TW322475B - - Google Patents

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S22475 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 該白細胞三烯係包含一種由活系統中二十碳四烯酸所製 造，局部作用於荷爾蒙之基因。主要白細胞三烯係爲 Leukotrene B4 (縮寫成 LTB4)，LTC4，LTD4，及 LTE4。這 些白細胞三烯之生物合成係從5-脂加氧酶作用在二十碳四 晞酸開始，以製造被稱爲Leukotriene A4 (LTA4)之環氧化 物，而利用後續酶作用步驟轉化成其他白細胞三締。進一 步生物合成細節與白細胞三晞之代謝敘述於Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989) 。Rokach所著之書中亦討論到活系統中白細胞三缔之作用 及對不同疾病之貢獻。 近來已指示一些利用白細胞三烯拮抗劑與白細胞三晞生 物合成抑制劑形式之通式（1)化合物，其中A視情況地係代 表取代雜環，及其藥學上可接受之鹽類。

經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 ---：------f 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) EP 480,717揭示通式（1)之化合物，其中A視情況地係代 表取代喹啉；更特而言之，係揭示A代表7-氣-2-4啉基之 化合物。US Patent 5,270,324揭示兩種通式（1)之化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 322475 at __B7 五、發明説明（2 ) 其中A代表6-氟-或6,7-二氟-2-喹啉基。EP 604，114揭示之 化合物中，A代表_素_取代嘧吩[2,3-b]吡啶，特指2,3-二 氣嘍吩[2,3-b]吡啶-5-基《通式⑴之化合物可用於治療氣 喘以及由白細胞三烯媒介之狀況，例如炎症及變應性。 上述參考資料中，使用1-(硫甲基）環丙烷乙酸甲酯加入 通式（1)化合物之硫甲基-環丙烷乙酸部份。在EP 480,717中 藉由兩個羥基逐步轉化成硫醇及羧酸酯部份而由丨，〗-環丙 烷二甲醇製備1-(硫甲基）環丙烷乙酸甲酯，另外US 5,270,324和£? 604，114使用一種改良合成法’其係在最初 使用亞硫醯氣將1，1_環丙烷二甲醇轉化成相關環系亞硫酸 酯。 後續已發現，在雙相系統中導入水解作用而可由(乙醯 硫甲基）環丙烷乙腈製備1 -(硫甲基）環丙烷乙酸，然後利用 煙類，例如，己烷或庚烷將該產物加以結晶。當場所產生 之1-(硫甲基）環丙烷乙酸二鋰鹽係可用於製備通式（丨）之化 合物。 在先前1-(疏甲基）環丙燒乙酸之製法中，備環系亞硫酸 醋之製法會產生一些副產物而減低所需環系亞硫酸酯產量 ;該方法亦需要多重水溶液萃取，以及溶劑轉換，而使其 不適於大量製造。於是，目前需要一種有效的卜(硫甲基) 環丙燒乙酸合成法，可大規模且改善整體產物產量。 發明摘要 本發明係關於一種製備1,1-環丙烷二甲醇環系亞硫酸酯 ，1-(羥甲基）環丙烷乙醯腈酸，以及u(硫甲基）環丙烷乙酸 ____ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T A7 _______B7 ___ 五、發明説明（3 ) 之新穎方法。 月詳述 下列縮窝及專有名詞具有下列説明之意義。 二醇=1,1-環丙烷二甲醇 dmf=二甲基甲醯胺 羥基腈=1-(羥甲基）環丙烷乙腈 硫乙酸酯腈=1-(乙醯硫曱基）環丙烷乙腈 硫醇酸=1-(硫甲基）環丙烷乙酸 本發明提供一種製備具有下列通式1，1_環丙烷二甲醇環 系亞硫酸酯化合物之方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

II Ο

