EA000090B1 - Способ получения 1-(тиометил)-циклопропан-уксусной кислоты - Google Patents

Способ получения 1-(тиометил)-циклопропан-уксусной кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA000090B1
EA000090B1 EA199700137A EA199700137A EA000090B1 EA 000090 B1 EA000090 B1 EA 000090B1 EA 199700137 A EA199700137 A EA 199700137A EA 199700137 A EA199700137 A EA 199700137A EA 000090 B1 EA000090 B1 EA 000090B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sulfite
reaction
product
base
mixture
Prior art date
Application number
EA199700137A
Other languages
English (en)
Inventor
Стивен Кинг
Бренда Пипик
Дэвид Э. Конлон
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA000090B1 publication Critical patent/EA000090B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/16—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with lactones or compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/10—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms two oxygen atoms and one sulfur atom, e.g. cyclic sulfates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Description

Лейкотриены составляют группу локально действующих гормонов, продуцируемых в живых системах из арахидоновой кислоты. Основными лейкотриенами являются Лейкотриен В 4 (сокращенно LTB4), LTC4, LTD4 и LTE4. Биосинтез этих лейкотриенов начинается с действия фермента 5-липоксигеназы на арахидоновую кислоту с образованием эпоксида, известного как Лейкотриен А4 (LTA4), который превращается в другие лейкотриены посредством последующих ферментативных стадий. Дальнейшие подробности данного биосинтеза, а также метаболизма лейкотриенов можно найти в книге Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Действия лейкотриенов в живых системах и их вклад в различные патологические состояния также обсуждаются в книге Rokach.
Недавно раскрыт ряд соединений формулы (1 ), в которой А обозначает необязательно замещенный гетероцикл, и их фармацевтически приемлемые соли как антагонисты лейкотриенов и ингибиторы биосинтеза лейкотриенов.
В ЕР 480717 описаны соединения формулы (1), в которых А представляет собой необязательно замещенный хинолин; более конкретно, описано соединение, в котором А представляет собой 7-хлор-2-хинолинил. В патенте США 5270324 описаны два соединения формулы (1), в которых А представляет собой 6-фтор- или 6,7дифтор-2-хинолинил. В ЕР 60411 4 описаны соединения, в которых А является галогензамещенным тиено^Д-Ц-пиридином, в частности, 2,3-дихлортиено[2,3-b]пиридин-5-илом. Соединения формулы (1 ) полезны в лечении астмы, а также других состояний, опосредованных лейкотриенами, таких как воспаление и аллергии.
В упомянутых выше ссылках фрагмент соединений формулы (1), представляющий собой тиометилциклопропануксусную кислоту, вводят с использованием метил-1 -(тиометил)циклопропанацетата. Хотя в ЕР 480717 метил-1(тиометил)циклопропанацетат получают из 1 ,1 циклопропандиметанола ступенчатым преобразованием двух гидроксигрупп в тиольный и карбоксилатный фрагменты, в US 5270324 и ЕР 60411 4 используют усовершенствованный синтез, который включает сначала преобразование 1 ,1 -циклопропандиметанола в соответствующий циклический сульфит с использованием тионилхлорида.
Впоследствии было обнаружено, что 1 (тиометил)циклопропануксусную кислоту можно получить из 1 -(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрила проведением гидролиза в двухфазной системе, продукт можно затем кристаллизовать из углеводорода, такого как гексан или гептан. Дилитиевую соль 1 (тиометил)циклопропануксусной кислоты, получаемую in situ, используют в получении соединений формулы (1 ).
В прежнем способе получения 1 (тиометил)циклопропануксусной кислоты способ получения циклического сульфита приводит к ряду побочных продуктов, что уменьшает выход желаемого циклического сульфита; этот способ требует также многочисленных водных экстракций и порций растворителя, что делает его трудно приспосабливаемым для широкомасштабного производства. Поэтому существует потребность в эффективном синтезе 1 -(тиометил)циклопропануксусной кислоты, который легко поддается увеличению масштабов получения и дает улучшенный общий выход продукта.
Данное изобретение относится к новому способу получения циклического сульфита 1 ,1 циклопропандиметанола, 1 -(гидроксиметил)циклопропанацетонитрила и 1 -(тиометил)циклопропануксусной кислоты.
Следующие сокращения и термины имеют указанные значения:
диол = 1 ,1 -циклопропандиметанол;
ДМФ = диметилформамид; гидроксинитрил = 1 -(гидроксиметил)циклопропанацетонитрил;
тиоацетатнитрил = 1 -(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил;
тиолкислота = 1 -(тиометил)циклопропануксусная кислота.
В одном аспекте данное изобретение обеспечивает способ получения соединения циклического сульфита 1 ,1 -циклопропандиметанола, имеющего формулу
II о
предусматривающий: (а) контактирование 1 ,1 циклопропандиметанола с диалкилсульфитом в присутствии основания или кислоты; и (b) удаление из реакционной смеси спирта в качестве побочного продукта реакции. Предпочтительно реакцию проводят в щелочных условиях. Термин алкил, используемый здесь, относится к разветвленным или неразветвленным углеродным цепям, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, и карбоциклам из 3-6 атомов углерода.
Исходными материалами являются соединения, известные в данной области техники и могут быть легко получены известными способами. Диалкилсульфитом может быть, например, диметил-, диэтил- или диизопропилсульфит, предпочтительно диизопропилсульфит. Диол предпочтительно сушат (например, до KF < 200 мкг/мл) перед использованием в реакции;
сушку можно осуществлять азеотропной отгонкой диола в ДМФ. Реакция может катализироваться или кислотой или основанием. Подходящими кислотами являются, например, сульфокислоты, такие как толуолсульфокислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота и т.п. Как упоминалось ранее, реакция предпочтительно катализируется основанием. Основание может быть гидроксидом или алкоксидом, в котором противоионом является металл Группы 1А, такой как литий, натрий или калий, или металл Группы (ПА), такой как кальций или магний; предпочтительным основанием является трет-бутоксид натрия.
Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как ароматические углеводороды (например, толуол), эфиры (например, тетрагидрофуран) или амиды (например, диметилформамид) или их смеси; предпочтительным растворителем является ДМФ. Количество используемого диалкилсульфита приблизительно равно количеству диола, но предпочтительно используют некоторый избыток диалкилсульфита (например, приблизительно 1,2 эквивалента). Основание обычно используют в каталитическом количестве приблизительно 1,5-5 мол.% по отношению к диолу.
Побочный продукт реакции, спирт, такой как изопропанол, удаляют для ускорения образования продукта. Удаление спирта может быть достигнуто перегонкой при температуре приблизительно 35 - 75°С и давлении приблизительно 30 - 100 тор (мм рт.ст.).
В предпочтительном варианте способа диалкилсульфит является диизопропилсульфитом, основание является трет-бутоксидом натрия, и реакцию проводят в ДМФ. Поскольку третбутоксид натрия медленно разлагается во время перегонки с удалением изопропанола, основание предпочтительно добавляют порциями; например, первоначально добавляют 1,6 моль.% и, когда точка кипения реакционной смеси превышает 70°С, добавляют дополнительно порции 0,8 мол.% и затем 0,4 мол.%. Наш опыт показывает, что можно удалить 99% изопропанола с общим количеством основания 2,8 мол.% на протяжении 2-5 ч перегонки при 50 мм рт.ст. Ход реакции может прослеживаться обычными хроматографическими или спектроскопическими способами. Перегонку прерывают, когда остается менее 0,5% диола (по отношению к циклическому сульфиту). Присутствие основания в реакционной смеси может неблагоприятно влиять на выход продукта гидроксинитрила в следующей стадии; поэтому реакционную смесь предпочтительно выдерживают при 70°С в течение 1 ч для гарантии разрушения основания.
Согласно еще одному аспекту данное изобретение обеспечивает способ получения 1 (гидроксиметил)циклопропанацетонитрила, предусматривающий: (а) контактирование 1,1циклопропандиметанола с диалкилсульфитом в инертном полярном органическом растворителе и в присутствии основания; (b) удаление из реакционной смеси спиртового побочного продукта реакции; и (с) добавление непосредственно к продукту стадии (b) цианида натрия и иодида натрия для получения желаемого продукта. Стадии (а) и (b) по существу соответствуют описанным подробно выше, с дополнительным ограничением, заключающимся в том, что реакцию проводят в инертном полярном органическом растворителе, предпочтительно ДМФ. Выход гидроксинитрила может уменьшаться в присутствии основания или избыточного количества диола или изопропанола, и, следовательно, предпочтительно, чтобы реакционная смесь после стадии (b) содержала менее 0,5 мол.% диола и менее 2 мол.% изопропанола относительно циклического сульфита, и чтобы практически все основание было разрушено.
Реакционную смесь, полученную в стадии (b), непосредственно обрабатывают цианирующими реагентами, т.е. циклический сульфит стадии (b) не выделяют, и растворитель предшествующих стадий не заменяют. Выход гидроксинитрила увеличивается при использовании сухого цианида натрия и сухого иодида натрия в стадии (с); так используют предпочтительно цианид натрия, имеющий содержание воды < 0,5%, и иодид натрия, имеющий содержание воды < 0,5%. Количество используемого цианида натрия приблизительно равно количеству циклического сульфита, но предпочтительно цианид натрия используют в небольшом избытке, например, приблизительно 1,1 эквивалента. Иодид натрия обычно используют в каталитическом количестве до 0,5 эквивалента, но, как правило, используют приблизительно 0,2 эквивалента. Реакцию проводят при повышенной температуре, например, приблизительно от 50 до 110°С, предпочтительно приблизительно при 70°С. Реакция завершается в пределах от 10 до 50 ч, как правило 40 ч.
Согласно еще одному аспекту данное изобретение обеспечивает способ получения 1 (тиометил)циклопропануксусной кислоты, предусматривающий: (а) контактирование 1,1циклопропандиметанола с диалкилсульфитом в инертном полярном органическом растворителе и в присутствии основания; (b) удаление из реакционной смеси спиртового побочного продукта реакции; (с) добавление непосредственно к продукту стадии (b) цианида натрия и иодида натрия с образованием 1-(гидроксиметил)циклопропанацетонитрила; (d) превращение гидроксигруппы продукта стадии (с) в сульфонатную уходящую (отщепляемую) группу; (е) контактирование продукта стадии (d) с тиолуксусной кислотой и аминовым основанием с образованием 1 -(ацетилтиометил)-циклопропанацетонитрила; и (f) гидролиз продукта стадии (е) в двухфазной системе растворителей с образованием желаемого продукта.
Стадии (а)-(с) описаны подробно выше. Для получения 1-(тиометил)циклопропануксусной кислоты продукт, полученный на стадии (с), т.е. 1-(гидроксиметил)циклопропануксусную кислоту, превращают в соответствующий сульфонат, такой как метансульфонат или толуолсульфонат. Так, гидроксинитрил обрабатывают сульфонилирующим агентом, таким как метансульфохлорид или толуолсульфохлорид, в присутствии органического аминового основания, которым предпочтительно является триэтиламин. Применяемые количества сульфонилирующего агента и основания приблизительно равны количеству гидроксинитрила, но, как правило, их используют в небольшом избытке, например, приблизительно 1,1-1,5 эквивалента.
Реакцию проводят в инертном органическом растворителе; подходящими растворителями могут быть, например, углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран. Предпочтительно реакцию проводят в смеси растворителей, содержащей растворитель из предыдущей стадии; более предпочтительно смесь растворителей представляет собой толуол/ДМФ. При применении смеси толуол/ДМФ отношение толуол : ДМФ должно быть, по меньшей мере, 1,9:1. Обычно сульфонилирование имеет место в смеси толуол/ДМФ, имеющей отношение приблизительно от 2,4:1 до 3:1. Реакцию проводят при температуре примерно от -40 до 40°С, как правило, температуру реакции поддерживают 5°С или ниже.
Затем реакционную смесь, содержащую сульфонат, обрабатывают источником тиоацетата, например тиоацетатом калия или тиоацетатом триэтиламмония, получая 1 -(ацетилтиометил)циклопропануксусную кислоту. Тиоацетат триэтиламмония, предпочтительный агент, может быть получен in situ с использованием триэтиламина и тиолуксусной кислоты. Реакцию проводят при температуре примерно от 1 0 до 80°С, обычно при 35°С. Реакция фактически завершается примерно в пределах 1 0 ч.
