TWI222443B

TWI222443B - Novel process for the preparation of bicyclic compounds and the use of this process as an intermediate stage in the preparation of a compound which inhibits the interleukin 1-beta converting enzyme (ICE)

Info

Publication number: TWI222443B
Application number: TW088121699A
Authority: TW
Inventors: Veronique Crocq; Patrick Roussel
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1999-01-12
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2004-10-21
Also published as: KR20010101468A; EP1144436A1; IL144227A; DE60009658D1; SI1144436T1; WO2000042061A1; CN1240710C; NZ512908A; NO328110B1; HK1045316A1; AU3052400A; ZA200105550B; IL144227A0; ATE263780T1; PT1144436E; JP2002534533A; PL196993B1; HK1045316B; HUP0202665A3; KR100797349B1

Description

1222443 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於一種製備雙環化合物之新穎方法及將此方法作爲製備能抑制白介素l-β轉換酶（ICE)之化合物之中間階段的應用。定義於下之式（I)化合物（其中R示第三丁基及胺係以酞醯亞胺基的形式加以保護）係述於EP 94095。此式（I )化合物係用於製備對於白介素1 -β轉換酶具有抑制活性之式（V)化合物，述於W〇97/226 1 9。本發明之一目的在於發現製備式（I )化合物之新穎方法。因此，本發明的主旨爲製備式（I )化合物之方法，

H.N

C〇〇R (工) 其中R示氫原子、包含高至18碳原子之烷基、芳基或芳烷基，及胺官能基可爲自由的或加以保護的，從式（IA)化合物開始 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

/P

(IA) 其中R具有如上之相同意義，及胺官能基可爲自由的或加以保護的，其特徵在於環化反應於鹼性介質中及下列物質存在下進行本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 1222443 A7 B7 五、發明說明（2) -式（PI)膦酸之衍生物： P( = Z)(X1)(X2)(X3)

其中z示硫或氧原子，X1示鹵素原子，X2及X3分別示鹵素原子、包含1至6碳原子之烷氧基、包含6至12碳原子之芳氧基或包含7至15碳原子之芳烷氧基， -或者式（P2 )之三聚物：\ /CI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 / \ Cl Cl R較佳示氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、苄基、苯基或萘基，特別佳爲甲基、乙基及第三丁基。當胺官能基被保護，可根據習知此技藝者所知標準方法加以保護。胺官能基可被保護成-NVR2形式的基團，其中 -R1示 0 S!1 || C—Ra c——Rb 〇〇 --------訂---------線一 C—0—Rc 或 C—N—Rd

X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 1222443 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3 ) Ra、Rb、Rc及Rd示包含高至18碳原子之烷基或芳基或者包含1或更多雜原子之單或多環基團，X示氫原子、包含高至8 碳原子之烷基或包含高至14碳原子之芳基，及R2示氫原子 -或者R1及R2—起形成包含1或更多雜原子之單或多環基團。該胺因此可被保護成酞醯亞胺基的形式

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或者保護成

Η 的基團形式。較佳地，胺係被保護成酞醯亞胺基的形式。式PkZKXyaSKX3)之膦酸衍生物中，特別是下列衍生物： (Cl)P(〇）（Ph)2、（Cl)2P(〇）（〇Ph)2、（Cl)P(〇）（〇Et)2、（C1)2P(〇）( 〇Et)2、 P〇Ch、 P〇Br3及 P(S)Ch。環化反應較佳在POCh或POBn的存在下進行，鹼係特別是有機鹼，例如，三乙胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶。本發明之更特定主旨是如上所述方法中其中三鹵素膦本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - -ϋ ϋ MMMmm mmmt t i^i ϋ J 丨，· ϋ —Bi ϋ -^1 -n I · 言矣^ 1222443 A7 B7 五、發明說明（4 ) 酸是POCh。本發明之更特定主旨是如上所述方法中其中三鹵素膦酸是P〇Br3。本發明之更特定主旨是如上所述方法中其中鹼係選自吡啶或2,6-二甲基吡啶。本發明之更特定主旨是如上所述方法中其中環化反應溫度在70 °C至80 °C間。本發明之更特定主旨是如上所述方法中其中溶劑是二氯乙烷。式（IA)化合物係SS及SR非對映異構物混合物的形式或者SR非對映異構物的形式。本發明的主旨包含製備外消旋或光學活性（Iopt)形式之式（I )化合物的方法，其包含如上所述之環化方法，及其特徵在於其包含下列階段： a)式（II)化合物（其中R如上所定義及Hal示鹵素原子） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C0oR (II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製與式（III 芳基）化合物反應（其中Aryl示包含高至14碳原子之

Ary卜 Aryl- -CHo0—C. CH.O-C 2 II 〇 (III) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1222443 A7 B7

五、發明說明（5 ) 以製得爲S及R立體異構物混合物形式之式（IV)化合物〇 II

Aryl——CH2〇一C、

Aryl——CH20—CT Ο

co2r (IV) b)式（IV)化合物與式（F)酸酐反應

H0N

(F) 該胺官能基係被保護或未被保護形式，當藉由氫解去保護，則製得式（IA)化合物 Ο

(IA) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如上所定義， c)在鹼存在下，式（IA)化合物與如上所述隣酸（P1) $ (P2)反應，製得如上所述式（I)化合物〇

C〇〇R

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (I) -8 - 1222443 A7 B7 五、發明說明（6 ) d) 若適當，將胺官能基去保護，以製得其中胺官能基未被保護之式（I )化合物， e) 若適當，SS + RR或SR形式之式（I)化合物受到去外消旋劑及/或差向異構劑之作用，以製得對應於SS非對映異構物之式（Iopt )化合物，

(工〇pt) f)若適當，將胺官能基去保護，以製得其中胺官能基未被保護之式（Iopt)化合物。在較佳的具體實例中： -Hal示氯原子， -R示包含1至4碳原子之烷基， -Aryl示苯基或萘基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •化合物（F)是N-酞醯基-L-谷胺酸酐 .〇

-式（ΙΑ)、（I)或（Iopt)化合物之胺官能基係爲被保護形式，特別是酞醯亞胺基形式， -式（II)化合物與式（III)化合物間反應係在鹼存在下（例如鹼金屬碳酸鹽（如碳酸鉀）的存在下）進行，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9· 1222443 A7 B7 — 五、發明說明（7) -根據習知此項技藝人士所知標準條件進行氫解作用以去保護，例如，在Pd/C之存在下使用之氫解劑是氫， -去外消旋劑及/或差向異構劑爲鹼，特別是強鹼，例如_ 金屬或鹼土金屬醇化物，如甲醇鈉或鉀、第三丁醇鈉或鉀或者經鋰化之胺（如LDA)， ••胺之去保護劑之作用的進行特別是使用肼。本案非常特定之主旨爲如上所定義之方法，其中（F) 是酞醯谷胺酸酐。本案非常特定之主旨爲如上所定義之方法，其中式（ IA)、（ I)或（Iopt)係爲保護成酞醯亞胺基之形式。本案非常特定之主旨爲如上所定義之方法，其中式（ II)、（IV)、（ΙΑ)、（I)及（Iopt)之化合物中R是甲基、乙基或第三丁基。本案非常特定之主旨爲如上所定義之方法，其中式 )化合物是9-(1，3-二氫-1，3-二酮基-2Η-異吲哚-2-基）-3,4,7,8 ，9,10 -六氯- 6,10 - —^嗣基- 6Η-嗟嗦並- [l，2-a][l，2] 一氣雑卓-1-羧酸乙酯： Ο

COOEt 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本案非常特定之主旨爲如上所定義之方法，其中式（ Iopt)化合物是（1S -順式）-9-(1，3-一氫-1，3_一酮基-211-異〇弓丨 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） 1222443 A7 B7 五、發明說明（8 ) 口朵-2-基）-3,4,7,8,9，10-六氫-6，10-二酮基-61噠嗉並-[1，2-3][1 ，2]二氮雜罩-1-羧酸乙酯：

式（I)化合物通常用於合成示於ΕΡ 94095之藥物。根據如下所示方法，式（II )及（ΙΠ )及（F )化合物係已知的及可以加以製備。本發明亦關於使用如上所述方法爲中間階段及經由如上所述式（Iopt)化合物以製備式（V)化合物，

Et〇 -------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其特徵在於此方法包括自如上所述式（II )化合物開始製備式（Iopt )化合物。本發明主旨亦關於如上所述之用途，其特徵在於式（I 〇 p t )化合物是（1 S -順式）-9 - (1，3 -二氣-1，3 - 一酮基-2 Η -異D引D朵 -2-基）-3,4,7,8,9，10-六氫-6，10-二酮基-611-噠嗪並-[1，24][1，2] 二氮雜簞-1-羧酸乙酯：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 1222443 A7 ____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9 ) 0

本發明亦關於如上所述之用途，其作爲如上所述製備式（I )及（Iopt )化合物之整體方法的中間階段。最後，本發明亦關於如上所述式（IA )化合物之中間化合物。下列實例係用於說明本發明，而非用於限制本發明。製備1 製備1,2-腓羧酸雙（苯甲基）酯將1.5升甲醇及25 g肼單水合物置於80 °C之氮中。反應介質冷卻至0 °C，然後加入75 g氯甲酸苄酯及93 g碳酸鈉於 1100 ml軟化水中之溶液。反應混合物維持在〇 °c下1小時，接者加以分離及用1 0 0 m 1甲醇及1 0 0 m 1水之混合物淸洗之，然後用0 °C下5 00 ml水加以淸洗之。乾燥後，製得107.6 g預期產物。製備2 製備N-酞醯基-L-谷胺酸酐D ( + ) 2-四氫-2,6-二酮基-2H-吡喃-3-基-1H-異吲哚-1，3(2H)-. R) 酮請先閱讀背之注意事項再j 本頁訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 1222443 A7 ____B7____ 五、發明說明（10 ) 階段a : N-酞醯基-L-谷胺酸 2-(1，3-二氫-1,3-二酮基-2H-異吲哚-2-基）-戊二酸（2S) 先後將10 g谷胺酸及16 g N -乙酯基酿醯亞胺（Nefkens 試劑，市售）加至14.4 2碳酸鈉於180 ml水中之溶液。在室溫下攪拌2小時，接著以乙酸乙酯萃取。有機層在減壓下蒸發，直到得到乾萃取物及2.74 g粗產物。用碳酸氫鈉淸洗，然後回至酸後以乙酸乙酯萃取，將370 mg預期產物及H2N-C〇2Et單離出。在低於5 °C溫度下用36%鹽酸將水層調整至pH = 2，然後用乙酸乙酯萃取，用氯化鈉飽和水溶液淸洗，加以乾燥，過濾，及在減壓下濃縮直到製得22.7 g油狀之預期產物。質譜（M-H) — = 276"" 紅外線（Nujol): 1775 cm ( m) ，1 720 cm 一1 ( F，錯合物）：C〇 1611 cm ··芳基階段b : 160 ml四氫呋喃加至階段a製得之產物，及將18.6 g DCC (1,3-環己基-碳化二亞胺）於55 ml四氫呋喃中之溶液於 30分鐘期間加入。在15-17 °C下攪拌1小時，接著過濾，以四氫呋喃沖洗，在減壓下蒸發直到製得乾萃取物，將其吸收於異丙基氧化物中。攪拌30分鐘後，加以過濾，接著淸洗及乾燥。製得14.9 8 g預期產物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背 Φ 之注意事項再本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 1222443 A7 B7 五、發明說明（) 1 H NMR(DMS〇）2.12(m，lH)， 2.6l(m，lH);2.98(dm，lH); 3-16(ddd，lH) ;5.48(dd，lH); 7 · 8 2 ( m，> 4 h ) 實例1 US-順式）_9-(l，3-二氫- i，3-二酮基-2H-異吲哚-2-基）-3,4,7,8,9 ，1〇-六氫_6，10-二酮基_6!1-噠嗪並-[1，24；|[1，2]二氮雜罩-1-羧酸乙酯階段a :製備2,5-二溴戊酸將39 ml溴加至1〇6 g 5-溴戊酸及1 ml三溴化磷之混合物中’反應混合物加熱至70-80 °C達16小時30分鐘。反應介質加熱至100 °C達15分鐘及使之回至室溫。製得147 g預期產物。階段b:製備2,5-二溴戊酸乙酯 24.37 g乙二醯氯加至包含50 g上階段所製得酸、15滴二甲基甲醯胺及300 ml二氯甲烷之混合物中。反應混合物在室溫下攪拌直到反應完全。反應混合物冷卻至1 〇 °C及加入50 ml乙醇。在10 °C下攪拌30分鐘，使反應介質回至室溫，及在室溫下攪拌30分鐘，接著加以乾燥，製得預期產物階段c :環化製備（S)-四氫-1，2,3-噠嗪三羧酸3-乙基-1，2·雙（苯甲基）酯及（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14 - 1222443 A7 _B7_ 五、發明說明（12 ) R)-四氫-1，2,3-噠嗪三羧酸3-乙基-1,2-雙（苯甲基）酯 12.1 g 2,5-二溴戊酸乙酯（階段b)於50 ml雙（2-甲氧乙）醚中之懸浮液在20-25 °C下加至包含10.42 g 1,2-肼-羧酸雙（苯甲基）酯（製備1 )、65 ml雙（2-甲氧乙）醚及8.26 g碳酸鉀之懸浮液中。所製得懸浮液在90 °C下加熱及攪拌48小時，接著冷卻至20 °C，倒至包含50 ml 2N鹽酸及水與冰之 150 ml混合物的溶液中。用乙酸乙酯進行萃取，接著用水淸洗，加以乾燥，過濾，以乙酸乙酯淸洗，及乾燥。最後，在矽膠上用40/ 20之庚烷/乙酸乙酯混合物洗提以進行層析純化，製得10.7 1 g預期產物。階段d :醯化及氫解作用製備（1SM3-酮基_3-(四氫-3-乙氧羰基-1(2H)-噠嗪基）丙基]-1 ,3-二氫-1,3-二酮基-2H-異吲哚-2-乙酸α，將由階段c製得之形式R + S混合物之15 g四氫-1，2,3-噠嗪三羧酸3-乙基-1，2-雙（苯甲基）酯、150 ml四氫呋喃、2.5 g Pd/C( 10%)及根據製備2製得9.08 g酞醯基谷胺酸酐組成之混合物置於氫壓力（1.3巴）下24小時。過濾後，在減壓下蒸發直到製得乾萃取物，將其吸收於100 ml乙酸乙酯及 150 ml飽和碳酸氫鈉溶液中。進行萃取3次，用36%鹽酸將該碳酸氫化物之溶液酸化至pH = 3。用二氯甲烷進行萃取3次，接著用水淸洗。在矽膠上用20/ 80/ 1.5之甲苯/乙酸乙酯/乙酸混合物洗提以進行層析純化，製得12.7 g預期產物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）先閱讀背之注意事項頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1222443 A7 B7__ 五、發明說明（13 ) NMR(250MHz，CDC13) :1.24(d， 3 Η ^ 0 C Η 2 C H a ) ;4.12(q，2H， 0 C C Η 3 ) ;4·36 — 4.40 (m，lH，Hl 在α或冷的位置）：4.6 9 — 4.92 (m，lH， H9在α的位置）；7·70-7·86芳基H’s。