-*ST 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其係包括：（a)在有鹼或酸存在下將ij-環丙烷二甲醇與亞硫 酸一垸醋接觸；以及（b)從反應混合物中移開醇反應副產 物。该反應較佳在驗性情況下進行。本文所提"说基"一詞 係指具有1至6個碳原子之枝鏈或直鏈形碳鏈，以及3至6個 碳原子之碳環。 起始材料係爲此技藝中習知化合物，且可根據習知方法 輕易製得。該亞硫酸二烷酯可能是，例如，二甲基，二乙 基，或亞硫酸二異丙酯，較佳爲亞硫酸二異丙酯❶反應中 欲使用一醇前，較佳將二醇乾燥（例如，値微克/毫 升在DMF中將1醇共滩可方便地達到乾燥效果。該反 -6 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS )以胁（2丨〇χ297公餐） 322475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 應可利用酸催化或驗催化。適用酸類係爲，例如，績酸類 ，例如，甲苯續酸，甲磺酸，苯磺酸等等。該反應較佳以 驗催化。孩險可能是氫氧化物或燒氧化物，其中遭遇離子 (⑶terion)係爲IA族金屬，例如，鋰，鈉或鉀，或ΠΑ族金 屬，例如，鈣或鎂；較佳鹼爲第三·丁醇鈉。 該反應在鈍性有機溶劑中進行，例如，芳香系烴類（例 如，甲苯），醚類（例如，四氳呋喃），或醯胺（例如，二甲 基甲醯胺，或其混合物；較佳溶劑爲DMF。亞硫酸二烷酯 用量大約等於二醇用量，較佳稍微超過（例如，大約12當 量）二醇。鹼觸媒典型用量係爲相對於二醇之15至大約5 莫耳％。 移除該反應之醇副產物，例如，異丙醇，以促進該產物 形成。藉由在大約35至大約75。(： ’大約30至大約100托耳 壓力下進行蒸餾，可達到移除醇之效果。 在該方法較佳具體實施例中，該亞硫酸二烷酯係爲亞硫 酸二異丙酯，該鹼係爲第三-丁醇鈉，且該反應在DMF中 進行。因爲第二-丁醇鈉係在蒸餘時慢慢分解以移除異丙 醇’所以較佳分爲數次添加：例如，最初可添加1.6莫耳％ ;當反應混合物沸點超過70°c時再添加0.8莫耳❶/β，然後添 加0.4莫耳％。據吾人經驗得知，在5〇托耳壓力下2至5小時 蒸館時間中添加2· 8莫耳％總驗量可移除99%異丙醇。反應 後可使用傳統色層分析或分光鏡分析技術β反應混合物中 有驗存在可能會對下一步驟中經基腈產量有不良影響；因 此’較佳將反應混合物保持在70°C 1小時以確保完全破壞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 • I ϋ— I -1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ----------B7 五、發明説明（5 ) 驗。 本發明另一方面提供一種1-(羥甲基）環丙烷乙腈之製法 ，其包括：（a)在純性極性有機溶劑中與有驗存在下將1;1環 丙燒二甲醇與亞硫酸二烷酯接觸；（b)從反應混合物中移 除醇反應副產物；以及（c)將氰化鈉及碘化鈉直接添加至 步驟（d)產物中以提供所需產物。步驟（a)與（b)如上文所詳 述’但有另外之限制即，該反應須在鈍性極性溶劑中，較 佳爲DMF，進行。在有鹼存在下，或過量二醇或異丙醇情 況下可能減低羥基腈產量，因此，在步驟後該反應混 合物較佳包含低於0.5莫耳。/〇二醇及低於2莫耳％異丙醇， 相對於環系亞硫酸酯，五其本上須破壞所有鹼。 直接以氰化劑處理步驟（b)中得到之反應混合物，即並未 分離出步驟（b)中環系亞硫酸酯，且未改變先前步驟中溶 劑。在步驟（c)中使用乾燥氰化鈉及乾^碘化鈉時羥基腈 產量增加；因此較佳使用含水量<05%之氰化鈉及含水量 <0.5%之碘化鈉。氰化鈉使用量大約等於環系亞硫酸酯， 但較佳使用稍微過量之氰化鈉，例如，大約當量。一 般使用块化鈉觸媒量高達〇·5當量，典型上使用大約〇 2當 量。在升溫下進行該反應，例如，大約5 〇至大約11 〇。(^， 較佳大約70°C。該反應在大約10至大約5〇小時内完成，典 型上在大約40小時内。 另一方面，本發明提供一種1_(硫甲基）環丙烷乙酸之製 法’其包括：（a)在鈍性極性有機溶劑中且有鹼存在下將丨，；ι _ 環丙燒二甲醇與亞硫酸二烷酯接觸；（b)從反應混合物中 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公楚） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝_ 322475 A7 B7 五、發明説明（6 ) 移除醇反應副產物；（C)將氰化鈉及碘化鈉直接添加至步 驟（b)產物中以提供1·(羥甲基）環丙烷乙腈；（句將步驟（〇產 物之羥基因轉化成磺酸根離去基；（e)將步驟（d)產物與硫 乙酸及胺接觸以提供1-(乙醯基硫甲基）環丙烷乙腈；以及 (f)在雙相溶劑系統中將步驟（e)產物水解成所需產物。 步驟（a)至步驟（c)如上文所詳述。爲了製備1-(硫曱基）環 丙烷乙酸，須將步驟（c)所獲得產物，即1-(羥甲基）環丙烷 乙酸轉化成相關磺酸酯，例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。 因此，在有機胺驗存在下，較佳鹼爲三乙基胺，以磺醯化 劑’例如，氣化甲磺醯或氣化甲苯磺醯，處理羥基腈。