Тиоацетатнитрил, полученный, как описано выше, впоследствии превращают в 1 (тиометил)циклопропануксусную кислоту с помощью катализируемого основанием гидролиза в двухфазной системе растворителей. Было обнаружено, что гидролиз, проводимый в воде, приводит к значительному количеству примеси. Количество примеси в реакционной смеси значительно снижается при проведении гидролиза в двухфазной системе, содержащей органический растворитель и воду. В двухфазном гидролизе желаемый промежуточный продукт, тиолат 1-(тиометил)циклопропанацетонитрила, содержится в водном слое, тогда как нейтральные примеси остаются в органическом слое и, следовательно, легко удаляются. Кроме того, в двухфазном гидролизе можно использовать неочищенный тиоацетатнитрил, что позволяет избежать необходимости хроматографической очистки.
Таким образом, смесь тиоацетатнитрила в органическом растворителе и водного основания, такого как гидроксид натрия, перемешивают при температуре окружающей среды, получая тиолат натрия 1-(тиометил)циклопропанацетонитрила. Подходящими органическими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилолы и т. п.; предпочтительным органическим растворителем является толуол. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником (температуры флегмы) реакционной смеси. Предпочтительно, двухфазную смесь поддерживают при комнатной температуре до полного расходования исходного материала, обычно в течение приблизительно 6-18 ч.
Водный раствор, содержащий промежуточный продукт, тиолат натрия 1 -(тиометил)циклопропанацетонитрила, отделяют от органического слоя, содержащего нежелательные примеси. Водный раствор поддерживают при повышенной температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником для превращения тиолата в динатриевую соль 1 (тиометил)циклопропануксусной кислоты, например, при 80°С - приблизительно 90°С, в течение примерно 1 2-1 6 ч. Затем к водному раствору добавляют органический растворитель, такой как толуол или гептан, и смесь подкисляют до рН 3,5-4. Органический слой, содержащий тиолкислоту, отделяют. В предпочтительном варианте растворителем является гептан.
Таким образом, смесь тиолкислоты в гептане подогревают до 34°С для полной солюбилизации соединения и позволяют смеси медленно охлаждаться приблизительно до 25°С в течение 1 ч. Внесение в смесь кристаллов тиолкислоты можно использовать для ускорения образования кристаллов. Смесь охлаждают далее приблизительно до -5°С в течение приблизительно 3 ч для образования кристаллов.
-(Тиометил)циклопропануксусную кислоту используют при получении соединений формулы (1); более конкретно, ее используют при получении соединения формулы (1), в котором А представляет собой 7-хлор-2-хинолинил. Так, тиокислоту сначала превращают в дилитийдианион контактированием ее с литиевым основанием, таким как бутиллитий, в гексане или гептане и т. п. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол или их смесь, и при температуре ниже 0°С, обычно примерно при -5°С или при более низкой температуре.
Затем сульфонат формулы (2), где L обозначает, например, метансульфонил и А имеет значения, данные для А формулы (1), добавляют к раствору дилитий-дианиона.
венно в виде твердого вещества или в растворе в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ или толуол, предпочтительно ТГФ. Поскольку сульфонат (2) имеет ограниченную стабильность в растворе, раствор сульфоната предпочтительно готовят непосредственно перед добавлением к раствору дианиона и в любом случае используют в лучшем случае в пределах 30 мин.
Реакционную смесь поддерживают при температуре ниже приблизительно 0°С, как правило, при приблизительно -5°С, до тех пор, пока реакция не завершится (обычно это происходит в пределах примерно 1 0 ч). Затем реакционный раствор, содержащий желаемый продукт, обрабатывают водорастворимой карбоновой кислотой, например уксусной кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой и т.п. для получения соединения формулы (1) в форме свободной кислоты; предпочтительной карбоновой кислотой является винная кислота.
Соединение формулы (1), полученное, как описано выше, может быть превращено в соль дициклогексиламина (DCHA). Так, дициклогексиламин добавляют к раствору соединения формулы (1 ) в этилацетате, с последующим добавлением гексанов для кристаллизации соли дициклогексиламина. Предпочтительное отношение смеси этилацетат:гексан равно приблизительно 1:1 - 1:2. К раствору в этилацетате/гексане предпочтительно добавляют соль дициклогексиламина в качестве затравки для ускорения образования кристаллов. Соли дициклогексиламина кристаллизуются в виде игольчатых кристаллов.
Еще одна кристаллическая форма соли DCHA соединения формулы (1) может быть получена кристаллизацией из смеси толуол/ гептан. Так, свободную кислоту соединения формулы (1) в органическом растворителе, таком как ТГФ, обрабатывают дициклогексиламином; затем добавляют толуол и раствор концентрируют для удаления ТГФ. После разбавления дополнительной порцией толуола к раствору в толуоле добавляют гептан. Отношение толуол : гептан равно приблизительно 2:1 3:1. Кристаллизация может быть ускорена добавлением в качестве затравки соли DCHA, полученной ранее из смеси толуол/гептан.
Легко выделяемая кристаллическая соль дициклогексиламина в любой форме предоставляет простой и эффективный способ очистки соединения формулы (1), позволяющий избежать необходимости утомительной хроматографической очистки и дающий высокие выходы продукта. Затем соль дициклогексиламина превращают в свободную кислоту или фармацевтически приемлемую соль при помощи обычных способов; например, обработка уксусной кислотой с последующим добавлением гидроксида натрия дает натриевую соль соединения формулы (1 ).
Следующие примеры приведены для более полной иллюстрации данного изобретения. Примеры не предназначены для какого-либо ограничения объема формулы изобретения, который определяется только формулой изобретения.
Пример 1 . Получение 1 -(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты.
Стадия 1. Диизопропилсульфит.
Толуол (500 мл) и изопропанол (306 мл, 4 моль) объединяли в атмосфере азота в двухлитровой колбе, снабженной капельной воронкой и термопарой. Из капельной воронки добавляли тионилхлорид (73 мл, 1 моль) в течение 30 мин с поддержанием температуры при 15-25°С. По завершении добавления реакционную смесь помещали в вакуум для удаления Rd. Сильное выделение Hd отмечали при 150 нм.
Давление медленно понижали. После прекращения выделения газа смесь концентрировали для удаления толуола и избытка изопропанола. Концентрирование продолжали до тех пор, пока не оставалось менее 1 % изопропанола. Выход = 159 г, 95%. Для стабилизации продукта добавляли триэтиламин (1 мл) и начальный осадок отфильтровывали. Раствор использовали как таковой.
Стадия 2. 1 -(Гидроксиметил)циклопропанацетонитрил.
Диметилформамид (225 мл) и 1 ,1 циклопропандиметанол (26,6 г; при 95 мас. %, фактическое количество=25,5 г, 250 ммоль) помещали в колбу на 1 л, снабженную устройством для вакуумной перегонки. ДМФ (25 мл) отгоняли при 75°С/50 мм рт.ст. и к оставшемуся раствору добавляли раствор диизопропилсульфита в толуоле (81,6 мл, 49,9 г, 300 ммоль). Толуол (50 мл) отгоняли при 52°С/55 мм рт.ст. и получающийся в результате раствор имел KF 98 мкг/мл.
Добавляли трет-бутоксид натрия (2М в тетрагидрофуране, 2,0 мл) и перегонку начинали снова при 35°С/50 мм рт.ст., собирая 30 мл дистиллята. Перегонку продолжали до получения 60 мл при 50-70°С/50 мм рт.ст. Добавляли трет-бутоксид натрия (1 ,0 мл) и перегонку продолжали с получением 60 мл дистиллята при 6075°С/50 мм рт.ст. После добавления дополнительного количества трет-бутоксида натрия (0,5 мл) и перегонки 30 мл при 70-75°C/50 мм рт.ст. перегонку останавливали и смесь поддерживали при 70°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Выход циклического сульфита 1,1-циклопропандиметанола = 33,0 г, 89%.
К полученному, как описано выше, раствору добавляли цианид натрия (13,5 г, 275 ммоль) и иодид натрия (7,5 г, 50 ммоль), и данную гетерогенную смесь медленно подогревали в течение 1 ч до 70°С и выдерживали в течение приблизительно 40 ч энергичным перемешиванием. Медленно добавляли толуол (400 мл) при 70°С и затем добавляли воду (6 мл) по каплям в течение 30 мин. Затем смесь сушили вакуумной перегонкой 100 мл толуола; когда KF смеси была 200 мкг/мл, ее охлаждали до 10°С и фильтровали. Осадок промывали толуолом (100 мл), и объединенный фильтрат содержал 21,4 г указанного в заголовке соединения (77% относительно 1,1-циклопропилдиметанола).
Стадия 3. 1-(Ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил.
Продукт стадии 2 в смеси толуол/ДМФ (3:1) (210 мл для 34,2 г продукта) и триэтиламин (55,8 мл, 0,4 моль) объединяли в трехгорлой круглодонной колбе на 1 л, снабженной механической мешалкой и термопарой, продували азотом и смесь охлаждали до -15°С. Добавляли по каплям мезилхлорид (26,3 мл, 0,389 ммоль) в течение 3 ч, поддерживая температуру ниже +5°С.
Триэтиламин (64,4 мл) и тиолуксусную кислоту (26,4 мл, 0,37 моль) добавляли последовательно так быстро, как это возможно; смесь удаляли из охлаждающей ванны и подогревали до 35°С. Данную температуру поддерживали до тех пор, пока не оставалось < 1 % мезилата (приблизительно в течение 7 ч). Добавляли воду (250 мл), смесь встряхивали и разделяли две фазы. Водную фазу экстрагировали толуолом (200 мл) и органические фазы объединяли. Объединенные органические фазы (470 мл) содержали 48,3 г (93%) целевого продукта.
Стадия 4. 1 -(Меркаптометил)циклопропануксусная кислота.
Раствор продукта стадии 3 (447 г, содержащий 48 г соединения продукта) промывали деионизованной водой (2 х 150 мл). Органический слой деоксигенировали в трехгорлой колбе на 1 л, снабженной отверстием для впуска азота и механической мешалкой. Добавляли деоксигенированный 5N NaOH (284 мл). Смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6-1 0 ч до тех пор, пока не оставался 1 % исходного материала. Водный слой отделяли и нагревали при 90°С в течение 1 2-1 6 ч до тех пор, пока больше не оставалось промежуточного продукта 1 -(меркаптометил)циклопропанацетамида.
Реакционную смесь охлаждали до 25-30°С и добавляли 930 мл деоксигенированного гептана. Смесь подкисляли до рН 3,5-4,0 5М раствором NaHSO4 в течение 1 ч, при перемешивании и давали ей подогреться до 30°С. Слои разделяли при 30°С и водный слой обратно экстрагировали 310 мл гептана. Объединенные органические слои концентрировали до 180 мл.
Смесь подогревали до 34°С для полной солюбилизации продукта и затем медленно охлаждали до 25°С в течение 1 ч. В смесь вносили затравку кристаллов при 30°С. После перемешивания при 25°С в течение 1 ч для гарантии хорошего слоя затравки смесь охлаждали до -5°С в течение 3 ч. После перемешивания при -5°С в течение 30 мин смесь фильтровали и промывали 20 мл холодного гептана. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде кристаллического не совсем белого твердого вещества (34,3 г, 83%).
Пример 2. Соль дициклогексиламина и 1 (((1Щ)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил) этенил) фенил)-3 -(2-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусной кислоты
Стадия 1 . В реактор на 1 00 л, снабженный механической мешалкой, термопарой, отверстием для впуска азота и капельной воронкой, помещали тетрагидрофуран (33 л) и 1-(меркаптометил)циклопропануксусную) кислоту (1,317 кг, 7,938 моль). Смесь перемешивали в течение 10 мин для обеспечения полного растворения. Получали прозрачный бледно-желтый раствор. Раствор охлаждали до -15±2°С, и добавляли нбутиллитий (1,56 М в гексане, 10,5 л, 16,38 моль) в течение 75 мин с поддержанием температуры реакционной смеси < -5°С. Суспензию выдерживали при -5±2°С в течение 30 мин.
Стадия 2. В колбу на 50 л, снабженную мешалкой, термопарой и отверстием для впуска азота, помещали тетрагидрофуран (20 л). Растворитель охлаждали до 0-5°С. Мезилат примера 6 (4,501 кг, 7,558 моль) добавляли через воронку для сыпучих веществ и ополаскивали воронку тетрагидрофураном (2,5 л). Смесь перемешивали в течение 1 5 мин для гарантии полного растворения. Получали прозрачный бледножелтый раствор.
Стадия 3. Раствор мезилата из стадии 2 переносили с использованием полипропиленовой трубки (наружный диаметр 0,25 дюйма (0,625 см)) под давлением азота в суспензию дианиона стадии 1 при -5±2°С в течение 75 мин. Реакционный раствор выдерживали при -5±2°С в течение 8,5 ч. Реакцию гасили выливанием прозрачного желтого реакционного раствора в смесь этилацетата (55 л) и 10% раствора хлорида натрия (55 л). Смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин и затем давали разделиться слоями. Получали два прозрачных слоя. Водный слой (отходы) отбрасывали. Органический слой, содержащий продукт, промывали 0,5 М винной кислотой (36 л), затем дважды водой (по 36 л каждый раз). Раствор продукта концентрировали в вакууме до приблизительно 1 0 л. Продукт растворяли в этилацетате (44 л), и рас11 твору давали уравновешиваться до комнатной температуры (20±2°С).
Стадия 4. К раствору свободной кислоты в этилацетате (54 л) в трехгорлой колбе (2 х 100 л), снабженной механической мешалкой, термопарой, отверстием для впуска азота и капельной воронкой, добавляли дициклогексиламин (1,8 л). Прозрачный раствор затравливали дициклогексиламиновой солью соединения, указанного в заголовке (в качестве затравочного кристалла) (1 4 г). Полученную смесь выдерживали в течение приблизительно 1 ч, на протяжении которого образовалась густая суспензия. Пробу этой суспензии исследовали кросс-поляризационной микроскопией для подтверждения кристалличности твердого вещества. Добавляли медленно гексан (1 08 л) на протяжении 2 ч с поддержанием хорошего перемешивания суспензии. Суспензию выдерживали при 20±2°С в течение ночи. Пробу суспензии исследовали кроссполяризационной микроскопией для подтверждения кристалличности твердого вещества. Суспензию фильтровали под вакуумом (с отсасыванием) и осадок на фильтре промывали холодной (0±2°С) смесью 1:2 этилацетат : гексан (32 л). Продукт сушили в вакууме при 40±2°С с продувкой азотом.
Выход в результате разделения = 4,745 кг (99 А%; 96 мас. %; > 99,8% ее; выход 79%).
1Н-ЯМР (CD3GD) δ 8,25 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,70 (шир.с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,46-7,35 (м, 4Н), 7,12-7,03 (м, 3Н), 4,87 (с, активный Н), 4,03 (дд, 1Н), 3,11-3,05 (м, 3Н), 2,84-2,81 (М, 1Н), 2,64 (д, 1Н), 2,52 (д, 1Н), 2,38 (д, 1Н), 2,29 (д, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,00 (м, 4Н), 1,82 (м, 4Н), 1,66 (м, 2Н), 1,51 (два с, 6Н), 1,37-1,14 (м, 10Н), 0,53-0,32 (м, 4Н).
Пример 3. 1-(((1^)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил) -3 -(2-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)-циклопропанацетат натрия.
Толуол (1000 мл) и воду (950 мл) помещали в экстрактор на 1 2 л, снабженный верхней мешалкой, термопарой, отверстием для впуска азота и капельной воронкой. При хорошем перемешивании растворителей добавляли твердую соль дициклогексиламина примера 7 (64,3 г, 82,16 ммоль) через воронку для сыпучих веществ и использовали толуол (260 мл) для споласкивания оставшегося твердого вещества. К хорошо перемешиваемой суспензии добавляли уксусную кислоту (2 М, 62 мл, 1 24 ммоль) при комнатной температуре. Приблизительно через 1 0 мин перемешивание останавливали. Получали две прозрачные фазы (желтый органический слой и бесцветный водный слой), и водный слой (отходы) спускали. Воду (950 мл) загружали в экстрактор и слои основательно перемешивали в течение приблизительно 1 0 мин. Перемешивание останавливали и водный слой отходов спускали.
К органическому слою (1270 мл), содержащему свободную кислоту, добавляли титрованный раствор гидроксида натрия в 1 % водном этаноле (водный раствор без этанола (0,486 М, 169 мл, 82,13 ммоль)) в виде постоянного потока на протяжении 1 0 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. После выдерживания в течение 1 0 мин прозрачный раствор желаемой соли натрия фильтровали через слой solkafloc с использованием толуола (100 мл) для переноса и промывки фильтровального осадка.
Прозрачный фильтрат переносили в атмосфере азота в трехлитровую трехгорлую колбу, снабженную верхней мешалкой, термопарой, отверстием для впуска азота и дистилляционной насадкой. Раствор концентрировали в вакууме до приблизительно 400 мл (~40 мм рт. ст., <40°C), дистилляционную насадку заменяли обратным холодильником и капельной воронкой. Концентрат поддерживали при 40±2°C м добавляли ацетонитрил (400 мл) на протяжении 20 мин. Прозрачный раствор засевали 0,5 г кристаллической соли натрия в качестве затравочного кристалла, и полученную смесь поддерживали при 40±2°С в течение 1,5 ч, по истечении которых развивался хороший слой затравки.
Ацетонитрил (400 мл) медленно добавляли в течение 20 мин с поддержанием температуры загрузки при 40+2°С. Белую суспензию перемешивали при 40±2°С в течение 1 ч и медленно добавляли ацетонитрил (400 мл) на протяжении 20 мин. Суспензию выдерживали при40±2°С в течение 1 2 ч. Пробу суспензии исследовали кросс-поляризационной микроскопией для подтверждения кристалличности твердого вещества. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Кристаллическую соль натрия фильтровали под вакуумом через стеклянный фильтр в атмосфере азота. Фильтровальный осадок промывали ацетонитрилом (400 мл). Осадок кристаллической соли натрия измельчали в мешке с перчатками для манипулирования в атмосфере азота и сушили в вакууме с азотом, выпускаемым при 40-45°С. Продукт (49 г, 80,59 ммоль, выход 98%) упаковывали в хорошо герметизируемую коричневую склянку в атмосфере азота. Реакционную смесь и выделенный продукт всегда защищали от света. ВЭЖХ-анализ натриевой соли: > 99,5 А%. Хиральная чистота: 99,8% ее.
'Н-ЯМР (CD;GD) δ 8,23 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,82(д, 1Н), 7,75 (д, Н), 7,70 (шир.с, 1Н), 7,54 (дт, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,427,35 (м, 3Н), 7,37 (д, 1Н), 7,14-7,00 (м, 3Н), 4,86 (с, активный Н), 4,03 (дд, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,66 (д, 1Н), 2,52 (д, 1Н), 2,40 (д, 1Н), 2,30 (д, 1Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 1,51 (два с, 6Н), 0,52-0,32 (м,4Н).
Пример 4. Соль дициклогексиламина и 1(((1 (И)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3 -(2-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусной кислоты, кристаллизованная из смеси толуол/гептан.
Стадия 1. В двухлитровый реактор, снабженный механической мешалкой, термопарой, отверстием для впуска азота и капельной воронкой, помещали тетрагидрофуран (132 мл) и 1(меркаптометил)циклопропануксусную кислоту (9,830 г, 65,98 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин для обеспечения полного растворения. Получали прозрачный бледно-желтый раствор. Раствор охлаждали до -15±2°С. нБутиллитий (1,70 М в гексане, 79,6 мл, 135,26 ммоль) добавляли в течение 30 мин с поддержанием температуры реакционной смеси < -5°С. Суспензию выдерживали при -5±2°С в течение 30 мин.
Стадия 2. В колбу на 250 мл, снабженную мешалкой, термопарой и отверстием для впуска азота, помещали мезилат примера 6 (36,52 г, 62,68 ммоль) и ТГФ (106 мл). Раствор охлаждали до 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин для гарантии полного растворения. Получали прозрачный бледно-желтый раствор.
Стадия 3. Раствор мезилата стадии 2 переносили через канюлю в суспензию дианиона стадии 1 при -5±2°С в течение 5 мин. Реакционный раствор выдерживали при 0±2°С в течение 1 5 ч. Гетерогенный желтый реакционный раствор гасили добавлением к раствору 10% солевого раствора (200 мл). Смесь взбалтывали в течение приблизительно 1 0 мин и давали разделиться слоям. Органический слой промывали 0,5 М винной кислотой (280 мл), затем промывали водой (2 х 1 20 мл).
Раствор продукта переносили в одногорлую колбу на 500 мл. К раствору добавляли 250 мл толуола вместе с дициклогексиламином (14,44 мл, 72,60 ммоль). Данный прозрачный раствор обрабатывали Darco G-60 (1,8 г) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение часа. Смесь фильтровали через слой sol-kafloc (1 2 г) с использованием толуола (20 мл) для промывания и переноса. Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали в вакууме до ~ 200 мл. Затем добавляли еще 200 мл толуола и объем опять уменьшали до 200 мл.
Раствор разбавляли до 640 мл толуолом и переносили в трехгорлую колбу на 2,0 л, снабженную механической мешалкой, термопарой, отверстием для впуска азота и капельной воронкой. Прозрачный раствор засевали дициклогексиламиновой солью соединения, указанного в заголовке (200 мг), кристаллизованной ранее из смеси толуол/гептан. Полученную смесь выдерживали в течение приблизительно 3 ч, по истечении которых образовалась густая суспензия. Пробу суспензии исследовали кроссполяризационной микроскопией для подтверждения кристалличности данного твердого вещества. Медленно добавляли гептан (280 мл) в течение 2 ч с поддержанием хорошего перемешивания суспензии. Суспензию выдерживали при 20±2°С в течение ночи. Пробу суспензии исследовали кросс-поляризационной микроскопией для подтверждения кристалличности твердого вещества. Суспензию вакуум-фильтровали и фильтровальный осадок промывали смесью 1:1 гептан:толуол (200 мл). Продукт сушили в вакууме при 40±2°С с продувкой азотом. Выход при разделении указанной в заголовке соли дициклогексиламина = 40,39 г (чистота: 99,3 A%, > 99,8% ее; выход 80,6%).
В том случае, если чистота продукта ниже приблизительно 99%, продукт может быть дополнительно очищен обработкой смесью толуол/гептан. Например, соль DCHA (с чистотой 98,6 А%, 10,03 г) обрабатывали смесью толуол/гептан (1,5:1, 300 мл) при комнатной температуре в течение 5 ч. Суспензию фильтровали и сушили, как описано ранее, получая дополнительно очищенную соль DCHA (9,63 г, 99,4 А%).
Пример 5. Альтернативный способ получения 1 -(((1 (И)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3 -(2-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропанацетата натрия.
В круглодонную трехгорлую колбу на 1 л, снабженную верхней мешалкой и барботером для азота, загружали 285 мл толуола, 85 мл ТГФ и 215 мл деионизованной воды. В смесь загружали 25,0 г твердой DCHA соли 1-((( 1(R)-(3-(2(7-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(1 -гидрокси1 -метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусной кислоты (с чистотой 97,3 мас.%). В полученную суспензию загружали 23,3 мл 2,04 М водной уксусной кислоты.
Колбу продували 3 раза азотом, создавали вакуум и оставляли под покровом азота. Двухфазную смесь взбалтывали в течение 1 5 мин Взбалтывание останавливали, и смесь переносили в делительную воронку на 1 000 мл, загрузке давали отстояться в течение 1 5 мин и водный слой отделяли.
Органический слой промывали деионизованной водой (2 х 21 5 мл), как описано выше, и органический слой возвращали в круглодонную колбу на 1 л, продували 3 раза азотом с вакуумом, 0,500 М раствор NaOH в 1% водном этаноле (63,3 мл) добавляли к органическому слою. В конце добавления присутствовала одна прозрачная фаза. Полученный раствор фильтровали через найлоновый мембранный фильтр 0,45 мкм (предварительно покрытый 2,5 г Solka Floc) в еще одну круглодонную колбу на 1 л. Воронку ополаскивали 50 мл толуола и промывку объединяли с первоначальным фильтратом. Полученный раствор подвергали вакуумной перегон15 ке (Т <40°С) до объема ~ 165 мл. Добавляли толуол (165 мл, отфильтрованный через найлоновый фильтр 0,45 мкм) и раствор концентрировали до 165 мл. Стадию разбавления толуолом/концентрирования повторяли с получением раствора с конечным объемом 1 65 мл.
Слой затравки для кристаллизации суспензии готовили в полимерном реакторе на 1 л, снабженном верхней мешалкой и барботером для азота. В полимерный реактор загружали 32 мл профильтрованного через фильтр 0,45 мкм толуола, 64 мл профильтрованного через фильтр 0,45 мкм ацетонитрила и 3,86 г указанного в заголовке соединения в качестве затравки.
Концентрат натриевой соли (165 мл) и высушенный при помощи молекулярных сит, профильтрованный через фильтр 0,45 мкм ацетонитрил (330 мл, KF < 100 мкг/мл) загружали одновременно на затравочный слой на протяжении 8 ч через два снабженных шприцами насоса. Температуру затравочного слоя поддерживали при 20°С во время добавления и скорости потока устанавливали таким образом, чтобы поддерживать соотношение растворителей кристаллизации при ~ 2:1 ацетонитрил: толуол. Во время всего одновременного добавления проводили мониторинг микроскопического внешнего вида и концентрации супернатанта. После завершения добавления полученную суспензию выдерживали для созревания в течение ночи при 20°С (16 ч).
Кристаллизованную суспензию фильтровали в вакууме при введении азота с оставлением ~ 100 мл суспензии для использования в качестве затравочного слоя для следующей кристаллизации. Фильтровальный осадок промывали 238 мл высушенного молекулярными ситами, профильтрованного через фильтр 0,45 мкм ацетонитрила (KF < 100 мкг/мл). Полученный фильтровальный осадок сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40-45°С в течение 48 ч. В целом извлекали 17,75 г натриевой соли (99,3 мас. %).
Еще один цикл образования натриевой соли и кристаллизации проводили так же, как описано выше с использованием затравочного слоя, оставшегося из цикла № 1. После завершения кристаллизации цикла № 2 всю суспензию фильтровали без оставления затравочного слоя. Общее количество продукта, выделенного из цикла № 2, было 20,38 г (99,7 мас.%). Общий баланс материала для двух циклов был 95,2%, с выходом 92,1% (с поправкой на механические потери, связанные с удерживанием в кристаллизаторе).

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения циклического сульфита 1,1-циклопропандиметанола
    II о
    отличающийся тем, что осуществляют (a) контактирование 1,1-циклопропандиметанола с диалкилсульфитом в присутствии кислоты или основания; и (b) удаление из реакционной смеси спиртового побочного продукта реакции.
  2. 2. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии основания.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что диалкилсульфитом является диизопропилсульфит.
  4. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что основанием является трет-бутоксид натрия.
  5. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что диалкилсульфитом является диизопропилсульфит, основанием - трет-бутоксид натрия, и побочный спиртовый продукт реакции удаляют перегонкой.
  6. 6. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что реакцию проводят в диметилформамиде.
  7. 7. Способ получения 1 -(гидроксиметил)циклопропанацетонитрила, отличающийся тем, что осуществляют (a) контактирование 1,1-циклопропандиметанола с диалкилсульфитом в инертном полярном органическом растворителе в присутствии основания;
    (b) удаление из реакционной смеси спиртового побочного продукта реакции; и (c) добавление непосредственно к продукту стадии (b) цианида натрия и иодида натрия.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что диалкилсульфитом является диизопропилсульфит.
  9. 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что растворителем является диметилформамид.
  10. 10. Способ по п.7, отличающийся тем, что основанием является трет-бутоксид натрия.
  11. 11. Способ по п.7, отличающийся тем, что диалкилсульфитом является диизопропилсульфит, растворителем - диметилформамид; основанием - трет-бутоксид натрия, и побочный продукт реакции удаляют перегонкой.
  12. 1 2. Способ получения 1 (тиометил)циклопропануксусной кислоты, отличающийся тем, что осуществляют (a) контактирование 1,1-циклопропандиметанола с диалкилсульфитом в инертном полярном органическом растворителе в присутствии основания;
    (b) удаление из реакционной смеси спиртового побочного продукта реакции;
    (c) добавление непосредственно к продукту стадии (b) цианида натрия и иодида натрия с получением 1-(гидроксиметил)циклопропанацетонитрила;
    (d) превращение гидроксигруппы 1(гидроксиметил)циклопропанацетонитрила в сульфонатную уходящую группу;
    (e) контактирование продукта стадии (d) с тиолуксусной кислотой и аминовым основанием с получением 1-(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрила; и (f) гидролиз полученного 1-(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрила в двухфазной системе растворителей.
  13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что диалкилсульфитом является диизопропилсульфит.
  14. 14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что растворителем на стадии (а) является диметилформамид.
  15. 15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что основанием на стадии (а) является третбутоксид натрия.
  16. 16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что диалкилсульфитом является диизопропилсульфит, растворителем на стадии (а) - диметилформамид, основанием - трет-бутоксид натрия, побочный продукт реакции стадии (b) удаляют перегонкой, и аминовым основанием стадии (е) является триэтиламин.
