熱を開始
し、約３時間にて内部の温度を約２６℃から約６０℃に
上昇させ、この３時間の間にさらに２当量の水素を消費
させた。反応を停止し、熱濾過を行って触媒を除去し
た。濾液を冷却すると、粗製のチラミン塩酸塩が析出し
た。水中１２％ＨＣｌの溶液から再結晶することによ
り、チラミン塩酸塩の結晶を単離した（収率８０％）。
分離されて得られたｐ−ヒドロキシ安息香酸の収率は
１．３％であった。

【００２２】実施例２比較例．相当量のｐ−ヒドロキシ安息香酸の生成を伴
ったチラミン塩酸塩の製造３００ｍｌのオートクレーブに、４−ヒドロキシ（α−
クロロ−α−オキシミノ）アセトフェノン（１０ｇ，
０．０５モル）、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２ｇ）、メタノ
ール（９０ｍｌ）、および１当量のＨＣｌを含有した水
（３０ｍｌ）を仕込んだ。反応器をシールし、窒素を使
用して脱気し、次いで窒素を水素で置き換えて５０ｐｓ
ｉに保持した。反応混合物を１５００ｒｐｍで撹拌し、
水素の取り込み状況をモニターした。実施例１に記載の
ように、３当量の水素が消費された後に熱を加え、約４
時間にて温度を約２８℃から約６０℃に上昇させた。実
施例１の場合と類似の操作により、チラミン塩酸塩が約
６５％の収率で得られ、残りはｐ−ヒドロキシ安息香酸
であった。

【００２３】実施例３酢酸だけを使用した場合のチラミン塩酸塩の製造約５０重量％の水を含有した１０％Ｐｄ／Ｃ（４．４
ｇ）を氷酢酸（３×５０ｍｌ）で洗浄し、フレッシュな
酢酸（２００ｇ）を使用してオートクレーブに移した。
触媒を３００ｐｓｉの水素の雰囲気に置き、激しく撹拌
し、そして３０分にて約４５℃に加熱した。反応器を開
け、４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−オキシミノ）ア
セトフェノン（８８ｇ，０．４４２２ｍ）を加え、次い
で酢酸（３００ｇ）を加えた。反応混合物を、３００ｐ
ｓｉの水素雰囲気下で約５０℃にて激しく撹拌した。急
激な発熱が起こって約８５〜９０℃になった後、反応混
合物を９５℃に加熱し、水素の消費が止まるまでこの温
度に保持した。このプロセスには約６時間を要した。次
いで反応混合物を約１３０℃に加熱し、触媒を濾別し
た。濾液を冷却すると、チラミン塩酸塩が固体として得
られた。収率は、通常５０〜７０％の範囲であった。

【００２４】実施例４酸を含有した溶媒を使用した場合のチラミン塩酸塩の製
造約５０重量％の水を含有した１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２
ｇ）を氷酢酸（３×２５ｍｌ）で洗浄し、フレッシュな
酢酸（２００ｇ）を使用して水素化反応器中に移した。
触媒を３００ｐｓｉの水素の雰囲気に置き、激しく撹拌
し、そして３０分にて約４５℃に加熱した。反応器を開
け、４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−オキシミノ）ア
セトフェノン（８８ｇ，０．４４２２ｍ）を加え、次い
で無水のＨＣｌ（４．４ｇ）を吹き込んでおいた酢酸
（２４０ｇ）を加えた。次いで反応混合物を３００ｐｓ
ｉの水素の雰囲気に置き、激しく撹拌した。内部温度を
モニターし、そして発熱挙動が鈍化したときに（一般に
は、約６５〜７０℃のピーク温度付近；この反応は通
常、実施例３の反応より発熱の程度が低い）、反応混合
物を約９５℃に加熱した。水素の消費が止まったとき
に、反応混合物を約２５℃に冷却し、１０％Ｐｄ／Ｃ触
媒（２．２ｇ）をさらに加えた。本混合物を撹拌し、約
９５℃に再加熱した。水素の取り込みが止まったとき
に、水（２００ｇ）を加えた。この時点にて、水素の取
り込みが再び始まり、反応が進行して完了した。反応混
合物を濾過して触媒を除去し、濾液から溶媒を蒸発除去
してチラミン塩酸塩を単離した（収率８０％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 215/46 7457−4Ｈ 215/48 7457−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者フランク・ウッドアメリカ合衆国テキサス州78412，コーパス・クリスティ，シェリダン・ドライブ 409 (72)発明者ジョセフ・エイ・マクドノウアメリカ合衆国テキサス州78412，コーパス・クリスティ，エジプシャン 814 (72)発明者グラハム・エヌ・モットアメリカ合衆国テキサス州78413，コーパス・クリスティ，レイク・コモ 7417

