RU2237655C2 - Способ получения l-фенилэфрина гидрохлорида - Google Patents
Способ получения l-фенилэфрина гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2237655C2 RU2237655C2 RU2001122105A RU2001122105A RU2237655C2 RU 2237655 C2 RU2237655 C2 RU 2237655C2 RU 2001122105 A RU2001122105 A RU 2001122105A RU 2001122105 A RU2001122105 A RU 2001122105A RU 2237655 C2 RU2237655 C2 RU 2237655C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- asymmetric hydrogenation
- carried out
- hydrochloride
- benzyl
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- QGHUDAOMXLLADV-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]-1-(3-hydroxyphenyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 QGHUDAOMXLLADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 dicyclohexylphosphino Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DWMWFFWZJCCKCS-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]-1-(3-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 DWMWFFWZJCCKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-azanylmethylbenzene Chemical group [N]CC1=CC=CC=C1 CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene Chemical compound C\1C\C=C/CC\C=C/1 VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N 0.000 description 1
- ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(OC)COCC(OC)OC ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJHOHPRPIGCLHV-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]-1-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(=O)C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CJHOHPRPIGCLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUENLWOBCIZISD-JTQLQIEISA-N C[IH](C[C@@H](c1cc(O)ccc1)O)=C Chemical compound C[IH](C[C@@H](c1cc(O)ccc1)O)=C KUENLWOBCIZISD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical class CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HDULBKVLSJEMGN-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylphosphane Chemical compound C1CCCCC1PC1CCCCC1 HDULBKVLSJEMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к более эффективному по сравнению с уровнем техники способу получения L-фенилэфрина гидрохлорида в промышленном масштабе. Способ заключается в том, что прохиральный гидрохлорид N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенона в качестве эдукта на первой стадии подвергают а) асимметрическому гидрированию с использованием каталитической системы, содержащей [Rh(COD)Cl]2 и хиральный бидентатный фосфиновый лиганд, представляющий собой (2R,4R-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин, в присутствии растворителя, а на второй стадии б) проводят восстановительное дебензилирование с использованием палладия и водорода. В качестве лиганда может быть использован иммобилизованный на полимере (2R, 4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин. При этом стадию а) обычно осуществляют в присутствии основания в интервале температур от 40 до 100°С и при давлении в пределах от выше 1 до 100 бар. 22 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к более эффективному способу получения L-фенилэфрина гидрохлорида путем катализированного родием асимметрического гидрирования в промышленном масштабе.
Технологические предпосылки создания изобретения
L-фенилэфрин относится к числу часто применяемых в фармацевтике аналогов адреналина и представляет значительный интерес с коммерческой точки зрения. L-фенилэфрин применяют в фармацевтике в виде его гидрохлорида, при этом он действует в качестве симптомиметика при терапии гипотонии и в качестве сосудосуживающего средства в офтальмологии и ринологии. Химическую структуру α-аминоспирта L-фенилэфрина можно представить следующей формулой I:
Уровень техники
К известным из уровня техники способам получения L-фенилэфрина гидрохлорида относится асимметрическое гидрирование прохирального N-бензил-N-метил-2-амино-м-бензилоксиацетофенонгидрохлорида формулы II согласно Tetrahedron Letters 30 (1989), стр.367-370, соответственно Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995), стр.738-747.
Achiwa и др. описывают в Tetrahedron Letters 30 (1989), стр.367-370 асимметрическое гидрирование 3-бензилокси-2-(N-бензил-N-метил)аминоацетофенонгидрохлорида в качестве субстрата под действием водорода в присутствии [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинопирролидина в качестве катализатора. Непосредственно после фильтрации и концентрирования реакционной смеси бензильную азотную защитную группу отщепляют и в качестве целевого продукта получают фенилэфрин. При этом наряду с L-энантиомером образуется D-энантиомер, представляющий собой нежелательную примесь в количестве по меньшей мере 7,5% [85% ее (энантиомерный избыток)]. При осуществлении этой реакции катализатор, в пересчете на субстрат, необходимо использовать в молярном соотношении 1:2000. Главный недостаток указанного способа состоит в невозможности очищать полученный L-фенилэфрин экономичным образом до той степени чистоты, по меньшей мере 98% ее, которая требуется для его применения в качестве лекарственного средства.
