CN1240710C - 制备双环化合物的方法以及该方法在制备ice抑制剂化合物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从式(IA)化合物制备式(I)化合物的方法，其中：R＝H、最多含有18个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，氨基官能团可以是游离的或者是被保护的。本发明的特征在于：在一种碱性介质中在一种膦酸衍生物特别是POCl3或POBr3存在下进行环化。本发明还涉及所说的方法作为中间步骤在制备能抑制白介素-1β转变酶(ICE)中的用途。
Description
本发明的一个主题是一种制备双环化合物的方法以及该方法作为中间步骤在制备白介素一1β转变酶(ICE)抑制化合物中的用途。
在专利EP94095中描述了下式(I)的化合物，其中R代表叔丁基，而胺则以邻苯二甲酰亚胺基的形式被保护起来。这种式(I)的化合物也用于制备国际专利申请W097/22619中描述的对白介素-1β转变酶有抑制作用的式(V)化合物。
本发明的一个目的是发现一种得到式(I)化合物的新方法。
因此，本发明的一个主题是一种以式(IA)的化合物为原料
其中R与下述定义相同，胺官能团可以是游离的或被保护的，制备式(I)化合物的方法
其中R代表H、最多含有18个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，而氨官能团可以是游离的或被保护的，其特征在于：在一种碱性介质中，在下列物质存在下进行环化：-式(P1)的膦酸衍生物：
P(＝Z)(X1)(X2)(X3)
其中Z是硫(S)或氧(O)原子，X1代表卤原子，X2和X3相同或不同地代表卤原子、含1-6个碳原子的烷氧基、含有6-12个碳原子的芳基氧基或含有7-15个碳原子的芳烷基氧基；-或式(P2)的三聚体：
其中R优选代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基、苯基或萘基，非常特别地优选甲基、乙基和叔丁基。
当氨基被保护时，可以按照本领域技术人员已知的标准方法进行保护。
氨官能团可以以一种-NR1R2基的形式被保护起来，其中-或者R1代表下列基团：
Ra、Rb、Rc和Rd代表最多合有18个碳原子的烷基或芳基或含有一个或多个杂原子的单环或多环基团，X代表H、最多含有8个碳原子的烷基或最多含有14个碳原子的芳基，而R2代表H；-或者R1和R2一起形成一个含有一个或多个杂原子的单环或多环基团。因此，胺可以以邻苯二甲酰亚胺基的形式被保护起来
或者以下列基团的形式
被保护起来。
优选胺以邻苯二甲酰亚胺基的形式被保护起来。
在式P(＝Z)(X1)(X2)(X3)的膦酸衍生物中，特别优选下列衍生物：
(Cl)P(O)(Ph)2，(Cl)2P(O)(OPh)2，(Cl)P(O)(OEt)2，(Cl)2P(O)(OEt)2，POCl3，POBr3或P(S)Cl3。
环化反应优选在POCl3或POBr3和碱存在下进行，碱特别优选为有机碱例如三乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。
本发明的一个更特别的主题是其中三卤膦酸是POCl3的前述制备方法。
本发明的一个更特别的主题是其中三卤膦酸是POBr3的前述制备方法。
本发明的一个更特别的主题是其中碱选自吡啶或2，6-二甲基吡啶的前述制备方法。
本发明的一个更特别的主题是前面定义的方法，其特征在于环化温度介于70至80℃之间。
本发明的一个更特别的主题是前面定义的方法，其特征在于溶剂是二氯甲烷。
式(IA)的化合物以SS和SR非对映异构体的混合物或SR非对映异构体的形式存在。
式(I)的化合物以SS和SR非对映异构体的混合物或SR非对映异构体的形式存在。
本发明的又一个主题是制备外消旋体或旋光活性体(Iopt)形式的式(I)化合物，其包括上述的环化方法，其特征在于：它包括下列几个连续的步骤：
a)使式(II)的化合物
其中R如前面所定义，而Hal代表卤原子，与式(III)的化合物作用
其中Aryl代表最多含有14个碳原子的芳基，得到以S和R立体异构体的混合物形式存在的式(IV)的化合物
b)使式(IV)的化合物与一种式(F)的酸酐作用
其中氨官能团以被保护或未被保护的形式存在，同时通过氢解实现脱保护，得到如上所定义的式(IA)化合物
c)使式(IA)的化合物与如上所定义的膦酸衍生物(P1)或(P2)在一种碱存在下作用，得到如上所定义的式(I)化合物
d)如果合适的话，把氨官能团脱保护，得到其中氨官能团未被保护的式(I)化合物，
e)如果合适的话，使以SS+SR或SR形式存在的式(I)化合物与去消旋化试剂和/或差向异构化试剂作用，得到对应于SS非对映异构体的式(Iopt)的化合物，
f)如果合适的话，使氨官能团脱保护，得到其中氨官能团未被保护的式(Iopt)的化合物。
在一种优选的实施方式中：
-Hal代表氯原子；
-R代表含有1-4个碳原子的烷基；
-Aryl代表苯基或萘基；
-化合物(F)是N-邻苯二甲酰基-L-谷氨酸酐
-式(IA)、(I)或(Iopt)化合物的氨官能团以被保护的形式特别是以邻苯二甲酰亚胺基形式存在；
-式(II)化合物与式(III)化合物之间的反应在一种碱存在下例如在一种碱金属碳酸盐如碳酸钾存在下进行；
-通过氢解进行的脱保护按照本领域技术人员已知的标准条件进行，例如氢解试剂是氢气+钯/炭；
-去消旋化试剂和/或差向异构化试剂是一种碱，更特别地是一种强碱，例如碱金属或碱土金属醇化物如甲醇钠或甲醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾或一种胺的锂化物例如LDA；
-胺的脱保护试剂的作用可以，特别是通过用一种肼作用来进行。
本发明的一个非常特别的主题是其中(F)为邻苯二甲酰基谷氨酸酐的前面所述的方法。
本发明的一个非常特别的主题是其中式(IA)、(I)或(Iopt)化合物的氨官能团以邻苯二甲酰亚胺基的形式被保护起来的前面所述的方法。
本发明的一个非常特别的主题是前面所述的方法，其中在式(II)、(IV)、(IA)、(I)和(Iopt)的化合物中，R是甲基、乙基或叔丁基。
本发明的一个非常特别的主题是前面所述的方法，其中式(I)的化合物是9-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氢-6，10-二氧代-6H-哒嗪并-[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸乙酯：
本发明的一个非常特别的主题是前面所述的方法，其中式(Iopt)的化合物是(1S-顺)-9-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(3，4，7，8，9，10-六氢-6，10-二氧代-六氢-哒嗪并-[1，2-a]二氮杂-1-甲酸乙酯：
式(I)的化合物一般可用于合成专利EP94095中所述的药物。式(II)和(III)及(F)的化合物是已知的，并且可以按照下述的试验方法制备。
本发明的另一个主题是上述的方法作为中间步骤，用于通过前面所述的式(Iopt)化合物而制备式(V)的化合物：
其特征在于：该方法包括以前面所述的式(II)化合物为原料制备式(Iopt)化合物的方法步骤。
本发明的另一个主题是前面所述的用途，其特征在于：式(Iopt)的化合物是(1S-顺)-9-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氢-6，10-二氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸乙酯
本发明的另一个主题是上述方法作为制备式(I)和(Iopt)化合物的总制备方法的中间步骤的用途。
最后，本发明的一个主题是前面所述的式(IA)化合物作为中间体化合物。
下列实施例详细说明本发明，然而不是用来限制本发明的。
制备1
1，2-肼甲酸双(苯基甲基)酯
把1.5升甲醇和25g80％的肼-水合物置于氮气气氛下，将其冷却到0℃，然后加入75g氯代甲酸苄基酯以及93g碳酸钠在1100ml去离子水中的溶液，反应混合物在0℃维持1小时，然后通过在0℃下用100ml甲醇和100ml水的混合物进行置换而分离和洗涤，然后通过用500ml水置换来进行洗涤。干燥后，得到107.6g所要的产物。
制备2
N-邻苯二甲酰基-L-谷氨酸酐D(+)的制备
2-四氢-2，6-二氧代-2H-吡喃-3-基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(R)
步骤a：N-邻苯二甲酰基-L-谷氨酸
2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-戊二酸(2S)
把10gL-谷氨酸和16gN-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺基(Nefkens试剂，商品)依次加入到14.4g碳酸钠在180ml水中的溶液中。在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发有机相直到得到干的萃取物，得到2.74g粗产物。用碳酸氢钠洗涤，然后在恢复到酸并用乙酸乙酯萃取后，分离出370mg预期的产物和H2N-CO2Et。进一步在低于5℃的温度下用36％的盐酸把水相调节到pH＝2，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，在减压下浓缩，得到22.7g油状的预期化合物。
质谱：(M-H)-＝276
红外(液体石蜡)：1775cm-1(m)，1720cm-1(F，配合物)：CO1611cm-1：芳香烃
步骤b：
向步骤a)中得到的产物中加入160ml四氢呋喃，用30分钟的时间滴加18.6g DCC(1，3-二环己基碳酰二亚胺)在55ml四氢呋喃中的溶液。在15-17℃下搅拌1小时，然后过滤，用四氢呋喃冲洗，在减压下蒸发直到得到干的萃取物，用异丙基氧化物浸取该产物，搅拌30分钟后，过滤，洗涤并干燥，得到14.98g预期的化合物。
αD＝-52.63
1H RMN(DMSO)2，12(m，1H)；2，61(m，1H)；2，98(dm，1H)；3，16(ddd，1H)；5，48(dd，1H)；7，82(m，＞4H)实施例1：(1S-顺)-9-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氢-6，10-二氧代-6H-哒嗪并-[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸乙酯
步骤a：2，5-二溴戊酸的制备
把39ml溴加入到106g5-溴戊酸和1ml三溴化磷的混合物中，把反应混合物加热到70-80℃维持16小时30分钟，将反应介质加热到100℃维持15分钟，然后恢复到室温，得到147g所要的产物。步骤b.2，5-二溴戊酸乙酯的制备
把24.37g草酰氯加入含有50g前一步骤中制备的酸、15滴二甲基甲酰胺和300ml二氯甲烷的混合物中，在室温下保持搅拌反应混合物直到反应完全。把反应混合物冷却到10℃，加入50ml乙醇。在10℃搅拌30分钟，让反应介质恢复到室温，在室温下搅拌3小时，然后弄干，得到所要的产物。
步骤c：环化(S)-四氢-1，2，3-哒嗪三甲酸(3-乙基-1，2-双1(苯基甲基))酯和(R)-四氢-1，2，3-哒嗪三甲酸(3-乙基-1，2-双(苯基甲基))酯的制备
在20-25℃下，把12.1g2，5-二溴戊酸乙酯(步骤b)在50ml二甘醇二甲醚中的悬浮液加入含有10.42g1，2-肼甲酸双(苯基甲基)酯(制备1)、65ml二甘醇二甲醚和8.26g碳酸钾的悬浮液中，在90℃下加热所得的悬浮液并保持搅拌48小时，然后冷却到20℃，倒入含有50ml2N盐酸和150ml冰水混合物的溶液中，用乙酸乙酯萃取，然后用水洗涤并干燥，过滤，用乙酸乙酯冲洗，干燥。最后，粗产物通过硅胶色谱纯化，用40/20的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得到10.71g所要的产物。
步骤d.酰化和氢解
(1S)-[3-氧代-3-(四氢-3-乙氧基羰基-1(2H)-哒嗪基)丙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-α乙酸的制备
把由15g步骤c中制备的以R+S混合物形式存在的四氢-1，2，3-哒嗪三甲酸(3-乙基-1，2-双(苯基甲基))酯、150ml四氢呋喃、2.5g钯/炭(10％)和9.08g按照制备2制得的邻苯二甲酰基谷氨酸酐构成的混合物置于氢气压(1.3巴)下达24小时。过滤后，在减压下蒸发直到得到干的萃取物，用100ml乙酸乙酯和150ml饱和的碳酸氢钠溶液提取该萃取物。萃取3次，用36％盐酸把碳酸氢钠溶液酸化到pH＝3。用二氯甲烷萃取3次，然后用水洗涤，得到13.16g粗产物，该产物在硅胶色谱上纯化，用20/80/1.5的甲苯/乙酸乙酯/乙酸混合物洗脱，得到12.7g预期的产物。
RMN(250MHz，CDCl3)：1,24(d，3H，OCH2CH3)；4,12(q，2H，OCH2CH3)；4,36-4,40(m，1H，H1α或β位)；4,69-4,92(m，1H，H9α位)；7,70-7,86芳烃的H.
步骤e1：用POCl3进行环化
(1S-顺)-9-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氢-6，10-二氧代-6H-哒嗪并-[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸乙酯；
(1R-反)-9-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氢-6，10-二氧代-6H-哒嗪并-[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸乙酯。
向已事先加热到75℃的20ml二氯乙烷的一种溶液中用3小时且同时加入下列溶液A和B：
A：向417mg步骤d中制备的酯在4ml二氯乙烷中的溶液中加入1.2ml2，6-二甲基吡啶溶于5ml二氯乙烷而得的溶液1ml，
B：1.9ml POCl3在10ml二氯乙烷中形成的溶液1ml然后在该温度下搅拌1小时。冷却到10℃，加入去离子水，然后用二氯甲烷萃取，在减压下蒸馏，得到粗产物(0.415g)，通过硅胶色谱纯化该粗产物，用1/1/1的庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脱，分离出161.8mg的SS非对映异构体、126.7mg的SR非对映异构体和5.8mg的SS+SR混合物。
步骤e2.用POBr3进行环化
(1S-顺)-9-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氢-6，10-二氧代-6H-哒嗪并-[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸乙酯；
(1R-反)-9-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氢-6，10-二氧代-6H-哒嗪并-[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸乙酯。
向已事先加热到80℃的20ml二氯乙烷的一种溶液中用3小时且同时加入下列溶液A和B：
A：向417mg步骤d中制备的酯在4ml二氯乙烷中的溶液中加入2.4ml2，6-二甲基吡啶溶于10ml二氯乙烷而得的溶液1ml。
B：5.85g POBr3在10ml二氯乙烷中形成的溶液1ml然后在该温度下搅拌1小时。冷却到10℃，加入去离子水，然后用二氯甲烷萃取，在减压下蒸馏，得到粗产物(0.419g)，通过硅胶色谱纯化该粗产物，用1/1/1的庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脱，分离出163mg的SS非对映异构体、143mg的SR非对映异构体和6.2mg的SS+SR混合物。
步骤f：去消旋化/差向异构化
(1S-顺)-9-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氢-6，10-二氧代-6H-哒嗪并-[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸乙酯
在-45℃至-48℃的温度下，用1小时30分钟把含有0.029g叔丁醇钾和0.3ml二甲基甲酰胺的溶液加入到含有0.194g步骤d中制备的SS+SR混合物、1.5ml二甲基甲酰胺和0.75ml叔丁醇的混合物中。搅拌混合物1小时，然后在冷却到-50℃后，加入0.4g粉末状的氯化铵，在-45℃下搅拌10分钟，在20℃下加入1ml氯化铵，再搅拌10分钟。5分钟后，加入2ml去离子水，然后用乙酸乙酯萃取，用去离子水洗涤，倾滗，浓缩和干燥，得到0.166g所要的SS非对映异构体。
αD＝-75.3°(1％的甲醇溶液)
RMN(250MHz，CDCl3)：1,73(m，3H，H-2α H-3α H-3β；1,2 4(d，3H，OCH2CH3)；2,38(m，3H，H2-β，H7-α ，H8-α)；2,92(m，1H，H4-α)； 3,39-3,44(m，1H，H8-β)；3,62(m，1H，H7-β)；4,23(m，2H，OCH2CH3)；4,66-4,71(m，1H，H4β位)； 5,26-5,41(m，2H，H1和H9α位)；7,72-7,88芳烃的H。
Claims (16)
1.一种以式IA的化合物为原料
其中R与下述定义相同，氨官能团可以是游离的或被保护的，
制备式I化合物的方法
其中R代表氢原子、最多含有18个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，而氨官能团可以是游离的或被保护的，
特征在于：在一种碱性介质中，在下列物质存在下进行环化：
-式P1的膦酸衍生物：
P(＝Z)(X1)(X2)(X3)
其中Z是硫或氧原子，X1代表卤原子，X2和X3相同或不同地代表卤原子、含有1-6个碳原子的烷氧基、含有6-12个碳原子的芳基氧基或含有7-15个碳原子的芳烷基氧基；
-或式P2的三聚体：
2.权利要求1中所定义的方法，其中P1是POCl3。
3.权利要求1中所定义的方法，其中P1是POBr3。
4.权利要求1-3中任意一项所定义的方法，其中所述碱选自吡啶或2，6-二甲基吡啶。
5.权利要求1-3中任意一项所定义的方法，其特征在于所述环化的温度是70℃至80℃。
6.权利要求1-3中任意一项所定义的方法，其特征在于所述环化在一种溶剂的存在下进行，且所述溶剂是二氯乙烷。
7.一种制备外消旋或旋光活性Iopt形式的式I化合物的方法，包括按照权利要求1中所述的环化方法，其特征在于：它包括下列几个连续的步骤：
a)使式II的化合物
其中R如权利要求1所定义，而Hal代表卤原子，
与式III的化合物作用
其中Aryl代表最多含有14个碳原子的芳基，
得到以S和R立体异构体的混合物形式存在的式IV的化合物
b)使式IV的化合物与一种式F的酸酐作用
其中氨官能团以被保护或未被保护的形式存在，
同时通过氢解实现脱保护，得到如权利要求1所定义的式IA化合物
c)使权利要求1的式IA的化合物与权利要求1-3的膦酸衍生物P1或P2在一种权利要求4的碱存在下作用，得到如权利要求1所定义的式I化合物
8.权利要求7的方法，其特征在于：它还包括把氨官能团脱保护，得到其中氨官能团未被保护的式I化合物。
9.权利要求7的方法，其特征在于：它还包括使以SS+SR或SR形式存在的式I化合物与去消旋化试剂和/或差向异构化试剂作用，得到对应于SS非对映异构体的式Iopt化合物，
10.权利要求9的方法，其特征在于：它还包括使氨官能团脱保护，得到其中氨官能团未被保护的式Iopt化合物。
11.权利要求7中所定义的方法，其中F是N-邻苯二甲酰基-L-谷氨酸酐：
12.权利要求7或11所定义的方法，其中式IA、I和Iopt化合物的氨官能团以邻苯二甲酰亚胺基的形式被保护起来。
13.权利要求7或11所定义的方法，其中在式II、IV、IA、I和Iopt的化合物中，R是甲基、乙基或叔丁基。
14.权利要求7或11所定义的方法，其中式I的化合物是9-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氢-6，10-二氧代-6H-哒嗪并-[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸乙酯：
15.权利要求7或11所定义的方法，其中式Iopt的化合物是(1S-顺)-9-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3，4，7，8，9，10-六氢-6，10-二氧代-6H-哒嗪并-[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸乙酯：
16.权利要求1中所定义的式IA化合物。
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