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）式（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選ばれるハ
ライドであり；そしてＡｒはフェニル基、ナフチル基、
置換フェニル基、または置換ナフチル基であり、このと
き置換基は、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル
基、フェニル基、ベンジル基、スルホン酸基、およびス
ルフィン酸基からなる群から選ばれ、このとき前記アル
キル成分は枝分かれＣ₁〜Ｃ₈アルキル基または非枝分か
れＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり、前記のアルキル基、フェ
ニル基、およびベンジル基のいずれかが、必要に応じて
アミノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルフィン
酸基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、
そして前記フェニル置換基と前記ベンジル置換基が、必
要に応じてＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ
基、またはその両方で置換されている）で示される化合
物を供給する工程；（ｂ）実質的に無水のプロトン性溶媒と遷移金属触媒
の存在下で実質的に無水の条件下にて、水素を使用した
第１の水素化工程において工程（ａ）の前記化合物を部
分水素化して第１の反応混合物を得る工程；（ｃ）前記第１の反応混合物に水を加える工程；（ｄ）水の存在下における第２の水素化工程にて、工
程（ｂ）の反応混合物にさらに水素化を施してアリール
エチルアミン塩を得る工程；および（ｅ）工程（ｄ）の前記アリールエチルアミン塩を塩
基化してアリールエチルアミンを得る工程、このとき前
記水素化工程の少なくとも１つが無機酸の存在下で行わ
れる；を含む、アリールエチルアミンを選択的に製造す
る方法。
【請求項２】前記無機酸が前記第１の水素化工程にお
いて存在する、請求項１記載の製造法。
【請求項３】前記無機酸が前記第２の水素化工程にお
いて存在する、請求項１記載の製造法。
【請求項４】前記プロトン性溶媒がアルコール、酸、
ケトン、エステル、エーテル、およびこれらの混合物か
らなる群から選ばれる、請求項１記載の製造法。
【請求項５】前記プロトン性溶媒がメタノールであ
る、請求項１記載の製造法。
【請求項６】前記プロトン性溶媒が酢酸である、請求
項１記載の製造法。
【請求項７】前記無機酸が塩酸である、請求項１記載
の製造法。
【請求項８】前記化合物が、工程（ｂ）において前記
プロトン性溶媒中に約１〜３５重量％の濃度で存在して
いる、請求項１記載の製造法。
【請求項９】前記遷移金属が白金、パラジウム、ニッ
ケル、ロジウム、およびこれらの組み合わせ物からなる
群から選ばれる、請求項１記載の製造法。
【請求項１０】前記遷移金属がパラジウムを含む、請
求項１記載の製造法。
【請求項１１】前記遷移金属が白金を含む、請求項１
記載の製造法。
【請求項１２】前記不活性担体が炭素である、請求項
１記載の製造法。
【請求項１３】Ａｒが、パラ位がヒドロキシルで置換
されたフェニルである、請求項１記載の製造法。
【請求項１４】工程（ｂ）における前記温度が約２２
〜３０℃である、請求項１記載の製造法。
【請求項１５】前記遷移金属が約０．０５〜３重量％
にて存在する、請求項１記載の製造法。
【請求項１６】前記遷移金属が約０．０５〜１．５重
量％にて存在する、請求項１記載の製造法。
【請求項１７】工程（ｄ）における前記温度が約３５
〜１２０℃である、請求項１記載の製造法。
【請求項１８】工程（ｄ）における前記温度が約３５
〜１００℃である、請求項１記載の製造法。
【請求項１９】工程（ｄ）における前記温度が約４０
〜７０℃である、請求項１記載の製造法。
【請求項２０】（ａ）４−ヒドロキシ（α−クロロ
−α−オキシミノ）アセトフェノンを実質的に無水のメ
タノール中に溶解して、約２０重量％濃度の溶液を調製
する工程；（ｂ）不活性担体に担持された遷移金属触媒の存在下
にて、約２２〜３０℃の温度で前記溶液と水素とを反応
させて、約２当量の水素を消費させる工程、このとき
前記触媒は、前記アセトフェノンを基準として約０．０
５〜１．５重量％にて存在する；（ｃ）前記反応混合物に塩酸水溶液を加える工程；お
よび（ｄ）温度を約４０〜７０℃に保持しつつ、水素との
前記反応を続けてさらに約３当量の水素を消費させ、こ
れによってチラミン塩酸塩を得る工程；を含む、４−ヒ
ドロキシ（α−クロロ−α−オキシミノ）アセトフェノ
ンからチラミン塩酸塩を製造する方法。
【請求項２１】不活性担体に担持された前記遷移金属
が炭素担持パラジウムを含む、請求項２１記載の製造
法。
【請求項２２】（ａ）４−ヒドロキシ（α−クロロ
−α−オキシミノ）アセトフェノンを実質的に無水の酢
酸と塩酸との混合物中に溶解して、約１〜３５重量％濃
度の溶液を調製する工程；（ｂ）不活性担体に担持された遷移金属触媒の存在下
にて、約２０〜１００℃の温度で前記溶液と水素とを反
応させて、約２当量の水素を消費させる工程、このとき
前記触媒は、前記アセトフェノンを基準として約０．５
〜５重量％にて存在する；（ｃ）前記反応混合物に、さらなる前記触媒と共に水
を加える工程；および（ｄ）温度を約２０〜１００℃に保持しつつ、水素と
の前記反応を続けてさらに約３当量の水素を消費させ、
これによってチラミン塩酸塩を形成させる工程；を含
む、４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−オキシミノ）ア
セトフェノンからチラミン塩酸塩を製造する方法。
【請求項２３】（ａ）４−ヒドロキシ（α−クロロ
−α−オキシミノ）アセトフェノンを酸溶媒中に溶解し
て、約１〜３５重量％濃度の溶液を調製する工程；お
よび（ｂ）不活性担体に担持された遷移金属触媒の存
在下にて、約２０〜１００℃の温度で前記溶液と水素と
を反応させて約５当量の水素を消費させ、これによって
チラミン塩酸塩を形成させる工程、このとき前記触媒
は、前記アセトフェノンを基準として約０．５〜５重量
％にて存在する；を含む、４−ヒドロキシ（α−クロロ
−α−オキシミノ）アセトフェノンからチラミン塩酸塩
を製造する方法。