HU230062B1 - Eljárás biciklusos vegyületek előállítására és az eljárás alkalmazása interleukin 1 Sg(béta) konverziós enzim (ICE) inhibitor előállítására - Google Patents
Eljárás biciklusos vegyületek előállítására és az eljárás alkalmazása interleukin 1 Sg(béta) konverziós enzim (ICE) inhibitor előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230062B1 HU230062B1 HU0202665A HUP0202665A HU230062B1 HU 230062 B1 HU230062 B1 HU 230062B1 HU 0202665 A HU0202665 A HU 0202665A HU P0202665 A HUP0202665 A HU P0202665A HU 230062 B1 HU230062 B1 HU 230062B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- dioxo
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 27
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims 1
- 101100269328 Caenorhabditis elegans aff-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QIWKCQDJZPRXNS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[(2-carboxybenzoyl)amino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O QIWKCQDJZPRXNS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N (3ar,7as)-2-(trichloromethylsulfanyl)-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004966 Bite Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100498453 Caenorhabditis elegans daz-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005745 Captan Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000934653 Dero Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N Trichodonin Natural products C1C(O)C2C3(COC(=O)C)C(C=O)C(C)(C)CCC3OC(=O)C22C(=O)C(=C)C1C2 QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117949 captan Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- CVACZCMXVLJMAB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-carbamoylbenzoyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O CVACZCMXVLJMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical group C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
ZIjárás biczklusos vegyületek előállítására és az eljárás alkalmazása ínterieukin 1 Sg ($) k-ö&wrziős enzim (IGE) inhIbltor a 1 oá111tá sara
A találmány tárgya egy új eljárás bioiklnsoa vegyülőtak erőéi irtására, és az -eljárás· aint köztes lépés alkaí-~ mazása: az interleukin-ip konvertáló enzimeket frCS) gátló vegyült:tok előáll1fásánál.
Az alábbiakban definiált ÖT) általános képletű vegyületeket - ahol B jelentése terc-butii-csoport és az aminocsoport ítálimido formában védett - az BP 94 095 számú európai szabadalmi iratban ismertetik. Az (I) általános képletü vegyüíetet alkalmazzák ao Ínterieukin-1β konvertáló enzimre gátié hatással rendelkező íV) általános képletű vegyöletek előállításánál is a VO 97/22619 szánk nemzetközi szabadalmi bejelentésben Ismertetettek szerint,
A találmány célja egy áj eljárás kidolgozása Öl) általános képletű vegyületek előállítására.
A találmány tehát (1) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, ahol az il) általános képletben P jelentése hidrogénatom, legfeljebb iá szénatoAk t a s z ám: 919 3 5 -17 4 δ - Κ T / Km0 _ '*> ~ * * »* * * met tart a Ima 26 aikil-, aril- vagy aralkilosoport és az amin funkció lehet szabad vagy védett, (IA; általános képlete vegyüietböi - ahol R jelentése a korábban megadott és az ani.n-ínnkció lehet szabad vagy védett, melynek értelmében clkiizélást hattank végre lúgos közegben.
- (Pl) általános képletü foszfonsav-származék jelenlétében, ahol & jelentése kén™ vagy oxigénatom;, IC jelentése haiogénatom, X2 és X4 jelentése egymástól függétiemúl haló-, gématom, 1 - δ szénatomos aifclioxi-csoport, 6 - 12 szénatomos arlloxicsoport vagy 7 - 15 szénatomos ariiaikiloxl-csoport,
- vagy (?2; képlefen trímet jelenlétében, ahol R jelemtése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, Izopropil-, n~batil~, izobutll-, tere-Pocii-, benzil-, fenil- vagy matt élcsoport, különösen előnyösem metii-, etil- vagy terc-batO—csoport.
Ha az amin funkció védett, a védést végrehajthatjuk szakember számára Ismert szokásos módon.
Az amin fonkelöt védhetjük llR:?ü csoport formájában, ahol
- Fü jelentése -ClOi-Ra, -ClS)-Rb, -C;0;~0-Rc vagy -C (öi-H lXj-Rd csoport, ahol Ra, Rb, Ro és Rd jelentése legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó aikil- vagy árilesöpört vágy egy vagy több heteroatömet tartalmazó mono- vagy policiklusos csoport, X jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 14 szénatomos ári.lesöpört és 1: jelentése hidrogénatom.
31535-Ö14 8-KV/'mtíO «* **
Ο X ·> y φ
- vagy P‘ és Ά': együtt egy vagy több heteroatomot tarts icnzö mono- vagy polieiklusos csoportot alkot, Az amin tehát védett lőhet IÁI képlete ftáiimláö csoport formájában vagy (BJ képietű csoport formájában.
Ar amint előnyösen ffáiimido formában védjük.
