CN1196677C - 光化学合成维生素d3的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机光化学合成领域,特别涉及光化学合成维生素D3的方法。在氮气保护下,将7-去氢胆固醇溶于一非极性-极性溶剂混合体系中,加入抗氧剂,搅拌均匀,进行光照,控制光化学反应液的温度在23-30℃;蒸干反应液,加入极性溶剂,使未反应的7-去氢胆固醇与反应产物分离;搅拌下加入与速甾醇的摩尔比为1.5∶1-2∶1的马来酸酐,和浓度为45-55wt%的KOH或NaOH的水溶液,得除去速甾醇的粘稠状产物;测定预维生素D3和维生素D3的含量,溶于8-10倍重量的精制油中,真空下加热到60-70℃,解除真空,得清澈优质维生素D3油剂。本发明能将维生素D3油剂的产率提高到70%左右,且生产过程非常简便。
Description
技术领域
本发明属于有机光化学合成领域,特别涉及光化学合成维生素D3的方法。
背景技术
维生素D3是人类健康、家畜、家禽正常生长和繁殖必不可少的重要维生素之一,食品和饲料中都需要适量加入。随着社会发展与人们生活水平的提高,维生素D3在国内及国际上具有广泛的市场,目前世界上只有德国、瑞士等少数国家生产,价格昂贵。我国生产厂家曾利用数十只一千瓦的汞灯作为光源,乙醇为溶剂,光化学反应温度在60℃以上,反应原料的浓度不超过2%,转化率为100%,副产物非常多要用柱层析完成产品提纯,产率只有30%左右。由于光化学生产技术不过关,从90年代起我国维生素D3基本停产,所需维生素D3依赖进口。光化学反应是医药制药工业中重要的单元反应,相关技术也是某些药品生产的技术难点,解决维生素D3的光化学生产技术也可推广到其他药物的生产上,具有重大经济、社会效益。维生素D3的合成是以7-去氢胆固醇为原料,光照一步单重态断键,热异构化反应而获得。但是,光反应的次级反应很难控制,至少有包括原料在内的7个高压液相色谱可检测到异构体生成,而且其中一个副产物(速甾醇)还有毒,产物提纯十分困难。Eyley等人光照后得到的产物中原料∶速甾醇∶产品是1∶2∶1。要采用柱层析的办法进行分离(Eyley,S.C.;Willems,D.H.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1975,858)。Okabe等人采用两次光照的方法,在第二次光照时加入滤光片将<340nm波长的光滤掉,并加入三重态光敏剂将速甾醇转变为预维生素D3,产率只有46%(Okabe,M.;Sun,R.-C.;Scalone,M.;Jibilian,C.H.;Hutchings,S.D.J.Org.Chem.,1995,60,767-771)。还有其它方法,如采用单一波长的紫外光,先用254纳米波长的紫外光光照后,再加入光敏剂用350纳米的波长进行第二次光照,使第一次光照生成的速甾醇转变为预维生素D3,得到约50%的产率。这些研究涉及的光照体系复杂,后处理麻烦,难以实现工业化(Kobayashi,T.;Yasumura,M.J.Nutr.Sci.Vitaminol.,1973,19,123-128;Sato,T.;Yamauchi,H.;Ogata,Y.,Kunii,T.;Kagei,K.;Katsui,G.;Toyoshima,S.;Yasumura,M.;Kobayashi,T.J.Nutr.Sci.Vitaminol.,1980,26,545-556;Dauben,W.G.;Phillips,R.B.J.Am.Chem.Soc.,1982,104,355-356;Dauben,W.G.;Phillips,R.B.,J.Am.Chem.Soc.,1982,104,5780-5781)。另外,7-去氢胆固醇有油水两亲性,在一般的溶剂中室温下其溶解度不超过1%,给放量生产造成困难。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题,利用内浸式氮鼓泡光化学反应器,优化反应条件,控制光化学反应副产物的生成,筛选反应溶剂,提供一种光化学合成维生素D3的方法。
目前利用7-去氢胆固醇的光化学反应合成维生素D3如下:
我们首先进行了7-去氢胆固醇的光化学反应动力学的实验,其反应动力学如图1所示。光反应前的HPLC分析,参看图2。
从图1动力学过程分析得到如下结论:光照反应中所生成的光化学产物预-维生素D3会再吸光发生次级光化学反应生成副产物亮甾醇与速甾醇。若7-去氢胆固醇转化率过高,次级光化学反应生成的副产物亮甾醇与速甾醇将大大增加,不仅大大降低了维生素D3的产率,并且给分离提纯造成了极大困难。当7-去氢胆固醇的转化率不超过30%(以HPLC示7-去氢胆固醇的面积百分数计不超过55%)时,既可得到较高的光化学产物预-维生素D3,同时副产物亮甾醇与速甾醇的浓度也可控制在较低的水平之下,得到工业化生产中最佳的比例。
本发明的光化学合成维生素D3的方法,按如下步骤进行:
(1)7-去氢胆固醇的光照反应
将7-去氢胆固醇溶于一非极性-极性溶剂混合体系中,在室温下配成浓度为4-6wt%的溶液,其中非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1-10∶1,加入抗氧剂,7-去氢胆固醇与抗氧剂的摩尔比为500∶1-2,000∶1,搅拌混合均匀,配成光化学反应液。将反应液倒入已放好450W的高压汞灯并正在通氮气的内浸式光化学反应器中。开灯进行光照,控制光化学反应液的温度在23-30℃的条件下,光照反应10-20分钟。
(2)回收7-去氢胆固醇
按照上述的光化学反应进行完成后,终止反应,将步骤(1)的反应液用旋转蒸发器减压蒸干后,加入一定量的极性溶剂,配置成浓度为20-30wt%的溶液,在-20到-15℃的条件下冷冻4-6小时,此时未反应的7-去氢胆固醇都将沉淀出来。而后将此悬浊液快速过滤,使未反应的7-去氢胆固醇与反应产物分离。
(3)除去有毒组分速甾醇
将步骤(2)过滤后的滤液用旋转蒸发器减压浓缩至浓度为15-25wt%。用高压液相色谱仪测定各反应产物的含量。在室温下加入一定量的非极性溶剂和抗氧剂,使溶液的浓度为10-20wt%,将测定出的各反应产物含量相加,使总反应产物与抗氧剂的摩尔比为200∶1-1000∶1。将温度控制在7-12℃,搅拌下加入与速甾醇的摩尔比为1.5∶1-2∶1的马来酸酐,再搅拌1-2小时。降温至0-3℃,缓慢加入浓度为45-55wt%的KOH或NaOH的水溶液,其中,KOH或NaOH与马来酸酐的摩尔比为3∶1到5∶1,继续搅拌1-2小时,倒入分液漏斗静置15-30分钟分相。分相后,用油相体积的0.8-1.2倍的非极性溶剂萃取水相,将萃取后的非极性溶剂与油相合并。而后用油相总体积2-3倍的去离子水和极性溶剂的混合溶剂分2-4次洗涤油相,去离子水和极性溶剂的体积比为1∶3-1∶9。将上述油相蒸干得除去速甾醇的粘稠状产物。
(4)热异构化反应制维生素D3油剂
将步骤(3)粘稠状产物称重,用高压液相色谱仪测定预维生素D3和维生素D3的含量后,溶于预维生素D3和维生素D3含量8-10倍重量的精制油中,真空下加热到60-70℃,慢慢将真空度提高到2-3mmHg柱,保持3-4小时,然后缓慢降温到28-35℃,保持原有真空度8-10小时。通入氮气解除真空,得清澈优质维生素D3油剂。纯度在95%以上。收率为70%左右。
以上的各个步骤都要在氮气保护下进行。
本发明考虑到透光性、不影响单重态反应、低成本,所选用的非极性溶剂包括沸点为30-60℃、沸点为60-90℃的石油醚、环己烷、正己烷、环戊烷、戊烷或异戊烷等脂肪族溶剂。所选用的极性溶剂包括乙腈、甲醇、乙醇或二氧六环等脂肪族溶剂。
所述的抗氧化剂是2,6-二叔丁基-对甲基苯酚或2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚等。
所述的精制油是精制色拉油或精制花生油等精制食用油。
本发明采用混合溶剂保证高浓度、控制7-去氢胆固醇的转化率在30%以下、利用溶解度效应回收未反应7-去氢胆固醇作为下一次光化学反应原料,大大提高了反应物浓度,用化学方法除去有毒副产物速甾醇,既保证了光化学反应的数量,又能使产率大大提高,从而将维生素D3油剂的产率提高到70%左右,且生产过程非常简便。
附图说明
图1.7-去氢胆固醇(5wt%)在石油醚(30-60℃)-乙醇(6∶1,V/V)混合溶剂中光化学反应随光照时间的产物分布(异构体百分含量以HPLC面积百分比计)
图2.实施例1中光反应前的HPLC谱图
图3.实施例1中光反应后的HPLC谱图
图4.实施例1中回收7-去氢胆固醇的HPLC谱图
图5.实施例1中回收7-去氢胆固醇后滤液的HPLC谱图
图6.实施例1中去除速甾醇后的HPLC谱图
图7.实施例1中维生素D3油剂的HPLC谱图
具体实施例
利用内浸式氮鼓泡光化学反应器与北京电光源研究所高压汞灯系统。
实施例1.
(1)7-去氢胆固醇的光照反应
在500毫升圆底烧瓶中,将16.5克7-去氢胆固醇溶于330毫升石油醚(30-60℃)-乙醇(6∶1,V/V)混合溶剂中,加入10毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚,用磁搅拌混合均匀,配置成的光化学反应液。将反应液置入已放好450瓦高压汞灯(北京电光源研究所GGZ1000-1)并正在通氮气的内浸式光化学反应器中。调节好氮气的流量,使气泡均匀。启动汞灯,并计时。反应装置放入不透光的通风厨中,并外加一个电风扇,保证光化学反应液的温度不超过28℃,以避免在光化学反应过程中过早生成维生素D3。用高压液相色谱(HPLC)法监测反应(仪器:HitachiL-7100;大连依利特Spher SiO2正相柱,粒径5μ,柱的直径=4.6mm,柱长250mm;流动相:正己烷/戊醇=997/3,V/V;流速:2毫升/分钟;254nm检测。用标样对照各异构体的保留时间大约为:预-维生素D3-7分,亮甾醇-10分,维生素D3-14分,速甾醇-15分,7-去氢胆固醇-21分,保留时间随条件变化略有改变),反应15分钟。
(2)回收7-去氢胆固醇
上述的光化学反应结束后,其HPLC分析示于图3。将反应液倒入500毫升圆底烧瓶中旋转蒸干,然后加60毫升乙醇,置入-20℃的冰箱中冷冻过夜。冷冻后快速过滤,得固体7-去氢胆固醇12.1克(可作为下次光反应原料),其HPLC分析示于图4,基本纯净。滤液的HPLC分析示于图5。
(3)除去有毒组分速甾醇
用高压液相色谱仪检测速甾醇的含量,见图5。从中可计算出速甾醇的含量为0.79克,必须除去。将滤液浓缩至20毫升,再加入8毫升石油醚和5毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚,将温度控制在10℃,搅拌下加入0.40克马来酸酐,再搅拌1小时。降温至1℃,缓慢加入1.6毫升50%的KOH水溶液,继续搅拌1小时,倒入分液漏斗静置20分钟分层。分层后,用8毫升石油醚萃取水相,将萃取后的石油醚与油相合并,而后用总量为36毫升去离子水/乙醇(1/4,V/V)混合溶剂洗油相3次。油相的HPLC分析示于图6,速甾醇基本除去。将上述油相蒸干得粘稠状产物4.2克。
(4)热异构化反应制维生素D3油剂
将步骤(3)粘稠状产物溶于27克精制油,70℃下抽真空(2mmHg)4小时,缓慢降温到35℃再抽8小时。解除真空,得清澈优质维生素D3油剂30.2克,分析为412I.U/克,总收率70.7%。其HPLC分析示于图7。其预-维生素D3和维生素D3(P+D)总含量高于95%,基本不含速甾醇,可作为食品或饲料添加剂。
实施例2.
(1)7-去氢胆固醇的光照反应
在500毫升圆底烧瓶中,将16.5克7-去氢胆固醇溶于330毫升戊烷-甲醇(6∶1,V/V)混合溶剂中,加入10毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚,用磁搅拌混合均匀,配置成的光化学反应液。将反应液置入已放好450瓦高压汞灯(同实施例1)并正在通氮气的内浸式光化学反应器中。调节好氮气的流量,使气泡均匀。启动汞灯,并计时。反应装置放入不透光的通风厨中,并外加一个电风扇,保证光化学反应液的温度不超过28℃,以避免在光化学反应过程中过早生成维生素D3。用高压液相色谱(HPLC)法监测反应(条件同实施例1),反应15分钟。
(2)回收7-去氢胆固醇
上述的光化学反应结束后。将反应液倒入500毫升圆底烧瓶中旋转蒸干,然后加60毫升甲醇,置入-20℃的冰箱中冷冻过夜。冷冻后快速过滤,得固体7-去氢胆固醇12.5克(可作为下次光反应原料)。
(3)除去有毒组分速甾醇
用高压液相色谱仪检测速甾醇的含量,计算出速甾醇的含量为0.75克。将滤液浓缩至20毫升,再加入8毫升戊烷和5毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚,将温度控制在10℃,搅拌下加入0.37克马来酸酐,再搅拌1小时。降温至0℃,缓慢加入1.6毫升50%的KOH水溶液,继续搅拌1小时,倒入分液漏斗静置20分钟分层。分层后,用8毫升戊烷萃取水相,将萃取后的戊烷与油相合并,而后用总量为36毫升去离子水/甲醇(1/4,V/V)混合溶剂洗油相3次。将上述油相蒸干得粘稠状产物3.9克。
(4)热异构化反应制维生素D3油剂
将步骤(3)粘稠状产物溶于24克精制油,70℃下真空(2mmHg)抽4小时,缓慢降温到35℃再抽8小时。解除真空,得清澈优质维生素D3油剂26.9克,分析为421I.U/克,总收率70.8%。其预-维生素D3和维生素D3(P+D)总含量高于95%,基本不含速甾醇,可作为食品或饲料添加剂。
实施例3.
(1)7-去氢胆固醇的光照反应
在500毫升圆底烧瓶中,将16.5克7-去氢胆固醇溶于330毫升己烷-二氧六环(6∶1,V/V)混合溶剂中,加入10毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚,用磁搅拌混合均匀,配置成的光化学反应液。将反应液置入已放好450瓦高压汞灯(同实施例1)并正在通氮气的内浸式光化学反应器中。调节好氮气的流量,使气泡均匀。启动汞灯,并计时。反应装置放入不透光的通风厨中,并外加一个电风扇,保证光化学反应液的温度不超过28℃,以避免在光化学反应过程中过早生成维生素D3。用高压液相色谱(HPLC)法监测反应(条件同实施例1),反应15分钟。
(2)回收7-去氢胆固醇
上述的光化学反应结束后。将反应液倒入500毫升圆底烧瓶中旋转蒸干,后加60毫升二氧六环,置入-20℃的冰箱中冷冻过夜。冷冻后快速过滤,得固体7-去氢胆固醇11.7克(可作为下次光反应原料)。
(3)除去有毒组分速甾醇
用高压液相色谱仪检测速甾醇的含量。计算出速甾醇的含量为0.85克。将滤液浓缩至20毫升,再加入8毫升己烷和5毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚,将温度控制在10℃,搅拌下加入0.40克马来酸酐,再搅拌1小时。降温至0℃,缓慢加入1.6毫升50%的KOH水溶液,继续搅拌1小时,倒入分液漏斗静置20分钟分层。分层后,用8毫升己烷萃取水相,将萃取后的己烷与油相合并,而后用总量为36毫升去离子水/二氧六环(1/4,V/V)混合溶剂洗油相3次。将上述油相蒸干得粘稠状产物4.5克。
(4)热异构化反应制维生素D3油剂
将步骤(3)粘稠状产物溶于27克精制油,70℃下真空(2mmHg)抽4小时,缓慢降温到35℃再抽8小时。解除真空,得清澈优质维生素D3油剂30.6克,分析为434I.U/克,总收率69.2%。其预-维生素D3和维生素D3(P+D)总含量高于95%,基本不含速甾醇,可作为食品或饲料添加剂。
实施例4.
(1)7-去氢胆固醇的光照反应
在500毫升圆底烧瓶中,将16.5克7-去氢胆固醇溶于330毫升环己烷-乙腈(6∶1,V/V)混合溶剂中,加入10毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚,用磁搅拌混合均匀,配置成的光化学反应液。将反应液置入已放好450瓦高压汞灯(同实施例1)并正在通氮气的内浸式光化学反应器中。调节好氮气的流量,使气泡均匀。启动汞灯,并计时。反应装置放入不透光的通风厨中,并外加一个电风扇,保证光化学反应液的温度不超过28℃,以避免在光化学反应过程中过早生成维生素D3。用高压液相色谱(HPLC)法监测反应(条件同实施例1),反应15分钟。
(2)回收7-去氢胆固醇
上述的光化学反应结束后。将反应液倒入500毫升圆底烧瓶中旋转蒸干,后加60毫升乙腈,置入-20℃的冰箱中冷冻过夜。冷冻后快速过滤,得固体7-去氢胆固醇11.9克(可作为下次光反应原料)。
(3)除去有毒组分速甾醇
用高压液相色谱仪检测速甾醇的含量。计算出速甾醇的含量为0.82克。将滤液浓缩至20毫升,再加入8毫升环己烷和5毫克2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚,将温度控制在10℃,搅拌下加入0.40克马来酸酐,再搅拌1小时。降温至0℃,缓慢加入1.6毫升50%的KOH水溶液,继续搅拌1小时,倒入分液漏斗静置20分钟分层。分层后,用8毫升环己烷萃取水相,将萃取后的环己烷与油相合并,而后用总量为36毫升去离子水/乙腈(1/4,V/V)混合溶剂洗油相3次。将上述油相蒸干得粘稠状产物4.4克。
(4)热异构化反应制维生素D3油剂
将步骤3粘稠状产物溶于27克精制油,70℃下真空(2mmHg)抽4小时,缓慢降温到35℃再抽8小时。解除真空,得清澈优质维生素D3油剂30.4克,分析为425I.U/克,总收率70.2%。其预-维生素D3和维生素D3(P+D)总含量高于95%,基本不含速甾醇,可作为食品或饲料添加剂。
Claims (9)
1.一种光化学合成维生素D3的方法,其特征是:该方法按如下步骤进行:
(1)7-去氢胆固醇的光照反应
将7-去氢胆固醇溶于一非极性-极性溶剂混合体系中,在室温下配成浓度为4-6wt%的溶液,其中非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1-10∶1,加入抗氧剂,7-去氢胆固醇与抗氧剂的摩尔比为500∶1-2,000∶1,搅拌混合均匀,配成光化学反应液;将反应液倒入正在通氮气的光化学反应器中,进行光照,控制光化学反应液的温度在23-30℃;
(2)回收7-去氢胆固醇
将步骤(1)的反应液蒸干后,加入极性溶剂,配成浓度为20-30wt%的溶液,在-20到-15℃的条件下冷冻,将此悬浊液快速过滤,使未反应的7-去氢胆固醇与反应产物分离;
(3)除去有毒组分速甾醇
将步骤(2)过滤后的滤液浓缩至浓度为15-25wt%,测定各反应产物的含量,在室温下加入非极性溶剂和抗氧剂,使溶液的浓度为10-20wt%,将测定出的各反应产物含量相加,使总反应产物与抗氧剂的摩尔比为200∶1-1000∶1;将温度控制在7-12℃,搅拌下加入与速甾醇的摩尔比为1.5∶1-2∶1的马来酸酐,继续搅拌,降温至0-3℃,缓慢加入浓度为45-55wt%的KOH或NaOH的水溶液,其中,KOH或NaOH与马来酸酐的摩尔比为3∶1到5∶1,继续搅拌,倒入分液漏斗静置后分相;分相后,用非极性溶剂萃取水相,将萃取后的非极性溶剂与油相合并,而后用去离子水和极性溶剂的混合溶剂洗涤油相,将上述油相蒸干得除去速甾醇的粘稠状产物;
(4)热异构化反应制维生素D3油剂
将步骤(3)粘稠状产物称重,测定预维生素D3和维生素D3的含量后,溶于预维生素D3和维生素D3含量8-10倍重量的精制油中,真空下加热到60-70℃,慢慢将真空度提高到2-3mmHg柱,保持3-4小时,然后缓慢降温到28-35℃,保持原有真空度,通入氮气解除真空,得清澈优质维生素D3油剂;
以上的各个步骤都要在氮气保护下进行。
2.如权利要求1所述的方法,其特征是:所述的步骤(1)中的光源是450W的高压汞灯,光照反应10-20分钟。
3.如权利要求1所述的方法,其特征是:所述的步骤(2)在-20到-15℃的条件下冷冻4-6小时。
4.如权利要求1所述的方法,其特征是:所述的步骤(3)加入马来酸酐后搅拌1-2小时;加入KOH或NaOH的水溶液,继续搅拌1-2小时。
5.如权利要求1所述的方法,其特征是:所述的步骤(4)将真空度提高到2-3mmHg柱,保持3-4小时,降温到28-35℃,保持原有真空度8-10小时。
6.如权利要求1所述的方法,其特征是:所述的非极性溶剂包括沸点为30-60℃的石油醚、沸点为60-90℃的石油醚、环己烷、正己烷、环戊烷、戊烷或异戊烷。
7.如权利要求1所述的方法,其特征是:所述的极性溶剂包括乙腈、甲醇、乙醇或二氧六环。
8.如权利要求1所述的方法,其特征是:所述的抗氧化剂是2,6-二叔丁基-对甲基苯酚或2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚。
9.如权利要求1所述的方法,其特征是:所述的精制油是精制色拉油或精制花生油。
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