CN115611749A - 一种酒石酸左沙丁胺醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，属于化学技术领域。本发明通过盐酸左沙丁胺醇与L‑(+)‑酒石酸的无水乙醇溶液反应生成酒石酸左沙丁胺醇，该方法可以有效地除去产品中的氯化物而不会带入无机盐等杂质，也使其他有机杂质超标，从而提高产品的液相纯度和有效成分含量。其有益效果是：工艺简便，收率较高，成本较低，易于产品的规模化生产，收率达到95％以上，纯度达到99.5％以上，单杂均小于0.10％，氯化物和炽灼残渣合格。

Description

一种酒石酸左沙丁胺醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，属于化学技术领域。
背景技术
左旋沙丁胺醇，化学名：(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚。左旋沙丁胺醇的药效是右旋沙丁胺醇的80倍，左旋沙丁胺醇在体内的吸收率要比右旋沙丁胺醇高，与消旋沙丁胺醇(化学名：4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚)相比，左旋沙丁胺醇具有疗效更好、副作用更小、服用量更少等优点。据美国Sepracor公司称：左旋沙丁胺醇将是当前市场用于预防和治疗的唯一速效气管扩张药，有较少的骨胳肌震颤副作用，这对于老年人尤为重要。左旋沙丁胺醇将取代沙丁胺醇成为缓解急性哮喘发作的首选药物。
酒石酸左沙丁胺醇，化学名：(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚酒石酸盐，是美国住友制药有限公司开发的一种吸入气雾剂，主要用于治疗或预防4岁及以上可逆性阻塞性气道疾病患者的支气管痉挛。盐酸左沙丁胺醇的合成工艺在文献中报道较多，但制备其酒石酸盐的工艺中鲜有报道。
申请人通过实验发现：采用先游离后用有机溶剂萃取的工艺得到产物收率较低，而且得到产品氯化物超限。采用无机碱氢氧化钠来游离会产生一个未知杂质，超过了0.10％。采用有机碱乙醇钠来游离，得到的产品中炽灼残渣不合格。可见，上述工艺所得产品均存在质量问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的缺陷，提出一种酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，提高产品纯度和有效成分含量。
本发明提出一种新的酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，通过以下技术方案解决技术问题：包括式I化合物盐酸左沙丁胺醇与L-(+)-酒石酸的无水乙醇溶液反应生成式II化合物酒石酸左沙丁胺醇，反应式为
Figure BDA0003888336270000021
具体地，将盐酸左沙丁胺醇与反应溶剂搅拌降温，滴加三乙胺后继续保温搅拌并滴加L-(+)-酒石酸的无水乙醇溶液，滴加结束后升温进行酒石酸盐和析晶反应，保温反应后抽滤，以无水乙醇淋洗滤饼，将滤饼45℃鼓风干燥，得到酒石酸左沙丁胺醇。
以上方法中所述反应溶剂为无水乙醇。盐酸左沙丁胺醇与无水乙醇的质量体积比为1g∶30-50mL。
所述盐酸左沙丁胺醇、三乙胺和L-(+)-酒石酸摩尔比为1∶1.1-2.0∶0.6-1.1。
滴加三乙胺游离温度为0-10℃。
成酒石酸盐和析晶温度为30-35℃，反应时间为1-3h。
鼓风干燥时间为10h。
本发明的方法可以有效地除去产品中的氯化物而不会带入无机盐等杂质，也使其他有机杂质超标，从而提高产品的液相纯度和有效成分含量。其有益效果是：工艺简便，收率较高，成本较低，易于产品的规模化生产，收率达到95％以上，纯度达到99.5％以上，单杂均小于0.10％，氯化物和炽灼残渣合格。
具体实施方式
以下实施例的步骤所用反应式如下：
Figure BDA0003888336270000031
式I化合物盐酸左沙丁胺醇与L-(+)-酒石酸的无水乙醇溶液反应生成式II化合物酒石酸左沙丁胺醇。
实施例一
本实施例通过以下步骤制备酒石酸左沙丁胺醇：将130g(0.47mol)盐酸左沙丁胺醇和3900mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌降温至0℃，滴加53g(0.52mol)三乙胺，滴加完毕后保温搅拌30min，滴加42.9g(0.28mol)L-(+)-酒石酸的1300mL无水乙醇溶液，滴加完毕，搅拌升温至30℃，保温反应1h，抽滤，100mL无水乙醇淋洗滤饼，滤饼45℃鼓风干燥10h，得到酒石酸左沙丁胺醇141.02g，收率：95.4％，纯度：99.7％，单杂均小于0.10％，氯化物和炽灼残渣合格。
实施例二
本实施例通过以下步骤制备酒石酸左沙丁胺醇：将300g(1.09mol)盐酸左沙丁胺醇和9L无水乙醇加入反应瓶中，搅拌降温至5℃，滴加154.82g(1.53mol)三乙胺，滴加完毕后保温搅拌30min，滴加126.08g(0.84mol)L-(+)-酒石酸的3000mL无水乙醇溶液，滴加完毕，搅拌升温至33℃，保温反应2h，抽滤，300mL无水乙醇淋洗滤饼，滤饼45℃鼓风干燥10h，得到酒石酸左沙丁胺醇329.29g，收率：96.1％，纯度：99.8％，单杂均小于0.10％，氯化物和炽灼残渣合格。
实施例三
本实施例通过以下步骤制备酒石酸左沙丁胺醇：将800g(2.90mol)盐酸左沙丁胺醇和24L无水乙醇加入反应瓶中，搅拌降温至10℃，滴加586.9g(5.80mol)三乙胺，滴加过程中控温小于20℃，滴加完毕后保温搅拌30min，滴加478.79g(3.19mol)L-(+)-酒石酸的8L无水乙醇溶液，滴加完毕，搅拌升温至35℃，保温反应2h，抽滤，800mL无水乙醇淋洗滤饼，滤饼45℃鼓风干燥10h，得到酒石酸左沙丁胺醇粗品866.06g，收率：95.0％，纯度：99.7％，单杂均小于0.10％，氯化物和炽灼残渣合格。
对比例一
将50g(0.18mol)盐酸左沙丁胺醇和500mL叔丁醇加入反应瓶中，搅拌升温至30℃，滴加50g(0.47mol)碳酸钠的500mL纯化水溶液，滴加完毕后保温搅拌30min。向反应液中加入150g氯化钠使反应液成为过饱和溶液，静置，分液，水相分别用500mL叔丁醇萃取两次。合并叔丁醇相，加入无水硫酸钠，搅拌30min，过滤，滤液于50℃减压浓缩，向浓缩物中加入无水乙醇，搅拌30min，再次过滤，将滤液转移至反应瓶中，搅拌滴加13.8g(0.09mol)L-(+)-酒石酸的500mL无水乙醇溶液，滴加完毕，保温反应2h，抽滤，100mL无水乙醇淋洗滤饼，滤饼45℃鼓风干燥10h，得到酒石酸左沙丁胺醇44.2g，收率：77.7％，纯度：99.7％，单杂均小于0.10％，氯化物检出不合格，超0.05％。
对比例二
将50g(0.18mol)盐酸左沙丁胺醇和500mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌降温至0℃，滴加7.6g(0.19mol)氢氧化钠的250mL无水乙醇溶液，滴加完毕后保温搅拌30min。向反应液中加入50g无水硫酸钠，继续保温搅拌30min。过滤，将滤液转移至反应瓶中，搅拌滴加14.9g(0.10mol)L-(+)-酒石酸的500mL无水乙醇溶液，滴加完毕，保温反应2h，抽滤，100mL无水乙醇淋洗滤饼，滤饼45℃鼓风干燥10h，得到酒石酸左沙丁胺醇51.3g，收率：90.2％，纯度：99.6％，有一个未知杂质大于0.10％(RRT＝3.23)炽灼残渣不合格，大于0.1％。
对比例三
将90g(0.33mol)盐酸左沙丁胺醇和900mL无水乙醇加入反应瓶中，室温搅拌，室温搅拌下物料不溶；搅拌下滴加24.7g(0.36mol)乙醇钠的450mL无水乙醇的溶液，升温至30℃，保温搅拌0.5h，加入30g无水硫酸钠，继续保温搅拌0.5h。抽滤，用90mL无水乙醇淋洗滤饼；抽滤，母液加入反应瓶中，缓慢滴加27.24g(0.18mol)L-(+)-酒石酸的900mL无水乙醇溶液，升温至45℃，保温搅拌0.5h；降温至20℃，继续搅拌1h，抽滤。用90mL无水乙醇洗涤滤饼，滤饼45℃减压干燥10h，得到固体102.12g，收率：98.4％，炽灼残渣不合格，大于0.1％。
与对比例相比，实施例所得收率达到95％以上，纯度达到99.5％以上，单杂均小于0.10％，氯化物和炽灼残渣合格。

