JP2002534533A

JP2002534533A - 二環式化合物の製造方法及びこの方法のｉｃｅ阻害剤化合物の製造への使用

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Publication number: JP2002534533A
Application number: JP2000593628A
Authority: JP
Inventors: クロクヴェロニク; ルセルパトリク
Original assignee: アベンティスファルマソシエテアノニム
Priority date: 1999-01-12
Filing date: 2000-01-11
Publication date: 2002-10-15
Anticipated expiration: 2020-01-11
Also published as: KR20010101468A; EP1144436A1; IL144227A; DE60009658D1; SI1144436T1; WO2000042061A1; CN1240710C; NZ512908A; NO328110B1; HK1045316A1; AU3052400A; ZA200105550B; IL144227A0; ATE263780T1; TWI222443B; PT1144436E; PL196993B1; HK1045316B; HUP0202665A3; KR100797349B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】（ここで、Ｒ＝Ｈ、１８個までの炭素原子を含有するアルキル、アリール又はアラルキル基で、アミン官能基は遊離の又は保護されていてよい）の化合物を式（ＩＡ）：【化２】の化合物から製造する方法に関する。本発明は、環化が塩基性媒体中でホスホン酸誘導体、特にＰＯＣｌ_３又はＰＯＢｒ_３の存在下に実施されることを特徴とする。また、本発明は、この方法をインターロイキン−１ β転化酵素（ＩＣＥ）を阻害する化合物を製造するための中間工程として使用することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の主題は、二環式化合物の新規な製造方法並びにこの方法をインターロ
イキン−１ β転化酵素（ＩＣＥ）を阻害する化合物の製造における中間工程と
して使用することに関する。

【０００２】以下に定義する式（Ｉ）の化合物であって、Ｒがｔ−ブチル基であり且つアミ
ンがフタルイミドの形で保護されているものがヨーロッパ特許ＥＰ９４０９５に
記載されている。また、この式（Ｉ）の化合物は、国際特許出願ＷＯ９７／２２
６１９に記載されたインターロイキン−１ β転化酵素に対する阻害活性を有す
る式（Ｖ）の化合物の製造に使用される。

【０００３】本発明の目的の一つは、式（Ｉ）の化合物を得るための新規な方法を見出すこ
とである。

【０００４】従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）：

【化１６】（ここで、Ｒは水素原子、１８個までの炭素原子を含有するアルキル、アリール
又はアラルキル基を表わし、アミン官能基は遊離であるか又は保護されていてよ
い）の化合物を次式（ＩＡ）：

【化１７】（ここで、Ｒは前記したものと同じ意味を有し、アミン官能基は遊離であるか又
は保護されていてよい）の化合物から出発して製造するにあたり、環化を塩基性媒体中で・次式（Ｐ１）：Ｐ（＝Ｚ）（Ｘ¹）（Ｘ²）（Ｘ³）（ここで、Ｚは硫黄又は酸素原子であり、Ｘ¹はハロゲン原子を表わし、Ｘ²及び
Ｘ³は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子
を含有するアルキルオキシ基、６〜１２個の炭素原子を含有するアリールオキシ
基又は７〜１５個の炭素原子を含有するアリールアルキルオキシ基を表わす）の
ホスホン酸の誘導体、又は・次式（Ｐ２）：

【化１８】の三量体の存在下に実施することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。

【０００５】Ｒは、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニル又はナフチル基、特に
メチル、エチル及びｔ−ブチル基である。

【０００６】アミン官能基が保護されるときは、保護は、当業者に知られた標準的な方法に
より実施することができる。

【０００７】アミン官能基は、−ＮＲ¹Ｒ²基：［ここで、Ｒ¹は次式：

【化１９】（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、１８個までの炭素原子を含有するアル
キル若しくはアリール基又は１個以上の複素原子を含有する単環式若しくは多環
式基を表わし、Ｘは水素原子、８個までの炭素原子を含有するアルキル基又は１
４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす）の基を表わし且つＲ²は水素原子を表わすか、或いは・Ｒ¹とＲ²は一緒になって１個以上の複素原子を含有する単環式又は多環式基を
形成する］の形で保護することができる。しかして、アミンは、次式：