磺 酿化劑與驗使用量大約等於幾基腈，但是，典型上使用量 稍微過量，例如，大約1.1至大約1.5當量。 在鈍性有機溶劑中進行反應；適用溶劑，例如，烴類， 例如，戊烷，己烷，庚烷等等；芳香系烴類，例如，苯， 甲苯，二甲苯等等；醚類，例如，四氫p失喃。在包含先前 步驟之溶劑混合物中進行該反應；更佳地，該溶劑混合物 爲甲苯/DMF。當使用甲苯/DMF時，甲苯對DMF比例必須 至少1.9:1。典型上，在大約2.4:1至大約3 :1甲苯/DMF混合 物中進行磺醯化。在大約-40至大約40°C進行該反應，典 型上將反應溫度保持在或5°C以下。 然後將包含磺酸酯之反應混合物以硫代乙酸酯來源，例 如，硫代乙酸鈉或硫代乙酸三乙基銨處理以提供1-(乙醯 硫甲基）環丙烷乙酸。使用三乙基胺及硫乙酸當場可產生 較佳試劑，硫代乙酸三乙基銨。該反應在大約10至大約80 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五 、發明説明（ Ο/"'' %» 進行’典型上在大約35。〇。該反應實際上在大約10小時 内完成。 在上述獲得硫代乙酸腈後繼續在雙相溶劑系統中經由鹼 催化水解轉化成硫甲基）環丙烷乙酸。頃發現，在水中 進行水解時產生大量雜質。在包含有機溶劑及水之雙相系 統中進行水解時，實際上有降低反應混合物中雜質量。在 雙相水解時’所需中間體，1-(硫甲基）環丙烷乙腈之硫乙 酸鹽包含在水層中，而中性雜質殘留在有機層中，容易被 移除。此外，在雙相水解中可使用粗硫代乙腈而無需色層 分析純化步驟。 因此在常溫下攪拌有機溶劑中硫代乙腈及鹼溶液，例如 ’氫氧化鈉’之混合物’以提供硫曱基）環丙烷-乙腈之 硫乙酸鈉。適用有機溶劑，例如，芳香系烴類，例如，甲 苯，二甲苯等等；較佳溶劑爲甲苯。該反應可在室溫至反 應混合物迴流點溫度範圍内進行。較佳將該雙相混合物保 持在室溫，直到大致上耗盡起始材料，典型上需要大約6 至18小時。 將包含中間體，1-(硫甲基）環丙烷乙腈之硫乙酸鈉，之 水溶液從包含不需要雜質之有機層中分離出。將水溶液保 持在升溫狀態，高達迴流點，例如，在8〇ec至大約大 約12至16小時’以轉化成^(硫甲基）環丙烷乙酸二鈉鹽。 然後將有機溶劑，例如，甲苯或庚烷，添加至水溶液，且 使混合物酸化至pH 3.5至4。分離出含硫乙酸之有機層。 較佳具體實施例中使用庚垸作爲溶劑。 -10- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4iyg.( 210X297^^7 ---7------f 私衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 322475 A7 A7 ___ B7 五、發明説明（8 ) 因此，將溶於庚烷之硫乙酸加熱至34°C以完全溶化該化 合物，且在1小時期間慢慢冷卻至大約25°C。可利用硫乙 酸結晶使混合物形成晶種以加速結晶形成。另外在結晶形 成大約3小時期間將混合物冷卻至大約_5。〇。 使用1-(硫甲基）環丙烷乙酸製備通式（1)化合物；更特別 地’通式（1)中A代表7-氣-2-喹啉基之化合物。因此，首先 將硫乙酸與鋰鹼，例如，溶於己烷或庚烷等等之正-丁基 鐘，接觸而轉化成二鋰二陰離子。該反應在〇»C以下，典 型上大約-5 C或更低，純性有機溶劑中，例如，thf，甲 苯，或其混合物，進行。 然後將通式（2)橫酸酯，其中l係爲，例如，甲確酿基， A之意義如同通式（1)，添加至二麵二陰離子溶液。

該磺酸酯可以固態，或溶於鈍性溶劑’例如，THF或甲苯 ’較佳爲THF，之溶液態直接添加。因爲磺酸酯在溶液中 溶解度有限，所以較佳在添加至二陰離子溶液前製備該續 酸酯溶液，且最好在大約3 0分鐘内使用。 將該反應混合物保持在低於大約0X：，一般在大約_yC ，直到反應完成，該反應典型上在大約10小時内完成。然 後以水性羧酸’例如，乙酸’草酸，酒石酸等等處理包含 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 A7 B7 五、發明説明（9 ) 所需產物之反應溶液，以提供自由酸形式之通式（1)化合 物；較佳羧酸爲酒石酸。 可將上述製得通式（1)化合物轉化成二環己基胺（DCHA) 鹽。因此’將二環己基胺添加至溶於乙酸乙酯中通式（1) 化合物之溶液，然後利用己烷將二環乙基胺鹽結晶β乙酸 乙酯對己烷較佳比率大約1:1至大約1:2。較佳將二環己基 胺鹽晶核添加至乙酸乙醋/己娱> 溶液以加連結晶形成。該 一'環乙基胺鹽結晶成針狀。 利用甲苯/庚烷進行結晶可獲得通式⑴化合物DCHA鹽之 罘一種結晶形式。