A P (-Íj -X: j t») (íh} általános képietű fost fonsav-szarmaréiok közűi különösön fontosak a íöI tPlSg (Ph í ÍCijŰMO) ?OPh;oo (Citpgoj löEtb, iCl.hPíO:} tibtl, POCL·, PÖ8rs és PlShCt5 kepleta származékok.
A gyürüzárási reakciót előnyösen POCI?, vagy POBr;, jelenlétében és bár is, különösen szerves oázis, például trietil-amin, piridín vagy 2,6-lutidiü jelenlétében hajtjuk végre,
A találmány közeiatbröl a korábban ismertetett eljárásra von a t fc o z i k, ahol t r 1 h. a I o g én - f o sz í on s a v k. én t t r .·. k 1 ó r ··-foszfonsavat CBOClb használunk.
A találmány közelebbről a korábban ismertetett eljár á s: r a von a t k o 21 k, ah o i t r i h a 1 o g é n -f o s a .f ο n s a v k é n t t r i b r óm-foszfonsavat iPOPrd használunk.
A találmány közelebbről a korábban ismerteleti eljárásra vonatkozik, ahol. a bázist piridín. és 2, 6-Íütiöin körül választjuk.
| A | ta1á1 m án y közei ebbr öl | a fentiekben | 1 smertetett | élj á~ |
| rásra | vonatkozik, ahol a | gyűrüzárási reakciót 7 0 | 00 és | |
| 30 °C | közötti hőmérsékleten | hajtjuk végre | - | |
| A | t aláírná n y koze 1 ebbró1 | a rendiekben | ismertetett | ei já- |
| rásra | vonatkozik, ahol az 0 | időstér dlklór | elás. |
si sas-1741--kr/iffto
Az (IÁ) általános képletü vegyület SS é§ SR diasz;tereomerek elegyeinek formájában vagy as SR diasztereomer formában van jelen.
Áz {'£) általános képletü vegyület SS és SR diasztereomerek elegyeinek formájában vagy az SR díasztereomer formában vsin jelen.
A találmány továbbá (1) általános képletü vegyületek raoém vagy optikailag akt.lv (lopt) formában való előállítási eljárására vonatkozik, mely eljárás tartalmassá a fentiekben ismertetett gyürűzárési rsakoidt és as alábbi t ο v á bb i. .1 é pé s e k e t:
a) egy (IX) általános képletü vegyületet - ahoi R jelentése a korábban megadott és Hal jelentése halogénatom - (III) általános képletü vegyülettel reagáitatunk, ahol aril jelentése legfeljebb 14 szénatomot tartalmazd arilcsopott, igy (IV) általános képletü vegyületet kapunk S és R sztereoizomerek elegyének formájában;
b) a (1V) á 11 a 1 á η o s k é ρ I e t ü v e g y ü 1 e t e t i F) á 11 a 1 á η o s képletü anhídrld hatásának tesszük ki, ahol az amin funkció lehet védett vagy nem védett formában, és a védőcsőport eltávolítását hidrogénen2 issei. hajtjuk végre, igy a fent-definiált (lé) általános képletü vegyületet kapjuk, c; a-2 (Iá) általános képletü vegyületet a fent definiált (Pl) vagy (.P2) általános képletü .foszfonsav-származék. hatásénak tesszük ki bázis jelenlétében, igy fent definiált (I) általános képletü vegyületet kapunk;
üt üüüeü00 c-k 11 kóo *-* ív χ « * * * .:
d) adott esetben az amin funkelőről eltávolítjuk a védőcsopörtot, így olyan (i| általános képletű vegyületet kapunk, ahol az amin tunkoló nem védett,
e) adott esetben at SS * SR vagy SR formában levő (.1) általános képletű vegyületet deráceminációé és/vagy epímerizáciös szer hatásának tesszük ki, igy az SS dlasztereoizomernek megfeleld optikailag aktív vegyületet (lopti kapjuk,
f) adott esetben az amin funkcióról eltávolítjuk a védöcsoportot olyan (Iont) általános képletű. vegyület előállítása céljából, ahol az amin funkció nem védett.
Egy előnyös megvalósítási tód szerint ~ Hal jelentése ki óra bőm..,
- a jelentése 1 ~ 4 szénatomos alkilcsoport,
- aril jelentése fenil™ vagy naftilesoport, az (Ej általános képletű vegyület h-ftaloil-n- g 1 u t a m in s a v™ a nh lórid, az {lé;, (TV vagy (íopt) általános képletű vegyületek amin funkciója védett formában, különösen ftálimid formában van?
- a (Ilj és (Ili; általános képletű vegyületek közötti reakciót bázis, például alkáli-karbonát, példád! kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre;
a véd nosoport eltávolítását hidrogenolizis Ut ján szakember számára ismert szokásos körülmények, között hajtjuk végre, például a hidrogenolizis szer lehet hidrogén szénhordözös palládium jeleni étében;
:94§35·-1?48~ΚΤ/ϊ0βΟ
- a deraoemízáoiős és/vagy epimerizáeíös szer bázis, különösen erős bázis, például alkáli- vagy alkáliföldfám-aikoholát, például nátrium- vagy káiium-neíílát, nátriumvagy kálium-tere-butllát vagy lítiumozott amin., például
LDA;
~ at aminé védőcsoport eltávolítását közelebbről elvégezne tjük hidrazin jelenlétében.
