CN107445823B - 一种3，4，5-三甲氧基苯乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3，4，5‑三甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征为将预热的3，4，5‑三甲氧基苯甲醛、相转移催化剂和氯仿与预热的碱性溶液混合后通入微通道反应器中反应，将反应液的水相用浓盐酸调PH，降温析晶得3，4，5‑三甲氧基扁桃酸或其盐；然后与碘化钠加入极性非质子溶剂中，预热后与三甲基氯硅烷输入管式反应器中得反应溶液；反应溶液与有机酸混合及将锌粉与极性非质子溶剂混合后通入微通道反应器中反应得反应液；将反应液降温析晶，过滤并洗涤滤饼，合并滤液和洗液，蒸出溶剂，再真空干燥得到成品3，4，5‑三甲氧基苯乙酸。本发明所具有的优点为安全性高、污染小、成本低、收率高及能连续化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3，4，5-三甲氧基苯乙酸的制备方法，尤其涉及一种利用微通道反应装置和管式反应装置的3，4，5-三甲氧基苯乙酸的制备方法。
背景技术
3，4，5-三甲氧基苯乙酸是合成新型肌松药米库氯铵的重要中间体；市场上对于3，4，5-三甲氧基苯乙酸的需求量也比较大。关于其制备的方法有如下几种：
（1）、氰化法：方法中使用3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，经过硼氢化物还原、氯化得到苄氯结构后，再与氰化物反应得到3，4，5-三甲氧基苯乙腈，后者经过碱水解后，得到目标化合物；[J]. European Journal of Medicinal Chemistry , 2010 , 45 (1): 11-18；
（2）、氧化法：方法中使用3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，经过wittig 反应，盐酸酸化后使用CrO3氧化，得到目标化合物；[J]. Org. Lett. , 2006 , 8(18)： 3951-3954；
（3）、氰醇法：方法中使用3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，经过氰化钠氰化得到2-（3，4，5-三甲氧基苯基）-2-羟基乙腈后，再经过水解、还原，得到目标化合物；[J]. J AmChem Soc. 1950, 72(7): 1414-1421；
（4）、格式法：方法中使用3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，经过硼氢化物还原、氯化得到苄氯结构后，制成格氏试剂与干冰反应，得到目标化合物；[J]. Chin Pham J. 2007,42(11): 807-811；
（5）、卡宾法：方法中使用3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，与二氯卡宾反应得到3，4，5-三甲氧基扁桃酸，再还原，得到目标化合物；CN101402555 [P]. 2009-04-08。
上述的方法在实际生产运用中存在着一些不足：
（1）、方法1中使用剧毒的氰化钠或氰化钾，同时生成的中间体氰苄及异氰苄，伴随着恶臭，对操作环境造成严重污染，废水较多、污染严重，生产费用高；
（2）、方法2中需要使用大量的膦试剂及铬试剂，产生大量的废水，对环境污染大，生产费用高；
（3）、方法3中使用剧毒的氰化钠或氰化钾，对操作环境造成严重污染，废水较多、污染严重，生产费用高；
（4）、方法4中需要高真空精馏，且格式反应的无水要求比较严格，同时，此方法的收率很低；
（5）、方法5中制备3，4，5-三甲氧基扁桃酸现有工艺过程中伴随着Cannizzaro歧化反应的发生，收率较低,纯化损失较大。
发明内容
针对以上缺点，本发明的目的在于提供一种安全性高、污染小、成本低、收率高及能连续化生产的3，4，5-三甲氧基苯乙酸的制备方法。
本发明的技术内容为，一种3，4，5-三甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征为它包括如下步骤
（1）、将3，4，5-三甲氧基苯甲醛、相转移催化剂和氯仿混合后预热到30～70℃得预热的氯仿混合液，将预热的氯仿混合液与预热到50～90℃的碱性溶液通过微混合器混合后通入微通道反应器中反应2～15分钟得反应液，反应温度为30～70℃； 将反应液静止分层，取水相，将水相用浓盐酸调PH至1～2，再降温至0～10℃保温析晶1～3小时，抽滤，滤饼烘干得3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐；
其中相转移催化剂为季铵盐类催化剂、冠醚类催化剂、季铵碱类催化剂或聚醚类催化剂；
3，4，5-三甲氧基苯甲醛与相转移催化剂的质量比为1.0∶0.05～1.0∶0.35；
3，4，5-三甲氧基苯甲醛与氯仿的质量比为1.0：0.88～1.0：4.38；
碱性溶液中的碱为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、Na3PO4或K3PO4，碱性溶液的质量浓度为20～50％，3，4，5-三甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶10；
（2）、将上述制得的3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与碘化钠加入极性非质子溶剂中，然后预热到30～70℃得预热的极性非质子溶剂混合液，将预热的极性非质子溶剂混合液与三甲基氯硅烷输入管式反应器中反应5～20分钟得2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液，反应温度为30～70℃；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与碘化钠的摩尔比为1.0：1.0～1.0：1.5；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与极性非质子溶剂的质量比为1.0：1.0～1：3.0；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与三甲基氯硅烷的摩尔比为1.0：1.0～1.0：1.5；
（3）、将步骤（2）制得的2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液与有机酸混合得有机酸混合液，将锌粉与极性非质子溶剂混合得锌粉混合液，将有机酸混合液与锌粉混合液混合后通入微通道反应器中反应5.0～10.0分钟得反应液，反应温度为60～100℃；
将反应液降温析晶，然后过滤得滤饼，用二氯甲烷洗涤滤饼2～3次，每次二氯甲烷用量为3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐重量的0.5～2.0倍，合并滤液和洗液，合并液用质量浓度为 5%的NaHCO3溶液洗涤，NaHCO3溶液用量为3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐重量的2.0～5.0倍；然后加入无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠用量为3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐重量的0.5～2.0倍，蒸出溶剂，再真空干燥得到成品3，4，5-三甲氧基苯乙酸；
其中有机酸为对甲基苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸或丙酸，3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与有机酸的摩尔比为1.0：0.5～1.0：2.0；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与锌粉的摩尔比为1.0：1.0～1.0：5.0；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与极性非质子溶剂的质量比为1.0：0.5～1.0：1.0。
在上述一种3，4，5-三甲氧基苯乙酸的制备方法的步骤（1）中，氯仿混合液的预热温度优选为50～60℃，碱性溶液的预热温度优选为60～70℃，微通道反应器的反应时间优选为2～10分钟，更优选为3分钟，反应温度优选为50～60℃；碱性溶液的质量浓度优选为40～50%；3，4，5-三甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为1∶2～1∶5，优选为1∶2.5；季铵盐类催化剂优选为四丁基氯化铵（TBAC）、四丁基溴化铵(TBAB)、四乙基氯化铵(TEAC)、四乙基溴化铵(TEAB)、三乙基丁基溴化铵(TEBB)、三辛基甲基氯化铵(TOMA)、三乙基苄基氯化铵(TEBA)、十六烷基三乙基溴化铵(CTMAB)、四甲基氯化铵或四丁基氯化铵；更优选四丁基氯化铵（TBAC）、四丁基溴化铵(TBAB)或十六烷基三乙基溴化铵(CTMAB)；3，4，5-三甲氧基苯甲醛与相转移催化剂的质量比为1.0∶0.06～1.0∶0.1；3，4，5-三甲氧基苯甲醛与氯仿的质量比优选为1.0：1.5～1.0：2.5；氯仿混合液输入微混合器的质量流量为5～30g/min；碱性溶液输入微混合器的质量流量为4.5～15g/min。
在上述一种3，4，5-三甲氧基苯乙酸的制备方法的步骤（2）中，预热的极性非质子溶剂混合液的预热温度优选为40～50℃；管式反应器中反应时间优选为8～15分钟，反应温度优选为40～50℃；
极性非质子溶剂优选为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与极性非质子溶剂的质量比优选为1：2；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸与碘化钠的摩尔比优选为1.0：1.2；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸与三甲基氯硅烷的摩尔比优选为1.0：1.2；
预热的极性非质子溶剂混合液输入管式反应器的质量流速为5～60g/min，三甲基氯硅烷输入管式反应器的质量流速为2～15g/min。
在上述一种3，4，5-三甲氧基苯乙酸的制备方法的步骤（3）中，微通道反应器的反应温度优选为70～80℃，反应时间优选为7.0～9.0分钟；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与有机酸的摩尔比优选为1.0：0.5～1.0：1.0，更优选为1.0:0.8；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与锌粉的摩尔比优选为1.0：1.0～1.0：3.0，更优选为1.0:2.0；
极性非质子溶剂优选为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与极性非质子溶剂的质量比优选为1.0：0.6～1.0：0.9，更优选为1.0：0.8；
有机酸混合液输入微通道反应器的质量流速为4.0～10g/min，锌粉混合液输入微通道反应器的质量流速为0.5～5g/min。
本发明与现有技术相比所具有的优点为：
（1）、本发明使用微通道反应器和管式反应器进行反应，通过控制各原料间的配比和流量，使原料及中间体先后在微通道反应器和管式反应器充分反应，所得反应液流出液经过简单提纯后得到；整个工艺过程可以在短时间内完成，大幅缩短了反应时间，减少能源消耗，提高了产能；
（2）、本发明使用3，4，5-三甲氧基苯甲醛的氯仿溶液和碱性水溶液在微通道反应器中充分反应，经过简单后处理后，得到的中间体纯度高，收率达到80%～95%；成品3，4，5-三甲氧基苯乙酸的收率达到90-95%，纯度达到94.0-98.5%；
（3）、本发明的方法所采用的设备简单，生产操作简便，提高了操作的安全性能。
总之，本发明工艺路线简洁，反应速度快，不但能够提高工作效率和生产能力，还确保了生产操作安全性，节约了生产成本，通过本发明的工艺方法，制备的3，4，5-三甲氧基苯乙酸的纯度很高，两步总收率在75.0%以上。
具体实施方式
实施例1：（1）、在溶器A中加入氯仿103.0g、3，4，5-三甲氧基苯甲醛39.2g(0.2moL,1.0eq)和四丁基氯化铵3.2g，加毕搅拌加热至55℃；在溶器B中加入水30.0g和氢氧化钠24.0g(0.6moL,3.0eq)，加毕搅拌加热至60℃；溶器A和溶器B中的溶液分别通过泵A和泵B打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应3分钟得反应液，微通道反应器中的反应为温度为50℃；泵A和泵B的打料速度分别为24.2g/min和9.0g/min；收集反应液，将反应液静止分层，取水相，将水相用浓盐酸调PH至1～2，再降温至0～10℃保温析晶2小时，抽滤，滤饼烘干得3，4，5-三甲氧基扁桃酸42.6g，产率88.0%，HPLC纯度96.5%；
（2）、在溶器C中加入步骤（1）中制得的3，4，5-三甲氧基扁桃酸24.2g（0.1mol，1.0e.q）、碘化钠15.0g（0.1mol，1.0e.q）与 N,N-二甲基甲酰胺24.2g（1.0W/W），搅拌预热至50℃；在溶器D中加入三甲基氯硅烷10.9g（0.1mol，1.0e.q）；溶器C和溶器D中的溶液分别通过泵C和泵D输入50cm管式反应器中反应5.5分钟得2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液，反应温度为50℃；泵C和泵D的泵入速度分别为11.5g/min和2.0g/min；
（3）、在溶器E中分别加入步骤（2）中制得的2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液、乙酸4.8g（0.8e.q）；在溶器F中加入锌粉13.0g（0.2mol，2.0e.q）、N,N-二甲基甲酰胺19.4g（0.8W/W），用搅拌器搅拌成均匀状态；溶器E和溶器F中的溶液分别通过泵E和泵F打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应8分钟，反应温度为80℃；泵E和泵F的加料速度分别为6.0g/min和2.5g/min；收集反应液，将反应液降温析晶，然后过滤得滤饼，用二氯甲烷洗涤滤饼3次，每次二氯甲烷用量为35g，合并滤液和洗液，合并液用100g质量浓度为 5%的NaHCO3溶液洗涤，然后加入20g无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，真空干燥得到成品3，4，5-三甲氧基苯乙酸20.6g，收率91.0%，HPLC纯度97.0%。
实施例2：（1）、在溶器A中加入氯仿120.0g、3，4，5-三甲氧基苯甲醛39.2g(0.2moL,1.0eq)和四丁基溴化铵4.0g，加毕搅拌加热至60℃；在溶器B中加入水30.0g和氢氧化钠24.0g(0.6moL,3.0eq)，加毕搅拌加热至60℃；溶器A和溶器B中的溶液分别通过泵A和泵B打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应4分钟得反应液，微通道反应器中的反应为温度为60℃；泵A和泵B的打料速度分别为24.2g/min和6.8g/min；收集反应液，将反应液静止分层，取水相，将水相用浓盐酸调PH至1～2，再降温至0～10℃保温析晶2小时，抽滤，滤饼烘干得3，4，5-三甲氧基扁桃酸40.2g，产率83.0%，HPLC纯度97.0%；
（2）、在溶器C中加入步骤（1）中制得的3，4，5-三甲氧基扁桃酸24.2g（0.1mol，1.0e.q）、碘化钠15.0g（0.1mol，1.0e.q）与二甲亚砜24.2g（1.0W/W），搅拌预热至50℃；在溶器D中加入三甲基氯硅烷10.9g（0.1mol，1.0e.q）；溶器C和溶器D中的溶液分别通过泵C和泵D输入50cm管式反应器中反应5.5分钟得2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液，反应温度为50℃；泵C和泵D的泵入速度分别为11.5g/min和2.0g/min；
（3）、在溶器E中分别加入步骤（2）中制得的2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液、乙酸4.8g（0.8e.q）；在溶器F中加入锌粉13.0g（0.2mol，2.0e.q）、二甲亚砜19.4g（0.8W/W），用搅拌器搅拌成均匀状态；溶器E和溶器F中的溶液分别通过泵E和泵F打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应8分钟，反应温度为80℃；泵E和泵F的加料速度分别为6.0g/min和2.5g/min；收集反应液，将反应液降温析晶，然后过滤得滤饼，用二氯甲烷洗涤滤饼3次，每次二氯甲烷用量为35g，合并滤液和洗液，合并液用100g质量浓度为5%的NaHCO3溶液洗涤，然后加入20g无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，真空干燥得到成品3，4，5-三甲氧基苯乙酸20.3g，收率90.0%，HPLC纯度94.0%。
实施例3：（1）、在溶器A中加入氯仿100.0g、3，4，5-三甲氧基苯甲醛39.2g(0.2moL,1.0eq)和四丁基溴化铵7.8g，加毕搅拌加热至60℃；在溶器B中加入水74.0g和氢氧化钠32.0g(0.8moL,3.0eq)，加毕搅拌加热至60℃；溶器A和溶器B中的溶液分别通过泵A和泵B打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应5分钟得反应液，微通道反应器中的反应为温度为60℃；泵A和泵B的打料速度分别为14.7g/min和10.6g/min；收集反应液，将反应液静止分层，取水相，将水相用浓盐酸调PH至1～2，再降温至0～10℃保温析晶2小时，抽滤，滤饼烘干得3，4，5-三甲氧基扁桃酸39.2g，产率81.0%，HPLC纯度97.1%；
（2）、在溶器C中加入步骤（1）中制得的3，4，5-三甲氧基扁桃酸24.2g（0.1mol，1.0e.q）、碘化钠15.0g（0.1mol，1.0e.q）与乙腈48.4g（2.0W/W），搅拌预热至50℃；在溶器D中加入三甲基氯硅烷10.9g（0.1mol，1.0e.q）；溶器C和溶器D中的溶液分别通过泵C和泵D输入50cm管式反应器中反应7.5分钟得2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液，反应温度为50℃；泵C和泵D的泵入速度分别为30.0g/min和3.7g/min；
（3）、在溶器E中分别加入步骤（2）中制得的2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液、乙酸4.8g（0.8e.q）；在溶器F中加入锌粉13.0g（0.2mol，2.0e.q）、乙腈19.4g（0.8W/W），用搅拌器搅拌成均匀状态；溶器E和溶器F中的溶液分别通过泵E和泵F打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应8分钟，反应温度为80℃；泵E和泵F的加料速度分别为6.0g/min和1.9g/min；收集反应液，将反应液降温析晶，然后过滤得滤饼，用二氯甲烷洗涤滤饼3次，每次二氯甲烷用量为35g，合并滤液和洗液，合并液用100g质量浓度为 5%的NaHCO3溶液洗涤，然后加入20g无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，真空干燥得到成品3，4，5-三甲氧基苯乙酸21.0g，收率93.0%，HPLC纯度97.5%。
实施例4：（1）、在溶器A中加入氯仿103.0g、3，4，5-三甲氧基苯甲醛39.2g(0.2moL,1.0eq)和四丁基溴化铵3.2g，加毕搅拌加热至60℃；在溶器B中加入水74.0g和氢氧化钠32.0g(0.8moL,3.0eq)，加毕搅拌加热至60℃；溶器A和溶器B中的溶液分别通过泵A和泵B打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应4.5分钟得反应液，微通道反应器中的反应为温度为60℃；泵A和泵B的打料速度分别为16.3g/min和11.8g/min；收集反应液，将反应液静止分层，取水相，将水相用浓盐酸调PH至1～2，再降温至0～10℃保温析晶2小时，抽滤，滤饼烘干得3，4，5-三甲氧基扁桃酸39.0g，产率80.6%，HPLC纯度97.2%；
（2）、在溶器C中加入步骤（1）中制得的3，4，5-三甲氧基扁桃酸24.2g（0.1mol，1.0e.q）、碘化钠18.0g（0.12mol，1.2e.q）与乙腈48.4g（2.0W/W），搅拌预热至50℃；在溶器D中加入三甲基氯硅烷13.1g（0.12mol，1.2e.q）；溶器C和溶器D中的溶液分别通过泵C和泵D输入50cm管式反应器中反应10分钟得2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液，反应温度为50℃；泵C和泵D的泵入速度分别为30.0g/min和4.3g/min；
（3）、在溶器E中分别加入步骤（2）中制得的2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液、乙酸4.8g（0.8e.q）；在溶器F中加入锌粉13.0g（0.2mol，2.0e.q）、乙腈19.4g（0.8W/W），用搅拌器搅拌成均匀状态；溶器E和溶器F中的溶液分别通过泵E和泵F打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应8分钟，反应温度为80℃；泵E和泵F的加料速度分别为6.0g/min和1.8g/min；收集反应液，将反应液降温析晶，然后过滤得滤饼，用二氯甲烷洗涤滤饼3次，每次二氯甲烷用量为35g，合并滤液和洗液，合并液用100g质量浓度为 5%的NaHCO3溶液洗涤，然后加入20g无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，真空干燥得到成品3，4，5-三甲氧基苯乙酸21.5g，收率94.0%，HPLC纯度97.9%。
实施例5：（1）、在溶器A中加入氯仿130.0g、3，4，5-三甲氧基苯甲醛39.2g(0.2moL,1.0eq)和四丁基溴化铵7.8g，加毕搅拌加热至65℃；在溶器B中加入水74.0g和氢氧化钠32.0g(0.8moL,3.0eq)，加毕搅拌加热至60℃；溶器A和溶器B中的溶液分别通过泵A和泵B打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应5分钟得反应液，微通道反应器中的反应为温度为65℃；泵A和泵B的打料速度分别为17.7g/min和10.6g/min；收集反应液，将反应液静止分层，取水相，将水相用浓盐酸调PH至1～2，再降温至0～10℃保温析晶2小时，抽滤，滤饼烘干得3，4，5-三甲氧基扁桃酸39.0g，产率80.6%，HPLC纯度97.2%；
（2）、在溶器C中加入步骤（1）中制得的3，4，5-三甲氧基扁桃酸24.2g（0.1mol，1.0e.q）、碘化钠18.0g（0.12mol，1.2e.q）与乙腈48.4g（2.0W/W），搅拌预热至50℃；在溶器D中加入三甲基氯硅烷13.1g（0.12mol，1.2e.q）；溶器C和溶器D中的溶液分别通过泵C和泵D输入50cm管式反应器中反应10分钟得2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液，反应温度为50℃；泵C和泵D的泵入速度分别为40.0g/min和5.8g/min；
（3）、在溶器E中分别加入步骤（2）中制得的2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液、乙酸4.8g（0.8e.q）；在溶器F中加入锌粉13.0g（0.2mol，2.0e.q）、乙腈19.4g（0.8W/W），用搅拌器搅拌成均匀状态；溶器E和溶器F中的溶液分别通过泵E和泵F打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应8分钟，反应温度为80℃；泵E和泵F的加料速度分别为6.0g/min和1.8g/min；收集反应液，将反应液降温析晶，然后过滤得滤饼，用二氯甲烷洗涤滤饼3次，每次二氯甲烷用量为35g，合并滤液和洗液，合并液用100g质量浓度为 5%的NaHCO3溶液洗涤，然后加入20g无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，真空干燥得到成品3，4，5-三甲氧基苯乙酸21.5g，收率95.0%，HPLC纯度98.5%。
实施例6：（1）、在溶器A中加入氯仿103.0g、3，4，5-三甲氧基苯甲醛39.2g(0.2moL,1.0eq)和四丁基氯化铵3.2g，加毕搅拌加热至55℃；在溶器B中加入水28.0g和氢氧化钾28.0g(0.6moL,3.0eq)，加毕搅拌加热至55℃；溶器A和溶器B中的溶液分别通过泵A和泵B打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应4分钟得反应液，微通道反应器中的反应为温度为55℃；泵A和泵B的打料速度分别为18.2g/min和7.0g/min；收集反应液，将反应液静止分层，取水相，将水相用浓盐酸调PH至1～2，再降温至0～10℃保温析晶2小时，抽滤，滤饼烘干得3，4，5-三甲氧基扁桃酸41.2g，产率85.0%，HPLC纯度97.1%；
（2）、在溶器C中加入步骤（1）中制得的3，4，5-三甲氧基扁桃酸24.2g（0.1mol，1.0e.q）、碘化钠18.0g（0.12mol，1.2e.q）与乙腈48.4g（2.0W/W），搅拌预热至50℃；在溶器D中加入三甲基氯硅烷13.1g（0.12mol，1.2e.q）；溶器C和溶器D中的溶液分别通过泵C和泵D输入50cm管式反应器中反应10分钟得2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液，反应温度为50℃；泵C和泵D的泵入速度分别为40.0g/min和5.8g/min；
（3）、在溶器E中分别加入步骤（2）中制得的2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液、乙酸4.8g（0.8e.q）；在溶器F中加入锌粉13.0g（0.2mol，2.0e.q）、乙腈19.4g（0.8W/W），用搅拌器搅拌成均匀状态；溶器E和溶器F中的溶液分别通过泵E和泵F打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应8分钟，反应温度为80℃；泵E和泵F的加料速度分别为6.0g/min和1.8g/min；收集反应液，将反应液降温析晶，然后过滤得滤饼，用二氯甲烷洗涤滤饼3次，每次二氯甲烷用量为35g，合并滤液和洗液，合并液用100g质量浓度为 5%的NaHCO3溶液洗涤，然后加入20g无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，真空干燥得到成品3，4，5-三甲氧基苯乙酸20.2g，收率90.0%，HPLC纯度94.0 %。
实施例7：（1）、在溶器A中加入氯仿120.0g、3，4，5-三甲氧基苯甲醛39.2g(0.2moL,1.0eq)和四丁基溴化铵6.4g，加毕搅拌加热至60℃；在溶器B中加入水42.0g和氢氧化钾28.0g(0.6moL,3.0eq)，加毕搅拌加热至60℃；溶器A和溶器B中的溶液分别通过泵A和泵B打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应5分钟得反应液，微通道反应器中的反应为温度为60℃；泵A和泵B的打料速度分别为16.6g/min和7.0g/min；收集反应液，将反应液静止分层，取水相，将水相用浓盐酸调PH至1～2，再降温至0～10℃保温析晶2小时，抽滤，滤饼烘干得3，4，5-三甲氧基扁桃酸钾45.5g，产率81.2%，HPLC纯度97.3%；
（2）、在溶器C中加入步骤（1）中制得的3，4，5-三甲氧基扁桃酸钾28.0g（0.1mol，1.0e.q）、碘化钠15.0g（0.1mol，1.0e.q）与乙腈48.4g（2.0W/W），搅拌预热至50℃；在溶器D中加入三甲基氯硅烷10.9g（0.1mol，1.0e.q）；溶器C和溶器D中的溶液分别通过泵C和泵D输入50cm管式反应器中反应7.5分钟得2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液，反应温度为50℃；泵C和泵D的泵入速度分别为30.0g/min和7.5g/min；
（3）、在溶器E中分别加入步骤（2）中制得的2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液、乙酸4.8g（0.8e.q）；在溶器F中加入锌粉13.0g（0.2mol，2.0e.q）、乙腈19.4g（0.8W/W），用搅拌器搅拌成均匀状态；溶器E和溶器F中的溶液分别通过泵E和泵F打入微混合器中混合后输入微通道反应器中反应8分钟，反应温度为80℃；泵E和泵F的加料速度分别为6.0g/min和1.9g/min；收集反应液，将反应液降温析晶，然后过滤得滤饼，用二氯甲烷洗涤滤饼3次，每次二氯甲烷用量为40g，合并滤液和洗液，合并液用100g质量浓度为 5%的NaHCO3溶液洗涤，然后加入30g无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，真空干燥得到成品3，4，5-三甲氧基苯乙酸21.0g，收率93.0%，HPLC纯度97.5%。
Claims (3)
1.一种3，4，5-三甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征为它包括如下步骤：
（1）、将3，4，5-三甲氧基苯甲醛、相转移催化剂和氯仿混合后预热到30～70℃得预热的氯仿混合液，将预热的氯仿混合液与预热到50～90℃的碱性溶液通过微混合器混合后通入微通道反应器中反应2～15分钟得反应液，反应温度为30～70℃； 将反应液静止分层，取水相，将水相用浓盐酸调PH至1～2，再降温至0～10℃保温析晶1～3小时，抽滤，滤饼烘干得3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐；
氯仿混合液输入微混合器的质量流量为5～30g/min；碱性溶液输入微混合器的质量流量为4.5～15g/min；
其中相转移催化剂为季铵盐类催化剂、冠醚类催化剂、季铵碱类催化剂或聚醚类催化剂；
3，4，5-三甲氧基苯甲醛与相转移催化剂的质量比为1.0:0.05～1.0:0.35；
3，4，5-三甲氧基苯甲醛与氯仿的质量比为1.0:0.88～1.0:4.38；
碱性溶液中的碱为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、Na3PO4或K3PO4，碱性溶液的质量浓度为20～50％，3，4，5-三甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为1.0:1.0～1.0:10；
（2）、将上述制得的3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与碘化钠加入极性非质子溶剂中，然后预热到30～70℃得预热的极性非质子溶剂混合液，将预热的极性非质子溶剂混合液与三甲基氯硅烷输入管式反应器中反应5～20分钟得2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液，反应温度为30～70℃；
预热的极性非质子溶剂混合液输入管式反应器的质量流速为5～60g/min，三甲基氯硅烷输入管式反应器的质量流速为2～15g/min；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与碘化钠的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.5；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与极性非质子溶剂的质量比为1.0:1.0～1:3.0；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与三甲基氯硅烷的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.5；
（3）、将步骤（2）制得的2-（三甲基硅氧基）-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）乙酸溶液与有机酸混合得有机酸混合液，将锌粉与极性非质子溶剂混合得锌粉混合液，将有机酸混合液与锌粉混合液混合后通入微通道反应器中反应5.0～10.0分钟得反应液，反应温度为60～100℃；将反应液降温析晶，然后过滤得滤饼，用二氯甲烷洗涤滤饼2～3次，每次二氯甲烷用量为3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐重量的0.5～2.0倍，合并滤液和洗液，合并液用质量浓度为5%的NaHCO3溶液洗涤，NaHCO3溶液用量为3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐重量的2.0～5.0倍；然后加入无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠用量为3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐重量的0.5～2.0倍，蒸出溶剂，再真空干燥得到成品3，4，5-三甲氧基苯乙酸；
其中有机酸为对甲基苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸或丙酸，3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与有机酸的摩尔比为1.0:0.5～1.0:2.0；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与锌粉的摩尔比为1.0:1.0～1.0:5.0；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与极性非质子溶剂的质量比为1.0:0.5～1.0:1.0；
有机酸混合液输入微通道反应器的质量流速为4.0～10g/min，锌粉混合液输入微通道反应器的质量流速为0.5～5g/min。
2.根据权利要求1所述的一种3，4，5-三甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征为：
在步骤（1）中氯仿混合液的预热温度为50～60℃，碱性溶液的预热温度为60～70℃，微通道反应器的反应时间为2～10分钟，反应温度为50～60℃；碱性溶液的质量浓度为40～50%；3，4，5-三甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为1:2～1:5；
季铵盐类催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、三乙基丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵、四甲基氯化铵或四丁基氯化铵；
3，4，5-三甲氧基苯甲醛与相转移催化剂的质量比为1.0:0.06～1.0:0.1；
3，4，5-三甲氧基苯甲醛与氯仿的质量比优选为1.0:1.5～1.0:2.5；
在步骤（2）中预热的极性非质子溶剂混合液的预热温度为40～50℃；管式反应器中反应时间为8～15分钟，反应温度为40～50℃；
极性非质子溶剂为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与极性非质子溶剂的质量比为1:2；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸与碘化钠的摩尔比为1.0:1.2；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸与三甲基氯硅烷的摩尔比为1.0:1.2；
在步骤（3）中微通道反应器的反应温度为70～80℃，反应时间为7.0～9.0分钟；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与有机酸的摩尔比为1.0:0.5～1.0:1.0；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与锌粉的摩尔比为1.0:1.0～1.0:3.0；
极性非质子溶剂为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与极性非质子溶剂的质量比为1.0:0.6～1.0:0.9。
3.根据权利要求1所述的一种3，4，5-三甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征为：
在步骤（1）中微通道反应器的反应时间为3分钟，3，4，5-三甲氧基苯甲醛与碱的摩尔比为1:2.5；季铵盐类催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或十六烷基三乙基溴化铵；
在步骤（3）中3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与有机酸的摩尔比为1.0:0.8；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与锌粉的摩尔比为1.0:2.0；
3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与极性非质子溶剂的质量比为1.0:0.8。
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| CN101274888A (zh) * | 2008-05-06 | 2008-10-01 | 中国科学院广州化学研究所 | 一种双或多甲氧基取代苯乙酸的制备方法 |
| CN101402555A (zh) * | 2008-09-02 | 2009-04-08 | 中国科学院广州化学研究所 | 一种(z)-3＇-羟基-3,4,4＇,5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法 |
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