В другой из вышеназванных публикаций - Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995), стр.738-747 - указывается, что предпочтительным для асимметрического гидрирования является молярное соотношение между субстратом и катализатором порядка 1000:1.
Однако для получения L-фенилэфрина в промышленном масштабе описанный в уровне техники способ в силу ряда присущих ему недостатков непригоден. Во-первых, несмотря на использование на стадии асимметрического гидрирования больших количеств катализатора не удается получать продукт в виде только L-энантиомера с достаточной степенью чистоты, который можно было бы непосредственно применять в фармацевтических целях без проведения дорогостоящих операций по его очистке, а получают смесь требуемого продукта с относительно высокой долей загрязняющего его D-энантиомера.
Во-вторых, именно для получения L-фенилэфрина в промышленном масштабе неприемлемо с экономической точки зрения относительно продолжительное время реакции асимметрического гидрирования порядка 20 ч, поскольку это связано с очень высокими материально-техническими затратами и довольно значительным риском касательно безопасности.
Описание изобретения
Как указывалось выше, настоящее изобретение относится к новому, более эффективному способу получения L-фенилэфрина путем асимметрического гидрирования, при этом предусматривалось устранение известных из уровня техники соответственно вышеназванных трудностей и недостатков.
Одной из важных принципиальных целей изобретения является разработка способа, который обеспечивал бы возможность получения L-фенилэфрина гидрохлорида с высокой степенью оптической и химической чистоты. Тем самым предполагалось, в частности, минимизировать опасность загрязнения лекарственных средств, содержащих L-фенилэфрин гидрохлорид в качестве активного вещества, нежелательным D-энантиомером.
Еще одной целью изобретения является разработка способа, с помощью которого L-фенилэфрин можно было бы получать практически в виде чистого энантиомера простым путем.
Другая цель изобретения состоит в том, чтобы обеспечить возможность получения L-фенилэфрина с помощью стереоселективного способа с целью исключить необходимость в проведении операций, при которых хиральные промежуточные соединения, соответственно хиральный конечный продукт L-фенилэфрин, получают в виде рацемата примерно в том же количестве, что и соответствующий антипод.
Еще одной целью способа по изобретению является существенное сокращение продолжительности гидрирования, необходимого для получения L-фенилэфрина гидрохлорида, в частности, с целью существенно снизить затраты и опасности, связанные с использованием водорода под высоким давлением.
Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить специалистам такой способ получения L-фенилэфрина, с помощью которого это требуемое в больших количествах активное вещество можно было бы получать, исходя из получаемых простым путем эдуктов по рентабельной технологии.
Неожиданным образом было установлено, что L-фенилэфрин гидрохлорид можно получать с исключительно высокой оптической чистотой из N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида 1 путем асимметрического гидрирования в присутствии [Rh(СОD)Сl]2/(2R,4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидина в качестве каталитической системы при предусмотренной соответственно последовательности проводимых операций. Используемое в вышеприведенной общей формуле каталитической системы сокращение COD обозначает циклооктадиен.
При молярном соотношении между катализатором и субстратом порядка 1:1000 по способу согласно изобретению, исходя из бензиладрианона (N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида) 1, получают бензиладрианолгидрохлорид 2 уже с оптической чистотой 92% ее (реакционная схема 1). В результате перевода этого бензиладрианолгидрохлорида 2 в свободное основание и последующего осаждения этого основания из смеси аммиака, метанола и воды оптическую чистоту таким простым и очевидным путем удается повысить даже до более чем 99% ее. Затем это обладающее достаточной для применения в фармацевтических целях оптической чистотой промежуточное соединение переводят на последующей стадии в L-фенилэфрин гидрохлорид 3.
Точный механизм катализируемого родием асимметрического гидрирования до настоящего времени не известен. Сказанное относится прежде всего к взаимодействию N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида 1 с водородом при катализе с использованием каталитической системы, состоящей из [Rh(COD)Cl]2 и (2R,4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидина.
Реакционная схема 1
Далее было установлено, что вопреки существующему подходу, согласно которому при асимметрическом гидрировании для достижения высокого выхода, соответственно высокой степени оптической чистоты, предусматривается использовать катализатор и субстрат - как это очевидно из уровня техники - в соотношении порядка 1:1000, такое соотношение является далеко не оптимальным. В способе по изобретению это соотношение можно резко снизить в 10-100 раз. Несмотря на такое значительное уменьшение количества катализатора, образующийся при асимметрическом гидрировании промежуточный продукт 2 и тем самым в конечном счете L-фенилэфрин удается получать тем не менее с заметно более высоким оптическим выходом по сравнению со способом, известным из уровня техники. Так, например, даже при концентрации катализатора 1:10000 L-фенилэфрин можно получать с оптическим выходом 88% ее. Благодаря снижению количества катализатора существенно упрощается очистка продукта. Кроме того, уменьшение количества катализатора и использование коммерчески доступного N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенона 1 в качестве эдукта позволяют заметно снизить затраты при получении L-фенилэфрина по новому способу.
Помимо этого благодаря новому способу продолжительность реакции асимметрического гидрирования удается снизить по сравнению с уровнем техники практически на 75%. Этот фактор особенно важен, учитывая материально-технические затраты и технику безопасности, предусматриваемые для получения L-фенилэфрина в промышленном масштабе.
К преимуществам предлагаемого в изобретении способа следует отнести и возможность отказаться от необходимости защищать фенольную гидроксильную группу в 2-аминокетоне 1 и тем не менее успешно превращать последний в хиральный 2-аминоспирт 2 путем асимметрического гидрирования с использованием одной из каталитических систем по изобретению.
Кроме того, предлагаемый способ благодаря очистке на стадии бензиладрианола 2 дает возможность получать L-фенилэфрин с высокой степенью чистоты.
Согласно реакционной схеме 1 коммерчески доступный N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенон 1 на первой стадии в присутствии хирального родиевого катализатора подвергают взаимодействию с водородом при давлении в пределах от 10 до 100 бар, предпочтительно от 10 до 50 бар и наиболее предпочтительно при давлении 20 бар с получением N-бензил-L-фенилэфрина гидрохлорида 2.
Согласно изобретению в качестве катализатора применяют [Rh(COD)Cl]2 и хиральный, бидентатный фосфиновый лиганд. Предпочтительно применять в качестве катализатора (2R,4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин (RR-МССРМ). Получение этого катализатора известно из уровня техники (см. заявки ЕР-А 0251164 и ЕР-А 0336123). Катализатор может быть представлен и в иммобилизованном на полимере виде, например в случае, когда хиральный лиганд (2R,4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин иммобилизован, например, на полимере через фенильные группы. При этом использование таких иммобилизованных на полимере лигандов не исключает вместе с тем возможности применять и не иммобилизованные на полимере лиганды. В отношении иммобилизованных на полимере катализаторов следует отметить, что они являются предпочтительными, поскольку прежде всего обеспечивают беспроблемную очистку продукта.
Катализатор применяют либо в виде предварительно приготовленного, не содержащего кислород раствора [Rh(COD)Cl]2 и лиганда, либо его готовят in situ из [Rh(COD)Cl]2 и лиганда в присутствии N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида 1 без доступа кислорода в атмосфере защитного газа или в атмосфере водорода.
Молярное соотношение между N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлоридом 1 и катализатором в способе по изобретению составляет от 5000:1 до 100000:1, предпочтительно от 5000:1 до 20000:1 и особенно предпочтительно примерно 10000:1.
Гидрирование осуществляют при температуре реакции в интервале от примерно 40 до 100°С. Предпочтителен интервал температур от 40 до 60°С и особенно предпочтителен интервал от 50 до 55°С.
В качестве реакционной среды могут использоваться как протонные растворители, такие, например, как спирты и/или вода, так и апротонные полярные растворители, такие, например, как простые эфиры и/или амиды, соответственно лактамы и/или их смеси. Ко всем растворителям необязательно можно добавлять воду. В качестве протонных растворителей предпочтительно применять разветвленные или неразветвленные С1-С8алканолы. Особенно предпочтительны низшие спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол либо их смеси. Особенно предпочтительно в качестве реакционной среды использовать метанол, при этом метанол либо другие спирты или растворители необязательно могут содержать воду. В качестве апротонных растворителей пригодны простые полярные эфиры, такие, например, как тетрагидрофуран или диметоксиэтиловый эфир, или амиды, такие, например, как диметилформамид, или лактамы, такие, например, как N-метилпирролидон. Предпочтительно применять такие растворители, которые проявляют минимальную способность к воспламеняемости.
