WO2012118172A1 - 疼痛における中枢機能改善薬 - Google Patents

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pain
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analgesic
improving drug
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高濱和夫
川浦一晃
本田宗吉
白崎哲哉
副田二三夫
浦嶋優里
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国立大学法人熊本大学
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Definitions

  • the present invention relates to a central function improving drug in pain, and more specifically, a central in pain comprising a GIRK channel activation current inhibitory compound having a GIRK channel activation current inhibitory action and a narcotic analgesic as active ingredients. It relates to function improving drugs.
  • morphine and other narcotic analgesics have been actively used due to the widespread use of WHO three-stage analgesic ladders, and attempts have been made to increase the dose. Has been.
  • tipepidine an antitussive drug
  • GIRK channel G protein-coupled inward rectifier potassium ion channel
  • the present inventors have made research results over many years based on mood disorders such as depression and treatment-resistant depression containing a GIRK channel inhibitory compound having an action of suppressing this GIRK channel activation current as an active ingredient.
  • a treatment for emotional disorders (Patent Document 1), a drug for attention deficit / hyperactivity disorder (Patent Document 2), a drug that improves urination disorder associated with brain infarction without a therapeutic drug (Patent Document 3), an environmental chemical Patent applications have been filed as a function-improving drug (Patent Document 4) and a therapeutic drug for dysuria (Patent Document 5) due to dysfunction.
  • the GIRK channel is widely distributed in the brain in addition to the myocardium, etc., and is conjugated to various receptors.
  • the GIRK channel is activated through this conjugated receptor to suppress the excitability of cells. It is known to be involved. It is also known that this GIRK channel activity is regulated by various intracellular factors.
  • the GIRK channel is conjugated to various neurotransmitter receptors such as serotonin (5-HT) and noradrenaline.
  • serotonin 5-HT
  • noradrenaline For example, GIRK channels are activated by serotonin and noradrenaline, which stimulate 5-HT 1A receptor and adrenergic ⁇ 2 receptor, respectively. It is known that
  • the present inventors have used the acetic acid rising method (analgesic evaluation method) as a cough medicine, especially in the pediatric field even after half a century from the sale, and tipepidine that suppresses GIRK channel activation current is analgesic.
  • tipepidine significantly decreased the number of times of acetic acid rising.
  • the present drug and morphine which is a narcotic analgesic, were used in combination at doses that did not produce an analgesic effect alone, it was found that the drug developed a significant analgesic effect. From this result, it is suggested that tipepidine can be a novel analgesic adjuvant candidate substance capable of realizing a low dose of morphine. Accordingly, the present invention has been completed based on this finding.
  • the present invention relates to a compound having a GIRK channel activation current inhibitory action (hereinafter also referred to as “GIRK channel inhibitory compound”) and a central function improving drug for pain in which a narcotic analgesic is an active ingredient (hereinafter simply referred to as “central function”).
  • GIRK channel inhibitory compound a compound having a GIRK channel activation current inhibitory action
  • central function a central function improving drug for pain in which a narcotic analgesic is an active ingredient
  • a central dose-improving drug for pain comprising a second dose that is not capable of exhibiting an action effect, wherein the third dose, which is a combination of the first dose and the second dose, is a dose capable of exhibiting an analgesic effect on pain; Its purpose is to provide its use as a central function improving drug.
  • the GIRK channel inhibitor compound is a group consisting of cloperastine, cloperastine hydrochloride, cloperastine fendizoate, calamiphen hydrochloride, caramifen ethanedisulfonate, tipradine hydrochloride, tipepidine hibenzate, tipepidine citrate and isoaminyl citrate. It aims at providing the central function improving drug in pain which is the at least 1 sort (s) of compound chosen from these, and its use.
  • the present invention provides, as a preferred embodiment thereof, a central function improving drug in pain and its use, wherein the narcotic analgesic is a strong opioid analgesic such as morphine or a weak opioid analgesic such as codeine. It is aimed.
  • the narcotic analgesic is a strong opioid analgesic such as morphine or a weak opioid analgesic such as codeine. It is aimed.
  • the present invention provides a central function-improving drug for pain, in which a GIRK channel inhibitor compound and a narcotic analgesic are both active ingredients, the first dose of the GIRK channel inhibitor compound,
  • the present invention provides a central function-improving drug in pain and a use thereof as a central function-improving drug, wherein the third dose combined with the second dose of the narcotic analgesic is a dose capable of exhibiting an analgesic effect on pain.
  • the first dose of the GIRK channel inhibitor compound is generally 2.5 mg / kg body weight to 40 kg mg / kg body weight, preferably 5 mg / kg body weight to 40 kg mg / kg body weight
  • the second dose of the narcotic analgesic is generally 0.05 mg / kg body weight to 0.3 kg mg / kg body weight, preferably 0.1 mg / kg body weight to 0.3 kg mg / kg body weight
  • the third dose is generally Provides a drug for improving central function in pain and its use, comprising 0.05 mg / kg body weight to 2.5 mg / kg body weight, preferably 0.1 mg / kg body weight to 2.5 mg / kg body weight.
  • the GIRK channel inhibitor compound comprises cloperastine, cloperastine hydrochloride, cloperastine fendizoate, calamifen hydrochloride, caramifen ethanedisulfonate, tipradine hydrochloride, tipepidine hibenzate, tipepidine citrate and isoaminyl citrate.
  • a central function improving drug in pain which is at least one compound selected from the group, and a use thereof.
  • the narcotic analgesic is a pain in which the narcotic analgesic is a strong opioid analgesic such as morphine, diamorphine, phenazosin, betidine, bubrenorphine, nalbuphine, or a weak opioid analgesic such as codeine, dihydrocodeine, pentazocine, naloxone. Providing a central function-improving drug and use thereof.
  • a strong opioid analgesic such as morphine, diamorphine, phenazosin, betidine, bubrenorphine, nalbuphine, or a weak opioid analgesic such as codeine, dihydrocodeine, pentazocine, naloxone.
  • the central function improving drug in pain contains, as active ingredients, a GIRK channel inhibitory compound such as tipepidine and the narcotic analgesic such as morphine, which have been used as an antitussive agent for many years in the field of children. Since it is a drug, it is a drug that can improve the central function by the pain improving action in the treatment of pain.
  • the figure which shows the analgesic effect of the combined administration of tipepidine and morphine by the acetic acid rising method The figure which shows the analgesic effect of tipepidine single administration by an acetic acid rising method.
  • the figure which shows the analgesic effect of morphine single administration by an acetic acid rising method The figure which shows the result which compared the analgesic effect of morphine single administration by an acetic acid rising method, ethanol single administration, and morphine / ethanol combined administration.
  • the drug for improving central function in pain is a drug containing a compound having a GIRK channel activation current inhibitory action (GIRK channel inhibitory compound) and a narcotic analgesic as an active ingredient and having few side effects,
  • GIRK channel inhibitory compound a compound having a GIRK channel activation current inhibitory action
  • narcotic analgesic as an active ingredient and having few side effects
  • the third dose is characterized by comprising a third dose capable of producing an analgesic effect on pain when the first dose and the second dose are combined.
  • the compound having a GIRK channel activation current inhibitory action that can be used in the present invention is a compound that can suppress the intracellular GIRK channel activation current, and includes, for example, cloperastine, cloperastine hydrochloride, cloperastine fendizoate, and calamifen hydrochloride. , Calamiphene ethanedisulfonate, eprazinone hydrochloride, tipepidine hibenzate, tipepidine citrate and isoaminyl citrate, and these compounds can be used alone or in combination of two or more.
  • narcotic analgesics include strong opioid analgesics such as morphine, diamorphine, phenazosin, betidine, bubrenorphine, nalbuphine, and weak opioid analgesics such as codeine, dihydrocodeine, pentazocine, naloxone, etc. Two or more kinds can be used in combination.
  • the first dose of the GIRK channel inhibitor compound is a dose that does not exhibit an analgesic effect on pain by itself, but is combined with the second dose of the narcotic analgesic.
  • the dose can be changed depending on the physical condition such as the age and weight of the patient to be administered, the administration form and the disease state, etc., for example, generally 2.5 mg / kg body weight to 40 mg / kg body weight, preferably 5 mg It should be between 40 kg / kg body weight and 40 kg / kg body weight.
  • the second dose of narcotic analgesic alone is a dose that does not exhibit an analgesic effect on pain by itself, but can be exerted an analgesic effect on pain by combining with the first dose of a GIRK channel inhibitor compound. Need to be a good dose.
  • the dose can also vary depending on the physical condition such as the age and weight of the patient to be administered, the administration form and the pathological condition, etc., for example, generally 0.05 mg / kg body weight to 0.3 kg mg / kg body weight, preferably 0.1 kg It should be between / kg body weight and 0.3kg / kg body weight.
  • the third dose which is the combination of the first dose of the GIRK channel inhibitor compound and the second dose of the narcotic analgesic, needs to be a dose that can exert an analgesic effect on pain.
  • the dose can be changed depending on the physical condition such as the age and weight of the patient to be administered, the administration form and the disease state, etc.
  • the third dose is generally 0.05 mg / kg body weight. It should be ⁇ 2.5 mg / kg body weight, preferably 0.1 mg / kg body weight to 2.5 mg / kg body weight.
  • the central function improving drug of the present invention is a combination containing a third dose that exhibits an analgesic effect on pain by appropriately combining the first dose of the GIRK channel inhibitor compound and the second dose of the narcotic analgesic. Can be dispensed. However, in some cases, the first dose of the GIRK channel-inhibiting compound and the second dose of the narcotic analgesic can be administered separately, for a total volume of the third dose. Such dosage forms are also encompassed by the present invention.
  • the central function improving drug according to the present invention is administered orally (including sublingual administration) or parenterally.
  • drug forms include tablet candy, capsule candy, fine candy candy, pill candy, troche candy, infusion candy, injection candy, suppository candy, ointment candy, patch and the like.
  • the central function-improving drug of the present invention is administered as an infusion into a living body, it is possible to use physiological saline mixed with other water-soluble additives and chemicals as necessary.
  • additives added to water include nutrients such as alkali metal ions such as potassium and magnesium, lactic acid, various amino acids, fats, glucose, fructose, saccharose and other carbohydrates, vitamins A, B, C, Examples include vitamins such as D, phosphate ions, chloride ions, hormones, plasma proteins such as albumin, polymer polysaccharides such as dextrin and hydroxyethyl starch, and the like.
  • the concentration of the compound in such an aqueous solution is preferably in the range of 10 ⁇ 7 M to 10 ⁇ 5 M.
  • the central function improving drug according to the present invention can also be administered to a living body as a solid agent.
  • solid agents include powders, fine granules, granules, microcapsules, tablets and the like. Among such solid preparations, it is preferable that the tablet is preferably easy to swallow.
  • a filler and a binder for forming a tablet known ones such as oligosaccharides can be used. It is preferable that the tablet has a diameter of 2 to 10 mm and a thickness of 1 to 5 mm. Moreover, you may mix and use with another therapeutic agent.
  • additives can be added to the solid agent.
  • additives include stabilizers, surfactants, solubilizers, plasticizers, sweeteners, antioxidants, flavoring agents, coloring agents, preservatives, inorganic fillers, and the like.
  • anionic surfactants such as higher fatty acid soap, alkyl sulfate ester salt, polyoxyethylene alkyl ether sulfate salt, acyl N-methyl taurate salt, alkyl ether phosphate ester salt, N-acyl amino acid salt;
  • Cationic surfactants such as alkyltrimethylammonium chloride, dialkyldimethylammonium chloride, benzalkonium chloride, alkyldimethylaminoacetic acid betaine, alkylamidodimethylaminoacetic acid betaine, 2-alkyl-N-carboxy-N-hydroxyimidazolinium betaine
  • Nonionic surfactants such as amphoteric surfactants, polyoxyethylene types, polyhydric alcohol ester types, and ethylene oxide / propylene oxide block copolymers are available, but are not limited thereto.
  • Examples of the inorganic filler to be blended for the purpose of improving swallowing properties include talc, mica, titanium dioxide and the like.
  • Examples of the stabilizer include adipic acid and ascorbic acid.
  • Examples of the solubilizer include surfactants such as sucrose fatty acid ester and stearyl alcohol, asparagine, arginine and the like.
  • Examples of the sweetener include aspartame, amateur, licorice, fennel and the like.
  • suspending agent examples include carboxyvinyl polymer, the antioxidant includes ascorbic acid, the flavoring agent includes sugar flavor, and the pH adjusting agent includes sodium citrate.
  • the central function improving drug according to the present invention is usually administered in the body in a range of 1 to 40 mg, preferably 10 to 20 mg, 3 times a day.
  • Example 1 This example is an experiment showing the expression of an analgesic effect when used in combination at a dose at which the analgesic effect of tipepidine does not appear and at a dose at which the analgesic effect of morphine does not appear.
  • This experiment was performed using the “acetic acid rising test” method, which is a general method for evaluating analgesic activity. This method is a method of counting the number of rising reactions of a mouse (sagging and kinking reaction) that appear when acetic acid is administered within a certain period of time. This test determines analgesic activity when a compound is administered and the frequency decreases.
  • mice Male mice (26-45 g) (Kudo Co., Ltd.) were subcutaneously administered with morphine hydrochloride (0.05-0.3 mg / kg) (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.), and 10 minutes later, chipepidine citrate (2.5 mg / kg kg) (Mitsubishi Tanabe Seiyaku) was administered intraperitoneally. Then, acetic acid (1%) (WAKO) was intraperitoneally administered 20 minutes later, and the rising frequency was measured for 10 minutes after 5 minutes. In order to eliminate the subjective factor, the experimenter and the measurer were different from each other.
  • Morphine hydrochloride and tipepidine citrate were dissolved in physiological saline (0.9%), and acetic acid was dissolved in ultrapure water. Morphine hydrochloride was administered at a volume of 5 ml / kg and tipepidine citrate and acetic acid at a volume of 10 ml / kg. As a result, the combination of morphine hydrochloride (0.1 and 0.3 mg / kg) and tipepidine citrate (2.5 mg / kg) showed a significant decrease in the number of rising (FIG. 1).
  • This experimental example is a comparative example showing analgesic effect by administration of tipepidine alone.
  • ddY strain Male mice 26-45 g (Kudo Co., Ltd.) were administered ipepidine citrate (2.5-40 mg / kg) (Mitsubishi Tanabe) intraperitoneally. Then, 20 minutes later, acetic acid (1%) (WAKO) was administered intraperitoneally, and after 5 minutes, the number of rising was measured for 10 minutes.
  • Tipepidine citrate was dissolved in saline (0.9%) Acetic acid was dissolved in ultrapure water Tipipedin citrate and acetic acid were administered in a volume of 10 ml / kg Tipepidine citrate (5-40 mg / kg) showed a significant decrease in the number of risings, but 2.5 mg / kg did not show a significant decrease (FIG. 2).
  • This experimental example is a comparative example showing the analgesic effect by morphine single administration.
  • Morphine hydrochloride (0.05-0.3 mg / kg) (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) was subcutaneously administered to ddY male mice (26-45 g) (Kudo Co., Ltd.). Then, acetic acid (1%) (WAKO) was intraperitoneally administered 30 minutes after that, and the rising frequency was measured for 10 minutes from 5 minutes later, in order to eliminate subjective factors.
  • the morphine hydrochloride was dissolved in physiological saline (0.9%), the acetic acid was dissolved in ultrapure water, and the morphine hydrochloride was administered in a volume of 5 ml / kg. Morphine hydrochloride (0.3 mg / kg) showed a significant decrease in the number of risings, but 0.05 and 0.1 mg / kg did not show a significant decrease (FIG. 3).
  • Example 2 In this example, the combined use effect when ethanol / morphine was used in combination with ethanol, which is supposed to affect the GIRK channel, was examined.
  • the test consisted of a group in which neither ethanol nor morphine was administered (control), a group in which only ethanol was administered (hereinafter referred to as Et + / mor-), a group in which only morphine was administered (hereinafter referred to as Et- / mor +), ethanol,
  • the mice were randomly classified into 4 groups, which were administered with morphine (hereinafter referred to as Et + / mor +).
  • the mice classified into each group are male ddY mice (30 to 37 g).
  • Example 2 two types of tests were performed: a first test with a small amount of ethanol to be administered and a second test with a large amount of ethanol to be administered.
  • the amount of ethanol administered to mice in the group receiving ethanol is 0.1 g / kg.
  • the amount of ethanol administered to the mice in the group to which ethanol is administered is 1.0 g / kg.
  • the first test and the second test in Example 2 were performed using a common protocol that differs only in the amount of ethanol to be administered. That is, morphine (0.1 mg / kg) was subcutaneously administered to mice in groups other than the control group, and after 10 minutes, 0.1 g / kg in the first test and the second test in the Et + / mor ⁇ group and the Et + / mor + group. Then, 1.0 g / kg ethanol was administered intraperitoneally.
  • FIG. 4 shows the results of the first test. As a result of the significance test performed at the time of data analysis of the first test, no significant difference (p ⁇ 0.05) was observed between any groups.
  • Subcutaneous administration of morphine 0.1 mg / kg is a dose that does not show an analgesic effect as can be seen from the fact that there is no significant difference between the control group and FIG.
  • this dose of morphine and 0.1 g / kg ethanol were combined (Et + / mor + group)
  • the analgesic effect of morphine was not enhanced. That is, with 0.1 g / kg of ethanol, no synergistic effect was observed due to the combined use.
  • FIG. 5 shows the result of further examination on the combined use effect with 1.0 g / kg ethanol in the second test. Since the control group in the second test is the same as the control group in the first test, the graph of the control group in FIG. 5 is omitted. No significant difference (p ⁇ 0.05) was observed between any groups in the results of the significant difference test performed during the data analysis of the second test.
  • tipepidine can effectively prevent analgesia at a lower dose compared to ethanol, as well as prevent harmful effects caused by a large dose of ethanol. It was considered a thing.
  • the central function-improving drug according to the present invention is a dose of a GIRK channel inhibitory compound and a narcotic analgesic, while each of the GIRK channel inhibitory compound and the narcotic analgesic alone cannot produce an analgesic effect on pain. It is useful as a central function improving drug capable of improving the central function in pain because it can exert an analgesic effect in pain due to the synergistic effect of combining the two. In particular, a narcotic analgesic alone is useful as a central function improving drug with very few side effects because it only applies a dose that does not exhibit an analgesic effect on pain.

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Abstract

　GIRKチャンネル活性化電流抑制作用を有する化合物（GIRKチャンネル抑制化合物）と麻薬性鎮痛薬とを有効成分として含有する疼痛における中枢機能改善薬を提供すること。　この発明に係る疼痛における中枢機能改善薬は、チぺピジンなどのGIRKチャンネル抑制化合物とモルヒネなどの麻薬性鎮痛薬とからなり、GIRKチャンネル抑制化合物がそれ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現しない用量であり、また麻薬性鎮痛薬もそれ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現しない用量であるが、これらの用量を合わせると疼痛における中枢機能を改善することができ、かつ、副作用が少ない薬剤である。

Description

疼痛における中枢機能改善薬
　この発明は、疼痛における中枢機能改善薬に関するものであり、更に詳細には、GIRKチャンネル活性化電流抑制作用を有するGIRKチャンネル活性化電流抑制化合物と麻薬性鎮痛薬とを有効成分とする疼痛における中枢機能改善薬に関するものである。
　癌をはじめとする多くの疾患に付随する疼痛は、それ自体が種々の疾患や回復の遅延をもたらすため、臨床において大きな問題である。我が国では、WHO式３段階除痛ラダ―の普及などによってモルヒネを初めとする麻薬性鎮痛薬が積極的に使用されはじめ、投与量の増加も試みられているが、その副作用や依存が問題視されている。
　そこで、近年では、麻薬性鎮痛剤の低用量化の要請に応えるべく、抗うつ薬や抗けいれん薬などの既存の鎮痛補助薬を併用して疼痛に対する鎮痛効果を発揮できる併用療法が推進されているが、効果や鎮痛補助薬自体の副作用などの面でまだまだ不十分であり、実現されていない。そのため、現在では、副作用が少なくかつ強力な鎮痛補助薬の登場が求められている。
　本発明者らは、過去２０数年にわたる中枢性鎮咳薬に関する研究の結果、鎮咳薬であるチペピジン（tipepidine）がGタンパク質共役型内向き整流性カリウムイオンチャンネル（以下、「GIRKチャンネル」ともいう）を抑制することを既に報告している（非特許文献１）。
　さらに、本発明者らは、長年に亘る研究成果を、このGIRKチャンネル活性化電流を抑制する作用を有するGIRKチャンネル抑制化合物を活性成分として含有する、うつ病や治療抵抗性うつ病などの気分障害または感情障害の治療薬（特許文献１）、注意欠陥・多動性障害の治療薬（特許文献２）、治療薬のない脳硬塞に伴う排尿障害を改善する薬剤（特許文献３）、環境化学物質に起因する脳機能障害の機能改善薬（特許文献４）、および排尿障害治療薬（特許文献５）として特許出願をしている。
　ところで、GIRKチャンネルは、心筋などに加えて脳内に広く分布し、様々な受容体と共役していて、この共役する受容体を介して、活性化され、細胞の興奮性を抑制する作用に関与していることが知られている。このGIRKチャンネル活性は細胞内の様々な要因により調節を受けていることも知られている。またGIRKチャンネルは、セロトニン（５-HT）やノルアドレナリンなどの様々な神経伝達物質受容体と共役しており、例えば5-HT1A受容体やアドレナリンα2受容体をそれぞれ刺激するセロトニンやノルアドレナリンにより活性化されることが知られている。
　そこで、本発明者らは、酢酸ライジング法（鎮痛評価法）によって、販売から半世紀経っても特に小児領域で咳止め薬として使用されていて、GIRKチャンネル活性化電流を抑制するチペピジンが鎮痛様作用を有するか否かを調べたところ、チペピジンは有意に酢酸ライジング回数を減少させた。さらに本薬物および麻薬性鎮痛薬であるモルヒネを、それぞれ単独では鎮痛作用効果を発現しない用量で併用したところ、有意に鎮痛様作用を発現することを見出した。この結果より、チペピジンは、モルヒネの低用量化を実現できる、新規鎮痛補助薬候補物質と成り得ることが示唆される。したがって、この発明は、この知見に基づいて完成するに至った。
特開２００９－２２７６３１ ＷＯ２００７／０３７２５８ ＷＯ２００５／０８４７０９ ＷＯ２００７／１３９１５３ 特開２００７－２０４３６６
Takahama, K., et al., Handb. Exp. Pharmacol. 2009:219-240
　この発明は、GIRKチャンネル活性化電流抑制作用を有する化合物（以下、「GIRKチャンネル抑制化合物」ともいう）と、麻薬性鎮痛薬が有効成分である疼痛における中枢機能改善薬（以下、単に「中枢機能改善薬」ともいう）であって、該GIRKチャンネル抑制化合物の用量がそれ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現できない第１用量であり、また該麻薬性鎮痛薬の用量がそれ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現できない第２用量であるが、該第１用量と該第２用量を合わせた第３用量は疼痛に対する鎮痛作用効果を発現可能な用量であることからなる疼痛における中枢機能改善薬およびその中枢機能改善薬としての用途を提供することを目的としている。
　この発明は、その好ましい態様として、GIRKチャンネル抑制化合物が、クロペラスチン、塩酸クロペラスチン、フェンジゾ酸クロペラスチン、塩酸カラミフェン、エタンジスルフォン酸カラミフェン、塩酸エプラジノン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジンおよびクエン酸イソアミニルからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である疼痛における中枢機能改善薬およびその用途を提供することを目的としている。
　この発明は、その好ましい態様として、麻薬性鎮痛薬が、モルヒネ等の強オピオイド鎮痛剤またはコデイン等の弱オピオイド鎮痛剤などであることからなる疼痛における中枢機能改善薬およびその用途を提供することを目的としている。
　上記目的を達成するために、この発明は、GIRKチャンネル抑制化合物と、麻薬性鎮痛薬とが共に有効成分である疼痛における中枢機能改善薬であって、該GIRKチャンネル抑制化合物の第１用量と該麻薬性鎮痛薬の第２用量を合わせた第３用量が疼痛に対する鎮痛作用効果を発現可能な用量であることからなる疼痛における中枢機能改善薬およびその中枢機能改善薬としての用途を提供する。
　この発明は、その好ましい態様として、該GIRKチャンネル抑制化合物の第１用量が、一般には2.5 ｍｇ/ｋｇ体重～40 ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは5 ｍｇ/ｋｇ体重～40 ｍｇ/ｋｇ体重であり、また該麻薬性鎮痛薬の第２用量が、一般には0.05 ｍｇ/ｋｇ体重～0.3 ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは 0.1  ｍｇ/ｋｇ体重～0.3 ｍｇ/ｋｇ体重であり、さらに該第３用量が、一般には0.05 ｍｇ/ｋｇ体重～2.5 ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは0.1 ｍｇ/ｋｇ体重～2.5 ｍｇ/ｋｇ体重であることからなる疼痛における中枢機能改善薬およびその用途を提供する。
　この発明は、その好ましい態様として、該GIRKチャンネル抑制化合物が、クロペラスチン、塩酸クロペラスチン、フェンジゾ酸クロペラスチン、塩酸カラミフェン、エタンジスルフォン酸カラミフェン、塩酸エプラジノン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジンおよびクエン酸イソアミニルからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である疼痛における中枢機能改善薬およびその用途を提供する。
　この発明は、その好ましい態様として、該麻薬性鎮痛薬が、モルヒネ、ジアモルヒネ、フェナゾシン、ベチジン、ブブレノルフィン、ナルブフィン等の強オピオイド鎮痛薬またはコデイン、ジヒドロコデイン、ペンタゾシン、ナロキソン等の弱オピオイド鎮痛剤である疼痛における中枢機能改善薬およびその用途を提供する。
　この発明に係る疼痛における中枢機能改善薬は、長年小児領域で鎮咳薬として使用されている副作用が極めて少ないチペピジンなどのGIRKチャンネル抑制化合物と、モルヒネなどの麻薬性鎮痛剤とを有効成分として含有する薬剤であることから、疼痛の治療に当たって疼痛改善作用により中枢機能が改善できる薬剤である。
酢酸ライジング法によるチペピジンとモルヒネとの併用投与の鎮痛効果を示す図。 酢酸ライジング法によるチペピジン単独投与の鎮痛効果を示す図。 酢酸ライジング法によるモルヒネ単独投与の鎮痛効果を示す図。 酢酸ライジング法によるモルヒネ単独投与ならびにエタノール単独投与と、モルヒネ／エタノール併用投与の鎮痛効果を比較した結果を示す図。 酢酸ライジング法によるモルヒネ単独投与ならびにエタノール単独投与、およびモルヒネ／エタノール併用投与の鎮痛効果を比較した結果を示す図。
　この発明に係る疼痛における中枢機能改善薬は、GIRKチャンネル活性化電流抑制作用を有する化合物（GIRKチャンネル抑制化合物）と、麻薬性鎮痛剤とを有効成分として含有する副作用が少ない薬剤であって、該GIRKチャンネル抑制化合物の用量がそれ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現しない第１用量であり、また該麻薬性鎮痛薬の用量がそれ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現しない第２用量であるが、該第１用量と該第２用量を合わせると疼痛に対する鎮痛作用効果を発現可能な第３用量からなることを特徴とする。
　この発明において使用可能なGIRKチャンネル活性化電流抑制作用を有する化合物は、細胞内のGIRKチャンネル活性化電流を抑制することができる化合物であって、例えば、クロペラスチン、塩酸クロペラスチン、フェンジゾ酸クロペラスチン、塩酸カラミフェン、エタンジスルフォン酸カラミフェン、塩酸エプラジノン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジンおよびクエン酸イソアミニルから選択することができ、これらの化合物は有効成分として単独でもまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。
　また、麻薬性鎮痛薬としては、例えば、モルヒネ、ジアモルヒネ、フェナゾシン、ベチジン、ブブレノルフィン、ナルブフィン等の強オピオイド鎮痛薬またはコデイン、ジヒドロコデイン、ペンタゾシン、ナロキソン等の弱オピオイド鎮痛剤などが挙げられ、単独でもまたは２種以上を組み合わせて使用することもできる。
　さらに、この発明の中枢機能改善薬においては、GIRKチャンネル抑制化合物の第１用量は、それ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現しない用量であるが、麻薬性鎮痛薬の第２用量と合わせることによって、疼痛に対する鎮痛作用効果を発現可能な用量である必要がある。その用量にしても、投与対象の患者の年齢、体重等の身体状態、投与形態や病態などによって変えることができ、例えば、一般には2.5 ｍｇ/ｋｇ体重～40 ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは5 ｍｇ/ｋｇ体重～40 ｍｇ/ｋｇ体重であるのがよい。
　同様に、麻薬性鎮痛薬の第２用量は、それ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現しない用量であるが、GIRKチャンネル抑制化合物の第１用量と合わせることによって、疼痛に対する鎮痛作用効果を発現可能な用量である必要がある。その用量にしても、投与対象の患者の年齢、体重等の身体状態、投与形態や病態などによって変えることができ、例えば、一般には0.05 ｍｇ/ｋｇ体重～0.3 ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは0.1  ｍｇ/ｋｇ体重～0.3 ｍｇ/ｋｇ体重であるのがよい。
　さらに、GIRKチャンネル抑制化合物の第１用量と麻薬性鎮痛薬の第２用量とを合わせた第３用量は、疼痛に対する鎮痛作用効果を発現可能な用量である必要がある。また、その用量にしても、投与対象の患者の年齢、体重等の身体状態、投与形態や病態などによって変えることができ、例えば、一般にはさらに該第３用量が、一般には0.05 ｍｇ/ｋｇ体重～2.5 ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは0.1 ｍｇ/ｋｇ体重～2.5 ｍｇ/ｋｇ体重であるのがよい。
　また、この発明の中枢機能改善薬は、GIRKチャンネル抑制化合物の第１用量と麻薬性鎮痛薬の第２用量とを適宜合わせて疼痛に対する鎮痛作用効果を発現する第３用量を含有する合剤として調剤することができる。しかし、場合によっては、GIRKチャンネル抑制化合物の第１用量と麻薬性鎮痛薬の第２用量とを別個に単独に合計容量が第３用量になるように投与することもできる。このような投与形態もこの発明に包含されるものとする。
　この発明に係る中枢機能改善薬は、経口的（舌下投与を含む）または非経口的に投与される。このような薬剤の形態としては、錠剤 、カプセル剤 、細粒剤 、丸剤 、トローチ剤 、輸液剤 、注射剤 、坐剤 、軟膏剤 、貼付剤等を挙げることができる。
　この発明の中枢機能改善薬を輸液剤として生体内に投与する際には、生理食塩水に、必要に応じて他の水溶性の添加剤、薬液を配合したものを用いることができる。このような水に添加される添加剤としては、カリウム、マグネシウム等のアルカリ金属イオン、乳酸、各種アミノ酸、脂肪、グルコース、フラクトース、サッカロース等の糖質等の栄養剤、ビタミンA、Ｂ、C、D等のビタミン類、リン酸イオン、塩素イオン、ホルモン剤、アルブミン等の血漿蛋白、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ等の高分子多糖類等を挙げることができる。このような水溶液における化合物の濃度は、10-7Mから10-5Mの濃度の範囲とすることが好ましい。
　この発明による中枢機能改善薬はまた、固形剤として生体に投与することができる。固形剤としては、粉末、細粒、顆粒、マイクロカブセル、錠剤等を挙げることができる。このような固形剤の中では、好ましくは嚥下しやすい錠剤の形状をしていることが好ましい。
　錠剤を形成するための充填剤、粘結剤としては公知のもの、例えばオリゴ糖等を使用することが出来る。錠剤の直径は２～１０ｍｍ、厚さは１～５ｍｍの範囲にあることが好ましい。また、他の治療薬と混合して使用してもよい。
　固形剤には通常用いられる種々の添加剤を配合することができる。このような添加剤としては、例えば、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、甘味剤、抗酸化剤、着香剤、着色剤、保存剤、無機充填剤等を挙げることができる。
　界面活性剤としては、高級脂肪酸石鹸、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アシルＮ－メチルタウリン塩、アルキルエーテルリン酸エステル塩、Ｎ－アシルアミノ酸塩等のアニオン界面活性剤；塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム等のカチオン界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルアミドジメチルアミノ酢酸ベタイン、２－アルキル－Ｎ－カルボキシ－Ｎ－ヒドロキシイミダゾリニウムベタイン等の両性界面活性剤、ポリオキシエチレン型、多価アルコールエステル型、エチレンオキシド・プロピレンオキシドブロック共重合体等の非イオン界面活性剤があるが、これらに限定されるものではない。
　嚥下性等の改良等の目的のため配合される無機充填剤としては、例えば、タルク、マイカ、二酸化チタン等を挙げることができる。
　安定剤としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸等を挙げることができる。可溶化剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール等の界面活性剤、アスパラギン、アルギニン等を挙げることができる。甘味剤として、アスパルテーム、アマチャ、カンソウ等、ウイキョウ等を挙げることができる。
　懸濁化剤としては、カルボキシビニルポリマー等を、抗酸化剤としては、アスコルビン酸等を、着香剤としては、シュガーフレーバー等を、ｐＨ調整剤としてはクエン酸ナトリウム等を挙げることができる。
　この発明による中枢機能改善薬は、通常１回１～４０mg、好ましくは１０mg～２０mg、１日３回までの範囲で体内に投与するのがよい。
　以下の実施例によりこの発明を更に詳しく説明するが、この発明はこれらの実施例によって一切限定されるものではない。
〔実施例１〕
　本実施例は、チペピジンの鎮痛作用効果の発現しない用量とモルヒネの鎮痛作用効果の発現しない用量で併用した時の鎮痛作用効果の発現を示す実験である。この実験は、一般的な鎮痛活性評価法である、「酢酸ライジング試験」方法を用いて行った。この方法は、酢酸を投与した際に現れる、マウスのライジング反応（腹が垂れ、身体をよじる反応）の回数を一定時間内でカウントする方法である。この試験は、ある化合物を投与し、その回数が減少した時、鎮痛活性ありと判定する。ddY系 雄性マウス(26-45 g)（九動株式会社）に、塩酸モルヒネ　(0.05-0.3 mg/kg)（大日本住友製薬）を皮下投与し、その１０分後にクエン酸チペピジン(2.5 mg/kg) （田辺三菱製薬）を腹腔内投与した。そして、その20分後に酢酸(1%)（WAKO）腹腔内投与し、その5分後からライジング回数を10分間測定した。測定は、主観的要素を排除するために、実験者と測定者は別の者で行った。塩酸モルヒネおよびクエン酸チペピジンは、生理食塩水(0.9 %)で溶解し、酢酸は、超純水にて溶解した。塩酸モルヒネは5 ml/kg、クエン酸チペピジンおよび酢酸は、10 ml/kgの容量で投与した。その結果、塩酸モルヒネ (0.1 および0.3 mg/kg)とクエン酸チペピジン (2.5 mg/kg)の併用によって、有意なライジング回数の減少を示した（図１）。
〔比較例１〕
　本実験例は、チペピジン単独投与による鎮痛効果を示す比較例である。
ddY系 雄性マウス(26-45 g)（九動株式会社）に、クエン酸チペピジン(2.5 -40 mg/kg)（田辺三菱製薬）を腹腔内投与した。そして、その20分後に酢酸(1%)（WAKO]を腹腔内投与し、その5分後からライジング回数を10分間測定した。測定は、主観的要素を排除するために、実験者と測定者は別の者で行った。クエン酸チペピジンは、生理食塩水(0.9 %)で溶解した。酢酸は、超純水にて溶解した。クエン酸チペピジンおよび酢酸は、10 ml/kgの容量で投与した。クエン酸チペピジン (5 -40 mg/kg)によって有意なライジング回数の減少を示した。しかし、2.5 mg/kgでは、有意な減少を示さなかった（図２）。
〔比較例２〕
　本実験例は、モルヒネ単独投与による鎮痛効果を示す比較例である。
ddY系 雄性マウス(26-45 g)（九動株式会社）に、塩酸モルヒネ　(0.05-0.3 mg/kg)（大日本住友製薬）を皮下投与した。そして、その3０分後に酢酸(1%)（WAKO]を腹腔内投与し、その5分後からライジング回数を10分間測定した。測定は、主観的要素を排除するために、実験者と測定者は別の者で行った。塩酸モルヒネは、生理食塩水(0.9 %)で溶解し、酢酸は、超純水にて溶解した。塩酸モルヒネは5 ml/kgの容量で投与した。その結果、塩酸モルヒネ(0.3 mg/kg)によって有意なライジング回数の減少を示した。しかし、0.05および0.1 mg/kgでは、有意な減少を示さなかった（図３）。
〔実施例２〕
　本実施例では、GIRKチャネルに影響を与えるとされているエタノールを用いて、エタノール／モルヒネとの併用投与した場合の併用効果を調べた。
　試験は、エタノールとモルヒネのいずれも投与しない（コントロール）群、エタノールのみ投与した群（以下、Et+/mor-と示す）、モルヒネのみ投与した群（以下、Et-/mor+と示す）、エタノールとモルヒネとの両方を投与した群（以下、Et+/mor+と示す）の４群にマウスを無作為に分類して行った。各群に分類されたマウスはいずれも雄性ddYマウス(30～37g)である。
　また、本実施例２では、投与するエタノールの量が少ない第１試験と、投与するエタノールの量が多い第２試験との２種の試験を行った。第１試験においてエタノールを投与する群のマウスに投与されたエタノールの量は0.1g/kgである。また、第２試験においてエタノールを投与する群のマウスに投与されたエタノールの量は1.0g/kgである。
　また、本実施例２における第１試験及び第２試験は、投与するエタノールの量のみが異なる共通のプロトコルで実施された。すなわち、コントロール群以外の群のマウスにモルヒネ（0.1 mg/kg）を皮下投与し、１０分後にEt+/mor-群及びEt+/mor+群に対し、第１試験では0.1g/kg、第２試験では1.0g/kgのエタノールを腹腔内に投与した。
　そして、その２０分後に全ての群のマウスに対して１％酢酸溶液を0.1 ml/10g、腹腔内に投与し、酢酸投与５分後から１０分間のライジングの回数を数えた。その結果を図４および図５に示す。
　図４は第１試験における結果を示している。本第１試験のデータ解析時に行った有意差検定の結果、いずれの群間においても有意差(p<0.05)は見られなかった。
　モルヒネ0.1 mg/kgの皮下投与（例えば、Et+/mor-群）は、コントロール群との群間有意差がないことからも分かるように鎮痛効果を示さない用量であるが、図４からも分かるように、この用量のモルヒネと、0.1g/kgのエタノールとを併称した場合（Et+/mor+群）であっても、モルヒネの鎮痛効果は増強されなかった。すなわち、0.1ｇ/kgのエタノールでは、併用による相乗効果は見られなかった。
　次に、第２試験において1.0g/kgのエタノールとの併用効果について更に検討した結果を図５に示す。なお、第２試験におけるコントロール群は、第１試験におけるコントロール群と同じであるため、図５におけるコントロール群のグラフは省略している。本第２試験のデータ解析時に行った有意差検定の結果でも、いずれの群間においても有意差(p<0.05)は見られなかった。
　図５において、Et-/mor+群と、Et+/mor+群とを比較すると、Et+/mor+群は、Et-/mor+群に比して若干のライジング回数の減少が認められた。このことから、エタノールの増量により、鎮痛効果がわずかに増強される可能性は否定できない。しかしながら、これらの群間においても有意差(p<0.05)はなく、また、投与したエタノールの1.0g/kgという用量は極めて大用量であることから、モルヒネの鎮痛効果増強のための併用物質としては非現実的であると考えられる。
　一方、これらの結果を踏まえると、チペピジンは、大用量のエタノールによる弊害を防止可能であることは勿論のこと、エタノールに比して、より低用量で効果的に鎮痛増強効果を生起可能であるものと考えられた。
　この発明に係る中枢機能改善薬は、GIRKチャンネル抑制化合物と、麻薬性鎮痛剤をそれぞれそれ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現できない用量でありながら、GIRKチャンネル抑制化合物と麻薬性鎮痛剤との用量を合わせることによる相乗効果により疼痛における鎮痛効果を奏することができることから、疼痛における中枢機能を改善することができる中枢機能改善薬として有用である。また、特に、麻薬性鎮痛薬をそれ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現しない用量しか適用しないことから、副作用が非常少ない中枢機能改善薬として有用である。

Claims (5)

  1. 　GIRKチャンネル活性化電流抑制作用を有するGIRKチャンネル抑制化合物と麻薬性鎮痛薬とからなる疼痛における中枢機能改善薬であって、GIRKチャンネル抑制化合物の用量がそれ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現しない第１用量であり、また麻薬性鎮痛薬の用量がそれ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現しない第２用量であるが、第１用量と第２用量とを合わせると疼痛に対する鎮痛作用効果を発現可能な第３用量からなることを特徴とする疼痛における中枢機能改善薬。
  2. 　請求項１に記載の中枢機能改善薬であって、GIRKチャンネル抑制化合物の第１用量が2.5 ｍｇ/ｋｇ体重～40 ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは5 ｍｇ/ｋｇ体重～40 ｍｇ/ｋｇ体重であり、また該麻薬性鎮痛薬の第２用量が、一般には0.05 ｍｇ/ｋｇ体重～0.3 ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは 0.1  ｍｇ/ｋｇ体重～0.3 ｍｇ/ｋｇ体重であり、さらに該第３用量が、一般には0.05 ｍｇ/ｋｇ体重～2.5 ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは0.1 ｍｇ/ｋｇ体重～2.5 ｍｇ/ｋｇ体重であることを特徴とする中枢機能改善薬。
  3. 　請求項１または２に記載の中枢機能改善薬であって、GIRKチャンネル活性化電流抑制化合物が、クロペラスチン、塩酸クロペラスチン、フェンジゾ酸クロペラスチン、塩酸カラミフェン、エタンジスルフォン酸カラミフェン、塩酸エプラジノン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、およびクエン酸イソアミニルからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であることを特徴とする中枢機能改善薬。
  4. 　請求項１ないし３のいずれか１項に記載の中機能改善薬であって、麻薬性鎮痛薬が、モルヒネ、ジアモルヒネ、フェナゾシン、ベチジン、ブブレノルフィンおよびナルブフィンからなる群から選ばれるすくなくとも１種の強オピオイド鎮痛薬またはコデイン、ジヒドロコデイン、ペンタゾシンおよびナロキソンからなる群から選ばれる少なくとも１種の弱オピオイド鎮痛剤であることを特徴とする中枢機能改善薬。
  5. 　GIRKチャンネル活性化電流抑制作用を有するGIRKチャンネル抑制化合物と、麻薬性鎮痛薬を、それぞれそれ単独では疼痛に対する鎮痛作用効果を発現しない用量を熊合わせて疼痛における中枢機能改善薬として使用することを特徴とする疼痛における中枢機能改善薬としての用途。
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