A találmány még közelebbről a fentiekben ismertetett eljárásra vonatkozik, ahol az ÍF) általános képietű vegyület ftaloii-g 1 utarnln s a v- a n hidriá..
A találmány még közelebbről a fentiekben ismertetett eljárásra vonatkozik, ahol az dA), d> vagy (lopfcj általános képietű vegyületek amin funkciója ftalimidoessport formában védett.
A találmány még közelebbről a fentiekben ismertetett eljárásra vonatkozik, ahol a dl), dVj, (ΙΑ.), dl és dopt) áitalános képietű vegyüietekben R jelentése metil-, etil- vagy terc-butii—osoport.
A találmány még közelebbről a fentiekben ismertetett eljárásra vonatkozik, ahol az d; általános képietű vegyület az il ) képietű elold 9- d, 3-dihldro~l, IdoxdHdzoindoidd.idd 4, 7, 8,9, lO-hexahidro-6, iO-dioxo-űH™ -piridazino-U, 2-aIl, Sjdíazepin-i-karbozí Iát) .
A találmány még közelebbről a fentiekben ismertetett eljárásra vonatkozik, ahol az dopt) áitalános képietű vegyület az (ld képietű etil-[iíS-eisz)-9-d,3-dibidro-l,3-dioxo™2Kd zoindoi-2-ii) -3, 4,7,8,9, iO-hexahidro-6, 10-dioxo-eK-piridazino-jű, 2-a][l, 2]diszepin-l-karboxilát ] .
S:493S-174.3-KT/kmO:
Az (ϊ; általános képietű vegyületeket általában véve felhasnzálhatjuk az EP 94011 számü szabadalmi iratban, ismertetett hatóanyagok előállitására, A (II; , (IIIj· és <F> általános képietű vegyületek ismertek, és előállíthatok az alábbiakban, ismertetett gyakorlati módszerrel.
A találmány továbbá s fenti eljárás alkalmazására vonatkozik köztes lépésként (Vj általános képietű vegyületek előállításánál a fentiekben definiált (lopt) általános képietű vegyül eteken át, mely eljárás tartalmazza az tlopt) általános képietű vegyületek (11) általános képietű vegyül.etekből való előállítási eljárásának fentiekben ismerte te 11 lépéseit,
A találmány továbbá a fenti alkalmazásra vonatkozik, anol az (lopt) általános képietű vegyület, az {V) képietű etil-|US-cisz}- 9-(1,3-dihidro-l,3~áioxo-2K-izoindoi~2~
-ii) -3, 4/7,3, S, 10:-nexahidrO”6, lO-dioxo-űH-pIridazino-fl,/Sjdiazepin-l-karboxilát) .
A találmány továbbá a fentiekben ismertetett eljárás alkalmazására vonatkozik köztes lépésként a fent definiált (I) és Hopt) általános képietű vegyületek átfogó előállítási eljárás aná1,
A találmány végül a fentiekben definiált flA) általános képietű köztitermékekre vonatkozik.
Az. alábbi, példák a találmány szemléltetését szolgálják az oltalmi kor korlátozása nélkül.
gisz(fénilmefeil)~1f2-bidrazinfeexboxilát előállítása
44335-1748-O/EmÖ
1,5 liter metanolt és 25 g 8Qi~os feidrazin-mononídrátot ni.trogéngás: alá helyesünk:, & reakcióelegyet 0 A'b-ra hűtjük, majd hozzáadunk 75 g benzii-klörformiátot és 93 g nátrium-karbonát 1100 ial deminerali.zált vízzel készült oldatát- A reakcióelegyet 1 órán át 0 “C-on tartjuk, elválasztjuk, és 100 ml víz és 1QÖ ml Metanol elegyével kiszóritással mossuk, majd 500 mi Q C-os vízzel kiszorítással mossuk. Szárítás után 107,6 g mennyiségben a kívánt vegyülete t kapj ük,
2. referenciapélda
N-ftaloil-L-glu tárni nsav-anhídrid D (+> előállításé
2-t e t r ah .1 dr o -2,6- d i oxo - 2 R ~ p i r á n - 3.....i 1 - ISA ί ζ o i ndo I —1,37 2H)-dión íő)
a) lépés: N-fteloil-t-glutárninsa\f
2-íi,3-dxhídro-i,S-dioxo-lH-izoindol-k-il)-peatándisav (22j
14,1 g nátrium-karbonát 180 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 10 g L-glutaminsavat, majd 10 g N-karbetoxí-ftáiImidet (dexkens reagens, kereskedelmi minőségű). Szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, A szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 2,74 g nyersterméket kapunk. Nátrium-hidrogén-karbonét-oidattai mossuk, majd a savhoz való visszatérés és etil-aoetáttal való mosás után 370 mg várt terméket és H-N~CO?£t képlett vegyüietet különítünk el. Ezen kívül a vizes fázis pn-ját 35%-cs sósavval 5 °C~nál alacsonyabb hőmérsékleten 2-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mos94S35~1.74é-KT,döaO *
*·*-» . * * suk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárol~ juk, igy 22/7 g mennyiségben a várt vegyüíetet kapjuk olaj formáj ában .
Tömegspektrim |M~H) ” - 276“
In f '£ a vb r ö s tűnj ο 1) :
1775 cm5· (ab 1720 c®1 (F, komplex) : CO
1612 om“;: aromás
b) lépés
Az a) lépésben kapott vegyülethez hozzáadunk 160 ml tétrahidrofuránt, majd cseppenként, 30 perc leforgása alatt, hozzáadjuk 15,6 g DCC (1,3~dicik.lohexli~karbodiimldi 55 má tetrahidrofuránnai készült oldatát. I órán át 15-17 °C“Oo keverjük, majd szűrjük, tetrahidrofuránnai öblítjük és csökkentett nyomáson bepároijuk, és a kapott száraz extrakfumot izopropil-oxidban felvesszük,, 30 percig keverjük, majd szűrjük, mossuk és szárítjuk. 14,98 g menynyi ségben a várt terméket kapjuk.
őr. :::: -52, 63 ;R-NME fDMSOs 2,12 <m, ÍR) ; 2,61 (m, ÍR) ; 2,96 lom, 1H), 3,16 időd, lüj , 5, 4 8 (dd, ÍR); 7,82 im, >iü) ,
I, példa
Stii-[(lS-oisz)-9-<1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H“izolndnl~
-2-1.1) - 3 , 4,7,8,9, XÖ~hex:ahidro—6,10-diöXO-6H~
-pirídazino-[l ,2~a][l ,2]diazepin-l-karboxilát3
a) lépés: 2,5~dibrmpentánsav előállítása ml bromot hozzáadunk 106 g S-hrómpentánsav és 1 ml foszfor-tribromid keverékéhez, A reakcióelegyet 16/5 órán
9:326- l /íib-KT/KreO *
át 70-80 C-on tartjuk, éh reakcióelegyet 15 percig 100 °C-on me I eg.:. tjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 147 g mennyiségben a kívánt vegyületet kapjuk.
b) lépés: ebi1-2,5-debrőm.peotunoá t előállítása g előző lépés szerint előállított sav, 15 csepp dimeti1formamid és 3 ml. dikiérnetán ©legyéhez 24,3? g oxalíi-kíorídofe adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg a reakció teljes mértékben le nem játszódik. A reakcióelegyet 10 C-ra hütjük és hozzáadunk 50 mi etil”alkoholt. A reakcióelegyet 30 percig 10 C-cn keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szárazra pároljuk, és a kívánt vegyületet kapjuk.
c> lépés: gyűrűzárás [3-etil-i,2-hisz(feniÍmetil)j -pirídazintrikarboxIXá'fc és til) Ι-<R)-tetrahidro-1,2,3-pá betrahldro-l,2,3~2~eti1-Ι,2-biss(£enilmes ί n -b r í k a r box.i lát.
előállítása
1.2,1 g éti.1-2,5-dibrőm-pentanoát [hj lépés] .50 ml diglimmel készült szuszpenzióját 20-25 °C~on hozzáadjuk 10,42 g hisz(feniimetil -ól.2-nidrazin-karfcoxiiáti (I. refereneíapélöafc, 55 mi digiim és 8,28 g kálium-karbonát szuszpenziőjához. A kapott szuszpenziót 30 C~cn melegítjük, és 4 0 órán át keverjük. 20 C-ra hűti ük, és 50 ml 2M sósavat és 150 ml jeges vizet tartalmazó oldatba Öntjük. Etil-acetát tál. extrahaljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, etil-acetáttal öblítjük és szárítjuk. A nyersterméket végül kromatográiIásan tisztítjuk sziiikagélen,
34935-114S-kT/KsP * *«ί φ « « *
* * *· * * * eluensként heptán és etii-acetát 40:20 térfogatarányű elegyéf használjuk, igy 10,71 g mennyiségban a várt terméket kapjuk.
d) lépés: acilezés és hidrogenolizis (13) -[3-OXO-3- (tetrahidro-3-efeoxikarfeonil-l <2H) -piridasinil > propill-1, 3-dihidro-l , S-dioxo-SH-zsoindol-2-eostsav α előállítása g ej lépésben előállított H és S elegy formájában lévé 3-etii-[1,2-bíss(fenílmetil)-tetrabldro~i,2,3-pírida2in.“tríkarböxí lát1-oi, 150 ml tetrahidrofuránt,
2,5 g lö% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 9,08 g 2. referenciapéida szerint előállított ftaioil-giutaminsav-anhidrrdet tartalmazó eiegyet 1,3 bar hidrogéngáz nyomás alá helyezünk 24 órára. Szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott száraz extraktumot 100 ml etil-aeetátban és ISO ml telített náfcrium-hidrogén-karbonáfc-oid&tban felvesszük, Háromszor extraháljuk, és a hidrogén-karbonátos oldatot 36%-os sósavoldattál savanyítjuk 3-as pH-értékigu Díkiórmetónnal hároísszor extraháljuk, majd vízzel mossuk,. 13,16 g nyersterméket kapunk, melyet kromatográfíásítn tiszt ítunk szili kanálén, eluensként téltől, etii-acetát és ecetsav 20:80:1,5 térfogatarányü eiegyet használjuk, így 12,7 g mennyiségben a várt terméket kapjuk.
33.R (250 MHz, CDCId : 1,24 (d, 3 H, OCH?CH-j , 4,12 (g,
2H, ÖCHsüHd , 4,35-4,40 (m, íff, Hl alfa vagy béta helyzetben j ; 4,89-4,92 (m, IK, H9 az alfa helyzetben) , 7,70-7,88 aromás H-k.
94335-17 4 a-κτ/.κηο *
♦ * * * * * * «
el) lépés: gyárra zár á s FOCls-mal
S ti X ~{< 1S ~ ci s s) -9-(13 -· d i hi dro --1,3 - dí oxo ~2 H - i z oi ndol -2-.11) -3,4 ,7 f 8,9,10-hexahídro-S, íO-díoxo-ŐH~pi r idazxno - [1, 2 -a](l , 2jdiazppin -1 -karboxi lé fc I
3éil-[<ÍR-transz) -9- <1,3-dihidro-l ,3-dIoxo-23~
-.lzoíndol-2--íl)-3,4,7f8f9,lö-hexahídro~6,XO-droxo-SH-pi ridazino-j'l, 2 ~a](X, Sjdiazepin-l-karboxi iát ]
2Ű ral előzőleg 75 oC-ra Melegített dí klórétán óldathoz 3 óra leforgása alatt egyidejűleg hozzáadjuk az alábbi iá.· és ÍS; oldatokat:
í A) : 417 mg dl lépésben előállított észter 4 tol dl kló metánnal készült oldatát, melyhez előzőleg hozzáadnak 1,2 tol 2,ű-lntiöin 5 tol dl ki őre tannal készült oldatából 1 tol-t.
(3) 1,9 tol POCI.;, 10 tol dik lőrét ónnal készült oldatából mi~t.
áz elegyét 1 órán át 75 c'C-on keverjük, 10 öü~ra .hűljük, majd dero.neralizéit vizet adnak hozzá, és ezt kővetően diklormetannal extraháltak és csökkentett nyomáson bégéről jak, Így 0,415 g mennyiségben nyersterméket kapnak, me 1 vet k r ómat o g r á f i á s a n t i s z 111 nn k szí 11 fc a gé l en, eluensként kepéén, diklörtostáü és etil-acetát 1:1:1 tér fcsgatarányú elegyét alkalmazzuk, 151,8 mg SS diasztereoízömért, 120,7 mg SR dissztereoizömért és 5,8 mg SS a SR diasztereoizotoer elegyet különítünk el.
94935-1IVS-ZT/KnO
♦ ♦ ο
A <
* « * A Ό
@2> lépés; gyűrűzárás POBr^-mai
EfcxX-[í XS-cisz) -9- (X ,3-dihá.dre-l, 3-dlomo-2B“izoindt>l~ “3,4,7,8,9,10-hexahidro-Ő, X0”dioxo~6B~piri.daz 1 no “(1,2 - a] [X , 2]di az epi η - X -karboxi lát]
Sfcil-f (IR-tbanszj -9- (13-díhldro-X, 3~di0xo~2H~iz©ln~ döX-2-il>-3,4,7,8,9,XO-hoxahidro-6,XÖ-dioxö-SH-piridasino-fl,2~a][I >· 2]diazep.in-X~kar.boxrlát j ml előzőleg 80 öC~ra melegített diklőretán oldathoz 3 őrá leforgása alatt egyidejűleg hozzáadjuk az alábbi fáj és ·Β) oIdatokát;
üM : 4X7' mg dj lépésben előállított észter 4 ml dlklórmetánnal készült oldatát, melyhez előzőleg hozzáadunk. 1,2 isi 2, 6~XutidIn 5 mi díkloretánnal készült oldatából 1 ml-t.
(Bj 5,8S g lOBri 10 ml dlkloretánnal készül t oldatából ml-t.
Az elegyet 1 órán át 80 *C~on keverjük, 18 °G-ra hütjük, maid demíneralizált vizet adunk hozzá, és ezt kővetően dlkiőrisetánnai. extraháljük és csökkentett nyomáson bepároljuk, Így 0,419 g mennyiségben nyersterméket kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk szil ikagéien, eiuensként kaptán, di.klőrmefán és etil-acetát 1:1:1 térfogatáranyű elegyét alkalmazzuk. 163 mg SS diasztereoiaomert, 143 mg GR olasztereolzomert és 6,2 mg SS t S.R diasztereoizomer elegyet különítünk el.
»-Uó5-X74h-Kt/m?m
Claims (14)
- Ο lépés: deraoemizá-cxő/epiíwrisácxéStíl E ílS-eiss} ~9~ < 1,3-dihidro-l, S-dic-xo-lH-izoindol~-2~i I) “3 , 4,7,8./ 9, 10-hexahidro~6 f lö-dioxo-OH-ρ x r i da. z 1 no ~ f i f 2 - aff 1.,, 2 Mié sep i η -1 -ka rbpx x Iát]0, 029 g kél i. un-tere-bot :il át és Og.3 ml dimeU.Iforma.mid oldatáé -45 eC és -43 <:C közötti hőmérsékleten 1 éra 30 pere leforgása alatt hozzáadjuk 9, 194 g, b) lépésben. ké~ szitett 33 a 3P elegyet, 1,5 ml dlmetll-formaTöidot és 0, 75 ml terc-batanoit tartalmazó oldathoz. az elegyet 7 ©ráa at kever j:uk', majd -50 :°C-ra hatjuk es 0,4 g a-mmomiumkloridot adunk hozzá por formájában- 10 percig -45 :'C-on keverjék, és 1 tol ammóniám-kloridot adunk hozzá 50 °C-on, és a keverést további 19 percig folytatjuk- 5 perc elteltével 2 mi deítlner a lazáit vizet adunk hozza, majd etil-éterrel entrsháljuk, áemlnerallzált vízzel mossak, dékánnál jak, bepároljuk és szárítják, 0,106 g mennyi cégben a várt SS araszteremisomért kapjuk.
Öt;; “85, Il 110 metanolban) NMR 1111 .MHZ, C bPIP : 1, 7 5 í ím, 33, l-zuifa 3-3 alfa 3-3 béta; ; 1,51 íd, 3H, 003,031 , 2. 38 ím, 3H- H2bééa, HOa.ifa, H8 alfa?.; 5, 92 pp 11 34 alfa); 3,39-3, 49 ím, IH, HSbéta); 3,02 ím, 11, ül bétái, 4,23 ím, 2H, OCH.CHP , 4,60-4,71 pa. líi, hl a béta-h elyzetben), 5,26 -5,41 (rn:, 2 3, Hl és HH az alfa: helyzetben?, 7,72-7,38 (aromás h-kj31935-1743 -Zf/KcOX, kijárás (I) általános képletű vegyületek eiéáliltásáré - ahol. a képletbenR jelentése hidrogénatom:, légfeljebb XS szénatomot tartalmazó- alkii-, aril- vagy araikilcsoport és az amin .funkció lehet szabad vagy védett,OA) általános: képletö vecyüietfcől ~ ahol R jelentése a korábban megadott ás az amin·· funkció lehet szabad vagy védett, aszal jellemezve, hogy az tiA) általános képletű vegyüiet cikiizárását lúgos közegben ha j tűnk végr e- (21) általános képletű fossíönsav-származék jelenlétében, ahol .Z jelentése kén- vagy oxigénatom, X1 jelentése halogénatom, k:: és X* jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1 - -5 szénatomos aikil oxi-csoport,. 6 - 12 szénatomos ariioxiesoport vagy 7 - 15 szénatomos arilalkiloxi-csoport,- vagy (P2) képletö trimer jelenlétében, - 2, Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (Pl) általános képletű vegyüietként PöCIj-st használunk,
- 3. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (ki) általános képletű vegyüietként F03r 3 - a t használ nnk,
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, aszal jellemezve, kegy a bázist piridin és 2,6- lutidin közül választjuk.
- 5. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, sózzál jellemezve, hogy a gyürűzárást 7 0 ÖC és 80 ’C közötti hőmérsékleten bajtjók végre.
- 6 „ Az 1-4» igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dikióretánt használunk.
- 7. Eljárás (1) általános: képletü vegyületek előállítására racém vagy optikailag aktív tlopt) formában, mely tartalmazza az 1. igénypont szerinti gyürüsárási eljárást, azzal jellemezve, hogy az alábbi további lépéseket hajtjuk végre:a) egy (II ( általános képletü vegyüteles ~ ahol h. jelentése a korábban megadott és hal jelentése halogénatom - (Ili) általános képletü vegyúlettei reagálta tünk, ahol aril jelentése legfeljebb: 14 szénatomot tartalmazó árucsoport, Így (IV) általános képletü vegyületet kapunk S és S sztereóizoroerék elegyének formájában;b; a (Uh általános képletü vegyületet :(F) általános képletü anhidrid hatásának tesszük ki, ahol az amin frakció lehet védett vagy nem védett formában, és a védőcsőport sínévelitását bídrogenolí.z issei hajtjuk végre, így a fent definiált (IÁ) általános képlett vegyületet kapjuk, c; az (lAi általános képletü vegyületet a. fent definiált (Pl): vagy (?2) általános képletü fossfonsav-szérmazék hatásának tesszük ki. bázis jelenlétében, így fent definiá 11 (I) á 11 a 1 á η o s k é ρ 1 e t ü v e g y ü i e i e t k a p u n k;d) adott esetben «ζ amin fűnkéiérői eitávolifjúk a védőcsoportot, igy olyan ti) általános képleté vegyületet kapunk, a.ho.1 az amin funkció nem védett,e) adott esetben az SS ·♦· SR vagy SR formában levő (X) á 11 a 1 á η o s k ép 1 e t a ve g y ü 1 e t e t d e r a o e m .1 z á c i .6 s é s / va g y epimerizáoiös szer hatásának tesszük ki, igy sz SS di a sztereoiz ome rne k meg fe1e1Ő οpti ka i1ag s kti v ve g y ü1ete t {iopt) kapjuk,f) adott esetben az amin funkcióról eltávolítjak a védőcsoportot olyan (lopt.) általános képletü vegyület előállítása céljából, ahol az amin funkció nem védett,
- 8 . A. 7. igénypont szerinti eljárás, a ζ z a i j e 1 1 e mez ve, begy (p) általános képletü vegyület kent {Fz) képI e tü R-ft. a1οίI-L-gIu t amin s av-anhidrídet ha a ζná1un k.
- 9, Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (ΙΑ), (1) és (lopt) általános képleté vegyületek amin funkciójfit ftálimido formában védjük.lö, .Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan {Ili, (IV), (XA) , (I) es (lopt) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, ahol R jelentése metii-, etil- vagy terc-huti1-csoport»
- 11. Az 1-8». igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ez (!) képletü etil-[9- (1, 3-dihidro~l:, 3~dioxo-2K-izoindűl-3-ii) -3, 4,7,8,9,10VhhhO/V 4-00/0:.0-hexahidro- &, lű -díoxo~SH-pirÍdazino-[l, 2-all,. Ζ)άζ szépia ~Ρ~ karboxllát] (11 általános Képletű vegyületet állítjuk eiő,
- 12. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jeli eme zve , hogy az (1' ) képielü etil- {(IS-cisz) -9- (I, 3-dihidro-l, 3~dioxo-2H-~izoindol-2- il) -3,4,7,8,9, lö-hexahidro-6f lö-díoxo~5H-piridazino--|l, 2diazepin-i-karbozilát} tizet' e„kalsnos képlete vegyületet áliitjók elő.
- 13, Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás alkalmazása köztes lépésként (V) általános képletű vegyületek igénypontban definiált (lépt; általános képletű vegyület eken keresztül történő előállításánál, iá, A 13, igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (lopt) általános képletű vegyidet az (lő V képletn etil- [ (IS-oi gz) -- 3 - Ο , 3 -dihid.ro- 1,3 -díoxo-lH-ixaindol -- 2 -11) -3,4,7,8, 9., lü-hexahidro-ö, lö-dioxo-6S-piri.da.zíno-(l, 2 &ffl,ijdiazepín-1 -karboxilát} ,
- 15. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás alkalmazása köztes lépésként az (i) és (lopt) általános képletű vegyületek 7-14, igénypontok bármelyike szerinti átfogó előállítási eljárásban.
- 16. Az 1.. igénypontban definiált (IA) általános képletű vegyületek.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR99/00227 | 1999-01-12 | ||
| FR9900227A FR2788276B1 (fr) | 1999-01-12 | 1999-01-12 | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice) |
| PCT/FR2000/000041 WO2000042061A1 (fr) | 1999-01-12 | 2000-01-11 | Procede de preparation de composes bicycliques et l'application de ce procede pour la preparation d'un compose inhibiteur de ice |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202665A2 HUP0202665A2 (hu) | 2002-12-28 |
| HUP0202665A3 HUP0202665A3 (en) | 2004-12-28 |
| HU230062B1 true HU230062B1 (hu) | 2015-06-29 |
Family
ID=9540778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202665A HU230062B1 (hu) | 1999-01-12 | 2000-01-11 | Eljárás biciklusos vegyületek előállítására és az eljárás alkalmazása interleukin 1 Sg(béta) konverziós enzim (ICE) inhibitor előállítására |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6512111B1 (hu) |
| EP (1) | EP1144436B1 (hu) |
| JP (1) | JP4601826B2 (hu) |
| KR (1) | KR100797349B1 (hu) |
| CN (1) | CN1240710C (hu) |
| AT (1) | ATE263780T1 (hu) |
| AU (1) | AU774752B2 (hu) |
| BR (1) | BR0007810B1 (hu) |
| CA (1) | CA2359964C (hu) |
| DE (1) | DE60009658T2 (hu) |
| DK (1) | DK1144436T3 (hu) |
| ES (1) | ES2215020T3 (hu) |
| FR (1) | FR2788276B1 (hu) |
| HK (1) | HK1045316B (hu) |
| HU (1) | HU230062B1 (hu) |
| IL (2) | IL144227A0 (hu) |
| NO (1) | NO328110B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ512908A (hu) |
| PL (1) | PL196993B1 (hu) |
| PT (1) | PT1144436E (hu) |
| SI (1) | SI1144436T1 (hu) |
| TW (1) | TWI222443B (hu) |
| WO (1) | WO2000042061A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200105550B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6559304B1 (en) | 1998-08-19 | 2003-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for synthesizing caspase inhibitors |
| US6703500B2 (en) | 1998-08-19 | 2004-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| ZA833214B (en) * | 1982-05-12 | 1983-12-28 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
-
1999
- 1999-01-12 FR FR9900227A patent/FR2788276B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 TW TW088121699A patent/TWI222443B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-11 ES ES00900552T patent/ES2215020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 US US09/869,950 patent/US6512111B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 DK DK00900552T patent/DK1144436T3/da active
- 2000-01-11 CN CNB008048320A patent/CN1240710C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 AU AU30524/00A patent/AU774752B2/en not_active Ceased
- 2000-01-11 HU HU0202665A patent/HU230062B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 WO PCT/FR2000/000041 patent/WO2000042061A1/fr active IP Right Grant
- 2000-01-11 SI SI200030348T patent/SI1144436T1/xx unknown
- 2000-01-11 CA CA2359964A patent/CA2359964C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 IL IL14422700A patent/IL144227A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-11 NZ NZ512908A patent/NZ512908A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 DE DE60009658T patent/DE60009658T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 KR KR1020017008755A patent/KR100797349B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 AT AT00900552T patent/ATE263780T1/de active
- 2000-01-11 EP EP00900552A patent/EP1144436B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 JP JP2000593628A patent/JP4601826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 PT PT00900552T patent/PT1144436E/pt unknown
- 2000-01-11 PL PL348919A patent/PL196993B1/pl unknown
- 2000-01-11 BR BRPI0007810-7A patent/BR0007810B1/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-05 ZA ZA200105550A patent/ZA200105550B/en unknown
- 2001-07-10 IL IL144227A patent/IL144227A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-11 NO NO20013435A patent/NO328110B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-18 HK HK02106828.3A patent/HK1045316B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100401395B1 (ko) | 항천식작용을지닌피리도[3,2-e]피라지논및이의제조방법 | |
| JP2945680B2 (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| EP2178902A1 (en) | Macrocyclic compounds as antiviral agents | |
| CA2696237A1 (fr) | Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| Pozdnev | Activation of carboxylic acids by pyrocarbonates. Synthesis of arylamides of N‐protected amino acids and small peptides using dialkyl pyrocarbonates as condensing reagents | |
| JPH08283240A (ja) | 二環式アミノカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| HU230062B1 (hu) | Eljárás biciklusos vegyületek előállítására és az eljárás alkalmazása interleukin 1 Sg(béta) konverziós enzim (ICE) inhibitor előállítására | |
| CZ295001B6 (cs) | Způsob optického štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu | |
| Mitchell et al. | Synthesis of C‐nucleoside isosteres of 9‐(2‐hydroxyethoxymethyl) guanine (acyclovir) | |
| US6570012B2 (en) | Derivatives of octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-a] [1,2] diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds | |
| US6559304B1 (en) | Method for synthesizing caspase inhibitors | |
| US4728725A (en) | Retro-inverted peptides analogues of Bradykinin Potentiator BPP5a | |
| JPS5973590A (ja) | 新規なセフアロスポリン誘導体，その製造法およびそれを含有する抗生物質薬剤 | |
| JP2002538131A (ja) | キラルβ−アミノエステルの調製方法 | |
| US6258947B1 (en) | (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H pyridazino[1,2-A] [1,2] diazepine-1-carboxylic acid derivatives | |
| JP2898326B2 (ja) | カルボオキセタノシンｇの合成法 | |
| CS277411B6 (en) | Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 | |
| FR2548190A1 (fr) | Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues | |
| PT593286E (pt) | Intermediarios para a sintese de compostos anti-folato e processos de os obter | |
| JPS6153257A (ja) | フエニレン基を有するスパガリン関連化合物の新規製造法 | |
| Pádár et al. | {6-[(4-Methoxybenzoyl) amino]-9 H-purin-9-yl} acetic acid | |
| HRP20000537A2 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| JPH09255666A (ja) | ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH05202047A (ja) | 乾癬治療剤 | |
| CZ20003956A3 (cs) | Nové deriváty oktahydro-6,10-dioxo-6Hpyridazino[ 1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a jejich použití při přípravě terapeuticky aktivních sloučenin. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |