CN1733718A - 光化学合成维生素d2的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机光化学合成领域，特别涉及工业光化学合成维生素D₂的方法。在氮气保护下，将麦角固醇溶于一非极性－极性溶剂混合体系中，加入抗氧剂，利用内浸上行鼓泡式大型光化学反应器与大功率的汞灯，控制光化学反应液的温度在23～30℃；采用混合溶剂保证高浓度、控制麦角固醇的转化率在35％以下、利用溶解度效应回收未反应麦角固醇作为下一次光化学反应原料，大大提高了反应物浓度，提纯过程中不需柱层析，从而得到纯度为99％以上的VD₂结晶，本发明能将维生素D₂结晶的产率提高到30％左右，且生产过程非常简便。

Description

光化学合成维生素D2的方法

技术领域

本发明属于有机光化学合成领域，特别涉及工业光化学合成维生素D₂的方法。

背景技术

维生素D₂在人、家畜等哺乳动物体内的生理作用主要是调节钙、磷代谢，促进钙、磷在肠内的吸收，也能促进肾小管对钙、磷的吸收，维持血钙、血磷在体内的平衡，促进骨质钙化和骨骼的正常发育。它作为药物和食品添加剂对防治儿童佝偻病，老年骨质疏松有重要作用。它还可作为饲料添加剂用于畜牧业。同时它还是合成许多其它药物如活性维生素D的重要原料。随着社会发展与人们生活水平的提高，维生素D₂在国内及国际市场上有良好的发展前景。

维生素D₂的合成是以麦角固醇为原料，光照一步单重态断键，热异构化反应而获得。它的原料来源非常丰富。合成中的关键一步光化学反应很难控制，光照时会发生许多次级反应，至少有包括原料在内的7个高压液相色谱可检测到异构体生成，而且其中一个副产物(速甾醇)还有毒，产物提纯十分困难。传统的光化学反应生产工艺是利用多个低功率汞灯进行长时间连续光照，限制了维生素D₂的收率，并给产品的提纯带来极大难度，我国从20世纪80年代开始有厂家建立了维生素D₂生产线进行生产，但由于光化学生产技术不过关，产品提纯困难，产率低，成本高，已纷纷转产，目前实际产量在500公斤/年左右。国内使用的维生素D₂多为进口产品。(齐继成，中国制药信息，2002，18(8)，30～32)北京化工大学承担的“发酵法生产维生素D₂”项目也是利用φ50中试制备型液相色谱分离纯化，不仅增加了生产成本，还难于放大生产规模。另外，在生产过程中所用的某些试剂对环境保护还有不良影响。据报道该化工大学开发了低压汞灯和新型氮气搅拌式光照反应器，建立了新型制备型液相色谱，并与山东东辰集团合作，已建成年产800公斤维生素D₂生产线。(齐继成，中国制药信息，2002，18(8)，30～32)。但我们实地了解在山东东辰集团并没有建成维生素D₂工业化装置。这说明我国维生素D₂生产技术亟待革新，以适应加大产品技术的开发与产品工业化进程的需要。

国际上也有众多科学家致力于光化学合成维生素D₂的研究。Eyley等人光照后得到的产物中原料∶速甾醇∶产品是1∶2∶1。要采用柱层析的办法进行分离(Eyley，S.C.；Willems，D.H.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1975，858)。Okabe等人采用两次光照的方法，在第二次光照时加入滤光片将＜340nm波长的光滤掉，并加入三重态光敏剂将速甾醇转变为预维生素D₂，产率只有46％(Okabe，M.；Sun，R.-C.；Scalone，M.；Jibilian，C.H.；Hutchings，S.D.J.Org.Chem.，1995，60，767～771)。还有其它方法，如采用单一波长的紫外光，先用254纳米波长的紫外光光照后，再加入光敏剂用350纳米的波长进行第二次光照，使第一次光照生成的速甾醇转变为预维生素D₃，得到约50％的产率。这些研究涉及的光照体系复杂，后处理麻烦，难以实现工业化(Kobayashi，T.；Yasumura，M.J.Nutr.Sci.Vitaminol.，1973，19，123～128；Sato，T.；Yamauchi，H.；Ogata，Y.，Kunii，T.；Kagei，K.；Katsui，G.；Toyoshima，S.；Yasumura，M.；Kobayashi，T.J.Nutr.Sci.Vitaminol.，1980，26，545～556；Dauben，W.G.；Phillips，R.B.J.Am.Chem.Soc.，1982，104，355～356；Dauben，W.G.；Phillips，R.B.，J.Am.Chem.Soc.，1982，104，5780～5781)。另外，麦角固醇有油水两亲性，在一般的溶剂中室温下其溶解度不超过1％，给放量生产造成困难。

还有一个制约光化学工业规模生产的原因是光化学反应器与光源的选择问题。小于10千瓦的汞灯随着瓦数的增大其输出功率基本呈线形增长，10千瓦以上的汞灯其输出功率基本不变(Pfoertner，K.H.J.Photochem.，1984，25，91～97)。以10千瓦的汞灯为例，在200～600纳米之间的输出功率为2千瓦汞灯的2倍以上。显然，大功率的汞灯对能源的利用效率要高，相应的光化学反应器的尺寸也要放大，以推动规模化光化学生产维生素D₂与其它产品。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有技术存在的问题，利用内浸上行鼓泡式大型光化学反应器与大功率的汞灯，优化反应条件，控制光化学反应副产物的生成，筛选反应溶剂，提供一种光化学合成维生素D₂的方法。

利用麦角固醇的光化学反应合成维生素D₂如下：

本发明人首先进行了麦角固醇的光化学反应动力学的实验，其反应动力学如图1所示。光反应前的HPLC分析，参看图2。

从图1动力学过程分析得到如下结论：光照反应中所生成的光化学产物预-维生素D₂会再吸光发生次级光化学反应生成副产物亮甾醇与速甾醇。若麦角固醇转化率过高，次级光化学反应生成的副产物亮甾醇与速甾醇将大大增加，还会有未知物出现，不仅大大降低了维生素D₂的产率，并且给分离提纯造成了极大困难。当麦角固醇的转化率不超过35％(以HPLC示麦角固醇的面积百分数计不超过55％)时，既可得到较高比例的光化学产物预-维生素D₂，同时副产物亮甾醇与速甾醇的浓度也可控制在较低的水平之下，得到工业化生产中最佳的比例。

本发明的光化学合成维生素D₂的方法，按如下步骤进行：

(1)麦角固醇的光照反应

将麦角固醇溶于一非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1～10∶1的混合体系中，在室温下配成浓度为2～3wt％的溶液，加入抗氧剂，麦角固醇与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2,000∶1，搅拌混合均匀，配成光化学反应液。将反应液泵入装有4千瓦或10千瓦高压汞灯的内浸上行鼓泡式大型光化学反应器中，以适当流量的氮气鼓泡，使气泡均匀，反应装置外加一个冷水套与遮光套。启动汞灯。以反应液被泵入的流速控制光照时间，并控制光化学反应液的温度在23～30℃之间。光照后的反应液流入储罐中，连续光照直至反应液通过光化学反应器光照后全部进入储罐中。光照反应转化率20～35％。

(2)回收麦角固醇

按照上述的光化学反应进行完成后，终止反应，将步骤(1)经光照后的反应液减压蒸干，加入一定量的极性溶剂，配制成浓度为20～30wt％的溶液，在-20至-15℃的条件下冷冻4～6小时，此时未反应的麦角固醇都将沉淀出来。而后将此悬浊液快速离心过滤，使未反应的麦角固醇与反应产物分离。

(3)热异构制维生素D₂粗品

向步骤(2)过滤后的反应产物滤液中加入抗氧剂，反应产物与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2,000∶1。在50～65℃下搅拌3～4小时，缓慢降温到28～35℃继续反应8～10小时，至异构化反应结束，用高压液相色谱仪测定VD₂的含量。

(4)酯化反应

将步骤(3)异构化后的溶液减压蒸干，称重，加入极性的溶剂，配成浓度为30～40wt％的溶液，用高压液相色谱仪测定各反应产物的含量(包括预维生素D₂、维生素D₂、亮甾醇和速甾醇)再加入三乙胺，其中，三乙胺与预维生素D₂、维生素D₂、亮甾醇和速甾醇的总含量的摩尔比为1.2∶1～1.3∶1，然后非常缓慢地滴加与预维生素D₂、维生素D₂、亮甾醇和速甾醇的总含量的摩尔比为1.1∶1～1.2∶1的烷基酰氯或取代的苯甲酰氯，搅拌30～60分钟，制成光化学反应产物的酯。减压蒸去溶剂，加入非极性溶剂，配成浓度为35～45wt％的溶液。用分液漏斗将此悬浊液用是悬浊液2～3倍体积的且浓度为3～7wt％的Na₂CO₃水溶液洗涤2～3遍。再用是悬浊液2～3倍体积的且浓度为10^-2N的盐酸洗涤2～3遍，洗至pH6。再用是悬浊液2～3倍体积的水洗涤2～3遍。除去水相后，即得到各光化学产物的酯。

(5)VD₂酯的重结晶

减压蒸干步骤(4)得到的溶液，加入一定量中等极性的溶剂溶解，使浓度为8～12wt％，在-20至-15℃下冷冻4～6小时结晶，抽滤后得到VD₂酯的粗品，再加入一定量中等极性的溶剂溶解，使浓度为8～12wt％，在-20至-15℃下冷冻4～6小时再次重结晶，抽滤，得到纯的VD₂酯滤饼。

(6)皂化反应及VD₂重结晶

向步骤(5)的VD₂酯滤饼中加入非极性溶剂与极性溶剂的混合溶剂进行溶解，使溶液的浓度为20～40wt％，其中，非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1～5∶1，再加入与VD₂酯的摩尔比为1.1∶1～1∶2.1的氢氧化钠，回流搅拌20～50分钟，反应结束分层后，油相用是油相2～3倍体积的水与极性溶剂的混合溶剂洗涤2～3遍，其中，水∶极性溶剂的体积比为2∶1～4∶1。然后将油相在10～20℃下减压蒸干溶剂，加入一定量中等极性的溶剂，配成浓度为6～10wt％的溶液，在-20至-15℃下结晶，可得VD₂粗品。向此粗品加入一定量中等极性的溶剂，配成浓度为6～10wt％的溶液，并加入与VD₂的摩尔比为1∶200～1∶500抗氧化剂，于-20至-15℃下再次重结晶，最后可得纯度为99％以上的VD₂结晶，总收率为30％左右。

以上各个步骤都要在氮气保护下进行。

本发明考虑到透光性、不影响单重态反应、低成本，所选用的非极性溶剂包括沸点为30～60℃或60～90℃的石油醚、环己烷、正己烷、环戊烷、戊烷或异戊烷等脂肪族溶剂。所选用的极性溶剂包括乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧杂环己烷等脂肪族溶剂。所选用的中等极性溶剂为丙酮或甲酸甲酯等。

所述的烷基酰氯包括3～5个碳的饱和烷基酰氯等。

所述的取代苯甲酰氯包括2，4二氯苯甲酰氯或3，5二硝基苯甲酰氯。

所述的抗氧化剂是2，6-二叔丁基-对甲基苯酚或2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚等。

本发明采用混合溶剂保证高浓度、控制麦角固醇的转化率在35％以下、利用溶解度效应回收未反应麦角固醇作为下一次光化学反应原料，大大提高了反应物浓度，提纯过程中不需柱层析，从而将维生素D₂结晶的产率提高到30％左右，且生产过程非常简便。

附图说明

图1.麦角固醇(5wt％)在己烷-乙醇(6∶1，V/V)混合溶剂中光化学反应随光照时间的产物分布(异构体百分含量以HPLC面积百分比计)。

图2.实施例1中光反应前的HPLC谱图。

图3.实施例1中光反应后的HPLC谱图。

图4.实施例1中回收的麦角固醇HPLC谱图。

图5.实施例1中回收麦角固醇后滤液的HPLC谱图。

图6.实施例1中热异构后的HPLC谱图。

图7.实施例1中维生素D₂结晶的HPLC谱图。

具体实施方式

以下实施例采用内浸上行鼓泡式大功率光化学反应器。

实施例1.

(1)麦角固醇的光照反应

在500升配料釜中，在室温下，将2公斤麦角固醇溶于100升己烷-乙醇(2∶1，V/V)混合溶剂中，加入1.4克2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，搅拌混合均匀，配置成的光化学反应液。将反应液泵入装有4千瓦高压汞灯(德国UV-Consulting Peschl公司产品)并通氮气的内浸上行鼓泡式大型光化学反应器中。调节好氮气的流量，使气泡均匀。启动汞灯。将反应液以1.4升/分钟的流速流过光反应器进行光照。反应装置外加一个冷水套与遮光套，保证光化学反应液的温度不超过28℃，以避免在光化学反应过程中过早生成维生素D₂。反应液边光照边流动，流入一个300升的储罐中，光照72分钟，反应液通过光化学反应器光照后全部进入储罐中。用高压液相色谱(HPLC)法监测反应(仪器：Hitachi L-7100；大连依利特Spher SiO₂正相柱，粒径5μ，柱的直径＝4.6mm，柱长250mm；流动相：正己烷/戊醇＝997/3，V/V；流速：2毫升/分钟；254nm检测。用标样对照各异构体的保留时间大约为：预-维生素D₂-5分，亮甾醇-7分，维生素D₂-10分，速甾醇-11分，麦角固醇-16分，保留时间随条件变化略有改变)。

(2)回收麦角固醇

上述的光化学反应结束后，其HPLC分析示于图3。将反应液陆续泵入50升的集成反应器(QVF Compact Reactor)的釜中，减压蒸干，回收溶剂。再加入10升乙醇，在-20℃下冷冻过夜。次日经离心机(Henkel HF 300)快速离心分离，得固体麦角固醇1.31公斤(可作为下次光反应原料)，其HPLC分析示于图4，基本纯净。

(3)热异构化反应制维生素D₂粗品

步骤(2)过滤后滤液的HPLC分析示于图5。将此滤液泵入50升的釜中，加入0.4克2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，在65℃下搅拌3小时，缓慢降温到30℃继续反应8小时。反应结束后，用高压液相色谱仪测定反应液中VD₂的含量为0.38公斤。

(4)酯化反应

将步骤(3)异构化后的溶液减压蒸干，得到0.64公斤树脂状混合物，加入1.2升二氧杂环己烷溶解。搅拌下加入0.20公斤三乙胺，然后非常缓慢地滴加0.19公斤丁酰氯与0.2升二氧杂环己烷混合溶液，搅拌30分钟，制成光化学反应产物的酯。减压蒸去溶剂，加入1.7升己烷，在分液釜中将此悬浊液依次用4升浓度为5wt％的Na₂CO₃水溶液洗涤3遍；用4升浓度为10^-2N的盐酸洗涤3遍，洗至pH 6；再用4升的水洗涤3遍。除去水相后，即得到各光化学产物的酯。

(5)VD₂酯的重结晶

在20℃以下减压蒸干步骤(4)得到的溶液，加入7升丙酮，室温下溶解，冷却到-20℃，放置4小时结晶，抽滤后得到VD₂酯的粗品，再加入6升丙酮，在-20℃下再次重结晶，抽滤，得到0.47公斤纯的VD₂酯滤饼。

(6)皂化反应及VD₂重结晶

向步骤(5)的VD₂酯滤饼中加入1.24升己烷和0.41升乙醇溶解，再加入由37.2克的氢氧化钠配成的50％水溶液，回流搅拌40分钟，反应结束分层后，油相用4升水和1.3升乙醇的混合溶剂洗涤3遍。然后将油相在20℃以下减压蒸干。加入4升丙酮在-20℃下结晶，得到VD₂粗品。向此粗品加入3.5升丙酮，并加入0.27克2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，于-20℃下再次重结晶，最后得到0.21公斤纯度为99％以上的VD₂结晶，总收率为30.4％。

实施例2.

(1)麦角固醇的光照反应

在500升配料釜中，将2公斤麦角固醇溶于100升石油醚(60～90℃)-甲醇(7∶1，V/V)混合溶剂中，加入1.4克2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，搅拌混合均匀，配置成的光化学反应液。以下过程和条件同实施例1。

(2)回收麦角固醇

上述的光化学反应结束后，将反应液陆续泵入50升的集成反应器(QVFCompact Reactor)的釜中，减压蒸干，回收溶剂。再加入10升甲醇，在-20℃下冷冻过夜。次日经离心机(Henkel HF 300)快速离心分离，得固体麦角固醇1.31公斤(可作为下次光反应原料)。

(3)热异构化反应制维生素D₂粗品

在步骤(2)过滤后的滤液中加入0.4克2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，55℃下搅拌3小时，缓慢降温到30℃继续反应10小时。反应结束后，用高压液相色谱仪测定反应液中VD₂的含量为0.38公斤。

(4)酯化反应

将步骤(3)异构化后的溶液减压蒸干，得到0.65公斤树脂状混合物，加入1.2升四氢呋喃溶解。搅拌下加入0.20公斤三乙胺，然后非常缓慢地滴加0.41公斤的3，5-二硝基苯甲酰氯与0.2升四氢呋喃混合液，搅拌30分钟，制成光化学反应产物的酯。减压蒸去溶剂，加入1.7升石油醚，在分液釜中将此悬浊液依次用4升浓度为5wt％的Na₂CO₃水溶液洗涤3遍；用4升浓度为10^-2N的盐酸洗涤3遍，洗至pH6；再用4升的水洗涤3遍。除去水相后，即得到各光化学产物的酯。

(5)VD₂酯的重结晶

在20℃以下减压蒸干步骤(4)得到的溶液，加入7升丙酮，冷却到-19℃，放置8小时结晶，抽滤后得到VD₂酯的粗品，再加入6升丙酮，在-20℃下再次重结晶，抽滤，得到0.48公斤纯的VD₂酯滤饼。

(6)皂化反应及VD₂重结晶

向步骤(5)的VD₂酯滤饼中加入1.3升己烷和0.5升甲醇溶解，再加入由37.5克的氢氧化钠配成的50％水溶液，回流搅拌30分钟，反应结束分层后，油相用4升水和1.3升甲醇的混合溶剂洗涤3遍。然后将油相在20℃以下减压蒸干。加入4升丙酮在-20℃下结晶，得到VD₂粗品。向此粗品加入3.5升丙酮，并加入0.3克2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，于-20℃下再次重结晶，最后得到0.20公斤纯度为99％以上的VD₂结晶，总收率为29.4％。

实施例3.

(1)麦角固醇的光照反应

在500升配料釜中，将4公斤麦角固醇溶于200升己烷-甲醇(9∶1，V/V)混合溶剂中，加入2.4克2，6-二叔丁基-对甲基苯酚，搅拌混合均匀，配置成的光化学反应液。将反应液泵入装有10千瓦高压汞灯(德国UV-ConsultingPeschl公司产品)并通氮气的内浸上行鼓泡式大型光化学反应器中。调节好氮气的流量，使气泡均匀。启动汞灯。将反应液以2.8升/分钟的流速流过光反应器进行光照。反应装置外加一个冷水套与遮光套，保证光化学反应液的温度不超过28℃，以避免在光化学反应过程中过早生成维生素D₂。反应液边光照边流动，流入一个300升的储罐中，光照71分钟，反应液通过光化学反应器光照后全部进入储罐中。用高压液相色谱(HPLC)法监测反应(条件同实施例1)。

(2)回收麦角固醇

上述的光化学反应结束后，将反应液陆续泵入50升的集成反应器(QVFCompact Reactor)的釜中，减压蒸干，回收溶剂。再加入20升甲醇，在-20℃下冷冻过夜。次日经离心机(Henkel HF 300)快速离心分离，得固体麦角固醇2.88公斤(可作为下次光反应原料)。

(3)热异构化反应制维生素D₂粗品

在步骤(2)过滤后的滤液中加入0.6克2，6-二叔丁基-对甲基苯酚，在60℃下搅拌3小时，缓慢降温到30℃继续反应8小时。反应结束后，用高压液相色谱仪测定反应液中VD₂的含量为0.64公斤。

(4)酯化反应

将步骤(3)异构化后的溶液减压蒸干，得到1.25公斤树脂状混合物，加入2.4升四氢呋喃溶解。搅拌下加入0.40公斤三乙胺，然后非常缓慢地滴加0.81公斤的3，5-二硝基苯甲酰氯与0.5升四氢呋喃混合液，搅拌30分钟，制成光化学反应产物的酯。减压蒸去溶剂，加入3.2升己烷，在分液釜中将此悬浊液依次用8升浓度为5wt％的Na₂CO₃水溶液洗涤3遍；用8升浓度为10^-2N的盐酸洗涤3遍，洗至pH6；再用8升的水洗涤2遍。除去水相后，即得到各光化学产物的酯。

(5)VD₂酯的重结晶

在20℃以下减压蒸干步骤(4)得到的溶液，加入14升丙酮，冷却到-16℃，放置4小时结晶，抽滤后得到VD₂酯的粗品，再加入12升丙酮，在-20℃下再次重结晶，抽滤，得到0.86公斤纯的VD₂酯滤饼。

(6)皂化反应及VD₂重结晶

向步骤(5)的VD₂酯滤饼中加入2.5升己烷和0.8升乙醇溶解，再加入由76克的氢氧化钠配成的50％水溶液，回流搅拌30分钟，反应结束分层后，油相用9升水和2.6升乙醇的混合溶剂洗涤2遍。然后将油相在20℃以下减压蒸干。加入7升丙酮在-20℃下结晶，得到VD₂粗品。向此粗品加入6升丙酮，并加入0.51克2，6-二叔丁基-对甲基苯酚，于-20℃下再次重结晶，最后得到0.36公斤纯度为99％以上的VD₂结晶，总收率为32.1％。

实施例4.

(1)麦角固醇的光照反应

在500升配料釜中，将3公斤麦角固醇溶于150升戊烷-二氧杂环己烷(6∶1，V/V)混合溶剂中，加入1.5克2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，搅拌混合均匀，配置成的光化学反应液。将反应液泵入装有4千瓦高压汞灯(德国UV-Consulting Peschl公司产品)并通氮气的内浸上行鼓泡式大型光化学反应器中。调节好氮气的流量，使气泡均匀。启动汞灯。将反应液以1.3升/分钟的流速流过光反应器进行光照。反应装置外加一个冷水套与遮光套，保证光化学反应液的温度不超过28℃，以避免在光化学反应过程中过早生成维生素D₂。反应液边光照边流动，流入一个300升的储罐中，光照115分钟，反应液通过光化学反应器光照后全部进入储罐中。用高压液相色谱(HPLC)法监测反应(条件同实施例1)。

(2)回收麦角固醇

上述的光化学反应结束后，将反应液陆续泵入50升的集成反应器(QVFCompact Reactor)的釜中，减压蒸干，回收溶剂。在加入15升二氧杂环己烷，在-20℃下冷冻过夜。次日经离心机(Henkel HF 300)快速离心分离，得固体麦角固醇2.01公斤(可作为下次光反应原料)。

(3)热异构化反应制维生素D₂粗品

同实施例1的操作过程，用高压液相色谱仪测定反应液中VD₂的含量为0.57公斤。

(4)酯化反应

将步骤(3)异构化后的溶液减压蒸干，得到1.08公斤树脂状混合物，加入2升二氧杂环己烷溶解。搅拌下加入0.32公斤三乙胺。然后非常缓慢地滴加0.29公斤丁酰氯与0.3升二氧杂环己烷溶液，搅拌60分钟，制成光化学反应产物的酯。减压蒸去溶剂，加入2.5升己烷，在分液釜中将此悬浊液依次用8升浓度为5wt％的Na₂CO₃水溶液洗涤2遍；用8升浓度为10^-2N的盐酸洗涤2遍，洗至pH6；再用8升的水洗涤2遍。除去水相后，即得到各光化学产物的酯。

(5)VD₂酯的重结晶

在20℃以下减压蒸干步骤(4)得到的溶液，加入10升丙酮，冷却到-20℃，放置4小时结晶，抽滤后得到VD₂酯的粗品，再加入9升丙酮，在-20℃下再次重结晶，抽滤，得到0.68公斤纯的VD₂酯滤饼。

(6)皂化反应及VD₂重结晶

向步骤(5)的VD₂酯滤饼中加入1.8升石油醚(30～60℃)和0.7升乙醇溶解，再加入由56克的氢氧化钠配成的50％水溶液，回流搅拌30分钟，反应结束分层后，油相用6升水和1.5升乙醇的混合溶剂洗涤3遍。然后将油相在20℃以下减压蒸干。加入5升丙酮在-15℃下结晶，得到VD₂粗品。向此粗品加入4升丙酮，并加入0.4克2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，于-18℃下再次重结晶，最后得到0.29公斤纯度为99％以上的VD₂结晶，总收率为29.3％。

Claims (10)

1.一种光化学合成维生素D₂的方法，其特征是：该方法按如下步骤进行：

(1)麦角固醇的光照反应

将麦角固醇溶于一非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1～10∶1的混合体系中，在室温下配成浓度为2～3wt％的溶液，加入抗氧剂，麦角固醇与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2,000∶1，搅拌混合均匀，配成光化学反应液；将反应液装入带有光源的光化学反应器中，氮气鼓泡，光化学反应液的温度在23～30℃之间，连续光照直至反应液通过光化学反应器光照后全部进入储罐中；

(2)回收麦角固醇

将步骤(1)经光照后的反应液减压蒸于，加入极性溶剂，配制成浓度为20～30wt％的溶液，在-20至-15℃的条件下冷冻，将此悬浊液快速离心过滤，使未反应的麦角固醇与反应产物分离；

(3)热异构制维生素D₂粗品

向步骤(2)过滤后的反应产物滤液中加入抗氧剂，反应产物与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2,000∶1；在50～65℃下搅拌反应，缓慢降温，继续反应，至异构化反应结束；

(4)酯化反应

将步骤(3)异构化后的溶液减压蒸干，加入极性的溶剂，配成浓度为30～40wt％的溶液，加入三乙胺，其中，三乙胺与预维生素D₂、维生素D₂、亮甾醇和速甾醇总含量的摩尔比为1.2∶1～1.3∶1，然后非常缓慢地滴加与预维生素D₂、维生素D₂、亮甾醇和速甾醇总含量的摩尔比为1.1∶1～1.2∶1的烷基酰氯或取代的苯甲酰氯，搅拌，制成光化学反应产物的酯；减压蒸去溶剂，加入非极性溶剂，配成浓度为35～45wt％的溶液；将此悬浊液用浓度为3～7wt％的Na₂CO₃水溶液洗涤；再用浓度为10^-2N的盐酸洗涤，洗至pH6；再用水洗涤；除去水相后，即得到各光化学产物的酯；

(5)VD₂酯的重结晶

减压蒸干步骤(4)得到的溶液，加入中等极性的溶剂溶解，使浓度为8～12wt％，在-20至-15℃下冷冻结晶，抽滤后得到VD₂酯的粗品，再加入中等极性的溶剂溶解，使浓度为8～12wt％，在-20至-15℃下冷冻再次重结晶，抽滤，得到纯的VD₂酯滤饼；

(6)皂化反应及VD₂重结晶

向步骤(5)的VD₂酯滤饼中加入非极性溶剂与极性溶剂的混合溶剂进行溶解，使溶液的浓度为20～40wt％，其中，非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1～5∶1，再加入与VD₂酯的摩尔比为1.1∶1～1∶2.1的氢氧化钠，回流搅拌，反应结束分层后，油相用水与极性溶剂的混合溶剂洗涤，其中，水∶极性溶剂的体积比为2∶1～4∶1；然后将油相在10～20℃下减压蒸干溶剂，加入中等极性的溶剂，配成浓度为6～10wt％的溶液，在-20至-15℃下结晶，得VD₂粗品；向此粗品加入中等极性的溶剂，配成浓度为6～10wt％的溶液，并加入与VD₂的摩尔比为1∶200～1∶500抗氧化剂，于-20至-15℃下再次重结晶，最后得VD₂结晶；

以上各个步骤都要在氮气保护下进行。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述的光化学反应器是内浸上行鼓泡式光化学反应器，光源是4千瓦或10千瓦的高压汞灯。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤(2)在-20至-15℃的条件下冷冻4～6小时；所述的步骤(5)在-20至-15℃下冷冻4～6小时。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤(3)在50～65℃下搅拌3～4小时，缓慢降温是到28～35℃。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤(4)加入烷基酰氯或取代的苯甲酰氯后搅拌30～60分钟。

6.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤(6)在非极性溶剂与极性溶剂的混合溶剂中回流搅拌20～50分钟。

7.如权利要求1或6所述的方法，其特征是：所述的非极性溶剂是沸点为30～60℃的石油醚、沸点为60～90℃的石油醚、环己烷、正己烷、环戊烷、戊烷或异戊烷；所述的极性溶剂是乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧杂环己烷。

8.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述的中等极性溶剂是丙酮或甲酸甲酯。

9.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述的抗氧化剂是2，6-二叔丁基-对甲基苯酚或2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚。

10.如权利要求1或5所述的方法，其特征是：所述的烷基酰氯是3～5个碳的饱和烷基酰氯；所述的取代的苯甲酰氯是2，4二氯苯甲酰氯或3，5二硝基苯甲酰氯。

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