CN113444116A - 流动下通过微流控芯片进行芳基硼酸酯合成的连续化学反应的系统和方法 - Google Patents
流动下通过微流控芯片进行芳基硼酸酯合成的连续化学反应的系统和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113444116A CN113444116A CN202110624996.3A CN202110624996A CN113444116A CN 113444116 A CN113444116 A CN 113444116A CN 202110624996 A CN202110624996 A CN 202110624996A CN 113444116 A CN113444116 A CN 113444116A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- chip
- temperature
- fluid
- sample
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 182
- -1 arylboronic acid ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 85
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 58
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 63
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 28
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 21
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 8
- 238000005111 flow chemistry technique Methods 0.000 claims description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 6
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 claims description 6
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N boron;2,3-dimethylbutane-2,3-diol Chemical compound [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 claims description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 4
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)oxyboronic acid Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)OB(O)O BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSSEDDAXXEPCP-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4-methylphenyl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 GKSSEDDAXXEPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010499 C–H functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002032 lab-on-a-chip Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000010891 toxic waste Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Abstract
本发明公开了一种在流动下通过微流控芯片在室温下按需制得重氮盐并进行芳基硼酸酯合成的流动化学反应系统。所述系统包括微流控芯片制取重氮盐反应模块、微流控芯片芳基硼酸酯合成模块，以及在线监测模块；所述微流控芯片制取重氮盐反应模块包括样品瓶、高效液相输液泵、3D混合芯片、可温控反应芯片、恒温循环水浴装置、流体切换阀；所述微流控芯片芳基硼酸酯合成模块包括样品瓶、高效液相输液泵、3D混合芯片、可温控反应芯片、恒温循环水浴装置、流体切换阀；所述在线监测模块包括核磁光谱仪、计算机。本发明还公开了一种基于上述系统制备芳基硼酸酯的方法和应用。