Поскольку эдукт 1 представлен в виде гидрохлорида, его за счет добавления основания in situ сначала переводят в свободное основание с целью повысить растворимость. В качестве основания могут использоваться органические либо неорганические основания как в виде твердых веществ, так и в виде растворов, например в виде водных растворов. В качестве неорганических оснований пригодны способные к щелочной реакции соли щелочных металлов или гидроксиды щелочных металлов. Наряду с гидроксидами щелочных металлов предпочтительно применять гидрокарбонаты либо карбонаты щелочных металлов. Наиболее предпочтительными для этих целей являются NаСО3, K2CO3, LiOH, NaOH, КОН и NaHCO3. Изобретение включает также применение других способных к щелочной реакции веществ, равно как и других веществ, с помощью которых гидрохлорид 1 можно переводить в свободное основание и которые известны из уровня техники.
В качестве органических оснований пригодны прежде всего трет-алкиламины либо трет-алкилариламины. Предпочтительно применять триалкиламины с разветвленными или неразветвленными С1-С5алкильными остатками. В качестве наиболее предпочтительных зарекомендовали себя среди прочих триэтиламин и диизопропилэтиламин. При определенных условиях реакцию можно проводить также в присутствии основных полимеров, содержащих, например, трет-амипофункциональные группы.
Асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении в диапазоне от более 1 до максимум 100 бар, предпочтительно от 10 до 50 бар и наиболее предпочтительно при давлении порядка 20 бар.
Реакцию целесообразно проводить в условиях, исключающих доступ кислорода, предпочтительно в атмосфере инертного газа, в частности в атмосфере водорода. При этом отбор водорода для гидрирования не обязательно производить из этой атмосферы, в которой протекает реакция. Водород можно получать также in situ в растворенном виде из соответствующих источников. К таким источникам водорода относятся, например, формиат аммония, муравьиная кислота и другие формиаты, гидразины в присутствии ионов металла, таких как Fe2+/Fe3+, а также иные источники водорода, известные из уровня техники.
Продолжительность реакции по осуществлению асимметрического гидрирования вплоть до ее завершения составляет от 2 до 8 ч, предпочтительно от 4 до 6 ч и наиболее предпочтительно 4 ч.
Превращение N-бензил-L-фенилэфрина 2 в фенилэфрин гидрохлорид 3 осуществляют путем катализируемого палладием, способствующего гидрированию дебензилирования. При этом к используемой при асимметрическом гидрировании реакционной смеси без последующей переработки можно примешивать палладиевый катализатор (метод А).
Согласно этому методу к используемому при асимметрическом гидрировании раствору непосредственно после реакции примешивают активированный уголь и раствор хлорида палладия и гидрируют при давлении от выше 1 до 5 бар, предпочтительно при давлении 2-3 бара. Дальнейшую переработку проводят по методам, известным из литературы. Предпочтительно, однако, сначала из используемого при асимметрическом гидрировании раствора путем простой переработки и кристаллизации выделять бензил-L-фенилэфрин 2 в виде сырого продукта и после этого в растворенном виде вводить в реакцию катализируемого палладием дебензилирования с помощью водорода под давлением (метод Б, см. примеры). Неожиданным образом было установлено, что требуемое по завершении асимметрического гидрирования разделение энантиомеров на стадии N-бензил-L-фенилэфрина 2 удается осуществлять значительно эффективнее и более просто, чем на стадии L-фенилэфрина, соответственно гидрохлорида 3.
Ниже предлагаемый в изобретении способ более подробно поясняется на примерах его осуществления. Для специалистов совершенно очевидно, что эти примеры служат лишь для иллюстрации способа и никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Приготовление раствора катализатора
В 2 л дегазированного метанола в атмосфере защитного газа вводят 4,3 г дихлоро-бис[(циклоокта-1,5-диен)родия(1)] и 9,4 г RR-MCCPM (2R,4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонил-пирролидина и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре.
Асимметрическое гидрирование N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида 1 с получением N-бензил-L-фенилэфрина 2
В автоклав объемом 500 л предварительно загружают 80 кг N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида 1, 0,58 кг триэтиламина и 240 л метанола, дегазируют и смешивают с вышеописанным раствором катализатора. Затем нагревают до 50-55°С и за счет водорода создают давление в 20 бар. По истечении примерно 4 ч гидрирование полностью завершается.
Последующее превращение N-бензил-L-фенилэфрина 2 в L-фенилэфрин гидрохлорид 3
Метод А
К вышеописанному гидрируемому раствору в другой емкости объемом 500 л примешивают 0,8 кг активированного угля и приблизительно 69 г палладия в виде раствора его хлорида и гидрируют при давлении Н2 2 бара. По завершении реакции смесь растворителей отгоняют под вакуумом и смешивают с примерно 80 л воды. После этого с помощью 50%-ного раствора карбоната калия при температуре порядка 65°С устанавливают на рН примерно 9,5 и раствор охлаждают до 10-15°С. Кристаллический осадок отделяют и промывают приблизительно 100 л Н2О. Сырое основание вводят в примерно 120 л воды, с помощью концентрированной соляной кислоты (приблизительно 18 л) рН устанавливают на значение порядка 6,5 и нагревают до 50-60°С. Затем к раствору примешивают активированный уголь (2,4 кг) и фильтруют. После этого рН устанавливают равным 2,5-3,0 и основную часть воды отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют сначала в примерно 145 л изопропанола, после чего концентрируют до объема порядка 100 л и охлаждают до 10-15°С. Выпавший в виде кристаллов L-фенилэфрин гидрохлорид 3 отделяют и путем центрифугирования и сушки из него удаляют изопропанол. В результате получают L-фенилэфрин гидрохлорид 3 с выходом около 40 кг (приблизительно 71% в пересчете на N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидро-хлорид 1) и с химической чистотой >99% и оптической чистотой >96% ее.
Метод Б
Вышеописанный гидрируемый раствор отгоняют под вакуумом, затем примешивают 118 л воды, нагревают до 50-60°С и смешивают с активированным углем. После отделения активированного угля добавляют приблизительно 80 л воды и 235 л метанола и нагревают до 35-45°С. После этого к раствору примешивают примерно 57 л концентрированного раствора аммиака и охлаждают до температуры в интервале 15-25°С. Образующийся кристаллический осадок отделяют, промывают примерно 100 л воды и сушат. В результате получают около 57 кг N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенона в виде свободного основания. К этому основанию примешивают примерно 114 л воды, 18 л концентрированной соляной кислоты (рН приблизительно 5,5-6,5) и примерно 57 г палладия (в виде палладия на угле) и гидрируют при 55-65°С и при давлении Н2 2 бара. По завершении реакции (1-2 ч) образовавшийся толуол подвергают азеотропной перегонке с использованием воды. Затем раствор смешивают с активированным углем, фильтруют и устанавливают на рН 3,4-3,6, после чего отгоняют приблизительно 110 л воды. Остаток растворяют в примерно 150 л изопропанола и охлаждают до 15-20°С. Выпавший в виде кристаллов продукт отделяют и сушат. После сушки получают около 38 кг L-фенилэфрина гидрохлорида 3. Маточный раствор отгоняют под вакуумом вплоть до образования остатка, затем растворяют в приблизительно 20 л воды, с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливают на рН 6,2-6,5, смешивают с активированным углем, фильтруют и затем устанавливают на рН 3,4-3,6. После этого растворитель удаляют перегонкой, остаток растворяют в примерно 15 л изопропанола и повторно кристаллизуют. После отделения и сушки получают около 4,5 кг L-фенилэфрина гидрохлорида 3. Общий выход последнего составляет приблизительно 42,5 кг (76% в пересчете на N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорид 1). Химическая чистота продукта превышает 99%, а его оптическая чистота превышает 99% ее.
Claims (23)
1. Способ получения L-фенилэфрина гидрохлорида, отличающийся тем, что прохиральный гидрохлорид N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенона в качестве эдукта на первой стадии подвергают а) асимметрическому гидрированию с использованием каталитической системы, содержащей [Rh(COD)Cl]2 и хиральный бидентатный фосфиновый лиганд, представляющий собой (2R, 4R-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин, в присутствии растворителя, и на второй стадии проводят б) восстановительное дебензилирование с использованием палладия и водорода.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве лиганда используют иммобилизованный на полимере (2R, 4R)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что стадию а), охарактеризованную в п.1, осуществляют в присутствии основания.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в интервале температур от 40 до 100°С.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в интервале температур от 40 до 60°С.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в интервале температур от 50 до 55°С.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении в пределах от выше 1 до 100 бар.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении в пределах от 10 до 50 бар.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении 20 бар.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в протонном растворителе.
11. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют с использованием разветвленного или неразветвленного С1-С8алканола в качестве растворителя.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в метаноле, этаноле, н-пропаноле и/или изопропаноле в качестве растворителя.
13. Способ по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что используемый для асимметрического гидрирования растворитель содержит воду.
14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что молярное соотношение N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида и родиевого катализатора при асимметрическом гидрировании составляет от 5000:1 до 100000:1.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что молярное соотношение N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида и родиевого катализатора при асимметрическом гидрировании составляет от 5000:1 до 20000:1.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что молярное соотношение N-бензил-N-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида и родиевого катализатора при асимметрическом гидрировании составляет приблизительно 10000:1.
17. Способ по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что родиевый катализатор для асимметрического гидрирования применяют в виде предварительно приготовленного раствора.
18. Способ по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что родиевый катализатор для асимметрического гидрирования получают in situ.
19. Способ по любому из пп.1-18, отличающийся тем, что реакцию асимметрического гидрирования осуществляют в течение 2-8 ч.
20. Способ по п.19, тличающийся тем, что реакцию асимметрического гидрирования осуществляют в течение 4-6 ч.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что реакцию асимметрического гидрирования осуществляют в течение приблизительно 4 ч.
22. Способ по любому из пп.1-21, отличающийся тем, что используемый при асимметрическом гидрировании реакционный раствор после стадии а), охарактеризованной в п.1, по завершении реакции без последующей переработки смешивают с активированным углем и раствором хлорида палладия и в присутствии водорода подвергают воздействию давления порядка 2 бар и затем выделяют продукт реакции.
23. Способ по любому из пп.1-21, отличающийся тем, что по завершении асимметрического гидрирования после стадии а), охарактеризованной в п.1, образовавшийся N-бензил-N-фенилэфрин выделяют в виде сырого продукта, затем его растворяют в воде при значении рН порядка 5-7 и смешивают с палладием на угле, после чего раствор в присутствии водорода подвергают воздействию давления 1-5 бар и в завершение выделяют продукт реакции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19902229A DE19902229C2 (de) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | Verfahren zur Herstellung von L-Phenylephrinhydrochlorid |
| DE19902229.1 | 1999-01-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001122105A RU2001122105A (ru) | 2003-06-20 |
| RU2237655C2 true RU2237655C2 (ru) | 2004-10-10 |
Family
ID=7894915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001122105A RU2237655C2 (ru) | 1999-01-21 | 2000-01-11 | Способ получения l-фенилэфрина гидрохлорида |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187956B1 (ru) |