【化２０】のフタルイミドの形で又は次式：

【化２１】の形で保護することができる。好ましくは、アミンはフタルイミドの形で保護される。

【０００８】式：Ｐ（＝Ｚ）（Ｘ¹）（Ｘ²）（Ｘ³）のホスホン酸の誘導体のうちでは、特
に下記の誘導体が挙げられる。（Ｃｌ）Ｐ（Ｏ）（Ｐｈ）₂、（Ｃｌ）₂Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）₂、（Ｃｌ）Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂、（Ｃｌ）₂Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂、ＰＯＣｌ₃、ＰＯＢｒ₃及びＰ（Ｓ）Ｃｌ₃

【０００９】環化反応は好ましくはＰＯＣｌ₃又はＰＯＢｒ₃の存在下に実施され、塩基は特
に有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン又は２，６−ルチジンである。

【００１０】本発明の更に特定の主題は、トリハロゲノホスホン酸がＰＯＣｌ₃である前記
の方法にある。また、本発明の更に特定の主題は、トリハロゲノホスホン酸がＰＯＢｒ₃であ
る前記の方法にある。本発明の更に特定の主題は、塩基がピリジン又は２，６−ルチジンから選択さ
れる前記の方法にある。

【００１１】本発明の更に特定の主題は、環化温度が７０〜８０℃であることを特徴とする
前記の方法にある。また、本発明の更に特定の主題は、溶媒がジクロルエタンであることを特徴と
する前記の方法にある。

【００１２】式（ＩＡ）の化合物は、ＳＳジアステレオマーとＳＲジアステレオマーとの混
合物の形又はＳＲジアステレオマーの形である。また、式（Ｉ）の化合物は、ＳＳジアステレオマーとＳＲジアステレオマーと
の混合物の形又はＳＲジアステレオマーの形である。

【００１３】また、本発明の主題は、上で記載した環化方法を含むラセミ形又は光学活性形
（Ｉｏｐｔ）の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の逐次工程：ａ）次式（II）：

【化２２】（ここで、Ｒは上で記載した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物に次式(III) ：

【化２３】（ここで、Ａｒｙｌは１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす）の化合物を作用させて次式（IV）：

【化２４】の化合物をＲ及びＳの立体異性体の混合物の形で得、ｂ）式（IV）の化合物に次式（Ｆ）：

【化２５】の無水物（アミン官能基は保護された形又は保護されていない形である）を作用
させると共に水添分解による脱保護を実施して上で定義した次式（ＩＡ：）

【化２６】の化合物を得、ｃ）式（ＩＡ）の化合物に上で定義したホスホン酸の誘導体（Ｐ１）又は（Ｐ２
）を塩基の存在下に作用させて上で定義した次式（Ｉ）：

【化２７】の化合物を得、ｄ）適宜に、アミン官能基を脱保護して、アミン官能基が保護されていない式（
Ｉ）の化合物を得、ｅ）適宜に、ＳＳ＋ＳＲ形又はＳＲ形の式（Ｉ）の化合物にラセミ分離及び（又
は）エピ化剤を作用させてＳＳジアステレオマーに相当する次式（Ｉｏｐｔ）：

【化２８】の化合物を得、ｆ）適宜に、アミン官能基を脱保護して、アミン官能基が保護されていない式（
Ｉｏｐｔ）の化合物を得ることを特徴とする製造方法にある。

【００１４】好ましい具体例において、・Ｈａｌは塩素原子であり、・Ｒは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、・Ａｒｙｌはフェニル又はナフチル基を表わし、・化合物（Ｆ）は次式：

【化２９】のＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物であり、・式（ＩＡ）、（Ｉ）又は（Ｉｏｐｔ）の化合物のアミン官能基は保護された形
、特にフタルイミド基の形であり、・式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応は塩基の存在下に、例えば炭酸
カリウムのような炭酸アルカリの存在下に実施され、・水添分解による脱保護は当業者に知られた標準的な条件下で実施され、例えば
、水添分解剤はパラジウム炭の存在下での水素であり、・ラセミ分離及び（又は）エピ化剤は塩基、特に、強塩基、例えばナトリウム若
しくはカリウムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムｔ−ブチラートのよう
なアルカリ若しくはアルカリ土類金属アルコラート、又はＬＤＡのようなリチウ
ム化アミンであり、・アミンの脱保護剤の作用は、特にヒドラジンの作用により実施することができ
る。

【００１５】本発明の全く特定の主題は、（Ｆ）がフタロイルグルタミン酸無水物である前
記の方法にある。本発明の全く特定の主題は、式（ＩＡ）、（Ｉ）又は（Ｉｏｐｔ）の化合物の
アミン官能基がフタルイミド基で保護されている前記の方法にある。本発明の全く特定の主題は、式（II）、（IV）、（ＩＡ）、（Ｉ）及び（Ｉｏ
ｐｔ）において、Ｒがメチル、エチル又はｔ−ブチル基である前記の方法にある
。

【００１６】本発明の全く特定の主題は、式（Ｉ）の化合物が次式：

【化３０】の９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルである
前記の方法にある。

【００１７】本発明の全く特定の主題は、式（Ｉｏｐｔ）の化合物が次式：

【化３１】の（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０
−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボン酸エチルである前記の方法にある。

【００１８】式（Ｉ）の化合物は、一般的に、ヨーロッパ特許ＥＰ９４０９５に示されたよ
うな薬剤の合成に使用することができる。式（II）及び(III) 並びに（Ｆ）の化
合物は既知であり、後記の実験方法に従って製造することができる。

【００１９】本発明の全く特定の主題は、上で定義した方法を、前記した式（Ｉｏｐｔ）の
化合物を経由して次式（Ｖ）：

【化３２】の化合物の製造のための中間工程として使用することにあり、この方法は上で定
義した式（II）の化合物から出発して式（Ｉｏｐｔ）の化合物を製造するための
方法の工程を包含することを特徴とする。

【００２０】また、本発明の主題は、式（Ｉｏｐｔ）の化合物が次式：

【化３３】の（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０
−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボン酸エチルである前記の方法にある。

【００２１】本発明の主題は、上で定義した方法を上で定義した（Ｉ）及び（Ｉｏｐｔ）の
化合物のための全製造方法の中間工程として使用することにある。

【００２２】最後に、本発明の主題は、中間体化合物としての上で定義した式（ＩＡ）の化
合物にある。

【００２３】以下の実施例は、本発明を例示するが、それを何ら制限するものではない。

【００２４】製造例１１，２−ヒドラジンカルボン酸ビス（フェニルメチル）の製造１．５Ｌのメタノールと２５ｇの８０％ヒドラジン一水塩を窒素雰囲気下に置
く。反応媒体を０℃に冷却し、次いで７５ｇのクロルぎ酸ベンジルと、９３ｇの
炭酸ナトリウムを１１００ｍｌの脱塩水に溶解してなる溶液とを導入する。反応
混合物を０℃に１時間保持し、次いで分離し、１００ｍｌのメタノールと１００
ｍｌの水との混合物により置換洗浄し、次いで０℃で５００ｍｌの水により置換
洗浄する。乾燥した後、１０７．６ｇの所期の生成物を得た。

【００２５】製造例２Ｄ（＋）Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物の製造２−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル−１Ｈ−イソイ
ンドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｒ）

【００２６】工程ａ：Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）ペンタン二酸（２Ｓ）１４．４ｇの炭酸ナトリウムを１８０ｍｌの水に溶解してなる溶液に１０ｇの
Ｌ−グルタミン酸、次いで１６ｇのＮ−カルベトキシフタルイミド（ネフケンス
試薬、市販）を添加する。周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出す
る。有機相を減圧下に乾燥抽出物が得られるまで蒸発させ、２．７４ｇの粗生成
物を得た。重炭酸ナトリウム液により洗浄し、次いで、酸に戻し、酢酸エチルに
より抽出した後、３７０ｍｇの所期の生成物及びＨ₂Ｎ−ＣＯ₂Ｅｔを単離した。
更に、水性相を５℃以下の温度で３６％塩酸によりｐＨ＝２まで調節し、次いで
酢酸エチルにより抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄し、ろ過し、減圧
下に濃縮して２２．７ｇの所期の生成物を油状物の形で得た。質量分析（Ｍ−Ｈ）^-＝２７６^- 赤外線（ヌジョール法）：１７７５ｃｍ^-1（ｍ）；１７２０ｃｍ^-1（Ｆ、複雑）：ＣＯ；１６１１ｃｍ^-1 ：芳香族

【００２７】工程ｂ：工程ａで得た生成物に１６０ｍｌのテトラヒドロフランを添加し、次いで１８
．６ｇのＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）を５５ｍｌのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液を３０分間にわたり滴下する。１５〜１７℃
で１時間撹拌し、次いでろ過し、テトラヒドロフランですすぎ、減圧下に蒸発さ
せて乾燥抽出物を得、これをイソプロピルエーテルにより溶解する。３０分間撹
拌した後、ろ過し、次いで洗浄し、乾燥する。１４．９８ｇの所期の生成物を得
た。 α_D＝−５２．６３¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２．１２（ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｍ、１Ｈ）；２．９８（ｄｍ、１Ｈ）；３．
１６（ｄｄｄ、１Ｈ）；５．４８（ｄｄ、１Ｈ）；７．８２（ｍ、＞４Ｈ）

【００２８】例１：（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，
１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボン酸エチル

【００２９】工程ａ：２，５−ジブロムペンタン酸の製造１０６ｇの５−ブロムペンタン酸と１ｍｌの三臭化燐との混合物に３９ｍｌの
臭素を添加する。反応混合物を７０〜８０℃に１６時間３０分もたらす。反応媒
体を１００℃に１５分間もたらし、周囲温度に戻す。１４７ｇの所期の生成物を
得た。

【００３０】工程ｂ：２，５−ジブロムペンタン酸エチルの製造上記の工程で製造した５０ｇの酸、１５滴のジメチルホルムアミド及び３００
ｍｌのジクロルメタンを含有する混合物に２４．３７ｇの塩化オキサリルを添加
する。反応混合物を周囲温度で反応が完了するまで撹拌し続ける。反応混合物を
１０℃に冷却し、５０ｍｌのエチルアルコールを添加する。１０℃で３０分間攪
拌し、反応媒体を周囲温度に戻し、周囲温度で３時間撹拌し、次いで乾固させ、
所期の生成物を得た。

【００３１】工程ｃ：環化（Ｓ）−テトラヒドロ−１，２，３−ピリダジントリカルボン酸３−エチル−
１，２−ビス（フェニルメチル）及び（Ｄ）−テトラヒドロ−１，２，３−ピリ
ダジントリカルボン酸３−エチル−１，２−ビス（フェニルメチル）の製造１２．１ｇの２，５−ジブロムペンタン酸エチル（工程ｂ）を５０ｍｌのジグ
リムに懸濁させてなる懸濁液を、１０．４２ｇの１，２−ヒドラジンカルボン酸
ビス（フェニルメチル）（製造例１）、６５ｍｌのジグリム及び８．２６ｇの炭
酸カリウムを含有する懸濁液に２０〜２５℃で導入する。得られた懸濁液を９０
℃に加熱し、４８時間撹拌し、次いで２０℃に冷却し、５０ｍｌの２Ｎ塩酸と１
５０ｍｌの水氷混合物を含有する溶液中に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、次
いで水洗し、乾燥し、ろ過し、酢酸エチルで抽出し、乾燥する。最後に、粗生成
物をヘプタン／酢酸エチル混合物（４０／２０）を溶離剤としてシリカでのクロ
マトグラフィーにより精製し、１０．７１ｇの所期の生成物を得た。

【００３２】工程ｄ：アシル化及び水添分解 α，（１Ｓ）−［３−オキソ−３−（テトラヒドロ−３−エトキシカルボニル−
１（２Ｈ）−ピリダジニル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインドール−２−酢酸の製造工程ｃにおけるようにして製造したＲ＋Ｓ混合物の形の１５ｇのテトラヒドロ
−１，２，３−ピリダジントリカルボン酸３−エチル−１，２−ビス（フェニル
メチル）、１５０ｍｌのテトラヒドロフラン、２．５ｇのパラジウム炭（１０％
）及び製造例２に従って製造した９．０８ｇのフタロイルグルタミン酸無水物よ
りなる混合物を水素圧力（１．３バール）下に２４時間置く。ろ過した後、減圧
下での蒸発を実施して乾燥抽出物を得た。これを１００ｍｌの酢酸エチルと１５
０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液により溶解する。抽出を３回実施し、重炭酸
塩溶液を３６％塩酸によりｐＨ＝３まで酸性化する。ジクロルメタンで３回抽出
し、次いで水洗する。１３．１６ｇの粗生成物を得た。これをトルエン／酢酸エ
チル／酢酸混合物（２０／８０／１．５）を溶離剤としてシリカでのクロマトグ
ラフィーにより精製して１２．７ｇの所期の生成物を得た。ＮＭＲ（２５０Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃）１．２４（ｄ、３Ｈ、ＯＣＨ₂ＣＨ ₃）；４．１２（ｑ、２Ｈ、ＯＣＨ ₂ＣＨ₃）
；４．３６−４．４０（ｍ、１Ｈ、α又はβ位のＨ１）；４．６９−４．９２（
ｍ、１Ｈ、α位のＨ９）；７．７０−７．８６芳香族Ｈ