Description
技术领域
本发明属于流动化学中使用微流控芯片进行有机合成并在线监测的技术领域，具体涉及了一种在流动下通过微流控芯片在室温下按需制得重氮盐并进行芳基硼酸酯合成的流动化学反应系统和方法。
背景技术
近年来，使用微流控芯片在流动化学中进行有机合成受到了化学家们极大的关注，这种新兴技术的出现不仅可以将小型的实验室烧瓶反应放大至工业生产规模，同时使用流动化学可以实现24小时连续生产，按需制备，克服了传统间歇反应的固有局限性。微流控芯片又被称为芯片上的实验室，由于其具有优秀的传质效率，高效的换热以及混合效果和反应效率，使得化学反应更加绿色安全，便于集成。结合在线监测后也可以实时优化反应条件，改变参数达到扩大生产、有效控制合成过程的目的。高活性或不稳定中间体的合成和原位应用已被证明是采用流动化学的强大驱动力。借助这项技术，可以在有机化学中对一些由于安全性或者反应条件苛刻的经典反应的复兴。
芳基硼酸和芳基硼酸盐是有机合成中重要的中间体，广泛应用于天然产物、医药、农用化学品和功能材料的合成。这类化合物由于其稳定性和低毒性，是构建碳—碳键和碳—杂原子键的重要试剂。为此，已经报道了一系列合成芳基硼酸和芳基硼酸酯的方法。目前已公开的有三条合成路线：i)三烷基硼酸盐与锂或格氏试剂的反应；ii)过渡金属催化的芳香族卤化物的交叉偶联反应，通过C-H活化的硼化反应；iii)芳烃重氮盐的Sandmeyer型硼化反应。这些方法的局限性在于：三烷基硼酸盐的亲核取代受到其低官能团相容性的限制；过渡金属的使用会导致产品质量差，成本高，产生有毒废物；大规模生产重氮盐时，它的稳定性差会导致反应的失控造成风险。为了寻求更温和的反应条件，并且无需催化剂来参与，最终提出了用甲醇作溶剂，通过甲醇试剂促进，由盐酸和亚硝酸钠作为重氮试剂，对芳胺进行硼化，得到高产率的芳基硼酸和芳基硼酸酯。
重氮试剂制取时要求较苛刻，对于反应温度、亚硝酸钠和无机酸的用量都有明确的要求，反应过程不仅要保证物料良好的混合，而且需在低温下进行，反应介质具有强腐蚀性，对反应器的要求很高。工业上大多数采用搅拌釜间歇生产工艺，低温进行，耗费能源，反应时间长，效率低。重氮盐溶液需要随做随用，固体重氮盐遇热、振动、摩擦都将发生爆炸。对光也不稳定，需防止被强光照射。国外出现了部分连续化重氮化反应装置，但大多也基于搅拌釜方式，反应产率提升不大，能源消耗反而增大；基于管式反应器技术的重氮化反应装置专利也有报导，但该反应器针对性很强，不具有通用性。
微流控芯片优异的换热能力能保证操作过程的稳定，在几乎等温的条件下反应，避免了反应过程中的飞温。对于重氮化反应，可以防止重氮盐分解或爆炸，同时反应温度不再苛刻于冰浴，节省能源；径向混合效果好，比表面积大，传质能力强。对于重氮盐这种不稳定的产物，微流控芯片可以大幅度缩短反应时间，大大提高反应过程的选择性；单个反应器体积小，采用有毒害的原料，可以大大降低泄露的危险。微流控芯片抗强腐蚀性的反应介质，如强酸等，扩大了反应底物范围；反应器的体积利用率高，快速放大只需将独立的反应器进行并行叠加。并且可以在其它芯片继续工作的状况下更换损坏的芯片。连续生产可以实现高强度高效率和设备超小型化效果。
发明内容
为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种在微流控芯片中按需制备重氮盐以及后续的医药中间体并且实现在线监测的自动合成系统和方法。
为实现上述技术目的，本发明采取的技术方案为：
本发明提供了一种在流动下通过微流控芯片在室温下按需制得重氮盐并进行芳基硼酸酯合成的流动化学反应系统，所述系统包括：微流控芯片制取重氮盐反应模块、微流控芯片芳基硼酸酯合成模块，以及在线监测模块。
所述微流控芯片制取重氮盐反应模块包括：样品瓶、高效液相输液泵、3D混合芯片、可温控反应芯片、恒温循环水浴装置和流体切换阀；所述反应模块用于在室温下快速合成重氮盐；
所述微流控芯片芳基硼酸酯合成模块包括：样品瓶、高效液相输液泵、3D混合芯片、可温控反应芯片、恒温循环水浴装置、流体切换阀；
所述在线监测系统包括核磁光谱仪、计算机。
所述3D混合芯片与可温控反应芯片串联，所述3D混合芯片材质为高硼硅酸盐玻璃，通道深3mm，宽4mm，芯片储液量为6.8ml。
所述3D混合芯片包括第一样品入口、第二样品入口、混合单元、混合芯片样品出口；
所述第一样品入口与第二样品入口以T字形对流汇合，将两股进样溶液进行汇集，流入混合单元；
所述混合单元是空间三维结构，在前半个单元通道左半部分和右半部分内的流体将会分割、重组为四组上下交替排列的子流，在后半个单元通道上半部分和下半部分内的流体将会重复这一过程，最终形成左右交替的八组子流；通过每个混合单元之后，子流的数量会增加为原来的四倍，这种巴克变换的机制提供了简单但高效的混合效果；