階段el :用POCh環化 (IS-順式）-9-(1,3-二氫-1，3-二酮基-2H-異吲哚-2-基）-3,4,7,8,9 ,10-六氫-6，10-二酮基-611-噠嗪並-[1，2^][1，2]二氮雜罩-1-羧酸乙酯 (1^反式）-9-(1，3-二氫-1，3-二酮基-21^異吲哚-2-基）-3,4,7,8, 9，10-六氫-6，10-二酮基-61噠嗪並-[1，2-3][1，2]二氮雜罩-1-羧酸乙酯下列溶液A及B : A: 1.2 ml之2,6-二甲基吡啶於5 ml二氯乙烷中之1 ml溶液加至根據階段d製得之4 17 mg酯於4 ml二氯乙烷中溶液， B: 1.9 ml POCh於10 ml二氯乙烷中之1 ml溶液，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於3小時期間同時加至20 ml二氯乙烷溶液中，加熱至75 °C ，然後在此溫度下攪拌1小時。該反應介質冷卻至10 °C，加入軟化水，接著用二氯甲烷萃取，及在減壓下蒸發，製得粗產物（0.415 g)，其在矽膠上用1/ 1/ 1之庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗提以進行層析純化。將1 6 1.8 mg 之SS非對映異構物、126.7 mg之SR非對映異構物及5.8 mg SS + SR混合物單離出。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222443 A7 B7 五、發明說明（14) 階段e2 :用P〇Br3環化 (1S-順式）-9-(1，3_二氫-1，3-二酮基- 2H-異吲哚-2-基）-3,4,7,8,9 ，10-六氫_6，10-二酮基-6}1-噠嗉並-[1，2-&几1，2]二氮雜罩-卜殘酸乙酯 (1R-反式）-9-(1,3-二氫 _1，3_二酮基-2H-異吲哚-2-基）-3,4,7,8， 9，10-六氫-6，10-二酮基-611-噠嗪並-[1，24][1，2]二氮雜罩-1-羧酸乙酯下列溶液A及Β Ια: 2.4 ml 之 2,6-二甲基吡啶於 10 ml 二氯乙烷中之 1 ml 溶液加至根據階段d製得之417 mg酯於4 ml二氯乙院中溶液’ B : 5.85 g Ρ〇Βη於10 ml二氯乙烷中之1 ml溶液’ 於3小時期間同時加至20 ml二氯乙烷溶液，加熱至80 °C，然後在此溫度下攪拌1小時。該反應介質冷卻至1〇 °C，力口入軟化水，接著用二氯甲烷萃取，及在減壓下蒸發，製得粗產物（0.419 g)，其在矽膠上用1/ 1/ 1之庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗提以進行層析純化。將163 mg之SS 非對映異構物、143 mg之SR非對映異構物及6.2 mg SS + SR 混合物單離出。階段f :去外消旋作用/差向異構作用 (1S-順式）-9-(1，3·二氫-1,3-二酮基-2H-異吲噪-2-基）-3,4,7,8,9 ，10-六氫-6，10-二酮基-611-噠嗪並-[1，24][1，2]二氮雜罩-1-羧酸乙酯包含0.029 g第三丁醇鉀及0.3 ml二甲基甲醯胺之溶液在- 45/-48 °C下於30分鐘期間加至包含〇·ι94 g之SS + RR混本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背之注意事項再寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 1222443 A7 _B7___五、發明説明（15 ) 合物（由階段d製得）、1.5 ml二甲基甲醯胺及0.75 ml第三丁醇之混合物中。攪拌所得混合物1小時，於冷卻至-50 °C 後加入粉末狀之氯化銨。在-45 °C下攪拌10分鐘，於20 °C 下加入氯化銨後再攪拌10分鐘。5分鐘後，加入2 ml軟化水，接著用乙酸乙酯萃取，以軟化水淸洗，加以傾析，濃縮及乾燥。製得0.1 66 g預期的SS非對映異構物。 :-75.3° ( 1%在甲醇中）請先閱讀背 α] NMR (250MHz，CDC13) 3Η，Η—2α Η — 3α Η— 3 冷； 7 (m 2 4 ( d ，之注意事項

頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 Η ^ Ο C Η 2 C ILs ) ;2.38(m，3H，H2 冷， Η7α，Η8α) ;2.92(m，lH，H4a); 3·39 — 3.44(m，lH，H8 冷）；3·62( m，lH，H7/3) ;4.23(m，2H， 0 C 1L2 c Η 3 ) ;4·66-4·71(πί，1η，Η4 在 /3 位置）；5·26 — 5.41(111，211，：^1及 Η9 在 α 位置）；7 · 72-7 · 78 芳基H’s •18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1222443 …--… 8 88 8 ABCD 8 2 7 co, δ 六、申請專利範圍附件2 A 第8 8 1 2 1 6 9 9號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國93年7月28日修正種製備式（I )化合物之方法 H.N

〇 COOR (I) 其中R示氫原子、包含高至18碳原子之烷基、芳基或芳烷基，及胺官能基可爲自由的或加以保護的，從式（IA)化合物開始 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η

R A I 其中R具有如上之相同意義，及胺官能基可爲自由的或力口以保護的，其特徵在於環化反應於鹼性介質中及在P0C]3或P〇Br3之膦酸之衍生物的存在下進行。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1222443 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A8 B8 C8 D8 7T、申請專利範圍 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該膦酸是 P0C13 如申dF9專利範圍第1項之方法，其中該膦酸是 POBr 4·如申請專利範圍第1項之方法，其中鹼係選自吡啶或2，6 - 一甲基u比D定。 5 .如申請專利範圍第]項之方法，其中環化溫度在7 〇至80 °C之間。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中溶劑爲二氯乙烷 7 · 一種製備外消旋或光學活性（I 〇 p t )形式之式（I )化合物的方法，其包含如申請專利範圍第1項所述之環化方法’及其特徵在於其包含下列階段： a)式（11 )化合物（其中R如申請專利範圍第1項所定義及Hal示鹵素原子） C〇，R (II) 與式（ΠΙ )化合物反應（其中Aryl示包含高至1 4碳原子之芳基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1222443 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Aryl- 〇 II -CH，〇——C、 Aryl-ch9〇一ct 2 II 〇 'N—H I ,N—H (III) 以製得爲R及s立體異構物混合物形式之式（IV )化合物 i? Aryl·—CH,0—C Aryl-Ch、〇一 CT 2 II 〇、NT I CO,R (IV) b)式（IV)化合物與式（F)酸酐反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 KN

(F) 該胺官能基係被保護或未被保護形式，當藉由氫解去保護，則製得式（IA)化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 3 _ 1222443 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Ο

R 2 如申g靑專利fe圍第1項所定義， c)在驗存在下’式（IA)化合物與P〇Cl3或POBr3之膦酸反應（特別是根據申請專利範圍第2至6項），製得如申請專利範圍第1項所定義之式（1)化合物，

H0N

C〇〇R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝- 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d) 若適當，將胺官能基去保護，以製得其中胺官能基未被保護之式（I )化合物， e) 若適當’ SS + RR及SR形式之式（！）化合物受到去外消旋劑及/或差向異構劑之作用，以製得對應於S S非對映異構物之式（I〇P〇化合物，本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） 1222443 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

f)若適當’將胺官能基去保護，以製得其中胺官能基未被保護之式（lopt )化合物。 8·如申請專利範圔第7項之方法，其中是1駄醯基·!-谷胺酸酐：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝* 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 ·如申請專利範圍第1或7項之方法，其中式（I a ) 、（I )及（Iopt )化合物之胺官能基係爲被保護成酞醯亞胺基形式。 10·如申請專利範圍第1或7項之方法，其中式（11 ) 、（IV ) 、（ IA )、（ I )及（I〇pt )化合物中，R是甲基、乙基或第三丁基。 1 1·如申請專利範圍第！或7項之方法，其中式（I) 化合物是9-(153-二氫-153-二酮基-211-異吲哚-2-基）-3,457 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公羡） -5 1222443 ABCD 斤、申請專利範圍 8,9，10-六氫- 6，10-二酮基- 6H-噠嗪並- [l，2-a][l，2]二氮雜箪-卜羧酸乙酯

COOEt 12.如申請專利範圍第1或7項之方法，其中式（I〇pt )化合物是（IS-順式）-9-(1,3-二氫-1，3-二酮基-2H-異吲哚-2·基）-3,45758,9，10·六氫- 6，10-二酮基- 6H-噠嗪並- [l，2-a][l 52]二氮雜箪-卜羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

COOEt 1 3 .如申請專利範圍第1或7項之方法，其係作爲藉由如申請專利範圍第7項所定義之式（Iopt )化合物以製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -6 - 1222443 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍式（v )化合物〇

之中間階段。 I4·如申請專利範圍第13項之方法，其中式（lop t) 化合物是（IS-順式）-9-(1,3-二氫-1,3-二酮基- 2H-異吲哚- 2-基）-3,4,75859，10-六氫- 6,10-二酮基- 6H-噠嗪並·Π，24][152 ]二氮雜箪-1-羧酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇

15. 如申請專利範圍第1項之方法，其係作爲製備如申請專利範圍第7項所定義之式（I )及（I〇pt )化合物之整體製備方法之中間階段。 16. —種式（IA)化合物，本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） I 1222443 申請專利乾圍

A8 B8 C8 D8

(ΙΑ) 其中R爲Cu烷基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ29<7公釐）