KR20010101468A - 비시클릭 화합물의 제조 방법 및 이 방법의인터루킨-1Ｓｇ(Ｂ) 전환 효소 (ＩＣＥ) 억제제를제조하기 위한 용도 - Google Patents
비시클릭 화합물의 제조 방법 및 이 방법의인터루킨-1Ｓｇ(Ｂ) 전환 효소 (ＩＣＥ) 억제제를제조하기 위한 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 (IA)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물 (식중, R=H, 18 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 아릴, 아르알킬이고, 아민 관능기는 유리되거나 보호될 수 있음)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 염기성 매질 및 포스폰산 유도체, 특히 POCl3또는 POBr3의 존재하에 고리화를 수행하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 인터루킨-1 베타 전환 효소 (ICE)를 억제하는 화합물을 제조하기 위한 중간 단계로서의 상기 방법의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 IA>
Description
본 발명의 주제는 비시클릭 화합물의 신규한 제조 방법 및 인터루킨-1 베타 전환 효소 (ICE)를 억제하는 화합물을 제조하는 데 있어서 중간 단계로서의 상기 방법의 용도이다.
하기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 (여기서, R은 tert부틸 라디칼을 나타내고, 아민은 프탈이미도의 형태로 보호됨)은 유럽 특허 제94095호에 개시되어 있다. 또한, 이러한 화학식 (I)의 화합물은 국제 특허 제WO97/22619호에 개시된 인터루킨-1 베타 전환 효소에 대한 억제 활성을 가지는 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 데 사용된다.
본 발명의 목적 중 하나는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 신규한 방법을 발견하는 것이다.
그러므로, 본 발명의 주제는 화학식 (IA)의 화합물로부터 출발하여 염기성 매질에서 화학식 (P1)의 포스폰산의 유도체 또는 화학식 (P2)의 트라이머의 존재하에 고리화가 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다.
식 중에서,
R은 수소 원자, 18 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼이고,
아민 관능기는 유리되거나 보호될 수 있으며,
Z는 황 또는 산소 원자이고,
X1은 할로겐 원자이고,
X2및 X3는 동일하거나 상이하며, 할로겐 원자, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시 라디칼, 6 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴옥시 라디칼 또는 7 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴알킬옥시 라디칼을 나타낸다.
R은 바람직하게는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert부틸, 벤질, 페닐 또는 나프틸 라디칼이며, 아주 특별하게는 메틸, 에틸 및 tert부틸이다.
아민 관능기가 보호될 때, 당업계의 숙련자들에게 공지된 표준 방법에 따라서 보호될 수 있다.
아민 관능기는 -NR1R2라디칼의 형태로 보호될 수 있다.
상기 식에서, R1중 하나는 또는라디칼을 나타내며, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 18 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 아릴 라디칼이거나, 또는 한 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노 또는 폴리시클릭 라디칼을 나타내며,
X는 수소 원자, 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 14 개이하의 탄소 원자를 함유하는 아릴 라디칼을 나타내며,
R2는 수소 원자이거나, 또는 R1과 R2가 함께 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노 또는 폴리시클릭 라디칼을 형성한다. 이에, 아민은 프탈이미도의 형태로 또는라디칼의 형태로 보호될 수 있다.
바람직하게는, 아민은 프탈이미도의 형태로 보호된다.
화학식 P(=Z)(X1)(X2)(X3)의 포스폰산의 유도체들 중에서 하기 유도체가 특히 바람직하다: (Cl)P(O)(Ph)2, (Cl)2P(O)(OPh)2, (Cl)P(O)(OEt)2, (Cl)2P(O)(OEt)2, POCl3, POBr3및 P(S)Cl3
고리화 반응은 바람직하게는 POCl3또는 POBr3의 존재하에 수행되고, 염기는 특히 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-루티딘이다.
본 발명의 보다 특별한 주제는 트리할로게노포스폰산이 POCl3인 상기에 기술된 방법이다.
본 발명의 보다 특별한 주제는 트리할로게노포스폰산이 POBr3인 상기에 기술된 방법이다.
본 발명의 보다 특별한 주제는 염기가 피리딘 및 2,6-루티딘으로부터 선택되는 상기에 기술된 방법이다.
본 발명의 보다 특별한 주제는 고리화 온도가 70 및 80 ℃ 사이에 포함되는 것을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법이다.
본 발명의 보다 특별한 주제는 용매가 디클로로에탄인 것을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법이다.
화학식 (IA)의 화합물은 SS 및 SR 부분입체이성질체의 혼합물 형태, 또는 SR 부분입체이성질체의 형태이다.
화학식 (I)의 화합물은 SS 및 SR 부분입체이성질체의 혼합물 형태, 또는 SR 부분입체이성질체의 형태이다.
또한, 본 발명의 주제는 상기에 기술된 고리화 방법을 포함하고, 하기 연속 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 라세미 또는 광학 활성 (Iopt) 형태의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 S 및 R 입체이성질체 혼합물의 형태의 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계,
b) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 아민 관능기가 보호되거나 비보호된 형태인 화학식 (F)의 무수물과 반응시키면서 가수소분해에 의한 탈양성자화를 수행하여 제1항에서 기술된 바와 같은 하기 화학식 (IA)의 화합물을 수득하는 단계,
c) 제1항에 따른 화학식 (IA)의 화합물을 제4항에 따른 염기의 존재하에 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 포스폰산 (P1) 또는 (P2)의 유도체와 반응시켜 제1항에서 정의된 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계,
d) 적절한 경우, 아민 관능기를 탈보호시켜 아민 관능기가 보호되지 않은 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계,
e) 적절한 경우, SS + SR 또는 SR 형태의 화학식 (I)의 화합물을 탈라세미화제 및(또는) 에피머화제와 반응시켜 SS 부분입체이성질체에 상응하는 하기 화학식 (Iopt)의 화합물을 수득하는 단계,
f) 적절한 경우, 아민 관능기를 탈보호시켜 아민 관능기가 보호되지 않은 화학식 (Iopt)의 화합물을 수득하는 단계.
<화학식 IA>
<화학식 I>
식 중에서,
R은 상기 정의된 바와 같으며,
Hal은 할로겐 원자를 나타내며,
아릴은 14 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아릴 라디칼을 나타낸다.
바람직한 실시양태에 있어서,
-Hal은 염소 원자를 나타내고,
-R은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고,
-아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼을 나타내며,
-화합물 (F)는 N-프탈로일-L-글루탐산 무수물이고,
-화학식 (IA), (I) 또는 (Iopt)의 화합물의 아민 관능기는 보호된 형태이며, 특히 프탈이미도 형태이고,
-화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물 사이의 반응은 염기의 존재하에, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 알칼리성 탄산염의 존재하에 일어나고,
-가수소분해에 의한 탈보호는 당업계의 숙련자들에게 공지된 표준 조건, 예를 들면 가수소분해제가 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소인 조건에 따라서 수행되며,
-탈라세미화제 및(또는) 에피머화제는 염기, 보다 특별하게는 강염기, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 메틸레이트, 나트륨 또는 칼륨 tert부틸레이트와 같은 알칼리성 또는 알칼리토류 알콜레이트 또는 LDA와 같이 리튬화된 아민이고,
-아민의 탈보호화제의 반응은 특히 히드라진의 반응으로 수행될 수 있다.
본 발명의 아주 특별한 주제는 화학식 (F)가 프탈로일 글루탐산의 무수물인 상기 기술된 방법이다.
본 발명의 아주 특별한 주제는 화학식 (IA), (I) 또는 (Iopt)의 화합물의 아민 관능기가 프탈이미도기의 형태로 보호되는 상기 기술된 방법이다.
본 발명의 아주 특별한 주제는 화학식 (II), (IV), (IA), (I) 및 (Iopt)의 화합물 중 R이 메틸, 에틸 또는 tert부틸 라디칼인 상기 기술된 방법이다.
본 발명의 아주 특별한 주제는 화학식 (I)의 화합물이 에틸 9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트인 상기 기술된 방법이다.
본 발명의 아주 특별한 주제는 화학식 (Iopt)의 화합물이 에틸-(1S-시스)-9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트인 상기 기술된 방법이다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 유럽 특허 제94095호에 개시된 바와 같이 의약의 합성에 사용될 수 있다. 화학식 (II) 및 (III) 및 (F)의 화합물은 공지되어 있으며, 하기 기재된 실험 방법에 따라서 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 주제는 상기 정의된 바와 같이 화학식 (Iopt)의 화합물을 통하여 화학식 (V)의 화합물의 제조를 위한 중간 단계로서의 상기 정의된 방법의 용도이며, 이 방법은 상기 정의된 바와 같이 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하는 화학식 (Iopt)의 화합물의 제조 방법의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 주제는 화학식 (Iopt)의 화합물이 에틸 (1S-시스)-9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 상기 정의된 용도이다.
또한, 본 발명의 주제는 상기 정의된 화학식 (I) 및 (Iopt)의 화합물의 전체 제조 방법의 중간 단계로서의 상기 정의된 방법의 용도이다.
마지막으로, 본 발명의 주제는 중간체 화합물로서 상기 정의된 화학식 (IA)의 화합물이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고 있으나, 이를 제한하지는 않는다.
제조예 1
비스(페닐메틸) 1,2-히드라진카르복실레이트의 제조
1.5 L의 메탄올과 25 g의 80%의 히드라진 일수화물을 질소하에 방치하였다. 반응 매질을 0 ℃까지 냉각시킨 후, 75 g의 벤질 클로로포르메이트와 1100 mL의 탈염수 중의 93 g의 탄산나트륨의 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 유지시킨 후, 분리하고 100 mL의 메탄올과 100 mL의 물의 혼합물로 대체하여 세척한 후, 0 ℃에서 500 mL의 물로 대체하여 세척하였다. 건조 후 107.6 g의 목적 생성물을 수득하였다.
제조예 2
N-프탈로일-L-글루탐산 무수물 D (+)의 제조
2-테트라히드로-2,6-디옥소-2H-피란-3-일-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (R)
단계 a: N-프탈로일-L-글루탐산
2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-펜탄디온산 (2S)
10 g의 L-글루탐산, 16 g의 N-카르브에톡시프팔이미드 (네프켄 시약, 시판)를 180 mL의 물 중 14.4 g의 탄산나트륨의 용액에 첨가하였다. 주변 온도에서 2 시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하에 증발시켜 무수 추출물을 수득하고, 2.74 g의 조 생성물을 수득하였다. 중탄산나트륨으로 세척한 후 산성으로 다시 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 370 mg의 예상 생성물과 H2N-CO2Et를 단리시켰다. 또한, 수성상을 5 ℃ 보다 낮은 온도에서 36% 염산으로 pH=2로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 여과하고 감압하에 농축하여 22.7 g의 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
질량 분석 (M-H)-: 276-
적외선 (뉴졸):
1775 cm-1(m0, 1720 cm-1(F, complex): CO
1611 cm-1: 방향족
단계 b:
160 mL의 테트라히드로푸란을 첨가하고, 55 mL의 테트라히드로푸란의 용액 중에 18.6 g의 DCC (1,3-디시클로헥실-카르보디이미드)를 단계 a)에서 수득한 생성물에 30 분 동안 적가하였다. 15-17 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고 테트라히드로푸란으로 헹구고, 감압하에 증발시켜 무수 추출물을 수득하고, 이를 이소프로필 옥시드에 용해시켰다. 30 분 동안 교반 후, 여과시키고, 세척 및 건조하였다. 14.98 g의 예상 생성물을 수득하였다.
αD=-52.63
1H NMR (DMSO) 2.12 (m, 1H); 2.61 (m, 1H); 2.98 (dm, 1H); 3.16 (ddd, 1H), 5.48 (dd, 1H); 7.82 (m, >4H)
실시예 1: 에틸 (1S-시스)-9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트
단계 a: 2,5-디브로모펜탄산의 제조
39 mL의 브롬을 106 g의 5-브로모펜탄산과 1 mL의 삼브롬화인의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70-80 ℃에서 16 시간 30 분 동안 용해시켰다. 반응 매질을 15 분 동안 100 ℃로 가온하고, 주변 온도로 복귀시켰다. 147 g의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 b: 에틸 2,5-디브로모펜타노에이트의 제조
24.37 g의 옥살릴 클로라이드를 50 g의 전단계에서 제조한 산, 15 방울의 디메틸포름아미드 및 300 mL의 디클로로메탄을 함유한 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, 50 mL의 에틸 알콜을 첨가하였다. 10 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 반응 매질을 주변 온도로 복귀시키고, 주변 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
단계 c: 고리화
3-에틸-1,2-비스(페닐메틸)(S)-테트라히드로-1,2,3-피리다진트리카르복실레이트 및 3-에틸-1,2-비스(페닐메틸)(R)-테트라히드로-1,2,3-피리다진-트리카르복실레이트의 제조
50 mL의 디글림 중 12.1 g의 에틸 2,5-디브로모펜타노에이트 (단계 b)의 현탁액을 20-25 ℃에서 10.42 g의 비스(페닐메틸) 1,2-히드라진-카르복실레이트 (제조예 1), 65 mL의 디글림 및 8.26 g의 탄산칼륨을 함유하는 현탁액에 넣었다. 수득한 현탁액을 90 ℃에서 가열하고, 48 시간 동안 교반한 후 20 ℃까지 냉각시키고, 50 mL의 2N 염산 및 150 mL의 물과 얼음의 혼합물을 함유한 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 물로 세척하고, 건조하고 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구고 건조시켰다. 마지막으로, 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 40/20으로 용출시킨 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 10.71 g의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 d: 아실화 및 가수소분해
(1S)-[3-옥소-3-(테트라히드로-3-에톡시카르보닐-1(2H)-피리다지닐)프로필]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-아세트산 α의 제조
단계 c에서 제조된 R + S 혼합물의 형태인 15 g의 3-에틸-1,2-비스(페닐메틸)테트라히드로-1,2,3-피리다진트리카르복실레이트, 150 mL의 테트라히드로푸란, 2.5 g의 탄소상 팔라듐 (10%) 및 제조예 2에 따라 제조된 9.08 g의 프탈로일 글루탐산 무수물을 24 시간 동안 수소 대기 (1.3 바)하에 방치하였다. 여과 후, 무수 추출물을 수득할 때까지 감압하에 증발시키고, 100 mL의 에틸 아세테이트 및 150 mL의 중탄산나트륨 포화 용액으로 용해시켰다. 3 회 추출하고, 중탄산염 용액을 36% 염산으로 pH=3으로 산성화시켰다. 디클로로메탄으로 3 회 추출한 후 물로 세척하였다. 13.16 g의 조 생성물을 수득하고, 톨루엔/에틸 아세테이트/아세트산 혼합물 20/80/1.5의 순으로 용출시킨 실리카 상의 클로마토그래피로 정제하여 12.7 g의 예상 생성물을 수득하였다.
NMR (250 Hz, CDCl3): 1.24 (d, 3H, OCH2CH 3); 4.12 (q, 2H, OCH 2CH3); 4.36-4.40 (m, 1H, 알파 또는 베타 위치의 H1); 4.69-4.92 (m, 1H, 알파 위치의 H9); 7.70-7.86 방향족 H
단계 e1: POCl3로 고리화
에틸-(1S-시스)-9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트
에틸-(1R-트랜스)-9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트
하기 용액 A 및 B
A: 4 mL의 디클로로에탄 중의 417 mg의 단계 d에서 제조된 에스테르를 5 mL의 디클로로에탄 중의 1.2 mL의 2,6-루티딘의 용액 1 mL에 첨가하였다.
B: 10 mL의 디클로로에탄 중의 1.9 mL의 POCl3의 1 mL의 용액을 3 시간 동안 첨가하고, 동시에 20 mL의 디클로로에탄의 용액을 75 ℃ 직전까지 가열한 후, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 10 ℃까지 냉각시키고, 탈염수를 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 감압하에 증발하여 조 생성물 (0.415 g)을 수득하고, 헵탄/디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 1/1/1로 용출시킨 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 161.8 mg의 SS 부분입체이성질체, 126.7 mg의 SR 부분입체이성질체 및 5.8 mg의 SS + SR 혼합물을 단리시켰다.
단계 e2: POBr3로 고리화
에틸-(1S-시스)-9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트
에틸-(1R-트랜스)-9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트
하기 용액 A 및 B
A: 4 mL의 디클로로에탄 중의 417 mg의 단계 d에서 제조된 에스테르를 10 mL의 디클로로에탄 중의 2.4 mL의 2,6-루티딘의 용액 1 mL에 첨가하였다.
B: 10 mL의 디클로로에탄 중의 5.85 mL의 POBr3의 1 mL의 용액을 3 시간 동안 첨가하고, 동시에 20 mL의 디클로로에탄의 용액을 80 ℃ 직전까지 가열한 후, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 10 ℃까지 냉각시키고, 탈염수를 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 감압하에 증발하여 조 생성물 (0.419 g)을 수득하고, 헵탄/디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 1/1/1로 용출시킨 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 163 mg의 SS 부분입체이성질체, 143 mg의 SR 부분입체이성질체 및 6.2 mg의 SS + SR 혼합물을 단리시켰다.
단계 f: 탈라세미화/에피머화
에틸-(1S-시스)-9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트
0.029 g의 칼륨 tert부틸레이트 및 0.3 mL의 디메틸포름아미드를 함유하는 용액을 -45/-48 ℃의 온도에서 1 시간 30 분 이상 동안 0.194 g의 단계 d에서 제조된 SS + SR 혼합물, 1.5 mL의 디메틸포름아미드 및 0.75 mL의 tert부탄올을 함유한 혼합물에 넣었다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, -50 ℃까지 냉각시키고, 0.4g의 분말 형태의 염화암모늄을 넣었다. -45 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 1 mL의 염화암모늄을 20 ℃에서 첨가하고, 10 분 동안 다시 교반하였다. 5 분 후, 2 mL의 탈염수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 탈염수로 세척하고, 서서히 따르고, 농축하고 건조하였다. 0.166 g의 예상 SS 부분입체이성질체를 수득하였다.
αD=-75.3°(메탄올 중의 1%)
NMR (250 Hz, CDCl3): 1.73 (m, 3H, H-2알파 H-3알파 H-3베타); 1.24 (d, 3H, OCH2CH 3); 2.38 (m, 3H, H2베타, H2베타, H7알파, H8알파); 2.92 (m, 1H, H4알파); 3.39-3.44 (m, 1H, H8베타); 3.62 (m, 1H, H7베타); 4.23 (m, 2H, OCH 2CH3); 4.66-4.71 (m, 1H, 베타 위치의 H4); 5.26-5.41 (m, 2H, 알파 위치의 H1 및 H9); 7.72-7.88 방향족 H
Claims (16)
- 하기 화학식 (IA)의 화합물로부터 출발하여 염기성 매질에서 하기 화학식 (P1)의 포스폰산의 유도체 또는 하기 화학식 (P2)의 트라이머의 존재하에 고리화가 수행되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.<화학식 I><화학식 IA><화학식 P1>P(=Z)(X1)(X2)(X3)<화학식 P2>식 중에서,R은 수소 원자, 18 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼이고,아민 관능기는 유리되거나 보호될 수 있으며,Z는 황 또는 산소 원자이고,X1은 할로겐 원자이고,X2및 X3는 동일하거나 상이하며, 할로겐 원자, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시 라디칼, 6 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴옥시 라디칼 또는 7 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴알킬옥시 라디칼을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, (P1)이 POCl3인 방법.
- 제1항에 있어서, (P1)이 POBr3인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 피리딘 또는 2,6-루티딘으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화 온도가 70 및 80 ℃ 사이에 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 디클로로에탄인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에서 기재된 바와 같은 고리화 방법을 포함하고,a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 S 및 R 입체이성질체 혼합물의 형태의 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계,b) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 아민 관능기가 보호되거나 비보호된 형태인 화학식 (F)의 무수물과 반응시키면서 가수소분해에 의한 탈양성자화를 수행하여 제1항에서 기술된 바와 같은 하기 화학식 (IA)의 화합물을 수득하는 단계,c) 제1항에 따른 화학식 (IA)의 화합물을 제4항에 따른 염기의 존재하에 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 포스폰산 (P1) 또는 (P2)의 유도체와 반응시켜 제1항에서 정의된 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계,d) 적절한 경우, 아민 관능기를 탈보호시켜 아민 관능기가 보호되지 않은 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계,e) 적절한 경우, SS + SR 또는 SR 형태의 화학식 (I)의 화합물을 탈라세미화제 및(또는) 에피머화제와 반응시켜 SS 부분입체이성질체에 상응하는 하기 화학식 (Iopt)의 화합물을 수득하는 단계,f) 적절한 경우, 아민 관능기를 탈보호시켜 아민 관능기가 보호되지 않은 화학식 (Iopt)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 라세미 또는 광학 활성 (Iopt) 형태의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.<화학식 II><화학식 III><화학식 IV><화학식 F><화학식 IA><화학식 I><화학식 Iopt>식 중에서,R은 제1항에서 정의된 바와 같으며,Hal은 할로겐 원자를 나타내며,아릴은 14 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아릴 라디칼을 나타낸다.
- 제7항에 있어서, F가 N-프탈로일-L-글루탐산 무수물인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IA), (I) 및 (Iopt)의 화합물의 아민 관능기가 프탈이미도 형태로 보호된 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II), (IV), (IA), (I) 및 (Iopt)의 화합물 중, R이 메틸, 에틸 또는 tert부틸 라디칼인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 에틸-9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Iopt)의 화합물이 에틸-(1S-시스)-9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법의 제7항에서 정의된 바와 같은 화학식 (Iopt)의 화합물을 통하여 화학식 (V)의 화합물의 제조를 위한 중간 단계로서의 용도.<화학식 V>
- 제13항에 있어서, 화학식 (Iopt)의 화합물이 에틸-(1S-시스)-9-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,7,8,9,10-헥사히드로-6,10-디옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법의 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 및 (Iopt)의 화합물에 대한 전체 제조 방법의 중간 단계로서의 용도.
- 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (IA)의 화합물.
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