所述混合芯片样品出口为斜向出口，用于混合样品的流出。
所述3D混合芯片与可温控反应芯片串联连接；
所述可温控反应芯片材质为高硼硅酸盐玻璃，所述可温控反应芯片通道深3mm，宽4mm，芯片储液量为6.8ml，在3D混合芯片的结构基础上增加了换热层，通过夹层设计，实现对芯片内所发生反应的温控。
所述可温控反应芯片包括反应芯片样品入口、换热层溶液入口、反应单元、换热单元、反应芯片样品出口以及换热层溶液出口；
所述反应芯片基于混合芯片设计，所述反应芯片的样品入口与3D混合芯片类似，为T字形，用于流入在3D混合芯片中混合好的样品溶液，使其在可温控反应芯片内开始进行化学反应；
所述换热层溶液入口为直通道，用于流入换热液体；所述换热通道宽于反应通道，通过完全覆盖反应通道，实现对反应过程的均匀温控；
所述反应单元为空心矩形体，构型为双通道拧绳结构，将流入的混合液上下分流道再拧绳成左右分流道，再将左右分流道进行方向交换，流体可以在反应单元中进行分离、路由和重组；微流体数量通过每个反应单元之后，子流的数量会增加为原来的四倍，从N增加到4N，实现高效混合；
所述换热单元为独立夹层，覆盖整个芯片的反应通道，位于可温控反应芯片正反最外层，用于流入所需温度的液体对反应通道进行温控，实现有机反应的温度可控；
所述反应芯片样品出口为L形体，用于混合样品的流出；
所述换热层溶液出口为直通道，用于流出换热液体；
所述恒温循环水浴装置包括一个含有阀门的流体出口、一个流体入口及配套的蓄液箱；
所述流体出口作为恒温液出口，所述流体入口作为恒温液入口使循环后的恒温液流回恒温循环水浴装置中；所述可温控反应芯片的换热液体来自于恒温循环水浴装置，通过恒温循环水浴装置调节面板上的按钮实现温度变化控制。
所述的微流控芯片制取重氮盐反应模块、微流控芯片芳基硼酸酯合成模块，以及在线监测模块通过PTFE管路和流体切换阀连接。
其中，所述流体切换阀包括一个切换阀流体入口及两个切换阀流体出口，此流体切换阀可根据需求人为控制，当切换阀转换至第二流体出口时，上一步的反应液通过管路流入下一模块；当需要监测生成的物质时，可将切换阀切换至第一流体出口，其与核磁光谱仪连接，可以进行生成物的在线分析，通过计算机计算并监测产物的生成及转化率。
所述高效液相输液泵可以根据实验需要调节进样流速，同时在压力恒定的情况下可以稳定进行输液；所述高效液相输液泵通过PTFE管路与3D混合芯片相连接。
所述核磁光谱仪通过流体切换阀引入猝灭后的产物进行在线分析，并在计算机中呈现结果。
所述的流动化学反应系统的各个模块通过PTFE管路连接，通过计算机设置流体切换阀实现各个模块的自动化连接以及在线监测。
本发明还提供了一种用上述化学反应系统进行室温下芳基硼酸酯连续合成及在线监测的方法，采用了3D混合芯片以及自主设计的可温控反应芯片，并增加在线核磁监测产物以及其产率，所述方法具体包括：
步骤1：将组分A(对甲基苯胺及亚硝酸钠混合液)和组分B(盐酸)分别装入两个样品瓶中，分别设置两台高效液相输液泵的进样流速a，先进行排空之后，启动高效液相输液泵进行进样，此时两台高效液相输液泵将两组分溶液输送至3D混合芯片中使其充分混合，通过PTFE管路流入可温控反应芯片中充分反应；
步骤2：在恒温循环水浴装置内设置反应所需的温度，换热液体通过阀门流体出口经PTFE管路流入可温控反应芯片的换热层溶液入口，换热液体覆盖整个反应流道后，经换热层溶液出口，流回恒温循环水浴装置的流体入口，实现液体温控循环。
步骤3：将流体切换阀切换至第一流体出口，将步骤2生成的反应液，即对甲基芳基重氮盐反应液流出经淬灭后进入核磁光谱仪进行监测和记录产率。
步骤4：经监测数据分析对甲基芳基重氮盐生成后，将流体切换阀切换至第二流体出口，流入第二合成步骤的3D混合芯片中，同时启动第三台高效液相输液泵，设定所需流速满足反应要求当量比，经样品入口将第三组分联硼酸频那醇酯输入至第二步反应的3D混合芯片中，经通道将其充分混合，通过PTFE管路再流入可温控反应芯片中，充分反应。
步骤5：反应产物经流体切换阀流出经淬灭后进入核磁光谱仪监测，计算机自动记录反应所得产物芳基硼酸酯的数据。
本发明还提供了上述系统和方法在连续制备芳基硼酸酯中的应用。
本发明的有益效果包括：
本发明提供了一种在连续流动的条件下，自动进行有机物的合成及监测的系统、方法及应用，实现了在微流控芯片中按需并可控的进行有机物的连续合成及自动化监测。
1.本系统采用了自主设计的3D混合芯片与“夹心式”可温控反应芯片作为微化学反应器，规避了常规釜式反应器混合效率以及传质传热效率差的问题。优异的传热效率，在进行重氮反应时可以不用苛求冰浴，室温也可；同时芯片优秀的混合效果可以显著缩短反应时间。以上两个因素可以在实际生产中大幅度节省能源。
2.对于易爆炸的重氮化反应，在芯片内可以实现安全生产。
3.在重氮化应用的很多反应中，需要采用大量有毒有害药品且强腐蚀性的反应介质，通过基于芯片的连续化学反应可降低危险和大幅度减少环境污染。