因此，以二環己基胺處理溶於有機溶劑 中，例如，THF，通式（I)化合物之自由酸；然後添加曱苯 ，濃縮溶液以移除THF。再以甲苯稀釋後，將庚烷添加至 甲苯溶液。甲苯對庚垸比率大約2:1至大約3:1。利用添加 先前由甲苯/庚烷獲得DCHA鹽晶種可加速結晶。 以任何形式存在之易分離晶態二環己基胺鹽，可提供一 種適於通式（1)化合物之簡單且有效純化方法，而無需冗 長色層分析之純化步驟，即得到較高產物產量。然後使用 傳統方法將二環乙基胺鹽轉化成自由酸或藥學上可接受鹽 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ---Γ------Γ^.-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類；例如，先使用乙酸，再以氫氧化鈉處理而得到通式（1) 化合物之納鹽。 下列實例將更完整説明本發明。該實例意義並非僅侷限 於由申請專利範圍所定義之範園内。 實例1 甲基）環丙烷乙酸之劁備

A7 B7 經濟部央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇 ) 竟驟1:二異丙基亞硫酸酯 在配備滴液漏斗及熱電稱之2升錐形瓶中，且有氮氣下 混合甲苯（500毫升）及異丙醇（306毫升，4莫耳）。在30分鐘 期間經由滴液漏斗添加亞硫醯氣（73毫升，1莫耳），並將 溫度保持在15-25°C。完成添加時，將反應混合物抽眞空 移除HC1。在150毫升米壓力下須注意HC1激烈釋出。 慢慢降低壓力。當氣體釋出停止時，濃縮混合物以移除 甲苯及過量丙醇。持續濃縮直到殘留異丙醇低於1%。產 量=159克，95%。添加三乙基胺（1毫升）穩定產物，且將最 初沈澱物過濾掉。使用該溶液。 U羥甲基）環丙烷乙腈锯 在配備眞空蒸館裝置之丨升錐形瓶中，放入二甲基甲酿 胺（225毫升）及環丙烷二甲醇（26 6克；％重量百分比， 實際重量=25.5克，250毫莫耳）。在75〇C /5〇托耳下蒸餾 DMF (25毫升）在剩餘溶液中加入溶於甲苯中亞硫酸二異丙 酯溶液（81.6毫升，49·9克，3〇〇毫莫耳卜在52。〇/55托耳下 蒸餾甲苯（50毫升），所得溶液具有98微克/毫升kf値。 。添加第三_丁醇鈉（溶於四氫呋喃，2M，2 〇毫升卜在” C /50托耳下再度蒸餘，收集到3〇毫升館液。在7代/5〇托 耳下持續蒸餘’直到收集6G毫升爲止。添加第三_丁醇納 (1·0毫升），在6〇_75°C/5〇托耳下持續蒸餘收集60毫升館液 。在添加第三-丁醇納（0.5毫升）後’在70-751/50托耳下收 集毫升餘液’—止蒸餘，將混合物保在7〇。匸1小時，然 後冷卻至至/皿。U環丙燒二甲醇環系亞硫酸酿產量〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ _ 五、發明説明（11 ) 克，89%。 將氰化鈉（13.5克，275毫莫耳）及碘化鈉（7.5克，50毫莫 耳）添加至上述獲得溶液中，且在1小時期間將該多相混合 物慢慢加熱至70°C，並經時大約40小時且劇烈攪拌。在70 °C慢慢加入甲苯（400毫升），然後在30分鐘期間逐滴加入 水（6毫升）。藉由眞空蒸餾1〇〇毫升甲苯，以乾燥該混合物 ;當混合物KF値係爲200微克/毫升時，冷卻至i〇eC並過滤 。使用甲苯（100毫升）洗滌沈澱物，該混合濾液包含21.4克 標題化合物（77%來自1，1-環丙基二甲醇）。 步驟3: 1-(乙醯硫甲基）環丙烷乙腌 在配備機械攪掉器與熱電耦之三頸1升圓底錐形瓶中混 合溶於甲苯/DMF (3:1)中步驟2產物（使用210毫升溶解34.2 克產物化合物）及三乙基胺（55·8毫升，2.4莫耳），以氮氣洗 滌，並冷卻至-15°C。在3小時期間逐滴添加氣化甲磺醯 (26.3毫升’ 2.389毫莫耳），將溫度保持在+5。(：以下。 儘可能快速連續添加三乙基胺（64.4毫升）及硫乙酸（26.4 毫升，0.37莫耳）；由冷卻浴中移除該混合物並加熱至35。〇 。保持該溫度直到剩餘曱磺酸酯量d。/。爲止（大約7小時）。 添加水（250毫升）’搖晃混合物，兩相分開。以甲苯（2〇〇毫 升）萃取水相’混合有機相。該混合有機相（47〇毫升）包含 48.3克（93%)所需產物。 步驟4: 1_(疏基甲基）環丙烷λ酩 以去離子水（2x150毫升）洗滌步驟3產物溶液（447克，包 含48克產物化合物）。在配備氮氣入口及機械攪拌器之 __-14- 本紙張尺度適用中國國豕操準（CNS ) A4規格（210x297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、tT A7 B7 五、發明説明（12 ) 二頸錐形瓶中’將有機層脱氧。添加經脱氧5N NaOH (284 毫升）。在常溫下將該混合物劇烈攪掉6_1〇小時，直到剩 下1%起始材料。分離出水層，在9(rc加熱12_16小時，直 到不再剩下中間體1_(巯基甲基）環丙烷乙醯胺爲止。 將反應冷卻至25-30X，添加930毫升脱氧庚烷。在丨小時 期間以5；\1犯118〇4將混合物酸化至口113.5-4.0並同時攪拌 ，加熱至3〇°C。在3(TC下分離出該層體，以310毫升庚烷 回萃水層。將混合有機層濃縮至180毫升。 將混合物加熱至34°C以完全溶解產物，然後在丨小時期 間慢慢冷卻至25°C。在30°C該混合物有晶種形成 '在乃^ 檀拌1小時確保有良好晶種層形成後，在3小時期間將混合 物冷卻至-5C。在-5C攪拌30分鐘後，過滤混合物，以2〇 毫升庚烷洗滌。獲得灰白結晶固態之標題化合物（34 3克 ，83%)。 實例2 1-(((1 (R)-(3-(2-(7-氣-2-喹啉基）乙缔基笨某、蕤某_ 1-甲乙基）苯基）丙基）硫）甲基）-環丙垸乙酸二環己胺鞔 步驟1: 在配備機械攪拌器，熱電耦，氮氣入口及添 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 加漏斗之100升反應器中，放入四氫吱喃（33升）及(疏基 甲基）環丙烷乙酸（1_317公斤，7.938莫耳）。將混合物攪拌 10分鐘，以確保完全溶解。形成清晰’淡黃溶液。將該溶 液冷卻至-15±2°C，在75分鐘期間添加正-丁基化鋰（溶於 己燒，1.56M，10.5升，16.38莫耳），讓反應混合物溫度保 持<-5°C。在-5±2°C將該漿體熟成30分鐘。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（21〇χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（13 ) 步驟2: 在配備攪拌器，熱電耦，氮氣入口之50升錐 形瓶中，放入四氫呋喃（20升）。將該溶劑冷卻至〇_5eC。經 由粉體漏斗，添加實例6之甲磺酸酯（4.501公斤，7.558莫 耳），以四氫呋喃（2.5升）潤溼該漏斗。將混合物攪拌15分 鐘確保完全溶解。得到清晰，淡黃溶液。 步驟3: 在-5 ± 2°C氮氣壓下，75分鐘期間使用0.25吋 o.d.聚丙烯管將步驟2之甲磺酸酯溶液輸送至步驟i之漿體 。在-5 ± 2°C下將反應溶液熟成8.5小時。藉由將清晰淡黃 反應溶液倒入乙酸乙酯（55升）及10%氣化鈉溶液（55升）之混 合物中使反應驟冷。將該混合物攪拌大約30分鐘，然後分 離層體。可得到兩清晰層體《讓水性廢液層流出。以0.5 Μ酒石酸（36升）洗滌有機產物層，然後以水洗滌兩次（每次 36升）。將該產物溶液眞空濃縮至大約1〇升。將該產物溶 於乙酸乙酯（44升），讓該溶液平衡至室溫（20 ± 2。(：）。 步驟4: 在已放入溶於乙酸乙酯中自由酸溶液（54升）之 配備機械攪拌器，熱電耦，氮氣入口及添加漏斗之2x100 升，三頸錐形瓶中，加入二環己胺（i ·8升）。該清晰溶液形 成標題化化合物二環己胺鹽（14克）。將該生成混合物熟成 大約1小時，有濃稠漿體生成。以橫向極化顯微鏡檢查法 檢視該漿體樣品以確認該固體結晶度。在2小時期間慢慢 加入己烷（108升），並保持該漿體良好的攪拌。在2〇±2»c 下將該漿體熟成整夜。以橫極化顯微鏡檢查法確認該固體 結晶度。抽吸過滤該漿禮，並以冷卻（〇 ± 2°c )乙酸乙酯：己 燒（32升）洗滌濾塊。在40 ±2°C眞空下通氮氣乾燥該產物 --------16-_ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

、1T A7 B7 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 分離出產量=4_745公斤（99八％;96评1%;>99.8〇/〇66;790/〇 產率）。屯 NMR (CD3OD)i 8.25 (d，1H), 7.95 (d，1H)，7.86 (d? 1H), 7.83 (d, 1H), 77.7 (d, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 3H), 4.87 (s, active H), 4.03 (dd, 1H), 3.11-3.05 (m, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.38 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.51 (two s, 6H), 1.37-1.14 (m，10H), 0.53-0.32 (m，4H)。 實例3