Claims (8)

1.一种酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：包括式I化合物盐酸左沙丁胺醇与L-(+)-酒石酸的无水乙醇溶液反应生成式II化合物酒石酸左沙丁胺醇，反应式为
Figure FDA0003888336260000011
2.根据权利要求1所述酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：将盐酸左沙丁胺醇与反应溶剂搅拌降温，滴加三乙胺后继续保温搅拌并滴加L-(+)-酒石酸的无水乙醇溶液，滴加结束后升温进行酒石酸盐和析晶反应，保温反应后抽滤，以无水乙醇淋洗滤饼，将滤饼45℃鼓风干燥，得到酒石酸左沙丁胺醇。
3.根据权利要求2所述酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为无水乙醇。
4.根据权利要求3所述酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：盐酸左沙丁胺醇与无水乙醇的质量体积比为1g∶30-50mL。
5.根据权利要求2所述酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：所述盐酸左沙丁胺醇、三乙胺和L-(+)-酒石酸摩尔比为1∶1.1-2.0∶0.6-1.1。
6.根据权利要求2所述酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：滴加三乙胺游离温度为0-10℃。
7.根据权利要求2所述酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：
成酒石酸盐和析晶温度为30-35℃，反应时间为1-3h。
8.根据权利要求1所述酒石酸左沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：
鼓风干燥时间为10h。
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