4.微流控芯片反应器的体积利用率高，快速放大只需将独立的反应器进行并行叠加。并且可以在其它微反应器继续工作的状况下更换损坏的微反应器。连续生产可以实现高强度高效率和设备超小型化效果。
5.连续合成法可以实现24小时连续生产，持续得到大批量产物，提高产量和生产效率，节省人力资源，这在常规生产中是无法实现的。
6.采用上述系统，相比于传统实验室间歇反应制取重氮盐，使用微流控芯片可以摒弃冰浴，直接室温下合成重氮盐并进行后续反应，节省能源。同时将传统反应74％的产率提升至83％，反应时间由1小时30分减少至45分钟。
附图说明
图1是本发明的控制系统示意图。
图2是本发明的实验装置示意图。
图3是本发明的3D混合芯片结构示意图。
图1-3中，1-样品瓶；2-高效液相输液泵、3-3D混合芯片、4-可温控反应芯片、5-恒温循环水浴装置、6-流体切换阀、7-核磁光谱仪、8-计算机；
3-1-第一样品入口、3-2-第二样品入口、3-3-混合芯片样品出口、3-4-混合单元；
4-1-反应芯片样品入口、4-2-反应芯片样品出口、4-3-换热层溶液入口、4-4-换热层溶液出口、4-5-反应单元、4-6-换热单元；
5-1-流体出口、5-2-流体入口；
6-1-切换阀流体入口、6-2-第一流体出口、6-3-第二流体出口。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例
本发明提供了一种在流动下通过微流控芯片在室温下按需制得重氮盐并在此基础上通过与联硼酸频那醇酯反应进行芳基硼酸酯合成的流动化学反应系统，如图1所示，包括：微流控芯片制取重氮盐反应模块、微流控芯片芳基硼酸酯合成模块，以及在线监测模块。
所述微流控芯片制取重氮盐反应模块包括：样品瓶1、高效液相输液泵2、3D混合芯片3、可温控反应芯片4、恒温循环水浴装置5和流体切换阀6；所述反应模块用于在室温下快速合成重氮盐；
所述微流控芯片芳基硼酸酯合成模块包括：样品瓶1、高效液相输液泵2、3D混合芯片3、可温控反应芯片4、恒温循环水浴装置5、流体切换阀6；
所述在线监测系统包括核磁光谱仪7、计算机8。
其中，所述3D混合芯片3材质为高硼硅酸盐玻璃，其混合通道深3mm，宽4mm，芯片储液量为6.8ml。
所述3D混合芯片3包括第一样品入口3-1、第二样品入口3-2、混合单元3-4、混合芯片样品出口3-3；
所述第一样品入口3-1与第二样品入口3-2以T字形对流汇合，将两股进样溶液进行汇集，流入混合单元3-4；
所述混合单元3-4是空间三维结构，在前半个单元通道左半部分和右半部分内的流体将会分割、重组为四组上下交替排列的子流，在后半个单元通道上半部分和下半部分内的流体将会重复这一过程，最终形成左右交替的八组子流；通过每个混合单元之后，子流的数量会增加为原来的四倍，这种巴克变换的机制提供了简单但高效的混合效果；
所述混合芯片样品出口3-3为斜向出口，用于混合样品的流出。所述3D混合芯片3与可温控反应芯片4串联连接；
进一步的，所述可温控芯片4材质为高硼硅酸盐玻璃，其反应通道深3mm，宽4mm，芯片储液量为6.8ml，在3D混合芯片3的基础上增加了换热层，通过夹层设计，实现对芯片内所发生反应的温控。
所述可温控反应芯片包括反应芯片样品入口4-1、换热层溶液入口4-3、反应单元4-5、换热单元4-6、反应芯片样品出口4-2以及换热层溶液出口4-4；
所述反应芯片基于混合芯片设计，所述反应芯片的样品入口4-1与3D混合芯片类似，为T字形，用于流入在3D混合芯片3中混合好的样品溶液，使其在可温控反应芯片4内开始进行化学反应；
所述换热层溶液入口4-3为直通道，用于流入换热液体；所述换热通道宽于反应通道，通过完全覆盖反应通道，实现对反应过程的均匀温控；
所述反应单元4-5为空心矩形体，构型为双通道拧绳结构，将流入的混合液上下分流道再拧绳成左右分流道，再将左右分流道进行方向交换，流体可以在反应单元4-5中进行分离、路由和重组；微流体数量通过每个反应单元4-5之后，子流的数量会增加为原来的四倍，从N增加到4N，实现高效混合；
所述换热单元4-6为独立夹层，覆盖整个芯片的反应通道，位于可温控反应芯片4正反最外层，用于流入所需温度的液体对反应通道进行温控，实现有机反应的温度可控；
所述反应芯片样品出口4-2为L形体，用于混合样品的流出；
所述换热层溶液出口4-4为直通道，用于流出换热液体；
所述恒温水浴循环装置5包括一个含有阀门的流体出口5-1、一个流体入口5-2及配套的蓄液箱；
所述流体出口5-1作为恒温液出口，所述流体入口5-2作为恒温液入口使循环后的恒温液流回恒温循环水浴装置5中；所述可温控反应芯片4的换热液体来自于恒温循环水浴装置5，通过恒温循环水浴装置5调节面板上的按钮实现温度变化控制。
所述的微流控芯片制取重氮盐反应模块、微流控芯片芳基硼酸酯合成模块，以及在线监测模块通过PTFE管路和流体切换阀6连接。