【００３３】工程ｅ１：ＰＯＣｌ₃による環化（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−
ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
ン酸エチル（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１
０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボン酸エチル次の溶液Ａ及びＢ：Ａ：工程ｄで製造した４１７ｍｇのエステルを４ｍｌのジクロルエタンに溶解し
てなる溶液で、これに１．２ｍｌの２，６−ルチジンを５ｍｌのジクロルエタン
に溶解してなる溶液の１ｍｌを添加してなるもの、及びＢ：１．９ｍｌのＰＯＣｌ₃を１０ｍｌのジクロルエタンに溶解してなる溶液の
１ｍｌを、予め７５℃に加熱した２０ｍｌのジクロルエタンの溶液に３時間で同時に添
加し、次いでこの温度で１時間撹拌する。反応媒体を１０℃に冷却し、脱塩水を
添加し、次いでジクロルメタンで抽出し、減圧下に蒸発させて粗生成物（０．４
１５ｇ）を得た。これをヘプタン／ジクロルメタン／酢酸エチル混合物（１／１
／１）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。１
６１．８ｍｇのＳＳジアステレオマー、１２６．７ｍｇのＳＲジアステレオマー
及び５．８ｍｇのＳＳ＋ＳＲ混合物が単離された。

【００３４】工程ｅ２：ＰＯＢｒ₃による環化（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−
ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
ン酸エチル（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１
０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボン酸エチル次の溶液Ａ及びＢ：Ａ：工程ｄで製造した４１７ｍｇのエステルを４ｍｌのジクロルエタンに溶解し
てなる溶液で、これに２．４ｍｌの２，６−ルチジンを１０ｍｌのジクロルエタ
ンに溶解してなる溶液の１ｍｌを添加してなるもの、及びＢ：５．８５ｇのＰＯＢｒ₃を１０ｍｌのジクロルエタンに溶解してなる溶液の
１ｍｌを、予め８０℃に加熱した２０ｍｌのジクロルエタンの溶液に３時間で同時に添
加し、次いでこの温度で１時間撹拌する。反応媒体を１０℃に冷却し、脱塩水を
添加し、次いでジクロルメタンで抽出し、減圧下に蒸発させて粗生成物（０．４
１９ｇ）を得た。これをヘプタン／ジクロルメタン／酢酸エチル混合物（１／１
／１）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。１
６３ｍｇのＳＳジアステレオマー、１４３ｍｇのＳＲジアステレオマー及び６．
２ｍｇのＳＳ＋ＳＲ混合物が単離された。

【００３５】ラセミ分離／エピ化（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−
ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
ン酸エチル０．０２９ｇのカリウムｔ−ブチラート及び０．３ｍｌのジメチルホルムアミ
ドを含有する溶液を、工程ｄで製造した０．１９４ｇのＳＳ＋ＳＲ混合物、１．
５ｍｌのジメチルホルムアミド及び０．７５ｍｌのｔ−ブタノールを含有する混
合物に−４５／−４８℃の温度で１時間３０分で導入する。この混合物を１時間
撹拌し続け、−５０℃に冷却した後に、０．４ｇの粉末状塩化アンモニウムを導
入する。−４５℃で１０分間攪拌し、１ｍｌの塩化アンモニウムを２０℃で添加
し、再度１０分間撹拌する。５分後に、２ｍｌの脱塩水を添加し、次いで酢酸エ
チルにより抽出し、脱塩水により洗浄し、デカンテーションし、濃縮し、乾燥す
る。０．１６６ｇの所期のＳＳジアステレオマーを得た。 α_D＝−７５．３°（メタノール中１％）ＮＭＲ（２５０Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃）１．７３（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２α Ｈ−３α Ｈ−３β）；１．２４（ｄ、３Ｈ
、ＯＣＨ₂ＣＨ ₃）；２．３８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２β Ｈ−７α Ｈ−８α）；２
．９２（ｍ、１ｈ、Ｈ−４α）；３．３９−３．４４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８β）；
３．６２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７β）；４．２３（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ ₂ＣＨ₃）；４．
６６−４．７１（ｍ、１Ｈ、β位のＨ４）；５．２６−５．４１（ｍ、２Ｈ、α
位のＨ１及びＨ９）；７．７２−７．８８芳香族Ｈ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）：【化１】（ここで、Ｒは水素原子、１８個までの炭素原子を含有するアルキル、アリール
又はアラルキル基を表わし、アミン官能基は遊離であるか又は保護されていてよ
い）の化合物を次式（ＩＡ）：【化２】（ここで、Ｒは前記したものと同じ意味を有し、アミン官能基は遊離であるか又
は保護されていてよい）の化合物から出発して製造するにあたり、環化を塩基性媒体中で・次式（Ｐ１）：Ｐ（＝Ｚ）（Ｘ¹）（Ｘ²）（Ｘ³）（ここで、Ｚは硫黄又は酸素原子であり、Ｘ¹はハロゲン原子を表わし、Ｘ²及び
Ｘ³は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子
を含有するアルキルオキシ基、６〜１２個の炭素原子を含有するアリールオキシ
基又は７〜１５個の炭素原子を含有するアリールアルキルオキシ基を表わす）の
ホスホン酸の誘導体、又は・次式（Ｐ２）：【化３】の三量体の存在下に実施することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２】（Ｐ１）がＰＯＣｌ₃であることを特徴とする請求項１に記
載の方法。
【請求項３】（Ｐ１）がＰＯＢｒ₃であることを特徴とする請求項１に記
載の方法。
【請求項４】塩基がピリジン又は２，６−ルチジンから選択されることを
特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】環化の温度が７０〜８０℃であることを特徴とする請求項１
〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】溶媒がジクロルエタンであることを特徴とする請求項１〜４
のいずれかに記載の方法。
【請求項７】請求項１に記載の環化方法を含むラセミ形又は光学活性形（
Ｉｏｐｔ）の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の逐次工程：ａ）次式（II）：【化４】（ここで、Ｒは請求項１に記載の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の化合物に次式(III) ：【化５】（ここで、Ａｒｙｌは１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす）の化合物を作用させて次式（IV）：【化６】の化合物をＲ及びＳの立体異性体の混合物の形で得、ｂ）式（IV）の化合物に次式（Ｆ）：【化７】の無水物（アミン官能基は保護された形又は保護されていない形である）を作用
させると共に水添分解による脱保護を実施して請求項１に記載の次式（ＩＡ）：【化８】の化合物を得、ｃ）請求項１に従って式（ＩＡ）の化合物に請求項１〜３に記載のホスホン酸の
誘導体（Ｐ１）又は（Ｐ２）を請求項４に記載の塩基の存在下に作用させて請求
項１に記載の次式（Ｉ）：【化９】の化合物を得、ｄ）適宜に、アミン官能基を脱保護して、アミン官能基が保護されていない式（
Ｉ）の化合物を得、ｅ）適宜に、ＳＳ＋ＳＲ形又はＳＲ形の式（Ｉ）の化合物にラセミ分離及び（又
は）エピ化剤を作用させてＳＳジアステレオマーに相当する次式（Ｉｏｐｔ）：【化１０】の化合物を得、ｆ）適宜に、アミン官能基を脱保護して、アミン官能基が保護されていない式（
Ｉｏｐｔ）の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
【請求項８】Ｆが次式：【化１１】のＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物である請求項７に記載の方法。
【請求項９】式（ＩＡ）、（Ｉ）及び（Ｉｏｐｔ）の化合物のアミン官能
基がフタルイミド基で保護されている請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】式（II）、（IV）、（ＩＡ）、（Ｉ）及び（Ｉｏｐｔ）の
化合物において、Ｒがメチル、エチル又はｔ−ブチル基である請求項１〜８のい
ずれかに記載の方法。
【請求項１１】式（Ｉ）の化合物が次式：【化１２】の９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルである
請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】式（Ｉｏｐｔ）の化合物が次式：【化１３】の（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０
−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボン酸エチルである請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】請求項１〜１２のいずれかに記載の方法を次式（Ｖ）：【化１４】の化合物の製造のための中間工程として使用する方法。
【請求項１４】式（Ｉｏｐｔ）の化合物が次式：【化１５】の（１Ｓ−ｃｉｓ）−９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０
−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボン酸エチルである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】請求項１〜６のいずれかに記載の方法を請求項７〜１４の
いずれかに記載の式（Ｉ）及び（Ｉｏｐｔ）の化合物の全製造方法の中間工程と
して使用する方法。
【請求項１６】請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物。