| EP (1) | EP1147075B1 (ru) |
| JP (1) | JP4263367B2 (ru) |
| KR (1) | KR100655104B1 (ru) |
| CN (1) | CN100357255C (ru) |
| AR (1) | AR031064A1 (ru) |
| AT (1) | ATE249417T1 (ru) |
| AU (1) | AU760405B2 (ru) |
| BG (1) | BG64620B1 (ru) |
| BR (1) | BR0007610B1 (ru) |
| CA (1) | CA2355938C (ru) |
| CO (1) | CO5150188A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ299660B6 (ru) |
| DE (2) | DE19902229C2 (ru) |
| DK (1) | DK1147075T3 (ru) |
| EE (1) | EE04234B1 (ru) |
| EG (1) | EG23819A (ru) |
| ES (1) | ES2204512T3 (ru) |
| HK (1) | HK1041873B (ru) |
| HR (1) | HRP20010513B1 (ru) |
| HU (1) | HU228925B1 (ru) |
| ID (1) | ID30091A (ru) |
| IL (1) | IL144454A (ru) |
| ME (1) | ME00749B (ru) |
| MY (1) | MY117204A (ru) |
| NO (1) | NO327634B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ513628A (ru) |
| PE (1) | PE20001417A1 (ru) |
| PL (1) | PL197539B1 (ru) |
| PT (1) | PT1147075E (ru) |
| RS (1) | RS49892B (ru) |
| RU (1) | RU2237655C2 (ru) |
| SA (1) | SA00200921B1 (ru) |
| SI (1) | SI1147075T1 (ru) |
| SK (1) | SK285043B6 (ru) |
| TR (1) | TR200102108T2 (ru) |
| TW (1) | TW499409B (ru) |
| UA (1) | UA64835C2 (ru) |
| UY (1) | UY25984A1 (ru) |
| WO (1) | WO2000043345A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200105294B (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19938709C1 (de) * | 1999-08-14 | 2001-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Adrenalin |
| US7026515B2 (en) * | 2000-11-09 | 2006-04-11 | Mitsui Chemicals, Inc. | Optically active amine derivatives and preparation process therefor |
| JP3504254B2 (ja) * | 2001-10-31 | 2004-03-08 | 関東化学株式会社 | 光学活性アミノアルコールおよびその中間体の製造方法 |
| US7049469B2 (en) | 2002-10-24 | 2006-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for preparing (R)-salbutamol |
| DE10249576B3 (de) * | 2002-10-24 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| DE102004033313A1 (de) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren 3-hydroxy-3-phenyl-propylaminen |
| DE102004034682A1 (de) * | 2004-07-17 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verkürztes Verfahren zur Herstellung von chiralem Lobelin |
| JP4834333B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2011-12-14 | アルプス薬品工業株式会社 | 光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法 |
| CN100448842C (zh) * | 2006-06-02 | 2009-01-07 | 台州明翔化工有限公司 | α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐合成方法 |
| RU2419770C2 (ru) * | 2006-07-28 | 2011-05-27 | Майкро Моушн, Инк. | Расходомер с тремя тензодатчиками |
| WO2008077560A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| WO2008095678A1 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| EP2171074B1 (de) | 2007-06-20 | 2011-11-30 | Basf Se | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole unter Verwendung einer Dehydrogenase aus Azoarcus sp. EbN1 |
| WO2009086283A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Cambrex Charles City, Inc. | Synthesis of enantiomerically pure 2-hydroxy-2-aryl-ethylamines |
| JP5801718B2 (ja) * | 2008-09-17 | 2015-10-28 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ | アロマトレウム・アロマチカムＥｂＮ１（アゾアルカス・エスピーＥｂＮ１）のアルコールデヒドロゲナーゼを用いたＬ−フェニレフリンの製造方法 |
| CN102234237B (zh) * | 2010-04-22 | 2014-03-26 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-苯福林盐酸盐的制备方法 |
| CN102381990A (zh) * | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种光学活性的n-苄基新福林的制备方法 |
| US8455692B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-06-04 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for resolution of 1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylamino ethanol |
| CN103553942B (zh) * | 2013-11-13 | 2015-11-18 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸去氧肾上腺素杂质的制备方法 |
| CN113173859B (zh) * | 2021-04-28 | 2022-08-19 | 温州大学 | 一种合成手性α-胺基醇化合物的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997047633A1 (en) * | 1996-06-14 | 1997-12-18 | The Penn State Research Foundation | Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with cyclic chiral phosphine ligands |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1423911A (en) * | 1972-03-16 | 1976-02-04 | Monsanto Co | Production of optically active alcohols |
| US5767276A (en) * | 1995-10-13 | 1998-06-16 | The Penn State Research Foundation | Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with new chiral ligands |
-
1999
- 1999-01-21 DE DE19902229A patent/DE19902229C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-11 KR KR1020017009126A patent/KR100655104B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 IL IL14445400A patent/IL144454A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 SK SK1028-2001A patent/SK285043B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 DK DK00904895T patent/DK1147075T3/da active
- 2000-01-11 EE EEP200100383A patent/EE04234B1/xx unknown
- 2000-01-11 DE DE50003632T patent/DE50003632D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 HR HR20010513A patent/HRP20010513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 PT PT00904895T patent/PT1147075E/pt unknown
- 2000-01-11 ME MEP-2001-510A patent/ME00749B/me unknown
- 2000-01-11 CA CA002355938A patent/CA2355938C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 CZ CZ20012655A patent/CZ299660B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 AT AT00904895T patent/ATE249417T1/de active
- 2000-01-11 EP EP00904895A patent/EP1147075B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 HK HK02103089.4A patent/HK1041873B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 JP JP2000594763A patent/JP4263367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 SI SI200030239T patent/SI1147075T1/xx unknown
- 2000-01-11 NZ NZ513628A patent/NZ513628A/xx unknown
- 2000-01-11 AU AU26634/00A patent/AU760405B2/en not_active Ceased
- 2000-01-11 WO PCT/EP2000/000144 patent/WO2000043345A1/de active IP Right Grant
- 2000-01-11 TR TR2001/02108T patent/TR200102108T2/xx unknown
- 2000-01-11 RS YUP-510/01A patent/RS49892B/sr unknown
- 2000-01-11 ID IDW00200101594A patent/ID30091A/id unknown
- 2000-01-11 BR BRPI0007610-4A patent/BR0007610B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 RU RU2001122105A patent/RU2237655C2/ru active
- 2000-01-11 CN CNB008029458A patent/CN100357255C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 PL PL348858A patent/PL197539B1/pl unknown
- 2000-01-11 ES ES00904895T patent/ES2204512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-18 EG EG20000058A patent/EG23819A/xx active
- 2000-01-19 TW TW089100825A patent/TW499409B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 MY MYPI20000157A patent/MY117204A/en unknown
- 2000-01-19 PE PE2000000039A patent/PE20001417A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 UY UY25984A patent/UY25984A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 US US09/487,050 patent/US6187956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 CO CO00003108A patent/CO5150188A1/es unknown
- 2000-01-21 AR ARP000100283A patent/AR031064A1/es active Pending
- 2000-01-21 HU HU0202651A patent/HU228925B1/hu unknown
- 2000-02-01 SA SA00200921A patent/SA00200921B1/ar unknown
- 2000-11-01 UA UA2001085894A patent/UA64835C2/ru unknown
-
2001
- 2001-06-27 ZA ZA200105294A patent/ZA200105294B/xx unknown
- 2001-07-10 BG BG105693A patent/BG64620B1/bg active Active
- 2001-07-19 NO NO20013569A patent/NO327634B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997047633A1 (en) * | 1996-06-14 | 1997-12-18 | The Penn State Research Foundation | Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with cyclic chiral phosphine ligands |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHINJI SAKURABA et al. Efficient Asimmetric Hydrogenation of α-Amino Ketone Derivatives.A Highly Enantioselective Synthesis of Phenylephrine,Levamisole,Carnitine and Propanolol. Chemical Pharmaceutical Society Bull. - 01.05.1995,43(5),738-747. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2237655C2 (ru) | Способ получения l-фенилэфрина гидрохлорида | |
| US20060122431A1 (en) | Process for preparing (R) salbutamol | |
| EP2017244B1 (en) | Guanidinium binaphtol derivatives as alanine racemase mimics for optical resolution of amino alcohols and optical inversion of amino acids | |
| CA2503439A1 (en) | Process for preparing (r)-salbutamol | |
| JP3814881B2 (ja) | シクロヘキシルアミノ酸類の製造方法 | |
| JP4212473B2 (ja) | （ｒ）−または（ｓ）−アミノカルニチン分子内塩、その塩および誘導体の調製方法 | |
| EP1978016A1 (en) | Asymmetric reduction method | |
| RU1779253C (ru) | Способ получени дигидролизергола | |
| EP1142864A1 (en) | Process for producing l-erythro-(1r,2s)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol | |
| MXPA01007243A (es) | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de l-fenilefrina | |
| JP4339074B2 (ja) | 光学活性な１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの製造方法 | |
| JP4314603B2 (ja) | 光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH01216963A (ja) | 光学活性なアミノアルコールの製造法 | |
| JPH0532620A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 | |
| JPH09278762A (ja) | 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの製造法 | |
| HK1084938B (en) | Method for the production of levosalbutamol or (r)-salbutamol | |
| JPS6379879A (ja) | ヒダントイン類の製造方法 | |
| JP2003096053A (ja) | 光学活性な２−ベンジルコハク酸モノアミドの製造方法 |