Kl(R)-(3-(2-(7-氣-2-喹啉基）乙烯某茉基）-3-(2-(1-鲤基- 基）苯基）丙基）硫基V環丙烷乙酸鈉 在配備架空携拌器，熱電耦，氮氣入口及添加漏斗之12 升提取器中，放入甲苯（1000毫升）及水（950毫升）。在將溶 劑混合同時，經由粉體漏斗添加實例7之固態二環己胺鹽 (64.3克’ 82.16毫莫耳），並以甲苯（260毫升）潤溼剩餘固體 。爲了達到良好攪拌懸浮效果，在室溫下添加乙酸（2M， 62毫升’ 124毫莫耳大約10分鐘後停止攪拌。生成兩清 晰相（黃色有機層及無色水層），讓水性廢液層流出β將水 (950毫升）釋入提取器，將該層體完全混合大約1〇分鐘。 停止攪拌，該水性廢液層流出。 在有氮氣壓’室溫下1〇分鐘期間以穩定流速將溶於乙 醇水溶液中氫氧化鈉滴定溶液（〇 486 Μ，ι69毫升’ 82.13 毫莫耳）加入含有自由酸之有機層中（127〇毫升）。熟成1〇分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝‘ 、?τ

〇22475 a7 B7 五、發明説明（15 ) 鐘後，將所需鈉鹽之清晰溶液經由solkafloc墊過濾，並使 用甲苯（100毫升）輸送並洗滌濾塊。 在有氮氣壓下將該清晰濾液輸送至配備架空攪拌器，熱 電搞，氮入口與蒸館口之3升三頸錐形瓶中。將該溶液眞 空濃縮至大約400毫升（大約40毫米Hg，< 40°C )。以迴流冷 凝管及添加漏斗取代蒸餾口。將濃縮液保持在40 ± 2°C， 且在20分鐘期間添加乙腈（40毫升）。以0·5克結晶鈉鹽作爲 該清晰溶液之晶種，且將生成混合物保持在40±2°C 1.5小 時，而可形成良好晶種層。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在20分鐘期間慢慢加入乙腈（400毫升），同時將該批料保 持在40 ± 2°C。在40 ± 2°C下攪拌該白色懸浮液1小時，且 在20分鐘期間慢慢加入乙腈（400毫升）。在40± 2°C下將該 漿體熟成12小時。以橫極化顯微鏡檢查法檢視懸浮液樣品 以確認該固體之結晶度。將該懸浮液冷卻至室溫，且在室 溫下熟成1小時。在有氮氣壓下經由多孔漏斗將結晶鈉鹽 抽吸過濾。以乙腈（400毫升）洗滌濾塊。以氮氣套袋破壞 結晶鈉鹽濾塊，且在40-45Ό眞空下通氮氣乾燥。在有氮 氣壓下以密封良好褐瓶包裝該產物（49克，80.59毫莫耳， 98%產率）。需随時防止反應混合物及分離產物遭到光線照 射。 鈉鹽HPLC分析結果：799.5 A%。群性純度（Chiral purity): 99.8% ee。屯 NMR (CD30D)(i 8.23 (d，1H)，7.95 (d，1H)， 7.83 (d，1H)，7.82 (d, 1H)，7.75 (d，H)，7.70 (bs，1H)，7.54 (dt， 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.14-7.00 ___-18-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^22475 a? ___B7_ 五、發明説明（16 ) (m, 3H), 4.86 (s, active Η), 4.03 (dd, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.30 (d, 1H), 2.24-2.14 (m，2H)，1.51 (two s，6H), 0.52-0.32 (m，4H)。 實例4 利用甲苯/庚烷結晶之1-((( 1(r)-(3-(2-(7-氣-2-喳啉基）乙烯 基）-苯基）-3-(2-(1-羥基-1-甲乙基）苯基）丙基）硫基）甲基、瑾 丙烷乙酸二環己胺薄 步驟1 : 在配備機械攪拌器，熱電耦，氮氣入口及添加漏斗之 2_0升反應器中，加入四氫呋喃（132毫升）及1-(鲩甲基）環丙 烷乙酸（9.830克，65.98毫莫耳）。將混合物攪拌10分鐘以確 保完全溶解。生成清晰淡黃色溶液。 將該溶液冷卻至-15士 2°C。在30分鐘期間加入正-丁基化 鋰（溶於乙烷，1·7〇Μ，79.6毫升，135·26毫莫耳），保持反 應混合物溫度<-5°C。在-5 ± 2°C下將漿體熟成30分鐘。 步驟2: 在配備攪拌器，熱電耦及氮氣入口之250毫升錐形瓶中 ，加入實例6之甲磺酸酯（36.52克，62.68毫莫耳）及丁1^ (106毫升）。將該溶液冷卻至〇_5°C。將混合物攪拌15分鐘 以確保完全溶解。得到清晰淡黃色溶液。 步驟3 : 在-5 ± 2°C下5分鐘期間將步驟2甲磺酸酯溶液經由套管 輸送至步驟1之二陰離子漿髏。藉由添加1〇%鹽水溶液（2〇〇 毫升）將多相黃色反應溶液驟冷。將該混合物攪拌大約1〇 ____-19-_ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐)—----- — 11 n ^ 裝— 訂·~n ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 分鐘，而讓該層體分離。以〇5 , U·5 M酒石酸（280毫升）洗滌有 機產物層，然後以水（2 X 120毫升）洗條。 將琢產物落液輸送至500毫升丨頸錐形瓶。將25〇毫升甲 苯及二環己胺（14_44毫升，72.6〇毫莫耳）添加至該溶液中 。以DarC〇G-60(1.8克）處理該清晰溶液，且在有氮氣壓下 將該混合物攪拌1小時。將該混合物經由8〇比沾〇(；層（12克） 過濾，並使用甲苯（20毫升）潤溼與輸送。混合濾液及洗液 ，且在眞空下濃縮至大約2〇〇毫升。然後再另外添加2〇〇毫 升甲苯，再次將體積減低至200毫升。 以甲苯將上述溶液稀釋至64〇毫升，並輸送至配備機械 授拌器’熱電搞，氮氣入口，添加漏斗之2.〇升三頸錐形 瓶中。利用先前由甲苯/庚烷結晶之標題化合物二環己胺 鹽（200毫克）使該清晰溶液形成晶種。將該生成混合物熟 成大約3小時，而生成濃稠漿體。使用橫極化顯微鏡檢查 法檢視漿體樣品以確認該固體結晶度。在2小時期間慢慢 加入庚烷（280毫升），並使該漿體保持良好攪拌。在20 ±2 °c下將該漿體熟成整夜。利用橫極化顯微鏡檢查法檢示漿 體樣品以確認該固體結晶度。抽吸過濾該漿體並以1:1庚 烷：甲苯（200毫升）洗滌濾塊。在40 ±2°C眞空下通氮氣乾燥 該產物。該標題二環己胺鹽分離產量=40.39克（純度：99.3 A%，>99.8% ee ; 80.6%產率）。 如果產物純度低於大約99%，可使用曱苯/庚烷邊一步純 化該產物。例如，可在室溫下利用甲苯/庚烷（1.5:1，300 毫升）純化DCHA鹽（98.6 A%純度，10.03克）5小時。將該漿 -20-____ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 322475 at ___ Β7 五、發明説明（18 ) 體過濾，乾燥以獲得進一步純化DCHA鹽（9.63克，99.4 A%) 〇 實例5 1ι!ίΙΚΙ0-ί1_-(2-(7-氣_2·喹啉某、乙烯基）苯基）-3-(2-(1-鞀篡- 乙基）苯基）丙基）硫基）甲基）環丙烷乙酸鈉之替代性塑 法 在配備架空攪拌器及氮氣起泡器之i升圓底，三頸錐形 瓶中放入285毫升甲苯，85毫升THF，及215毫升去離子水 。再加入25_0克固態_2_峻啉基）乙烯基） 苯基）-3-(2-(1-羥基_：!_甲乙基）苯基）丙基）硫基）甲基）環丙烷 乙酸之DCHA鹽（97.3 wt%純度）。將23_3毫升2.04 Μ乙酸水 溶液加入該生成漿體中。 將錐形瓶通氮3次，抽眞空’並以氮氣掩蓋。將兩相混 合物攪拌15分鐘。停止攪拌’將混合物輸送至1〇〇〇毫升分 液漏斗，將該批料靜置15分，倒掉水層。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上述以去離子水（2 χ215毫升）洗滌有機層，將該有機 層放回1升圓底錐形瓶，並通氮氣3次，抽眞空。將〇 5〇〇 Μ溶於1°/〇乙酸水溶液中Na〇H溶液（63.3毫升）加至該有機層 。在添加終了時，出現清晰相。將生成溶液經由0.45微米 耐輪薄膜過濾器（以2.5克Solka Floe預塗被）過濾至第二個1 升圓底錐形瓶。利用與最初濾液混合之5〇毫升甲苯潤溼該 漏斗。將生成溶液眞空蒸餾40°C )至大約165毫升體積 。添加甲苯（165毫升，以0.45微米過濾器過濾）’將溶液濃 縮至165毫升。重覆甲苯稀釋/濃縮步驟以提供ι65毫升最 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） A7 322475 _______B7___ 五、發明説明（19 ) 後體積之溶液。 在配備架空攪拌器及氮氣起泡器之1升樹脂鍋中製備漿 體晶種層。在樹脂鍋中放入32毫升經〇 45微米過濾器過濾 之甲苯，64毫升經0.045微米過濾器過濾之乙腈，以及3.86 克標題辦鹽晶種。 將納鹽濃縮液（165毫升）及經篩乾，0.45微米過濾器過濾 之乙腈（330毫升，KF<100微克/毫升）在8小時期間經由兩注 射f浦同時加入晶種層。在添加期間將晶種層溫度保持在 2〇°C ’控制流速以保持大約2: i乙腈：甲苯之結晶溶劑比率 °同時添加之全部過程中可監測到漿體顯微外觀及上層清 液濃度。在完成添加後，在20。(：將生成漿體熟成整夜（16 小時）。

在通入氮氣下眞空過濾結晶漿體，並留下大約1〇〇毫升 漿體作爲後續結晶之晶種層。利用238毫升經篩乾，0.45 微米過濾之乙腈（KF<100微克/毫升）洗滌濾塊。在4〇-45°C 眞空烘箱中將生成濾塊乾燥48小時。回收總量17 75克納 鹽（99.3 wt%)。 利用與上文所述相同之方法進行第二種鈉鹽形成及結晶 循環，並使用循環扪剩下之晶種層β在完成循環#2結晶後 ’在不留下晶種層下過濾全部漿體。由循環#2分離出總產 物20.38克（99·7 wt%)。兩循環全部材料平衡爲95.2%，產 率92.10/0 (用於校正由於在結晶器中塔藏量而造成取樣時 機械損失）。 _____________- 22 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝』 、π 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製

Claims (1)

1. A8 J8 , ft— 申請專利範圍j痛先86. 9. 22 1. 一種製備下式化合物之方法 S Π 0 輕濟部中夬榡準局貝工消費合作社印製 其包括： (a) 於選自甲苯磺酸，甲磺酸及苯磺酸之酸或選自其 中相對離子係爲I A族或IIA族金屬之氫氧化物或燒氧化 物之鹼存在下，將丨，丨-環丙烷二甲醇與亞硫酸二烷酿接 觸；以及 (b) 從反應混合物中經蒸餾移除醇反應副產物。 2，根據申請專利範圍第1項之方法，其中反應係在鹼存在 下進行。 3·根據申請專利範圍第2項之方法，其中該亞硫酸二烷醋 係爲亞硫酸二異丙酯。 4.根據申請專利範圍第2項之方法，其中該鹼係爲第三-丁 醇納。 5·根據申請專利範圍第2項之方法，其中該亞硫酸二烷酯 係爲亞硫酸二異丙酯，且該鹼係爲第三-丁醇鈉。 6·根據申請專利範圍第1項之方法，其另外包括：在二甲基 甲醯胺中進行反應。 7- ~種製備1-(羥甲基）環丙烷乙腈之方法，其包括： (a) 在惰性極性有機溶劑中，且於選自其中相對離子 係爲ϊ A族或IIA族金屬之氫氧化物或烷氧化物之鹼存在 巾®國家標準（CNS )八4祕（210X297公董） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜訂 -—. I 本· « —— ..一··: 穴、申請專利範圍 將1 ’ 1環丙烷甲醇與亞硫酸二烷酯接觸； )從反應混合物中經蒸館移除醇反應副產物；以及 (c)將氰化納及琪㈣直接添加至步驟（b)之產物 τ ’以提供所要產物。 ，其中該亞硫酸二燒醋 '其中該溶劑係爲二甲 其中該鹼係爲第三-丁 8.根據申請專利範圍第7項之方法 係爲亞硫酸二異丙酯。 9_根據申請專利範圍第7項之方法 基甲醯胺。 10·根據申請專利範圍第7項之方法 醇鋼。 其中該亞硫酸二烷 酯 該 11. 根據申請專利範園第7項之方法 —〜― 係爲亞硫酸二異丙酯，該溶劑係爲二甲基甲酿胺，且 鹼係爲第三-丁醇鈉。 12. —種製備1-(硫甲基）環丙烷乙酸之方法，其包括： (a) 在惰性極性有機溶劑中，且於選自其中相對離子 係爲IA族或IIA族金屬之氫氧化物或烷氧化物之鹼存在 下，將1,1-環丙烷二甲醇與亞硫酸二烷酯接觸； (b) 從反應混合物中經蒸餾移除醇反應副產物； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (c) 將氰化鈉及換化鈉直接添加至步驟（b)之產物 中，以提供1-(羥甲基）環丙烷乙腈； (d) 將步驟（c)產物之羥基轉化成磺酸酯脱離基； (e) 將步驟（d)產物與硫乙酸及胺鹼接觸，以提供^ (乙醯基硫甲基）環丙烷乙骑；以及 (f) 在雙相溶劑系統中將步驟（e)產物水解。 -2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） 3224露 y A8 B8 C8 D8 六 、申请專利n 13. 根據 係爲 14. 根據 係爲 15. 根據 係爲 16. 根據 係爲 S&胺 三乙 申請專利範圍第12項之方法’ 亞硫酸二異丙酯。 申請專利範圍第12項之方法’ 二甲基曱酿胺。 申請專利範園第12項之方法’ 第三-丁醇納。 其中該亞硫酸二烷酯 其中該步驟（a)之溶劑 其中在步驟（a)中之鹼 其中該亞硫酸二垸ι酉旨 申請專利範固第12項之方法 亞硫酸二異丙酯，於步驟（a)中之溶劑係爲二甲基甲 ，該鹼係爲第三-丁酵鈉，以及步驟（c)之胺鹼係爲 基胺。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）