其中所述流体切换阀6包括一个切换阀流体入口6-1及两个切换阀流体出口6-2、6-3，第二流体出口6-3作为出液口与下一步反应相连，第一流体出口6-2与核磁光谱仪7连接，进行在线监测，通过计算机8观察第一步产物的生成及转化率，所述流体切换阀6通过计算机8进行通讯控制，实现流体的自由切换。
所述高效液相输液泵2可以根据实验需要调节进样流速，同时在压力恒定的情况下可以稳定进行输液；
所述高效液相输液泵2通过PTFE管路与微流控芯片相连接。
所述核磁光谱仪7通过流体切换阀6引入猝灭后的产物进行在线分析，并在计算机8中呈现结果。
所述的流动化学反应系统的各个模块通PTFE管路连接，通过计算机8设置流体切换阀6实现各个模块的自动化连接以及在线监测。
在一个实际实施例中，所述自动控制系统使用方法如下：
将组分A：4-甲基苯胺以及亚硝酸钠的混合液和组分B：稀盐酸分别装入两个样品瓶1中，分别设置两台高效液相输液泵2的进样流速a，先进行预排空之后，启动高效液相输液泵2进行进样，此时两台高效液相输液泵2将两组分溶液输送至3D混合芯片3中使其充分混合，通过PTFE管路流入可温控反应芯片4中充分反应；在恒温循环水浴装置5内设置反应所需的温度，换热液体通过阀门流体出口5-1经PTFE管路流入可温控反应芯片4的换热层溶液入口4-3，换热液体覆盖整个反应流道后，经换热层溶液出口4-4，流回恒温循环水浴装置5的流体入口5-2，实现液体温控循环。第一步反应完成后，将流体切换阀6切换至第一流体出口6-2，将上述生成的对甲基芳基重氮盐流出经淬灭后进入核磁光谱仪7进行监测和记录。经监测数据分析对甲基芳基重氮盐生成后，将流体切换阀6切换至第二流体出口6-3，流入第二合成步骤的混合芯片3中，同时启动第三台高效液相输液泵2，设定所需流速满足反应要求当量比，经样品入口将第三组分：联硼酸频那醇酯输入至第二步反应的3D混合芯片3中，经通道将生成的重氮盐与联硼酸频那醇酯充分混合，通过PTFE管路再流入可温控反应芯片4中，充分反应。反应产物经流体切换阀6流出经淬灭后进入核磁光谱仪7监测，计算机8自动记录反应所得4-甲基苯硼酸频那醇酯的数据。
以上所有过程均为预设程序后自动进行，在连续流动下进行有机物合成并用自动化程序控制监测。
采用上述系统，相比于传统实验室间歇反应制取重氮盐，使用微流控芯片可以摒弃冰浴，直接室温下合成重氮盐并进行后续反应，节省能源。同时将传统反应74％的产率提升至83％，反应时间由1小时30分减少至45分钟。反应物浓度及当量也相对应减少，进一步节省资源，实现绿色化学。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离本发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (10)
1.一种在流动下通过微流控芯片进行芳基硼酸酯合成的流动化学反应系统，其特征在于，所述系统包括：微流控芯片制取重氮盐反应模块、微流控芯片芳基硼酸酯合成模块，以及在线监测模块；其中，
所述微流控芯片制取重氮盐反应模块包括：样品瓶(1)、高效液相输液泵(2)、3D混合芯片(3)、可温控反应芯片(4)、恒温循环水浴装置(5)和流体切换阀(6)；
所述微流控芯片芳基硼酸酯合成模块包括：样品瓶(1)、高效液相输液泵(2)、3D混合芯片(3)、可温控反应芯片(4)、恒温循环水浴装置(5)、流体切换阀(6)；
所述在线监测系统包括核磁光谱仪(7)、计算机(8)。
2.如权利要求1所述的流动化学反应系统，其特征在于，所述3D混合芯片(3)与可温控反应芯片(4)串联；
所述3D混合芯片(3)材质为高硼硅酸盐玻璃，其混合通道深3mm，宽4mm，芯片储液量为6.8ml；
所述3D混合芯片(3)包括第一样品入口(3-1)、第二样品入口(3-2)、混合单元(3-4)、混合芯片样品出口(3-3)；
所述第一样品入口(3-1)与第二样品入口(3-2)以T字形对流汇合，将两股进样溶液进行汇集，流入混合单元(3-4)；
所述混合单元(3-4)是空间三维结构，利用巴克变换机制进行样品混合，在前半个单元通道左半部分和右半部分内的流体将会分割、重组为四组上下交替排列的子流，在后半个单元通道上半部分和下半部分内的流体将会重复这一过程，最终形成左右交替的八组子流；通过每个混合单元之后，子流的数量会增加为原来的四倍；
所述混合芯片样品出口(3-3)为斜向出口，用于混合样品的流出。
3.如权利要求1所述的流动化学反应系统，其特征在于，所述可温控反应芯片(4)材质为高硼硅酸盐玻璃，其反应通道深3mm，宽4mm，芯片储液量为6.8ml；在3D混合芯片的结构基础上增加了换热层，通过夹层设计，实现对芯片内所发生反应的温控；
所述可温控反应芯片(4)包括反应芯片样品入口(4-1)、换热层溶液入口(4-3)、反应单元(4-5)、换热单元(4-6)、反应芯片样品出口(4-2)以及换热层溶液出口(4-4)；
所述反应芯片基于混合芯片设计，所述反应芯片的样品入口(4-1)与混合芯片相同，为T字形，用于流入在3D混合芯片(3)中混合好的样品溶液，使其在可温控反应芯片(4)内开始进行化学反应；
所述换热层溶液入口(4-3)为直通道，用于流入换热液体，所述换热通道宽于反应通道，通过完全覆盖反应通道，实现对反应过程的均匀温控；
所述反应单元(4-5)为空心矩形体，构型为双通道拧绳结构，将流入的混合液上下分流道再拧绳成左右分流道，再将左右分流道进行方向交换，流体在反应单元(4-5)中进行分离、路由和重组；微流体数量通过每个反应单元(4-5)之后，子流的数量会增加为原来的四倍，从N增加到4N，实现高效反应；
所述换热单元(4-6)为独立夹层，覆盖整个芯片的反应通道，位于可温控反应芯片(4)正反最外层，用于流入所需温度的液体对反应通道进行温控，实现有机反应的温度可控；
所述反应芯片样品出口(4-2)为L形体，用于混合样品的流出；
所述换热层溶液出口(4-4)为直通道，用于流出换热液体。
4.如权利要求1所述的流动化学反应系统，其特征在于，所述恒温循环水浴装置(5)包括一个含有阀门的流体出口(5-1)、一个流体入口(5-2)及配套的蓄液箱；
所述流体出口(5-1)作为恒温液出口；所述流体入口(5-2)作为恒温液入口使循环后的恒温液流回恒温循环水浴装置(5)中；
所述可温控反应芯片(4)的换热液体来自于恒温循环水浴装置(5)，通过恒温循环水浴装置(5)调节面板上的按钮实现温度变化控制。
5.如权利要求1所述的流动化学反应系统，其特征在于，所述微流控芯片制取重氮盐反应模块、微流控芯片芳基硼酸酯合成模块，以及在线监测模块通过PTFE管路和流体切换阀(6)连接。
6.如权利要求5所述的流动化学反应系统，其特征在于，所述流体切换阀(6)包括一个切换阀流体入口(6-1)及两个切换阀流体出口(6-2、6-3)，所述流体切换阀根据需求人为控制，当切换阀转换至第二流体出口(6-3)时，上一步的反应液通过管路流入下一模块；当需要监测生成的物质时，将切换阀切换至第一流体出口(6-2)，与核磁光谱仪(7)连接，进行生成物的在线分析，通过计算机(8)计算并监测产物的生成及转化率。
7.如权利要求1所述的流动化学反应系统，其特征在于，所述高效液相输液泵(2)根据实验需要调节进样流速，同时在压力恒定的情况下稳定进行输液；
所述高效液相输液泵(2)通过PTFE管路与3D混合芯片相连接。
8.如权利要求1所述的流动化学反应系统，其特征在于，所述核磁光谱仪(7)通过流体切换阀(6)引入猝灭后的产物进行在线分析，并在所述计算机(8)中呈现结果。
9.如权利要求1-8所述的流动化学反应系统，其特征在于，所述系统中的各个模块通过PTFE管路连接，通过所述计算机(8)设置所述流体切换阀(6)实现各个模块的自动化连接以及在线监测。
10.一种基于权利要求1-9之任一项所述流动化学反应系统进行室温下芳基硼酸酯连续合成及在线监测的方法，采用了3D混合芯片(3)以及自主设计可温控反应芯片(4)，并增加在线核磁监测产物以及其产率，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将对甲基苯胺与亚硝酸钠混合液和盐酸分别装入两个样品瓶(1)中，分别设置两台高效液相输液泵(2)的进样流速a，先进行排空之后，启动高效液相输液泵(2)进行进样，此时两台高效液相输液泵(2)将两组分溶液输送至3D混合芯片(3)中使其充分混合，通过PTFE管路流入可温控反应芯片(4)中充分反应；
步骤2：在恒温循环水浴装置(5)内设置反应所需的温度，换热液体通过阀门流体出口(5-1)经PTFE管路流入可温控反应芯片(4)的换热层溶液入口(4-3)，换热液体覆盖整个反应流道后，经换热层溶液出口(4-4)，流回恒温循环水浴装置(5)的流体入口(5-2)，实现液体温控循环；
步骤3：将流体切换阀(6)切换至第一流体出口(6-2)，将步骤2生成的对甲基芳基重氮盐反应液流出经淬灭后进入核磁光谱仪(7)进行监测和记录产率；
步骤4：经监测数据分析对甲基芳基重氮盐生成后，将流体切换阀(6)切换至第二流体出口(6-3)，流入第二合成步骤的3D混合芯片(3)中，同时启动第三台高效液相输液泵(2)，设定所需流速满足反应要求当量比，经样品入口将联硼酸频那醇酯输入至第二步反应的3D混合芯片中，经通道充分混合，通过PTFE管路再流入可温控反应芯片(4)中，充分反应；
步骤5：反应产物经流体切换阀(6)流出经淬灭后进入核磁光谱仪(7)监测，计算机(8)自动记录反应所得产物芳基硼酸酯的数据。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110624996.3A CN113444116A (zh) | 2021-06-04 | 2021-06-04 | 流动下通过微流控芯片进行芳基硼酸酯合成的连续化学反应的系统和方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110624996.3A CN113444116A (zh) | 2021-06-04 | 2021-06-04 | 流动下通过微流控芯片进行芳基硼酸酯合成的连续化学反应的系统和方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113444116A true CN113444116A (zh) | 2021-09-28 |
Family
ID=77810775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110624996.3A Pending CN113444116A (zh) | 2021-06-04 | 2021-06-04 | 流动下通过微流控芯片进行芳基硼酸酯合成的连续化学反应的系统和方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113444116A (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030100792A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-05-29 | Clariant Gmbh | Process for preparing arylboron and alkylboron compounds in microreactors |
| US20070116598A1 (en) * | 2003-04-07 | 2007-05-24 | Glaxo Group Limited | Microfluidic system |
| CN102190676A (zh) * | 2010-03-18 | 2011-09-21 | 拜耳技术工程（上海）有限公司 | 连续制备芳基硼酸的方法和装置 |
| CN103275112A (zh) * | 2013-05-11 | 2013-09-04 | 济南韶远医药技术有限公司 | 一种利用微反应器连续合成芳基硼酸酯的方法 |
| CN103301892A (zh) * | 2013-05-27 | 2013-09-18 | 苏州扬清芯片科技有限公司 | 一种恒温芯片及其制备方法 |
| CN104045661A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-09-17 | 陕西师范大学 | 醇促进下芳香胺硼化反应生成芳基硼酸和芳基硼酸酯的方法 |
| CN110813396A (zh) * | 2019-12-03 | 2020-02-21 | 大连理工大学 | 一种围压和背压同时进行实现微流控芯片中高压的系统 |
| CN112604616A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-04-06 | 华东师范大学 | 一种连续合成微化学反应与在线监测的自动控制系统和方法 |
| CN114192087A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-03-18 | 太原理工大学 | 一种合成阴离子表面活性剂的气液微磺化系统及方法 |
-
2021
- 2021-06-04 CN CN202110624996.3A patent/CN113444116A/zh active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030100792A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-05-29 | Clariant Gmbh | Process for preparing arylboron and alkylboron compounds in microreactors |
| US20070116598A1 (en) * | 2003-04-07 | 2007-05-24 | Glaxo Group Limited | Microfluidic system |
| CN102190676A (zh) * | 2010-03-18 | 2011-09-21 | 拜耳技术工程（上海）有限公司 | 连续制备芳基硼酸的方法和装置 |
| CN103275112A (zh) * | 2013-05-11 | 2013-09-04 | 济南韶远医药技术有限公司 | 一种利用微反应器连续合成芳基硼酸酯的方法 |
| CN103301892A (zh) * | 2013-05-27 | 2013-09-18 | 苏州扬清芯片科技有限公司 | 一种恒温芯片及其制备方法 |
| CN104045661A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-09-17 | 陕西师范大学 | 醇促进下芳香胺硼化反应生成芳基硼酸和芳基硼酸酯的方法 |
| CN110813396A (zh) * | 2019-12-03 | 2020-02-21 | 大连理工大学 | 一种围压和背压同时进行实现微流控芯片中高压的系统 |
| CN112604616A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-04-06 | 华东师范大学 | 一种连续合成微化学反应与在线监测的自动控制系统和方法 |
| CN114192087A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-03-18 | 太原理工大学 | 一种合成阴离子表面活性剂的气液微磺化系统及方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 丁金凤等: "《基因分析和生物芯片技术》", 31 January 2004, 湖北科学技术出版社 * |
| 刘妙丽: "《纺织化学》", 31 August 2007, 中国纺织出版社 * |
| 林慧敏: "《现代分离纯化技术在水产品中的应用》", 31 December 2015, 海洋出版社 * |
| 闫立峰: "《绿色化学》", 30 April 2007, 中国科学技术出版社 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112221444B (zh) | 一种连续合成烯草酮的系统及方法 | |
| CN108863760B (zh) | 一种利用微通道反应器连续化生产乙醛酸的方法 | |
| CN106397673B (zh) | 一种连续釜式石油树脂加氢的方法及装置 | |
| CN111100040A (zh) | 一种微通道连续化非均相磺化反应装置及方法 | |
| CN106714801A (zh) | 连续流羧基化反应 | |
| CN111592466A (zh) | 一种左卡尼汀的微反应连续流合成方法 | |
| CN106947524A (zh) | 一种氯铝酸离子液体催化制备烷基化油的方法 | |
| CN107151194B (zh) | 一种快速磺化中和反应的工艺及装置 | |
| CN113200996B (zh) | 一种戊酸酯的连续流合成方法 | |
| CN102786445B (zh) | 一种生产间硝基苯磺酸的方法和设备 | |
| CN103357357B (zh) | 连续催化加氢制备甲基苯胺的喷射式膜反应器及方法 | |
| CN110878077A (zh) | 一种连续制备碳酸乙烯酯的方法 | |
| CN113429264B (zh) | 一种3-氯-2-甲基苯酚连续化生产方法及用于其生产的装置 | |
| CN103694169B (zh) | 利用微通道反应器合成2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉及其聚合物的方法 | |
| CN113444116A (zh) | 流动下通过微流控芯片进行芳基硼酸酯合成的连续化学反应的系统和方法 | |
| CN105017024A (zh) | 一种生产硝基苯的方法及装置 | |
| CN103373945B (zh) | 微反应系统生产石油磺酸盐过程中产物分布的调控方法 | |
| CN110732298B (zh) | 微波辐射连续式水性树脂合成管道反应器 | |
| CN209985399U (zh) | 一种简易型微通道反应器 | |
| CN114539030A (zh) | 一种利用微通道反应器制备2,2’-二羟基-3,3’,5,5’-四叔丁基联苯的方法 | |
| CN114210282A (zh) | 一种工业级连续流动光化学反应器 | |
| Tang et al. | Process Intensification: Continuous Synthesis of Nitrosyl Sulfuric Acid in a Rotating Packed Bed Reactor | |
| CN115304470B (zh) | 一种微通道反应器内葡萄糖催化氧化制甲酸的方法 | |
| CN217450115U (zh) | 一种8-氯-6-氧代辛酸乙酯的生产系统 | |
| CN217093447U (zh) | 一种连续流法的一体化生产仪 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210928 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |