CN112552159A - 一种布洛芬杂质n的制备方法 - Google Patents

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CN112552159A CN202011458153.2A CN202011458153A CN112552159A CN 112552159 A CN112552159 A CN 112552159A CN 202011458153 A CN202011458153 A CN 202011458153A CN 112552159 A CN112552159 A CN 112552159A
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张亮
李方林
彭锦安
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Abstract

本发明提供一种布洛芬杂质N的制备方法，属于药物杂质标准品的制备技术领域，包括以下步骤：步骤1：式1示化合物与溴乙酸乙酯在催化剂和第一碱的作用下发生偶联反应得到式2所示化合物；步骤2：式2所示化合物在第二碱的作用下与碘甲烷发生取代反应得到式3所示化合物；步骤3：式3所示化合物在第三碱的作用下水解得到布洛芬杂质N。本发明方法具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高的优点，制备得到的布洛芬杂质N的纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为布洛芬杂质N标准品，应用于布洛芬杂质N的定性、定量研究和检测，对布洛芬原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。

Description

一种布洛芬杂质N的制备方法
技术领域
本发明属于药物杂质标准品的制备技术领域，具体涉及一种布洛芬杂质N的制备方法。
背景技术
布洛芬(Ibuprofen，式Ⅰ)，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，中文别名拔怒风，是一种临床上广泛使用的非甾体抗炎药，属于芳基烷酸类药物。布洛芬可作为阿司匹林的替代品，具有更强的解热、消炎和镇痛作用，主要用于感冒、风湿和类风湿关节炎等疾病中炎症和疼痛的控制，而副作用却比阿司匹林小很多。欧洲药典、英国药典、美国药典、药典、中国药典均收载了布洛芬这一品种，对其有关物质的测定也做了详细的阐述。布洛芬原料药或制剂中已报道的杂质有18种，包括，杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q和R。杂质对药品的质量控制十分重要，许多国家在药品质量研究指导中对药品杂质研究提出明确的技术要求，在进行质量研究时要得到其杂质标准品。
布洛芬杂质N（式Ⅱ），化学名为2-（4-乙基苯基）丙酸，是布洛芬的同分异构体，也是欧洲药典（EP）规定的杂质，对该杂质的制备和研究对布洛芬原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义。
Figure 357998DEST_PATH_IMAGE001
，
Figure 71876DEST_PATH_IMAGE002
专利CN102199085A公布了一种布洛芬杂质N的合成方法，该方法以2-氯丙酸乙酯与乙苯在无水氯化铝作用下发生傅-克反应，得到中间产物2-（4-乙基苯基）丙酸乙酯；然后水解中间产物得到布洛芬杂质N。合成技术路线如下：
Figure 648351DEST_PATH_IMAGE003
该方法第二步采用了傅-克烷基化反应，可能存在位置异构的副反应，使用该反应不可能定向地合成中间体2-（4-乙基苯基）丙酸乙酯。且由于2-（4-乙基苯基）丙酸由于位阻原因，反应较为困难，从而导致合成布洛芬杂质N的收率及纯度较低。
由此可见，设计高效的、定向的、专一化的合成布洛芬杂质N的方法，减少副产物生成，提高产物收率，是整个制备过程研究的关键，而现有技术并不能得到满足。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、的布洛芬杂质N的制备方法。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种布洛芬杂质N的制备方法，包括以下步骤：
Figure 574719DEST_PATH_IMAGE004
；
Figure 389091DEST_PATH_IMAGE005
；
Figure 211553DEST_PATH_IMAGE006
；
步骤1：式1示化合物与溴乙酸乙酯在催化剂和第一碱的作用下发生偶联反应得到化合物2所示化合物；
步骤2：式2所示化合物在第二碱的作用下与碘甲烷发生取代反应得到化合物3所示化合物；
步骤3：式3所示化合物在第三碱的作用下水解得到布洛芬杂质N。
本发明方法具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、环保的优点，制备得到的布洛芬杂质N的纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为布洛芬杂质N标准品，应用于布洛芬杂质N的定性、定量研究和检测，对布洛芬原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
优选的，步骤1中，化合物1与溴乙酸乙酯的摩尔比为1：1.5-5。
优选的，步骤1中，催化剂为Pd(PPh3)4和Cu2O，它们与化合物1的摩尔比为1:1:40~20。
优选的，步骤1中，所述的第一碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.2~2.0:1。
优选的，步骤1中还包括反应的温度为70~100℃。
优选的，步骤2中，所述的第二碱为氢化钠、双三甲基硅基胺基锂、二异丙基胺基锂、正丁基锂中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~1.2:1。
优选的，步骤2中，化合物2与碘甲烷的摩尔比为1：1.0-1.2。
优选的，步骤2中还包括反应的温度为-78~-40℃。
优选的，步骤3所述的第三碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~3.0:1。
优选的，步骤3还包括使用的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明方法具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、制备得到的布洛芬杂质N的纯度高，符合杂质对照品要求，可作为布洛芬杂质N标准品，应用于布洛芬杂质N的定性、定量研究和检测，对布洛芬原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
本发明采用了上述技术方案提供一种布洛芬杂质N的制备方法，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
图1是本发明实施例3中布洛芬杂质N的MS谱图；
图2是本发明实施例3中布洛芬杂质N的1HNMR谱图；
图3是本发明实施例3中布洛芬杂质N的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明允许各种修改及变形，其特定实施例进行了举例，下面进行详细说明。但并非要把本发明限定于公开的特别形态之意，相反，本发明包括与由权利要求项所定义的本发明思想一致的所有修改、均等及替代。
这些实施例只用于更具体地说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围并非限定于这些实施例，这是所属技术领域的技术人员不言而喻的。
下面用实施例来进一步说明本发明，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但本发明并不受其限制。
实施例1：中间体式2化合物的制备
往三口瓶中加入式1化合物（1.50 g, 10 mmol, 1.0 eq），Pd(PPh3)4（347 mg, 0.3mmol, 0.03eq），Cu2O（43 mg, 0.3 mmol, 0.03 eq），K2CO3（2.07 g, 15 mmol, 1.5 eq）及甲苯（20 mL），抽真空，氩气置换3次，然后搅拌升温至80℃反应18小时，TLC监测1反应完全，降至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析纯化，洗脱条件为：石油醚：乙酸乙酯=20:1，得中间体式2化合物 1.73g，收率90.2%。
实施例2：中间体式3化合物的制备
氮气保护下，往三口瓶中加入溶于干燥四氢呋喃（15 mL）的中间体2化合物（1.54g, 8 mmol, 1.0 eq），然后搅拌冷却至-78℃，缓慢滴加1.0 M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液（8.8 mL, 8.8 mmol, 1.1eq），滴加完毕继续搅拌30分钟，然后滴加溶于干燥四氢呋喃（2 mL）的CH3I（0.5 mL, 8 mmol, 1.0eq），滴加完毕继续搅拌1小时，然后恢复室温继续搅拌2小时，再降至0℃，缓慢加入饱和NH4Cl溶液（20 mL），然后用EA萃取（20 mL×3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析纯化，洗脱条件为：石油醚：乙酸乙酯=50:1，得中间体式3化合物 1.51g，收率91.5%。
实施例3：布洛芬杂质N的制备
往100 mL单口瓶中加入中间体3化合物（1.44 g, 7 mmol, 1.0 eq）及乙醇（15mL），室温搅拌下滴加溶于水（2 mL）氢氧化钠（0.56 g, 14 mmol, 2.0 eq）溶液，滴加完毕继续反应3小时，TLC监测3反应完全，用1N HCl调节pH至3~4。然后用EA萃取（20 mL×3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析纯化，洗脱条件为：二氯甲烷：甲醇：乙酸=50:1：0.1，得布洛芬杂质N 1.20 g，收率96.0%。
布洛芬杂质N的分子式：C11H14O2；
布洛芬杂质N的分子量：178.23。
采用质谱仪对合成产物布洛芬杂质N进行分析，其MS谱图如图1所示，在质谱图中，m/z=177.09的峰为布洛芬杂质N的分子离子峰M-H-,与布洛芬杂质N的分子量吻合。
采用核磁共振仪对合成产物布洛芬杂质N进行分析，其的1HNMR谱图如图2所示，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.24(s,1H), 7.14-7.20(m,4H), 3.59-3.65(q,1H), 2.54-2.60 (q,2H), 1.33-1.34(d,3H), 1.14-1.18 (t,3H)。
合成产物布洛芬杂质N纯度分析采用HPLC检测方法，HPLC检测方法的条件如下：色谱柱：Venusil MP C18 4.6×250 mm, 5μm；流速：1.0mL/min；检测波长：Sig=220 nm；进样量：5µL；柱温：35℃；流动相：A：100％甲醇；B：0.1％磷酸溶液；按表1进行梯度洗脱程序；时间：21min。图3是合成产物布洛芬杂质N的HPLC谱图，HPLC 谱图中各峰分析结果如表2，可以看出，合成产物布洛芬杂质N纯度为98.35%。
表1 流动相比例
Time(Min) A(%) B(%)
0.00 70 10
21.00 70 10
表2 HPLC 谱图中各峰分析结果
Peak# RetTime (min) Area Height Area%
1 1.908 22312 937 0.210
2 2.761 1274 377 0.012
3 2.861 2486 350 0.023
4 3.045 2942 523 0.028
5 3.201 2455 441 0.023
6 3.326 4367 730 0.041
7 4.772 2359 338 0.022
8 5.095 80015 11154 0.754
9 6.410 1105 172 0.010
10 6.722 35721 3702 0.336
11 8.558 10441966 896759 98.346
12 19.502 20570 923 0.210
Totals 10617574 916407 100.0000
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。

Claims (10)

1.一种布洛芬杂质N的制备方法，包括以下步骤：
Figure 34846DEST_PATH_IMAGE001
；
Figure 233746DEST_PATH_IMAGE002
；
Figure 699362DEST_PATH_IMAGE003
；
步骤1：式1示化合物与溴乙酸乙酯在催化剂和第一碱的作用下发生偶联反应得到化合物2所示化合物；
步骤2：式2所示化合物在第二碱的作用下与碘甲烷发生取代反应得到化合物3所示化合物；
步骤3：式3所示化合物在第三碱的作用下水解得到布洛芬杂质N。
2.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质N的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，化合物1与溴乙酸乙酯的摩尔比为1：1.5-5。
3.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质N的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，催化剂为Pd(PPh3)4和Cu2O，它们与化合物1的摩尔比为1:1:40~20。
4.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质N的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述的第一碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.2~2.0:1。
5.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质N的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，反应的温度为70~100℃。
6.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质N的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的第二碱为氢化钠、双三甲基硅基胺基锂、二异丙基胺基锂、正丁基锂中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~1.2:1。
7.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质N的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，化合物2与碘甲烷的摩尔比为1：1.0-1.2。
8.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质N的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，反应的温度为-78~-40℃。
9.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质N的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述的第三碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~3.0:1。
10.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质N的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，使用的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种。
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