EA199700137A 1995-01-23 1996-01-19 Способ получения 1-(тиометил)-циклопропан-уксусной кислоты EA000090B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/376,715 US5523477A (en) 1995-01-23 1995-01-23 Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid
PCT/US1996/000625 WO1996022987A1 (en) 1995-01-23 1996-01-19 Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA000090B1 true EA000090B1 (ru) 1998-06-25

Family

ID=23486169

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700137A EA000090B1 (ru) 1995-01-23 1996-01-19 Способ получения 1-(тиометил)-циклопропан-уксусной кислоты
EA199700137D EA199700137A1 (ru) 1995-01-23 1997-08-22 Способ получения 1-(тиометил)циклопропан уксусной кислоты

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700137D EA199700137A1 (ru) 1995-01-23 1997-08-22 Способ получения 1-(тиометил)циклопропан уксусной кислоты

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5523477A (ru)
EP (1) EP0805808A1 (ru)
CN (1) CN1072218C (ru)
AR (1) AR000772A1 (ru)
AU (1) AU4657396A (ru)
BR (1) BR9607083A (ru)
CZ (1) CZ234897A3 (ru)
EA (2) EA000090B1 (ru)
FI (1) FI973085A0 (ru)
HR (1) HRP960028A2 (ru)
RO (1) RO118131B1 (ru)
SK (1) SK99897A3 (ru)
TW (1) TW322475B (ru)
UA (1) UA50730C2 (ru)
WO (1) WO1996022987A1 (ru)
YU (1) YU3596A (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5904068A (en) 1996-04-30 1999-05-18 Eaton Corporation Semi-automatic shift implementation with synchronized transmission emulation
CN1318400C (zh) * 2002-02-06 2007-05-30 戴尔玛化学品股份有限公司 制备1－(巯基甲基)－环丙烷乙酸的方法
CA2371048C (en) 2002-02-06 2011-01-04 Delmar Chemicals Inc. Process for the preparation of 1-(mercaptomethyl)-cyclopropaneacetic acid
EP1633357A4 (en) * 2003-04-15 2010-02-10 Merck & Co Inc MONTELUKAST SODIUM POLYMORPHIC SHAPE
ATE522507T1 (de) * 2003-10-10 2011-09-15 Synhton B V Montelukast in fester phase
EP1708708A1 (en) * 2004-01-30 2006-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast free acid polymorphs
EP1760077A1 (en) * 2004-01-30 2007-03-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast free acid polymorphs
CA2554789A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Montelukast sodium polymorphs
JP2007532686A (ja) * 2004-04-21 2007-11-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド モンテルカストナトリウムを調製する方法
US7501517B2 (en) * 2004-04-30 2009-03-10 Synthon Ip, Inc. Process for making montelukast and intermediates therefor
US7829716B2 (en) * 2004-04-30 2010-11-09 Synthon Pharmaceuticals, Inc. Process for making montelukast and intermediates therefor
EP1812394B1 (en) * 2004-07-19 2011-03-02 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of montelukast and its salts
JP2008510840A (ja) * 2005-07-05 2008-04-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド モンテルカストの精製
WO2007012075A2 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of montelukast
WO2007059325A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Drying methods of montelukast sodium by azeotropic removal of the solvent
AR057909A1 (es) * 2005-11-18 2007-12-26 Synthon Bv Proceso para preparar montelukast y compuestos relacionados, que utiliza un compuesto intermediario derivado de un ester sulfonico.
KR20080105070A (ko) * 2006-02-21 2008-12-03 케마지스 리미티드 몬테루카스트 암모늄염의 신규한 다형체 및 그 제조 방법
US7528254B2 (en) * 2006-02-27 2009-05-05 Chemagis Ltd. Process for preparing montelukast and salts thereof
WO2007107297A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Synthon B.V. Montelukast amantadine salt
WO2008001213A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of leukotriene receptor antagonist (montelukast sodium)
GB0618703D0 (en) * 2006-09-22 2006-11-01 Almac Sciences Ltd Synthesis of leikotriene compounds
US7700776B2 (en) * 2006-10-24 2010-04-20 Formosa Laboratories, Inc. Compounds and preparation for montelukast sodium
US7271268B1 (en) 2006-12-22 2007-09-18 Formosa Laboratories Inc. Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives
US20080188664A1 (en) * 2007-01-15 2008-08-07 Chemagis Ltd. Process for preparing montelukast sodium containing controlled levels of impurities
KR101072896B1 (ko) * 2007-10-09 2011-10-17 한미홀딩스 주식회사 이온성 액체 매개체를 이용한 몬테루카스트산의 제조 방법
CN102046602A (zh) * 2008-04-25 2011-05-04 斯索恩有限公司 制备孟鲁司特中间体的方法
US8207343B2 (en) * 2008-05-26 2012-06-26 Laurus Labs Private Limited Process for preparing montelukast and salts thereof
CN101880270B (zh) * 2009-05-07 2012-10-03 上海华升生物科技有限公司 一种制备1,1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法
WO2011004298A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Limited Montelukast hexamethylenediamine salt and its use for the preparation of montelukast sodium
US8471030B2 (en) 2010-12-06 2013-06-25 Orochem Technologies Inc. Purification of montelukast using simulated moving bed
KR101431678B1 (ko) * 2012-01-10 2014-08-22 (주)위즈켐 1-(1'-(카복시메틸)시클로프로판메틸디설파닐메틸)시클로프로판아세트산과 그 유도체의 제조방법
CN103058884B (zh) * 2012-12-14 2014-10-29 武汉赛狮药物化学有限公司 1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法
CN111170939A (zh) * 2019-12-20 2020-05-19 牡丹江恒远药业股份有限公司 一种高纯度孟鲁司特钠及其中间体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0172371A1 (de) * 1984-07-27 1986-02-26 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Dehydroxypantolacton
DK0480717T3 (da) * 1990-10-12 1999-02-08 Merck Frosst Canada Inc Umættede hydroxyalkylquinolinsyrer som leukotrienantagonister
US5270324A (en) * 1992-04-10 1993-12-14 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
CA2111372C (en) * 1992-12-22 2007-01-16 Robert N. Young Diaryl 5,6-fusedheterocyclic acids as leukotriene antagonists
US5438141A (en) * 1993-05-21 1995-08-01 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroaryl and haloaryl quinoline derivatives of cyclopropaneacetic acid as leukotriene antagonists
US5350760A (en) * 1993-08-04 1994-09-27 Merck Frosst Canada, Inc. Aza-5,5-fused hetrocyclic acids as leukotriene antagonists
TW416948B (en) * 1993-12-28 2001-01-01 Merck & Co Inc Process for the preparation of leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US5523477A (en) 1996-06-04
RO118131B1 (ro) 2003-02-28
WO1996022987A1 (en) 1996-08-01
CZ234897A3 (cs) 1998-02-18
YU3596A (sh) 1998-07-10
FI973085A (fi) 1997-07-22
FI973085A0 (fi) 1997-07-22
UA50730C2 (ru) 2002-11-15
CN1172481A (zh) 1998-02-04
TW322475B (ru) 1997-12-11
AR000772A1 (es) 1997-08-06
SK99897A3 (en) 1998-04-08
AU4657396A (en) 1996-08-14
EA199700137A1 (ru) 1997-12-30
CN1072218C (zh) 2001-10-03
HRP960028A2 (en) 1997-10-31
EP0805808A1 (en) 1997-11-12
BR9607083A (pt) 1997-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000090B1 (ru) Способ получения 1-(тиометил)-циклопропан-уксусной кислоты
CA2179407C (en) Process for the preparation of leukotriene antagonists
EP2077996A1 (en) Purification process of montelukast and its amine salts
EP2094665A2 (en) Preparation of montelukast and its salts
EP2066638B1 (en) Process for the purification of montelukast
KR101123292B1 (ko) 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU