JPS6153257A - フエニレン基を有するスパガリン関連化合物の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍作用等を有する物質の新規製造法に関す
るものである。

〔従来の技術〕

スパガリｙ　（Ｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ　）　ハ、微生物
ノ培養液より単離された抗腫瘍作用を有する物質であり
（Ｔ、　Ｔａ１ｃｅｕｃｈｉ、　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　３４゜１６１９（１９８１
）参照）、下記の構造を有するが、ヘミアセタール構造
を有するため水溶液中で極めて不安定である。

その後スパガリン関連化合物について種々の研究が行わ
れ、特開昭５９−４２３５６号には水溶液中で安定なス
パガリン化合物が開示され、１０−アミノアシル−１，
５−ジ保護＝１、５．１０−　）リアザブカンとω−グ
アニジノ脂肪酸を縮合させた後、保護基を脱離すること
により目的化合物を得ている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

工業的規模の製造に適する合成法を見い出すこと。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、スパガリン関連化合物の大量合成に適し
た製造法を鋭意検討した結果、下記一般式〔工〕の化合
物をグアニジノ化し、保護基を脱離することにより、下
記一般式（９）の化合物を収率よく合成できることを発
見し本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は、一般式 〔式中１１′電はグリシンあるいはセリンのアミノ基か
ら水素原子１個およびカルボキシル基からヒドロキシル
基を除いた残基（セリン残基におけるヒドロキシル基は
保護されていてもよい。）を示し、隣接するカルボニル
基およびアミノ基と酸アミド結合しており、　Ｒ２はア
ミノ基の保護基を示し、ｍは３から５の整数である。〕 で表わされる１Ｏ−（Ｎ−（ω−（４−アミノフェニル
）アシル）アミノアシル）　−１，５−ジ保護−１，５
，１０−１リアザデカンをグアニジノ化し、次いで保護
基を脱離することを特徴とする、一般式 〔式中Ｒ１はグリシンあるいはセリンのアミノ基から水
素原子１個およびカルボキシル基からヒドロキシル基を
除いた残基、ｍは前記に同じである。〕 で表わされる１Ｏ−（Ｎ−（ω−（４−グアニジノフェ
ニル）アシル）アミノアシル〕−１，５，１０−）リア
ザブカンまたはその塩の製造法ならびに一般式〔Ｉ〕で
表わされる１、５゜１０−１７アザデ力ン誘導体に関す
るものである。

一般式ＣＩ）で表わされる１０−（：Ｎ−（ω−（４−
アミノフェニル）アシル）アミノアシル））−１，５−
ジ保護−１，５，１０−）リアザブカンのグアニジノ化
は０−メチルイソウレア等の〇−低級アルキルイソウレ
ア、Ｓ−メチルチオウレア等のＳ−低級アルキルチオウ
レア、１−グアニル−３，５−ジメチルピラゾール等の
１−グアニルピラゾール誘導体、あるいはシアナミド等
の公知のグアニジノ化試薬により公知の方法で行うこと
ができる。

例えば、Ｏ−メチルイソウレアあるいはＳ−メチルチオ
ウレアを用いる場合は一般式〔■〕で表わされる１Ｏ−
（Ｎ−（ω−（４−アミノフェニル）アシル）アミノア
シル）　−１，５−ジ保護−１，５，１Ｏ−）１アザデ
カンを溶媒に溶解し、グアニジノ化試薬を添加後塩基例
えば水酸化ナトリウム等の強塩基の水溶液を加えｐＨを
中性〜アルカリ性、好ましくは９〜１１に調整し０℃以
上好ましくは室温から溶媒の沸点の温度で反応が終了す
るまで、例えば５ないし４８時間反応させることにより
行えばよい。使用する溶剤としては水と均一に混合する
有機溶剤ならば特に制限はないが、メタノール、エタノ
ール、プロパツール等の低級アルコール、ジオキサ、ン
、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン等のケ
トン類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、アセトニ
トリル等のニトリル類が好ましい。

１−”アニル−３，５−ジメチルピラゾールを用いる場
合は前記Ｏ−メチルイソウレアおよびＳ−メチルチオウ
レアと同様に行えるが、その他非水系でも行うことがで
きる。すなわち、溶媒としては反応に関与しない有機溶
剤なら特に制限はないが、メタノール、エタノール、プ
ロパツール等の低級アルコール、ジメチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エ
チル等のエステル類、アセトン等のケトン類、クロロホ
ルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類。

ジメチルホルムアミド等のアミド類、アセトニトリル等
のニトリル類等が望ましく、塩基としてはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を用い
れば良い。

反応温度は０℃以上好ましくは室温から溶媒の沸点の温
度範囲である。反応時間は特に制限はなく、反応が完結
するまで行えばよく、通常５ないし２４時間攪拌反応さ
せることにより完結する。

シアナミドを用いる場合は、一般式（Ｔ）で表わされる
１Ｏ−（Ｎ−（ω−（４−アミノフ化水素酸、硝酸ある
いは硫酸等の鉱酸との塩またはギ酸、酢酸、プロピオン
酸等の有機酸との塩を溶媒に溶解し、シアナミドを添加
し０℃以上好ましくは室温から溶媒の沸点の温度で反応
させる。反応は通常１時間から１２時間で定常に達する
。原料が残っている場合は酸を添加し好ましくはｐＨを
３〜５に調整することにより反応を加速できる。使用す
る溶媒は特に制限はないが、水あるいは水と均一に混合
する有機溶剤の含水溶媒さらには有機溶媒のみの非水系
でも行える。有機溶剤としてはメタノール、エタノール
、プロパツール、ｎ−ブタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エ
チル等のエステル類、アセトン等のケトン類、ジメチル
ホルムアミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリ
ル類が好ましい。

グアニジノ化試薬の使用量は一般式〔Ｉ〕の化合物に対
し、０．５モル以上好ましくは１モル以上使用すればよ
く、経済性などの観点から１．２〜３モル程度が好まし
い。

操作性および収率の面から見てシアナミドはグアニジノ
化剤としてより好ましい。

一般式〔Ｉ〕におけるＲ２の保護基としては、アミノ基
の保護基に使用されるものであれば特に制限はなく、ホ
ルミル基、ハロゲノ低級アルキルカルボニル基（例えば
トリフルオロアセチル基またはフロロアセチル基）、７
タリル基等のアシル基、置換基を有してもよい低級アル
キルオキシカルボニル基（例工ばｔｅｒｔ　−フチルオ
キシカルポニル基、ベンジルオキシカルボニル基、低級
アルコキシ置換ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン
置換ベンジルオキシカルボニル基、ニトロ置換ベンジル
オキシカルボニル基等）等があげられる。

Ｒ１カセリン残基の場合、そのヒドロキシル基の保護は
必須ではないが保護した方が好ましい。保護基としては
ヒドロキシル基の保護基ならば差しつかえないがなかで
もベンジル基が好ましい。

かくして得られる下記一般式ＣｆＤの１Ｏ−（Ｎ−（ω
−（４−グアニジノフェニル）アシル）アミノアシル］
　−１，５−ジ保護−１，５゜１０−トリアザデカン （式中り、Ｒ２およびｍは前記に同じである。

から保護基であるＲ２を除去するＲが保護基を有する場
合はその保護基も除去することにより一般式（［ｒ〕の
１Ｏ−（Ｎ−（ω−（４−グアニジノフニニル）アシル
）アミノアシル〕−１，５，１０−トリアザデカンへ容
易に導くことができる。

本発明の原料として用いる一般式ＣＩＩの化合物は文献
未載の新規化合物であり、 一般式 〔式中Ｒｎ、＆およびｍは前記に同じ、几３は几２と選
択的に脱離可能なアミノ基の保護基を示す。〕 で表わされる１Ｏ−（Ｎ−（ω−（４−保護アミノフェ
ニル）アシル）アミノアシル〕−１，５−ジ保護−１，
５，１０−）リアザブカンの保護基几、のみを公知の方
法により選択的に除去することにより合成される。

一般式ＣＪＴＩ）で表わされる化合物もまた新規化合物
であり、一般式 ％式％ 〔式中Ｒ３およびｍは前記に同じ〕 で表わされるω−保護アミノフェニル脂肪酸あるいはそ
の反応性誘導体と 一般式 〔式中Ｒ，，Ｒ２は前記に同じ〕 で表わされるｌＯ−アミノアシル−１，５−ジ保護−１
，５，１０−）リアザブカンとの縮合により合成される
。

アミノ基の保護基Ｒ３は、同じアミノ基の保護基である
Ｒ２を残して除去できる保護基であれば特に問題はなく
、ペプチド化学で常用されるアミノ基の保護基の中から
先の条件をみたす組み合せを選べばよい。例を上げれば
、ベンジルオキシカルボニル基（以下Ｚ基という）とｔ
ｃｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（以下ＢＯＣ基とい
う。）、 Ｚ基とホルミル（以下１−Ｉ　ＣＯ基という。）、Ｚ基
とトリフルオロアセチル基Ｃ以下ＴＦＡ基という）、 Ｚ基とｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基ｃ以下
単にｐ−ＭＺ基と略す。）、ＢＯＣ基とＩ−Ｉ　ＣＯ基
、 ＢＯＣ基とＴＦＡ基、 ＢＯＣ基とｐ−置換（Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯ２等）Ｚ基、
ＴＦＡ基とｐ−ＭＺ基、 ＴＦＡ基とｐ−置換（ＣＩ　、　Ｂｒ、　Ｎｏ２等）Ｚ
基、ｐ−ＭＺ基とｐ−置換（ＣＩ　、　Ｂｒ、　ＮＯ２
等）Ｚ基。

これらは几２．Ｒ３いずれにも用いることができる。ま
たＲ３としてフタリル基（以下ｐｈｔ基と略す。）を用
いＲ２としてＺ基ｐ−ＭＺ基、ｐ−置換（Ｃ１，Ｂｒ、
　ＮＯ２等）Ｚ基Ｂｏｃ基およびＨＣ０基等を用いるこ
ともできる。しかしかならずしもここであげたものに限
定されるものではない。

一般式（［Ｖ］のω−保護アミノフェニル脂肪酸と一般
式〔ｖ〕の１０−アミノアシル−１，５−ジ保護−１．
５．１０−トリアザデカンとの縮合はペプチド結合形成
に使用される通常の方法が使用できる。すなわち、ジシ
クロへキシル力ルボジイミ°ド（以下ＤＣＣという。）
、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−
カルボジイミドなどを用いるカルボジイミド法、ヒドラ
ジドからのアジド法、りＯル炭酸エチル、クロル炭酸イ
ソブチルナトを用いる混合酸無水物法、シアノメチルエ
ステル、ビニルエステル、チオフェニルエステル、ヒド
ロキシコハク酸イミドエステルなどの活性エステル法、
アセトキシム、シクロヘキサノンオキシムなどを用いる
０−アシルヒドロキシルアミン誘導体法、カルボニルジ
イミダゾールなどを用いるＮ−アシル化合物法などがあ
げられる。

また縮合に用いる溶媒としては通常のペプチド結合形成
反応に用いられる溶媒を使用できる。たとえばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニ
トリルなどのニトリル類などが使用できる。縮合により
得られる一般式〔■〕の１Ｏ−（Ｎ−（ω−（４−保１
１ｉアミノフェニル）アシル）アミノアシル）　−１，
５−ジ保護−１．５．１０−トリアザデカンは水に不溶
であるので、その単離法としては水と混和しない有機溶
媒による抽出が簡便かつ効率的であり、酸および塩基に
よる通常の洗浄のみで充分高純度品を得ることができる
。次いで得られた一般式〔■［〕の化合物中のＲ３を公
知の方法により除去することにより一般式（Ｔ’ｌで表
わされるトリアザデカン誘導体を合成することができる
。

一般式〔１〕の化合部の具体的な例としては先述の保護
基を有する化合物があげられるがなかでも代表的化合物
としては下記のものがあげられる。

なお、以後化合物基において下記の略号を用いるものと
する。

アミノフェニル＝Ａ−Ｐｈ アミノアシル＝Ａ−Ａｃｙｌ トリアザデカン＝ＴＡＤ グアニジノフェニル＝Ｇｕ−Ｐｈ ベンジル基＝Ｂｚｌ ベンジルオキシカルボニル＝２ ジベンジルオキシカルボニル＝ｄｉ−Ｚり−、７’）キ
シベンジルオキシカルボニル＝ｐ−ＭＺジｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル＝ｄｉ−ｐ−ＭＺｔｅｒｔ　
−７’チルオキシカルボニル＝Ｂｏｃグ　　リ　　　シ
　　ル＝　　Ｇｌｙ フ　　　タ　　　リ　　　ル＝Ｐｈｔ セ　　　　リ　　　　ル＝Ｓｅｔ ジシクロへキシルカルボジイミド＝ＤＣＣ１０（Ｎ　　
（４（４Ａ　　Ｐｈ）ブタノイル）グリシル〕−１，５
−ｄｉ　−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤｌ　０−（：　Ｎ
　−（４−（４−Ａ−ｐｈ）ブタノイル）−Ｌ−８ｅｔ
〕−１，５−ｄｉ　−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤｌ　０
−ＣＮ−（４−（４−Ａ−Ｐｈ）ブタノイル）−〇−Ｂ
ｚｌ−Ｌ−８ｅｒ〕−１，５−ｄｉ−Ｚ−１，５，１０
−ＴＡＤｌ　０−（Ｎ　−（４−（４−Ａ−Ｐｈ）ブタ
ノイル）−〇−ｔｅｒｔ−ブチルーＬ　−Ｓｅｔ”ｌ−
１，５−ｄ　１−Ｚ−１，５，１０−ＡＤ １０−（Ｎ−（５−（４−Ａ−Ｐｈ）ペンタノイル）Ｇ
ｌｙ〕−１，５−ｄｉ　−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤｌ
　０−ＣＮ−（５−（４−Ａ−Ｐｌｉ）ペンタノイル）
−Ｌ−８ｅｒ　］−１，５−ｄｉ　−Ｚ　−１，５，１
０−Ｔ　ＡＤ］　０−［Ｎ　−（５−（４−Ａ−Ｐｈ）
ペンタノイル）−〇−Ｚ−Ｌ−８ｅｔ〕−１．５−ｄｉ
　−Ｚ　−１，５，１０−ＴＡＤｌ　０−　［Ｎ　−（
５−（４−Ａ−Ｐｈ）ペンタノイル）−〇−ｔｅｒｔ−
ブチに−Ｌ−８ｅｔ］−１，５−ｄｉ　−Ｚ　−１，５
，１０−ＡＤ １０−ＣＮ−（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘキサノイル）　
Ｑｌｙ　〕１．５−ｄｉ　−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤ
ｌ　０−（Ｎ−（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘキサノイル）
−Ｌ−８ｅｒ　）　−１，５−ｄｉ　−Ｚ　−１，５，
１０−ＴＡＤｌ　０−［Ｎ−（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘ
キサノイル）−〇−Ｚ−Ｌ−８ｅｔ　］　−１，５−ｄ
ｉ　−Ｚ　−１，５，１０−ＴＡＤｌ　０　　（Ｎ　　
（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘキサノイル）−〇−ｔｅｒｔ
−ブチルーＬ−８ｅｔ　）　−１，５−ｄｉ　−Ｚ　−
１，５，１０−ＡＤ １０−　ＣＮ　−（４−（４−Ａ−Ｐｈ）ブタノイル）
　Ｇｌｙ　：）　−１，５−ジーＢｏｃ−１，５，］、
　Ｏ−Ｔ　Ａ　Ｄｌ　０−（Ｎ　−（４−（４−Ａ−Ｐ
ｈ）ブタノイル）−り−Ｓｅｒ〕−１，５−ｄｉ−＝Ｂ
ｏｃ　−１，５，１０−ＴＡＤｌ　０−［Ｎ−（４−（
４−Ａ−Ｐｈ）ブタノイル）−〇−Ｂｚｌ−Ｌ−８ｅｒ
］−１，５−ｄｉ−Ｂｏｃ　−１，５，１０−ＴＡＤｌ
　０−ＣＮ−（４−（４−Ａ−Ｐｈ）ブタノイル）−〇
−ｔｅｒｔ−ブチ／Ｉ／−Ｌ−８ｅｒ）　−１，５−ｄ
ｉ　−Ｂｏｃ　−１，５，１０ＴＡＤ １０−（Ｎ−（５−（４−Ａ−Ｐｈ）ペンタノイル）　
Ｇｌｙ　）−１，５−ｄｉ　−Ｂｏｃ　−１，５，１０
−ＴＡＤ１０　　ＣＮ　　（５−（４−Ａ−Ｐｌｌ）ペ
ンタノイル）−り−Ｓｅｒ　］　−］１．５−ｄｉ−Ｂ
ｏｃ−１，５，１０−ＴＡＤｌ　０　　（Ｎ　　（５−
（４−Ａ−Ｐｈ）ペンタノイル）　−ｏ　−Ｂｚｌ−Ｌ
−８ｅｔ）　−１，５−ｄｉ　−Ｂｏｃ　−１，５，１
０−ＴＡＤｌ　０−（Ｎ−（５−（４−Ａ−Ｐｈ）ペン
タノイル）−〇−ｔｅｒｔ−ブチ／ｌ／−Ｌ−８ｅｒ〕
−１，５−ｄｉ−Ｂｏｃ　−１，５，１０ＴＡＤ ］　０−ＣＮ−（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘキサノイル）
　Ｇｌｙ　］−１，５−ｄｉ　−Ｂｏｃ　−１，５４０
−ＴＡ　Ｄ］　０−［：Ｎ−（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘ
キサノイル）−り−Ｓｅｒ〕−１，５−ｄｉ　−Ｂｏｃ
　−１，５，１０−ＴＡＤＪ　Ｏ−（Ｎ−（６−（４−
Ａ−Ｐｈ）ヘキサノイル）−〇−Ｂｚｌ−Ｌ−８ｅｒ）
　−１，５−ｄｉ　−Ｂｏｃ−１，５，１０−ＴＡＤｌ
ｏ−ＩＮＮ−（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘキサノイル）−
〇−ｔｅｒｔ−ブチ／Ｌ／−Ｌ−８ｅｔ〕−１，５−ｄ
ｉ　−Ｂｏｃ　−１，５，１０ＴＡＤ ］　０−ＣＮ−（４−（４−Ａ−Ｐｈ）ブタノイル）Ｇ
ｌｙ〕−１，５−ｄｉ−ｐ−ＭＺ　＝　１．５．１０−
ＴＡＤｌ　０−（Ｎ−（４−（４−Ａ−Ｐｈ）ブタノイ
ル）−り−Ｓｅｔ〕−１，５−ｄｉ−ｐ−ＭＺ−１，５
，１０−ＴＡＤｌ　０−（Ｎ　−（４−（４−Ａ−Ｐｈ
）ブタノイル）−〇−Ｂｚｌ　−Ｌ−８ｃｒｌ−１，５
−ｄｉ　−ＭＺ−１，５，１０−ＴＡＤｌ　０−　ＣＮ
　−（４−（４−Ａ−Ｐｈ）ブタノイル）−〇−ｐ−メ
トキシベンジ／Ｉ／−Ｌ−８ｅｔ〕−１，５−ｄｉ−ｐ
−ＭＺ−１，５，１０−ＴＡＤ １０−ＣＮ−（５−（４−Ａ−Ｐｈ）ペンタノイル）Ｇ
ｌｙ〕−１，５−ｄｉ−１）−ＭＺ−１，５，１０−Ｔ
ＡＤｌ　０−ＣＮ　−（５−（４−Ａ−Ｐｈ）ペンタノ
イル）−Ｌ−８ｅｒ〕−１，５−ｄｉ−ｐ−ＭＺ−１，
５，１０−ＴＡＤｌ　０−（Ｎ−（５−（４−Ａ−Ｐｈ
）ペンタノイ／’）　　０−Ｂｚｌ−Ｌ−８ｅｒ　）　
−１，５−ｄｉＺ　（１）−０Ｍｅ）　−１，５，１０
−ＴＡＤｌ　０−　（Ｎ　−（５−（４−Ａ−Ｐｈ）ペ
ンタノイル）−〇−ＭＺ−Ｌ−８ｅｔ　）　−１，５−
ｄｉ　−ｐ−ＭＺ−１，５，１０−ＴＡＤＪ　Ｏ−１：
Ｎ−（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘキサノイル）Ｇｌｙ〕−
１，５−ｄｉ−ｐ−ＭＺ−１，５，１０−ＴＡＤｌ　０
−ＣＮ　−（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘキサノイル）−り
−Ｓｅｔ　）−１，５−ｄｉ−ｐ−ＭＺ−１，５，１０
−ＴＡＤｌｏ−（Ｎ−（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘキサノ
イル）−〇−Ｂｚｌ−Ｌ　−Ｓｅｔ　）　−１，５−ｄ
ｉ　−ｐ−ＭＺ−１，５，Ｉ　Ｏ−ＴＡＤｌｏ−（Ｎ−
（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘキサノイル）−〇−一 帰−Ｌ　−Ｓｅｒ　］　−１，５−ｄｉ−ｐ−Ｍ　Ｚ　
−１，５，１０−ＴＡＤｌ　０−（Ｎ−（４−（４−Ａ
−Ｐｈ）ブタノイル）Ｇｌｙ）−１，５−ｄｉ−ｐ−Ｃ
ＩＺ−１，５，１０−ＴＡＤなお一般式〔■〕の１０−
アミノアシル−１゜５−ジ保護−１．５．１０−トリア
ザデカンは次のようにして合成することができる。

すなわち、一般式 〔式中Ｒ２は前記に同じである。〕 で表わされる１、５−ジ保護−１，５，１０−トリアザ
デカンに、一般式 ％式％［］ 〔式中Ｒ４はＲ２とは異なる保護基でアミノ基が保護さ
れているグリシンまたはセリンのα−カルボキシル基か
らヒドロキシル基を除Ｉｖまた残基を示す。〕 で表わされるＮ−保護α−またはω−アミノ酸を縮合さ
せて、一般式 〔式中比＝および良は前記に同じである。〕で表わされ
る１Ｏ−（Ｎ−保護アミノアシル）−１，５−ジ保護−
１，５，１０−）リアザブカンを得、ついでこの化合物
より、Ｒ４のアミノ酸残基中のアミノ基の保護基を常法
により除去して、 〔式中イ１およびＲ２は前記に同じである。〕で表わさ
れるｌＯ−アミノアシル−１，５−ジ保護−１．５．１
０−トリアザデカンを得ることができる。

以下本発明を実施例において具体的に説明するが本発明
は実施例に限定されるものではない。

なお実施例中に記載した薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ
）のＲｆ値はシリカゲル（シリカゲル６０Ｆ２５４．　
　厚さ０．２５Ｍプレート：メルク社製）を用い、実施
例中に記載した展開溶媒で約８ｃｍ展開し、原点から目
的物のスポットの中心までの距離を原点から展開溶媒の
先端までの距離で割って算出した。検出はＵＶ（２５３
７Ａ）、ニンヒドリンおよび板目試薬を用いて行った。

ＮＭＲは日本電子ＪＮＭ−ＰＭＸ６０型、ＩＲ，スペク
トルは日本分光Ａ−２０２型により測定した。

実施例１゜ イ）　　１０−［Ｎ　　［４−（４−Ｂｏｃ　−Ａ−Ｐ
ｈ）ブタノイル１Ｇｌｙ）　　１．５−ｄｉ　−Ｚ−１
，５，１０−ＴＡＤ白色結晶の４−　（４−Ｂｏｃ　−
Ａ　−＝　Ｐｈ　）酪酸１、２３　！％　（４，４ｍｍ
ｏｆ）をテトラヒドロフラン２０ゴに溶かし、水冷下Ｄ
ＣＣ１，０９５’（５，２８ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミド０．６１り（５，２８ｍｍｏｌ）を加
え、室温で一夜反応させる。析出したＮ、Ｎ−ジシクロ
ヘキシル尿素を炉別し、Ｆ液はそのまま次の反応に使用
する。

淡黄色油状の１０−　Ｇｌｙ　−１，５−ｄｉ　−Ｚ　
−１，５゜１０−ＴＡＤ　１．９６　ＰＣ４，１６ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍ１に溶かし、水冷下
トリエチルアミン０．５　ｌＩ　Ｐ　（５，２８ｍｍｏ
りを加え、次いで上に述べた４−（４−Ｂｏｃ−Ａ−Ｐ
ｈ　）酪酸Ｎ　−ヒドロキシコハク酸イミドエステルの
テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で一夜反応させる
。

反応ｉＫＮ、Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン
１　ｍｌを加え、室温で１時間攪拌後、反応液を減圧濃
縮する。油状の残渣を酢酸エチル１５０ｍ１に溶かし、
５％リン酸、５％炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をＦ別後
ろ液を減圧濃縮すると、淡黄色油状物４，１ｆが得られ
る。

これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００’）２００ｍ
ｌを充填したカラムに付し、クロロホルム−７１タノー
ル（４０二ｖ／りの混液で展開し、目的物を含む７ラク
シヨンを集め、減圧で濃縮すると淡黄色油状の目的物２
．０５ｇ−（収率６７．３％）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ＝１．Ｊへ２．４（ｂ、］０１（）、１．４３（ｓ、
９ｌ−Ｉ）。

２．４〜２．８　（ｂ　、　２Ｈ）　、　２．８〜３．
５　（ｂ　、　８Ｈ）　。

３．６〜４．１　（ｂｄ、　２Ｈ）　、　５．２〜７．
７　（ｂ　、　４Ｈ）　。

６．８〜７．４　（ｍ、　４Ｈ）　、　７．３　（ｓ　
、　１４Ｈ）　。

ＴＲ（ＫＢｒ） ｖ（ｃｍ″’）＝３３３０．２９５０．１７００．１６
８０゜１５２５．１４７５，１４３０．１４２０．１３
７０゜］　３］　５．１２４５　、］　　１６０．１０
５０．１０２５　。

７３５・ ＴＬＣ（りｏロホルム：メタノ−／Ｌ’＝１０　：　１
　ｖ／すＲｆ＝０．２９ ０）　　１０−　（Ｎ−（４−（４−Ａ−Ｐｈ）ブタノ
イル）　Ｇｌｙ　）　−１，５−ｄｉ−Ｚ−１，５，１
０−ＴＡＤｌ　０−（Ｎ−（４−（４−Ｂｏｃ　−Ａ−
Ｐｈ　）ブタノイル１　Ｇｌｙ　）−１，５−ｄｉ−Ｚ
　−１，５，１０−ＴＡＤ　１．１７　！ｉ’（１，６
ｍｍｏｆ）に水冷下トリフルオロ酢酸５　ｍｌを加えて
溶かし、室温で１時間反応させる。反応液を減圧でａ縮
し、得られた油状物を酢酸エチルｌｏＯｍＪに溶かし、
５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。乾燥剤を
戸別後Ｐ液を減圧濃縮すると淡黄色油状の目的物０．８
５？（収率８４．２％）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｈ） δ＝１．１〜２．３（ｂ、１０）Ｉ）、２．３〜２．６
　（ｂ　、　２Ｈ）　。

２．７〜３．５　（ｂ　、　８Ｈ）　、　３．３〜４．
１　（ｂ　、　２Ｈ）　。

３．６〜４．０　（ｂｄ、　２Ｉ−（）　、　４．８−
７．５（ｂ、３Ｈ）。

５．１（ｓ、４Ｈ）＋６．５３（ｄ＋２１−１．Ｊ＝８
１−Ｉｚ）。

６．９３（ｃｌ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３３（ｓ、
　１０Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ） ν（ｍ−”）＝３３２５．２９５０．１６８５，１５４
５　。

１５２０．１４７５．１４５０，１４２５．１２６０゜
１２１５．１１５０．１０２５゜ ＴＬＣ（りａｏホにム：　メタ／−／ｌ／＝１０　：　
１　ｖ／すＲ，ｆ＝０．３２．　　　　” ”）　　１０−（Ｎ−（４−（４−Ｇｕ−Ｐｈ）ブタノ
イル１　Ｇｌｙ　）−１，５−ｄｉ　−Ｚ−１，５，１
０−ＴＡＤ塩酸塩 １０−（Ｎ　−（４−（４−Ｌ−Ａ−Ｐｈ）ブタノイル
：１Ｃｒｌｙ）　　１．５−ｄｉ　−Ｚ−１，５，１０
−”ＴＡＤ１００ｍ９（０，１６ｍｍｏりをエタノ−／
１７２　ｍｌに溶かし、１−アミジノ−３，５−ジメチ
ルピラゾール硝酸塩４８ｍｇ（０，２４ｍｍｏｌ）とＮ
、Ｎ−’ジイソプロピルエチルアミ７３９　ｍ９　（０
，３ｍｍｏｌ）を加え９０°Ｃの油浴中で４８時間反応
させる。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチ
ル３０ｍｅとエタノール５　ｒｎｌを加えて溶かし、５
％炭酸ナトリウム水溶液、工規定塩酸、飽和食塩水で順
次洗浄する。有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し
、乾燥剤を戸別後減圧濃縮する。得られ■ た残渣をシリカゲル６０（メルク社製）４〜Ｉを充填し
たカラムに付し、クロロホルム−メタノール−１７％ア
ンモニア水（６：　１．５　：　０．２５ｖ／ｖ　）の
混液で展開し、目的物を含むフラクションを集め、減圧
濃縮すると淡黄色油状物４５ｍ９（収率４０．２％）が
得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ＝１．１〜２．８　（ｂ　、　１２ｌ−１）　、　２
．８〜３．６　（ｂ　、　８Ｈ）　。

３゜６〜４．１　（ｂ　、　２Ｈ）　、　４．８〜８．
８　（ｂ　、　８Ｈ）　。

５．０３（ｂｓ、４Ｈ）、７．２３（ｓ、１４Ｉ−Ｉ）
。

ＩＲ（１４１Ｊｒ） ν（Ｃｒｎ”−’）　＝３３１０．２９５０，１６７０
．１５４０゜１５１５．１４５０．１４２０，１２６０
．１：２］０゜１１５０．３０２０゜ ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１７％アンモニア
水ｖ／ｖ） 几［＝Ｑ、２４゜ 二）　　１０　　（Ｎ　　（４−（４−Ｇｕ−Ｐｈ）ブ
タノイル］　Ｇｌｙ）　−１，５，１０−ＴＡＤ　３塩
酸塩淡黄色の１０　　（Ｎ　　Ｃ４−（４−Ｇｕ−Ｐｈ
）ブタノイル：）ＧＩｙ）　　１．５−ｄｉ　−Ｚ−１
，５，１Ｏ−ＴＡＤ塩酸塩０．４２５ｉ’　（０，５９
ｍｍｏｌ）を酢酸５ａｔとメタノール５　ｍｌの混液に
溶かし、パラジウム黒５０■を加えて５０℃に加温し、
常圧で１２時間接触還元を行５゜反応後触媒を戸別しＰ
液を減圧濃縮すると、油状物０．２７Ｐが得られる。

この油状物を蒸留水１．５　ｍｌに溶かし、ＣＭ−セ■ ファデックスＣ−２５（Ｎａ　）　３０〜Ｉを充填Ｌ　
タカラムに付し、蒸留水１５０ｍ／と１．ＯＭ塩化ナト
リウム水溶液１５０ｍ／！との間のグラジェント溶出法
で溶出し、目的物を含むフラクションを集め、減圧で濃
縮乾固し、乾固物にメタノールを加えて不溶の塩化ナト
リウムを戸別する。この操作を２回くり返す。残存する
少量の塩化ナトリウムを除去するために得られた油状物
をメ■ タノールｌ　ｍ１！ｌに溶かし、セファデックス　ＬＨ
−２０１４ｍＡ！を充填したカラムに付し、メタノール
で溶出し、目的物を含むフラクションを集め減圧で濃縮
する。さらに少量の不純物を除去するために得られた油
状物を蒸留水１．ｍｌＫ溶かし■ 三菱化成Ｊ−ＩＰ−２０１０ｍ１を充填したカラムに付
し、蒸留水で溶出し、目的物を含むフラクションを集め
、減圧で濃縮する。得られた油状物をエタノールより再
結晶し、目的物１１３　ｍｇ（収率３４．７％）が得ら
れる。

Ｍｐ　　１５３−１５５℃　゛ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１．１〜２．５　（ｂ　、　１２Ｈ）　、　２．５
〜３．３（ｂ、８Ｈ）。

３．５〜３．９　（ｂｄ、　２Ｉ−Ｉ）　、　６．９〜
７．４　（ｍ　、　４ｌ−Ｉ）　。

７．２Ｓ７．７　（ｂ　、　４１１）　、　７．７〜８
．３　（ｂ　、　３０）　。

８．３〜Ｉ　Ｏ，０（ｂ　、　５ｌ−Ｉ）　。

ＩＲ（ＫＢｒ） ＬＩＣＣｍ　）＝３２８０．３０９５．２９５０，２８
７５゜】６７０．１６３０　、’１６１５．１５６５．
１５３０　。

１５１０．１４４０．１２６５゜ ＴＬＣ（ｎ−プロパツール：ピリジン：水：酢酸＝６　
：　４　：３　：　２　ｖ／ｖ） Ｒｆ＝０．２６− 実施例２゜ イ）　　３Ｏ−（Ｎ−（４−（４−Ｉ−Ｚ−Ａ−Ｐｈ）
ブタノイル：）　Ｇｌｙ　）　−１，５二ｄｉ　−Ｂｏ
ｃ　−’　１．５．１０−ＴＡＤ 白色結晶の４−　（４−Ｚ−Ａ−Ｐｈ　）酪酸０．７５
’　（２，２３ｍｍｏｌ　）をテトラヒドロフラン２０
ｍ１に溶かし、氷冷下ＤＣＣＯ，６！ｉ’　（２，９ｍ
ｍｏｌ）とＮ−ヒ）’　ｏ　キシ：ｌ　ｉ・りＭ　イミ
ド０．３３　ＰＣ２，９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜
反応させる。析出したＮ、Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を
炉別し、ＰｒＬはそのまま次の反応に使用する。

淡黄色油状のＩ　Ｏ−Ｇｌｙ−１，５−ｄｉ　−Ｂｏｃ
　−１゜５．１０−ＴＡＤｏ、６９！Ｐ（１，７１ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶かし、水冷下
トリエチルアミン０．２９　ｇ−（２，２３ｍｍｏりを
加え、次いで上に述べた４　−（１ｌ−Ｚ−Ａ−Ｐｈ）
酪酸Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルのテトラヒ
ドロフラン溶液を加え、室温で一夜反応させる。

反応液にＮ、Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン
ｌ　ｍｌを加え、室温で１時間攪拌後、反応液を減圧濃
縮する。

油状の残渣を酢酸エチル１５０ｍ１Ｋ溶かし、５％炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する
。有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、乾燥剤を
戸別後戸液を減圧濃縮すると淡黄色油状物１．４５５’
が得られる。これをシリカ■ ゲル６０（メルク社製）９０ｍＪを充填したカラムニ付
シ、クロロホルム−アセトンｃ　３　：　１ｖ／ｖ　）
の混液で展開し、目的物を含むフラクションを集め、減
圧で濃縮すると、淡黄色油状の目的物０．７４！＃（収
率６２．２％）が得られる。

ＮＭ几（ＣＩ）ＣＩ３） δ＝１．１へ２．４（ｂ、ｌ０Ｈ）、１．４５（Ｓ、１
８Ｉ−Ｉ）。

２．４〜２．８　（ｂ　、　２Ｈ）　、　２．８〜３．
ｓ（ｂ、ｓＨ）。

３．７〜１１．Ｊ　（ｂｄ、　２Ｈ）　、　５．１．８
（ｓ　、　２Ｈ）　。

４．３〜７．８　（ｂ　、　４Ｈ）　、　６．８〜７．
４　（ｍ　、　４Ｉ−Ｉ）　。

７．３３　（ｓ　、　５Ｉ−Ｉ）　。

ＩＲ（Ｎｅａｔ） ν（ｃｒｎ”）＝３３１０．２９７０．２９３０．１６
７０　。

１６００　．１５２５．１４］０．１，３６５．１３１
０　。

１１６５．１０５０．８３０゜ ＴＬＣ（りｏｏホルム；アセト７＝３　：　ｌ　ｖ／ｖ
）Ｒｆ＝０．２９、 口）　　１Ｏ−（Ｎ−（４−（４−Ａ−Ｐｈ）ブタノイ
ル）　Ｇｌｙ　）　−１，５−ｄｉ　−Ｂｏｃ　−１，
５，１０−ＴＡＤｌ（１−（Ｎ−［：　４−　（４−Ｚ
−Ａ−Ｐｈ）ブタノイル）　Ｇｌｙ　ｌ　−１，５−ｄ
ｉ　−Ｂｏｃ　−１，５，１０−ＴＡＤ　Ｏ，４３ｔ　
（０，６１ｍｍｏｌ　）をメタノール２０ｒｎｌに溶か
し、パラジウム黒３０ｍ９を加えて室温、常圧で３時間
接触還元を行う。

反応後触媒を戸別し、戸液を減圧濃縮すると淡黄色油状
の目的物０．：（Ｉｔ（収率８９．３％）が得られる。

ＮＭ几（ＣＤＣ１３） δ＝１．１〜２．３（ｂ、１０）Ｉ）、１．４３（ｓ、
１８）１）。

２．３〜２．７　（ｂ　、　２Ｈ）　、　２．７〜３．
６　（ｂ　、　８ｌ−Ｉ）　。

３．２〜３．７　（ｂ　、　２Ｉ−Ｉ　）　、　３．７
へ４．０　（ｂｄ、　２Ｈ）　。

４、．３−７．４　（ｂ　、　３Ｈ）　、　６．６　（
ｄ　、　２Ｈ、Ｊ＝８１−Ｉｚ）。

６．９３　（ｄ　、　２８　、Ｊ　＝８Ｈｚ　）　。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ） ν（ａｎ−’）＝３３３０．２９７０．２９３０．１６
４０　。

１５１５．１４１５．１３６０．１２５０，１１６５゜
ＴＬＣ（クロロホルム：アセトン＝３　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ
　）Ｒ，ｆ＝０．１８゜ ”）　　１０−　（Ｎ　−（４−（４−Ｇｕ−Ｐｈ）プ
ｊ’／イル〕Ｇｌｙ　）−１，５−ｄｉ　−Ｂｏｃ　−
１，５，１０−ＴＡＤ塩酸塩 １０−　（Ｎ−（４−（４−Ａ−Ｐｈ）ブタノイル）　
ＧＩＹ　）　−１，５−Ｂｏｃ　−１，５，１０−ＴＡ
Ｄｌ　８０　ｍ９　（０，３２ｍｍｏｌ）をエタノ−／
１７１．５　ｍｌに溶かした溶液に１規定塩Ｍ　Ｏ，３
２ｍｌを加え、次いでシアナミド５２０ｍｇ（１２，３
１３を曲］ｏ１）を加え、７０℃で反応させる。途中ｐ
Ｈを４〜５に保つために１規定塩酸を添加しながら１０
時間反応させた後、減圧６ｍにて溶媒を留去する。残渣
を酢酸エチル５０　ｍｌとエタノール１０ｍ１の混液に
溶かし、５％炭酸ナトリウム水溶液、０．５規定塩酸、
飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥し、乾燥剤をＰ別後減圧濃縮する。得られ
た残漬をシリカゲル６０’（メルク社製）８ｍｌを充填
したカラムに付し、クロロホルム−メタノール（５：　
ｌ　ｖ／ｖ　）　ノ混液で展開し、目的物を含むフラク
ションを集め減圧濃縮すると淡黄色油状物１３６ｍ９（
収率６６．７％）が得られる。

Ｎ　Ｆｖｌ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３　） δ＝１．１〜２．８（ｂ、１２Ｈ）、１．４（ｓ、１８
Ｈ）。

２．８〜３．５　（ｂ　、　８Ｈ）　、　３．５〜４．
２（ｂ、２Ｈ）。

４．７〜８．４　（ｂ　、　８Ｈ）　、　７．１３　（
ｂｓ、　４Ｉ（）　。

ＩＲ（ＫＢｒ） ν（（７７＋）＝３３２０．２９７５．２９３０，１６
７０゜１５３０．１５１５．１４８０．１４５０．１４
２０゜１３６５，１２８０．１２５０．１１７０゜ＴＬ
Ｃ（クロロホルム：メタノ−／ｌ／＝　５　：　ｌ　ｖ
／ｖ　）Ｒｆ＝０．２゜ 二）　　１ｏ−（Ｎ−［４−（４−ＧＬＩ−ｐｈ）ブタ
ノイル”ｌ　Ｇｌｙ）−１，ｓ、　１０−ＴＡＤ　３塩
酸塩１Ｏ−（Ｎ−Ｃ４−（４−Ｇｕ−Ｐｈ）ブタノイル
３　Ｇｌｙ　）　−１，５−ｄｉ　−Ｚ−’−１，５，
１０−ＴＡＤ塩酸塩０．５５　ｆｉ’　（０，８６ｍｍ
ｏりに水冷下トリフルオロ酢酸２ｍｌを加えて溶かし、
室温で２時間反応させる。反応液を減圧で濃縮し、得ら
れた油状物を実施例１−二）と同様に処理することによ
り、目的物ｘ９５ｍ９（収率４１．１％）が得られる。

Ｍｐ　　１５３−１５５°に こで得られた結晶は、実施例１の二）で得られた標品と
ＮＭＲスペクトルおよびＩ　Ｒスペクトル等においてよ
く一致した。

実施例３゜ イ）　　　１　０　−　　（Ｎ−Ｃ４−（４−Ｂｏｃ　
−Ａ−Ｐｈ　　）　　フ。

タノイル）　−０−Ｂｚｌ−Ｌ−８ｅｒ　）　−１，５
−ｄｉ−Ｚ　−１，５，１０−ＴＡＤ 白色結晶の４−　（４−Ｂｏｃ−Ａ　−Ｐｈ　）酪酸１
．１２　Ｐ　（４，０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
２０ｍ１Ｋ溶かし、氷冷下ＤＣＣ０，９９Ｐ（４，８ｍ
ｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド０．５５！ｉ
’　（４，８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜反応させる
。

析出したＮ、Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を戸別しＦ液は
そのまま次の反応に使用する淡黄色油状の１０−　（０
−Ｂｚｌ−Ｌ−８ｅｒ）−１，５−ｄｉ−Ｚ−１，５，
１０−ＴＡＤ４．６７　Ｐ（，３，９４ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン３Ｑｍｌに溶かし、水冷下トリエチル
アミン０．４９　Ｐ　（４，８ｍｍｏｌ）を加え、次い
で上に述べた４　　（４−Ｂｏｃ　−Ａ−Ｐｈ）酪酸Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステルのテトラヒドロフ
ラン溶液を加え、室温で一夜反応させる。反応液にＮ、
Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン１ｍ７！を加
え、室温で１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮する。油状
の残渣を酢酸エチル２００ｆｆｌ／に溶かし、５％リン
酸、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を
戸別後ろ液を減圧濃縮すると、淡黄色油状の目的物２．
９２ｆｉ’（収率８６．９％）が得られる。

ＮＭ几（ＣＤＣ１，） δ＝１．１〜２．３（ｂ、ｌ０Ｈ）、１．４７（ｓ、９
Ｉ−Ｉ）。

２．３〜２．８　（ｂ　、　２Ｉ−１）　、　２．８〜
３．５　（Ｌ＋　、　８Ｉ（）　。

３．５　Ｓ３．９　（ｂ　、　２１−Ｉ　）　、　４．
３〜４．７　（ｂ　、Ｉ−（）　。

４．４７（ｓ　、　２Ｉ−１）　、　５．０４（ｓ　、
　４Ｉ−Ｉ）　、　６．３へ７．４（ｂ　、　４ｌ−１
）　、　６．８　ヘア、４（ｍ、４Ｉ−Ｉ）　、　７．
２７（ｓ、１５Ｉ−Ｉ）− ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｚ−’）＝３３３０．２９５０．１７００．１６５
０゜１５０５．１４７５．１４５０．１４２０．１３６
５゜１３］５，１２４５，１１６０，１（５５０，１０
２５゜７３５・ ＴＬＣ（りｏｏホルム：メタノ−に＝　１０　：　１　
ｖ／ｖ　）Ｒｆ＝０．４７ ０）　　　ｌ　　０−（Ｎ−（４−（４−Ａ−Ｐｈ　　
）　　　ブタ　ノイル”］　−］０−ＢＺＩ−Ｌ−８ｅ
ｒ）−１，５−ｄｉ　−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤ １０−（Ｎ−（４−（４−Ｂｏｃ−Ａ−Ｐｈ　）プタノ
イ、Ｑ／　）−０−ＢＺＩ　−Ｌ−８ｅｒ　）−１，５
−ｄｉ−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤ２．８５Ｐ（３，３
４ｍｍｏｌ　）に水冷下トリフルオロ酢酸５　ｍｌを加
えて溶かし室温で１時間反応させる。反応液を減圧で濃
縮し、得られた油状物を酢酸１５０＋ｎＡ’に溶かし、
５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。乾燥剤を
Ｆ別後Ｆ液を減圧濃縮すると、淡黄色油状物２．５Ｐが
得られる。

■ これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−Ｃ−２００）９０を
充填したカラムに付し、トルエン−酢酸エチル（Ｊ　：
　１　ｖ／ｖ　）の混液で展開し、目的物を含む７ラク
シヨンを集め、減圧で濃縮すると淡黄色油状の目的物２
．ＩＰ（収率７１．２％）が得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３　） δ＝１．１へ２．３（ｂ、ｌ０Ｈ）、２．３へ２．７（
ｂ、２Ｈ）。

２．７へ４．０（ｂ、１２Ｈ）、４．２〜４．８　（ｂ
　、ｌ−１）　。

４．４７　　（ｓ　　、　　２ｌ−１）　　、　　４．
８〜７．９　　（ｂ　　、　　３（（）　　。

５．０７（ｓ、４Ｉ−Ｉ）、６．５３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ）。

６．９０　（ｄ　、　２［−１，Ｊ＝８！４ｚ）、　７
．３　（ｓ　、　１５Ｉ（）　。

ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｒｎ　）＝３３３０．２９５０，２８８０，１６
８５゜１６５０．１５２０．１４７５，１４５５，１４
２５゜１３６５．１２５０．１２１５，１１４５，１０
３０゜ＴＬＣ（クロロホルム：メタノ−に＝　］　Ｏ：
　１　ｖ／ｖ　）Ｒｆ＝０．３６・ ハ）　　１０−　（Ｎ　−［：　４−（４Ｇｕ−Ｐｈ）
　　ブタノイル”ｌ−０−Ｂｚｌ−Ｌ−８ｅｒ）　−１
，５−ｄｉ　−Ｚ　−１，５，１Ｏ−ＴＡＤ塩酸塩 油状の１０−　（Ｎ−（４−（４−Ａ−Ｐｈ）プタノイ
＃　：）　−０−Ｂｚｌ　−Ｌ−８ｅｒ　）　−１，５
−ｄｉ−Ｚ　−１，５，１０−ＴＡＤＩ　Ｏ０ＩＱ（０
，１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｒｎｌに溶か
し、１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾール硝酸塩
４０Ｉｎ９（０，２ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン２５．８り（０，２ｍｍｏｌ　）を加え
、還流下で４８時間反応させる。反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣に酢酸エチル３０ｍ１とエタノール６ｍｌ
を加えて溶かし、５％炭酸ナトリウム水溶液１規定塩酸
、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮する。

■ 得られた残渣をシリカゲル６０（メルク社製）４　ｍｌ
を充填したカラムに付し、クロロポルム−メタノール−
１７％アンモニア水（６：１．５：０、２５　ｖ／ｖ　
）の混液で展開し、目的物を含むフラクシコンを集め、
減圧濃縮すると淡黄色油状の目的物４５　ｍｇ　（収率
４２．４％）が得られる。

ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ２） δ＝１．１〜２．８　（ｂ　、　１２Ｈ）　、　２．８
〜３．４　（ｂ　、　８Ｈ）　。

３．４〜４．０（ｂ、２Ｈ）、４．２〜４．７（ｂ、Ｈ
）。

４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．８　へ８．８（ｂ、８Ｈ）
、５．０３（ｓ、４ｔＩ）　、７．０５（ｂｓ、４Ｉ４
）　、７．３（ｓ、１５Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｒｎ）＝３３０５．２９３０．］６７０．１６５
０゜１５３５．１５１５，１４５０，１４２０，１２６
０゜１２１５゜ ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール２１７％アンモニア
水＝６：１．５：０．２５　ｖ／ｖ　） Ｒｆ＝０．２８　。

二）　　１０　　（Ｎ　　（４−（４−Ｇｕ−Ｐｂ）ブ
タノイル〕−＝Ｌ−８ｅｒ　）　−１，５，１０−ＴＡ
Ｄ　３塩酸塩１ｏ　−（Ｎ　−Ｃ４−（４−ＧＬＪ−Ｐ
ｈ）ブタノイル〕−０−Ｂｚｌ−Ｌ−８ｅｒ　）−１，
５−ｄｉ　−Ｚ　−１，５，１Ｏ−ＴＡＤ　　塩酸塩０
．５　Ｐ（０，６ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍ１！お
よび酢酸１０　ｍｌの混液に溶かし、パラジウム黒５０
ｍｇを加えて５０℃に加温し、常圧で６時間接触還元を
行う。反応後触　　・媒を戸別し、Ｆ液を減圧濃縮する
と油状物０．３！Ｍ？が得られる。以後実施例１−二）
と同様に処理することにより、目的物０．１４ｇ−（収
率　　（４２，８％）が得られる。

Ｍｐ１４１〜１４４°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ） δ＝１．１〜２．５　（ｂ　、　１２Ｈ）　、　２．５
〜３．４　（ｂ　、　８ｌ−Ｉ）　。

３．４へ３．８　（ｂｄ、　３Ｈ）　、　４．０〜４．
５　（ｂ　、Ｈ）　。

６．９〜７．５　（ｍ　、　４Ｉ−Ｉ）　、　７．１〜
７．７　（ｂ　、　４ｌ−Ｉ）　。

７．７〜８．８　（ｂ　、　５Ｈ）　、　８．８〜９．
７（ｂ、２Ｈ）。

１０．１　：（（ｂｓ、　１−１　）　。

ＩＲ（ＫＢｒ） １’（ｃｒｎ）＝３３１０．２９５０．］６４５，１５
７０゜１５３５．１５１０，１４５０．１２５０，１１
５５゜１０６０゜ ＴＬＣ（ｎ−プロパツール：ビリジン：水：酢酸＝６：
４：３　：　２　ｖ／ｖ　） ｎｒ　＝　Ｏ，：う４゜ （α〕’：’　　−１３，８°（Ｃ＝　１．１７　、　
ｌ−Ｉ２０　）　。

実施例４゜ １０−（Ｎ−（６＝（４−Ｇｕ−Ｐｈ）ヘキサノイル）
−Ｌ−８ｅｔ　）　−１，５，１０＝ＴＡＤ　・３塩酸
塩イｌ　　　　１　０−（Ｎ　　−（６−（４−Ｂｏｃ
−Ａ−Ｐｈ　　　）　　ヘキサノイル）　−〇−Ｂｚｌ
　−Ｌ−８ｅｒ〕−１，５−ｄｉ　−Ｚ　−１，５，Ｉ
　Ｏ−ＴＡ　Ｄ６　　（４−ｒＪｏｃ　−Ａ−Ｐｈ　）
　ヘキサン酸１．５０Ｐ　Ｃ４，８８ｍｍｏｌ）をテｈ
　５ヒ）”ｏ７：ｌｉ＋ｙ２５ｍ１Ｋ溶解Ｌ、氷冷ｔＲ
，拌下Ｄｃｃ　１．２３　？　（５，９６ｍｍｏｌ）ヲ
加え、さもにＮ−ハイドロキシスクシンイミド０．６８
０　Ｐ　（５，９１ｍｍｏｌ）　ヲ７７０　エル。添加
後室温にもどし５時間攪拌反応し、析出した結晶を戸別
し、Ｐ液に水冷攪拌下１Ｏ−（０−Ｂｚｆ−Ｌ−８ｅｒ
）　−１，５−ｄｉ　−Ｚ　−１，５，１０−ＴＡＤ　
３．５３　’）　（５，９８ｍｍｏｌ）を加える。次い
でトリエチルアミン０．８３　ａｔを添加し、室温にも
どして一夜攪拌反応後、反応液を減圧濃縮する。

得られた残渣を酢酸エチル５００ｍＪに溶解し、５％リ
ン酸水溶液、５％炭酸ナトリウム水溶液。

蒸留水で順次洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮にて溶媒を留去すると油状の目
的物４．０１？（収率９３．４％）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝１．］Ｏ〜１．９５（ｂ、１２Ｈ）、１．５０（ｓ
、９Ｈ）。

１．９５〜２．３５（ｂ、２Ｉ−１）、２．３５〜２．
７５（ｂ。

２Ｈ）、２．９５〜３．５５　（ｂ　、　８Ｈ）　、　
３．５５〜４．００（ｍ、　２Ｈ）　、　４．３０〜４
．８０　（ｂ　、　ｌｌ４）　、　４．５２（ｓ、２Ｉ
−Ｉ）、５．］Ｏ（ｓ、４Ｉ−１）、５．３０　Ｓ６．
９０（ｂ　、　４Ｈ）　、　６．９０〜７．４０　（”
＋　４Ｈ）　、　７．２８（５，５Ｈ）、７．３７（Ｓ
、ｌ０Ｈ）。

■几（ＫＢｒ） ＶＣｃｒｎ　）＝３３１０．２９８０．２８６０，１６
９０゜１６８５．１６４５，１５２０，１４７５，１４
５０゜１４２０、］３６５．１３１０．１２４０．１１
５５゜７３５．６９５゜ ＴＬＣ（クロロホルム：メタノ−／’＝　２０　：　ｌ
　ｖ／ｖ　）Ｒｆ＝０．５５ （ロ）　　１Ｏ−（Ｎ−（６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘキサ
ノイ／ｌ／）　−０−ＬＢＺＩ−Ｌ−８ｅｒ　）　−１
，５−ｄｉ−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤ 上記（イ）で得られたＩ　Ｏ−［Ｎ　−（６−（４−１
３ｏｃ　−Ａ　−Ｐｈ　）　ヘキサノイｋ　）　−０−
Ｂｚｌ　−Ｌ−８ｅｒ〕−１，５−ｄｉ−ｚ−ｔ、ｓ、
ｔ　０−ＴＡＤ２．５８　？　（２，９３ｍｍｏｆ）を
水冷下、トリフルオロ酢酸２０ｍ１を加えてとかす。次
いで室温で１時間攪拌反応する。反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣を酢酸エチル約３００ｍ１に溶解し、５％
炭酸ナトリウム水溶液、蒸留水で順次洗浄する。

酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
すると、油状の目的物２．５２ｇ−（収率定量的）が得
られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５） δ＝１．００〜１．９５　（ｂ　、　１４Ｈ）　、　１
．９５〜２．７０（ｂｍ、４Ｈ）、２．８０〜４．００
　（ｂｍ、　１２１−Ｉ　）　。

４．２５〜４．８０（ｂ、ＩＨ）、４．５５（ｓ、２Ｉ
−Ｉ）。

５．１０（ｓ、４Ｈ）、６．００〜７．３０（ｂ、３Ｈ
）。

６．５８（ｄ　、　２Ｉ（、Ｊ＝８．０Ｈｚ　）　、　
６．９５（ｄ　。

２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３３（ｓ、１５Ｈ）−Ｉ
　Ｒ（Ｎｅａｔ） ｖ（ｃｍ　）＝３３３０．２９４０，２８６０，１６８
５゜］６５０．１５２０．１４７５．１４５５．１４３
０゜１３６５．１２５５，１２３０．１１５０，１１０
０゜７５５．７００゜ ＴＬＣ（りｏｏホルム：メタノ−に＝　２０　：　１　
ｖ／ｖ　）１”（ｆ＝０．４６ Ｈ１０−（Ｎ−（６−（４−Ｇｕ−Ｐｈ　）ヘキサノイ
＃）　−０−ＢＺＩ−Ｌ−８ｅｒ　：］　−１，５−ｄ
ｉ　−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤ塩酸塩 上記（ロ）で得られた１　０−（Ｎ−（６−（４−Ａ　
−ｐｈ　）　ヘキサノイｋ　）　−０−Ｂｚｌ　−Ｌ　
−５ｅｒ）＝　１．５−　ｄｉ−Ｚ　−１，５，１０−
ＴＡＤ　　１．２　３　　Ｐ（１，５１ｍｍｏりの５ｍ
Ａ！ｚｍｌエタノール溶液規定塩酸ｉ　ｓ、　１ｍｇを
加え、次いで減圧濃縮にて溶媒を留去する。得られた塩
酸塩を５　ｍｌエタノールに溶解し、シアナミド１．２
８　Ｐ　（３０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で攪拌反応さ
せる。途中ｐＨを４〜５に保つ為に塩酸を添加しながら
８時間反応させた後、減圧濃縮にて溶媒を留去する。残
虐ヲ酢酸エチル２００ｍ１とエタノール４０ｍ１の混合
液に溶解し、５％炭酸ナトリウム水溶液、１規定塩酸、
飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナト１７
ウムで乾燥し、減圧濃縮することにより粗目的物１．３
８９−を得る。

得られた粗目的物のうち１５８＃＋９を分取用ＴＬＣ（
Ｍｅｒｃｋ　社ｍ　、　展開率：クロロホルム：メタノ
ール：１７％Ｎｆ−ら＝　６　：　１．５　：　０．２
５　ｖ／ｖ　）を用いて精製すると目的物品１０２ｍｇ
（収率６４．８％）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｘ） δ＝Ｏ，ＳＯ〜１．９５（ｂ、１４１−Ｉ）、１．９５
〜２．３０（ｂ　、２Ｈ）、２．３０〜２．８５　（ｂ
　、　２Ｉ−Ｉ）　　、　２．８５〜３．４５（ｂ、８
Ｉ−Ｉ）、３．４５〜４．００（ｂｍ、２ｌ−Ｉ）４．
３０〜４．８０（ｂ、ＩＩ（）、４．６７（ｓ、２１（
）。

５．０５　（ｓ　、４Ｈ）、５．６０〜７．５０　（ｂ
　、　８Ｈ）　。

７゜０５（ｂｓ、４ｌ−Ｉ）、７．２５（ｓ、５ｌ−Ｉ
）、７．２８（Ｓ、ｌ０Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ） ＶＣＣｍ　　）＝３３２０．２９４０．１６７０．１６
５０゜１５４０．１５１５．１４７５．１４５０，３４
２５゜１２５５．１２１０．７４０，７００゜ＴＬＣ（
クロロホルム：メタノール＝１７％アンモニア水＝６　
：　１．５　：　０．２５　ｖ／ｖ　）Ｒｆ　＝　０．
２５ に）　１０　　ＣＮ　−（６（４Ｇｕ　−Ｐｈ　）　ヘ
キサノイル）　　Ｌ−８ｅｒ〕−Ｌ５，１Ｏ−ＴＡＤ−
３塩酸塩 上記（／うで得られた粗１　ｏ−（Ｎ　−（６−（４Ｇ
ｕ−Ｐｈ）ヘキサノイ＃）　−０−ＢＺＩ　−Ｌ　−８
ｅｒ）−Ｌ５−ｄｉ　−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤｌ、
２０ｆｔ　（１，３１ｍｍｏｆ）を酢酸１５ｆｉ／とｘ
　ｐ　７７　／ｌ／　５　ｍｌの混合液にとかし、５％
パラジウム炭素０．２ｆｉ’−を加えて５（）℃に加温
し、常圧で８時間接触還元を行う。反応後触媒を戸別し
、ｆ５液を減圧で濃縮すると油状物１．０８．Ｐが得ら
れる。この油状物を蒸留水５　ｍＡ！　Ｋ溶解し、ＣＭ
−セファデックΦ ス　Ｃ−２５（Ｎａ　）　２００ｍｌを充填したカラム
ニ付し、蒸留水１．０！と１．５Ｍ塩化ナトリウム水溶
液１．０２との間のグラジェント溶出法で溶出し、目的
物を含むフラクションを集め、減圧で乾固し、乾固物に
メタノールを加えて不溶の塩化す）ＩＪウムを戸別する
。この操作を２回繰り返す。残存する少量の塩化ナトリ
ウムを除去するために得られた残渣をメタノール５　ｒ
ｕｇに溶か■ し、セファデックス　ＬＨ−２０ｌｏｏｍ／を充填した
カラム忙付し、メタノールで溶出し、目的物を含むフラ
クションを集め、減圧で濃縮する。

さらに少量の不純物を除去するために得られた白色固体
を蒸留水３ダに溶かし、三菱化成ＨＰ一２０５０ｍｅを
充填したカラムにかけ、蒸留水で溶出し、目的物を含む
フラクションを集め、減圧で濃縮する。得られた残渣を
エタノールより再結晶し、戸数することにより白色粉末
状の目的物０．５１？（収率６３．９％）が得られる。

Ｍｐ　　１５９．５−１６１．５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝ｉ、ｏｏ〜１．９０（ｂ、１２Ｉ−１）、１．９０
へ２６３８（ｂ、４Ｉ−Ｉ）、２．５７〜３．２２　（
ｂ　、　８Ｈ）　、　３．２２〜３．８５　（ｂ　、　
２Ｈ）　、　３．８５　Ｓ４．５５　（ｂ　、　ＩＨ）
　。

４．５５〜５．３８（ｂ、ＩＨ）、６．９５〜７．４０
（ｍ。

４Ｈ）、７．４０へ７．７２（ｂ、３Ｈ）、７．７２へ
８．１５（ｂ、２Ｈ）、８．１５〜９．３２（ｂ、４Ｈ
）。

９．３２へ１０．５３（ｂ、ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ） ｖＣｏｎ　）＝３２８０．２９３０，２７７５，１６４
０゜１５５５．１５］０，１４５０，１２９５．１２４
５゜１０６０　　。

ＴＬＣ（プロパツール：ビリジン：水：酢酸＝６　：　
４　：　３　：２　ｖ／ｖ　） Ｒｆ＝０．４３ 〔α冗”　　−１３，７°（Ｃ＝　１．２８　、　Ｈ２
Ｏ）参考例１゜ １．５−ｄｉ　−Ｚ　−１，５，１０−ＴＡＤＩ　２．
４　Ｐ（３０，０ｍｍｏｌ　）をテトラヒドロフラン２
００　ｍｌに溶かし、水冷下トリエチルアミン４．９０
　ｍｌ（３５，０ｍｍｏｌ　）を加え、さらに７タリル
グリシ７　、！１　Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドとの
エステルＩ　Ｏ，６Ｐ　（３５，０ｍｍｏｆ）を加え、
室ｉ＝チー夜反応させる。

反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル１２００ｍ１ｉ
溶かし、酢酸エチル溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、０．５　Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄する。酢酸
エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後乾燥剤を戸別し
、Ｆ液を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチルとエチルエー
テルを加えて結晶させ、結晶を戸数、乾燥すると目的物
１４゜６Ｐ（収率８１．０％）が得られる。

Ｍｐ　　１０２−１０４°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１．０〜２．２　（ｂ　、　６１−１　）　、　２
．７へ３．６　（ｂ　、　８Ｉ−Ｉ）　。

４．２０（ｓ、２）Ｉ）　　、５．０１　　（ｓ　　、
２Ｈ）　　、５．０３（ｓ　、　２ｌ−１）　、　６．
８〜８．４　（ｂ　、　２Ｉ−Ｉ）　、　７．３０　（
ｓ　。

１０ｆ−１）　、　７．８４　＜　ｓ　、　４ｒＩ＞　
・ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９５：５
：３ｖ／ｖ） １％Ｆ＝＝＝０．４ なお原料の１．５−ｄｉ−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤは
次のようにして合成される。

１−（４−アミノブチル）へキサヒドロピリミジ７５５
．０５４（３５０ｍｍｏｌ）とエトキシ力ルホ＝　ルア
　ｐ　ルイミ）”９２．０？（４２０ｍｍｏｌ）をジメ
チルスルホキシド５８０　ｍＡ！に溶解し、ここに氷酢
酸４２．Ｏｆ　（７００ｍｍｏ＋）を添加して室温ニテ
ー夜攪拌反応させる。この反応液を真空ポンプを用いて
減圧濃縮する。得られた残漬を蒸留水２００ｍ６に溶解
し濃塩酸でｐＨ１，０に調整した後再び減圧濃縮する。

残漬をエタノールから再結晶することにより淡黄色の１
Ｏ−Ｐｈｉ−１，５゜１Ｏ−ＴＡＤ２塩酸塩４６．９？
（収率３８．５％）が得られる。

Ｍｐ　　２４４−２４６°Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２０） δ＝１．５〜２．０　（ｂ　、　４ｌ−Ｉ）　、　２．
０〜２．５　（ｍ　、　２Ｈ）　。

２．９〜３．５　（ｂ　、　６Ｈ）　、　３．５〜３．
９　（ｂ　、　２Ｉ−Ｉ）　。

７．７６　（Ｓ　、　４Ｈ）　。

得られた１　０−　Ｐｈｔ　−１，５，Ｉ　Ｏ−Ｔ　Ａ
　Ｄ　２塩酸塩２７．９　ｔ　（８０，０ｍｍｏｆ）を
りｏｏホルム３００ａｌｌ＜溶解し、ベンジルＳ　−４
，６−シメチルピリミジンー２−イル−チオールカルボ
ネート４３．９　Ｐ　（１６０ｍｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン１７．８　？　（１７，６ｍｍｏｌ）を添加し
、室温にて６時間攪拌反応させる。反応液をＮ塩酸次い
で食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮すると淡黄色の油状物として、１Ｏ−Ｐｈｔ
−１，５−ｄｉ　−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤ４３．１
？（定量的）が得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ５） δ＝１．３Ｓ２．１　（ｂ　、　６Ｈ）　、　１．９〜
３．９　（ｍ　、　８Ｈ）　。

５．１０（ｓ、４Ｈ）、７．３０，７．３３（ｓ、ｓ、
１０１−Ｉ）、７．７３（ｍ、４ｌ−Ｉ）−１０−Ｐｈ
ｔ　−１，５−ｄｉ　−Ｚ　−１，５，１０−ＴＡＤ３
１．３　Ｓ’　（５７，６ｍｍｏｌ）をエタノ−＃６０
　ＱｍＡ’に溶解し、８０％抱水ヒドラジン１８．２Ｐ
（２９１ｍｍｏｌ）を添加し、−夜加熱還流させる。析
出した結晶を炉別し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を酢酸
エチル３００ｍ１に溶かし、希塩酸で目的物を抽出し、
この水層を酢酸エチルで洗浄後、炭酸ナトリウムを加え
ｐＩ−１１０に調整する。分離した油状物を酢酸エチル
５００ｍＡ！で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する
ことＫより１．５−ｄｉ　−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤ
　２０．１　Ｓ’（収率８４．８％）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝１．０へ２．３　（ｂ　、　８Ｈ）　、　２．３〜
２．９　（ｂ　、　２Ｈ）　。

２．９〜３．５　（ｍ、　６Ｉ−１）　、　５．０５　
（ｓ　、　２Ｈ）　。

５．０７　（ｓ　、　２ｌ−１）　、　５．１へ６．１
　（ｂ　、　ＩＨ）　。

７．３０　（ｓ　、　１０）Ｉ） １　０−　（Ｎ、Ｎ−Ｐｈｔ　−Ｇｌｙ　　）　−１，
５−ｄｉ−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤ１４．４５’（２
４，０ｍｍｏｌ　）にエタノール３７０ｍＪおよびヒド
ラジンヒドラ−トロ、００　？　（１２０ｍｍｏｌ）を
加え、２時間還流サセる。反応波不溶物を炉別し、ろ液
を減圧濃縮する。

得られた油状物を酢酸エチル３００．πｌＫ溶かし、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水で順次洗浄し、酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウ帷 ムで乾燥する。■燥剤を戸別後Ｐ液を減圧濃縮すると、
油状の目的物１２．５５’（収率定量的）が得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３　） δ＝０．８〜２．１　（ｂ　、　６Ｈ）　、　２．８〜
３．５　（ｂ　、　１０ｆ−Ｉ）。

５．０〜６．１（ｂ、２Ｉ（）、５．０６（ｓ、２Ｉ−
Ｉ）。

５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、ｌ０Ｈ）。

ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９５：５：
３ｖ／ｖ） Ｒｆ　＝　０．１ 参考例２゜ （１１１０−（Ｎ−Ｂｏｃ　−０−Ｂｚｌ　−Ｌ−８ｅ
ｒ−１゜５−　ｄｉ　−Ｚ　−３，５，１０−ＴＡＤｌ
、５　　ｄｉ　−Ｚ−１，５，１Ｏ−ＴＡＤ４．７６Ｓ
Ｌ（１１，５ｍｍｏｌ）を酢酸エチｋ　５０　ａｔに溶
かし、水冷下トリエチルアミン１．０４　’？　（１０
，３ｍｍｏｌ）を加え、さらにＮ　−Ｂｏｃ　−０−Ｂ
ｚｌ　−Ｌ　−８ｅｒとＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
とのエステル５．８７ψ（約１５　ｍｍｏｌ）を加え、
室温で一夜反応させる。反応液に酢酸エチル５０づを加
え、酢酸エチル溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
Ｏ，］Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄する。

酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後乾燥剤を炉
別し、ろ液を減圧濃縮すると目的物８．３４？（収率定
量的）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ＝０．８〜２．２　Ｃｂ　、　６Ｈ）　、　１．４６
　（ｓ　、　９ｌ−Ｉ）　。

２．７〜３．５　（ｂ　、　８Ｉ−１）　、　３．６６
　（ｍ、　２ｌ−１）　、　３．９へ４．４（ｂ、］Ｈ
）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、４Ｈ）、５
．１　Ｓ５．４（ｂ、２Ｈ）、６．１へ６．８（ｂ、１
１１）、７．３３（ｓ、１５ｊ−１）ＴＬＣ（クロロホ
ルム：メタ／　−ル＝　９　：　１　ｖ／ｖ　）Ｒｆ　
＝　０．８ １０−　（Ｎ−Ｂｏｃ−０−Ｂｚｌ　−Ｌ−８ｅｒ　　
）　−１，５−ｄｉ−Ｚ−１，５，１０−ＴＡＤ　８．
０Ｏｆ（１１，５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸８．０
　ｍｌを加えて溶かし、室温で３時間反応させる。反応
液を減圧で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル２００
　ｍｌＫ溶力化、５％炭酸水素ナトリウム溶液、蒸留水
で順次洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。乾燥剤を炉別後ｐ液を減圧濃縮すると、油状の
目的物６．８２．９−（収率定量的）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ＝１．２　Ｓ２．０（ｂ、６Ｈ）、１．７４（ｓ、２
）１）。

２．８〜３．５　（ｂ　、　８Ｈ）　、　３．６４　（
ｍ、　３１（）　。

４．５１（ｓ、２Ｈ）ｔ５．１２（ｓ、４Ｈ）、４．６
　へ６．０（ｌ〕、２Ｉ（）　、７．３３（ｓ、　１５
１−１）　・ＴＬＣ（りｏｏホルム：メタノ−に＝　９
　：　１　ｖ／ｖ　）Ｒｆ　＝　０．５ 参考例３゜ ｆｉｌ　　１０−Ｚ−ＧｌｙＬｌ、５−ｄｉ　−Ｂｏｃ
−１，５，１０ＴＡＤ Ｚ−グリシｙｏ、５８Ｐ（２゜７７　ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン２０ｍ１Ｋ溶かし、氷冷下ＤＣＣＯ，６
９Ｐ　（３，３２ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシコハク酸
イミド０．３８　Ｐ　（３，３２ｍｍｏｌ）を加え、室
温テロ時間反応させる。析出したＮ、Ｎ−ジシクロヘキ
シル尿素を戸別し、Ｐ液に氷冷下１＋　５　　ｄ＋−Ｂ
ｏｃ　−１，５，１０−ＴＡＤ　Ｏ，７５ＰＣ２，１７
ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン０．４４！
Ｐ（４，１６を加え、室温で１時間攪拌後、反応液を減
圧濃縮する。油状の残渣を酢酸エチル１００ｍＡ！ｌｙ
溶かし、２．５％リン酸、５％炭酸ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾燥剤をｐ開披、Ｆ液を減圧濃縮すると淡
黄色油状の目的物１．０５Ｐ（収率９ｏ、５％）が得ら
れる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝１．０〜２．０（ｂ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、１８
Ｈ）。

２．７−３．６　（ｂ　、　８Ｈ）　、　３．７〜４．
０（ｂｄ、２Ｈ）。

４．７〜５．４　（ｂ　、Ｈ）、　５．１　（ｓ　、　
２Ｈ）　、　５．６　ヘ６．２（ｂ、ｌ（）、６．３　
へ６．９（ｂ、Ｈ）、７．３３（ｓ。

５Ｈ）。

ＩＲＣＮｅａｌ） ｖｃｃｍ　）＝３３３０，２９７０，２９３０，１６８
０゜１５２０．１４７５．１４５５，１４２０，１３９
０゜１３７０．１２５０．１１？０，１０８０，１０４
５゜９９０゜ ＴＬＣ（りｏ　ｏ　ホルＡ　：メタノー＃’＝ｌ　Ｏ：
　１　ｖ／ｖ　）Ｒｆ＝０．４７゜ （２）１０−グリシル−１，５−ジーｔｅｒ　ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−１，５，１０−ト’）アザデカン
１０−Ｚ−Ｇｌｙ　　１，５−ｄｉ　−Ｂｏｃ−１，５
，１０−ＴＡＤ　１．０５　Ｓ’　（１，９６ｍｍｏり
をメタノール３０ｍ１に溶カル、パラジウム黒０．１ｇ
−を加えて室温、常圧で６時間接触還元を行う。反応後
触媒を戸別し、沖液を減圧濃縮すると淡黄色油状物０．
７９５７（収率定量的）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ＝１．１〜２．３（ｂ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、１８
１−Ｉ）。

２．７〜３．７　（ｂ　、　８１（）　、　３．７〜４
．６　（ｂ　、　２ｌ−Ｉ）　。

４．６　Ｓ９．２（ｂ、４Ｈ）。

１几（Ｎｅａｔ） ｙ（ｃｍ　）＝３３３０．２９７５．２９３０，１６７
０゜１４２０．３３９０，１３７０，１２５０．１１７
０゜１０８０．１０４０．８９０゜ ＴＬＣ（りｏｏホルム：メタノール＝　３　：　Ｉ　Ｖ
／Ｖ　）Ｒｆ＝０．４４゜ 参考例４゜ イ）、　４−　（４−Ｂｏｃ　−Ａ−Ｐｈ　）酪酸４−
（４−Ａ−Ｐｈ）酪酸３．７６　ｔ　（２１ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン４０ｍと水４Ｑｒｘｌの混液に溶
かし、水冷下トリエチルアミン３．０ｙ−（２９，４ｍ
ｍｏｆ　）を加え５次いでジーｔｅｒｔ−プチルジカル
ボネート５．５　ｇ−（２５，２ｍｍｏｌ）を加え、室
温で一夜反応させる。

反応液を減圧で濃縮し、得られた残漬を酢酸エチル２０
０　ｍ６に溶かし、５％リン酸、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を
炉別後、Ｐ′液を減圧濃縮すると、淡黄色結晶が得られ
る。これを石油エーテルで懸濁させ、炉別後乾燥すると
、白色結晶５，８４ψ（収率定量的）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ＝＝１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．６〜２．９（ｍ、６
Ｈ）。

６．３〜７．３　（ｂ　、Ｈ）　、　６．８〜７．５　
（ｍ、　４ｌ−１）　。

１１．２３　（Ｓ　、Ｈ）　。

１几（ＫＢｒ） ν（ｃｒｎ）＝３３８０．２９８０，２９４０．１７０
０゜１５９５、．１５２５，１４１５，１３６５．１３
１０゜１２３５．１１６０．１０５０゜ ＴＬＣ（ベンゼンニ酢酸エチル：酢＆＝　３　：　２　
：　０．２５　ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．５７　。

参考例５゜ イ）　　　４−（４−Ｚ−Ａ−Ｐｈ）酪酸４−　（４−
Ａ−Ｐｈ　）酪酸０．７　Ｆ！−（３，９ｍｍｏｆ）を
テトラヒドロフラン７　ｍｌと水０．５　ａｔの混液に
溶かし、水冷下トリエチルアミン０．７９ｔ（７，８ｍ
ｍｏｌ）とベンジル−８−４，６−シメチルビリジンー
２−イルーチオールカルボネー）２．ＩＰ（７，８ｍｍ
ｏｌ　）を加え、室温で一夜反応させる。

析出した不溶物を戸別し、ろ液を減圧濃縮する。

得られた残渣を酢酸エチル６０ｍ１に溶かし、５％リン
酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層をこれをジエチル
エーテル・石油エーテル（ｌ：３　ｖ／ｖ　）の混液に
て再結すると、白色結晶０．９Ｐ（収率７３．８％）が
得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５） δ＝１．７〜２．９（ｍ、６Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ
）。

６．５へ７．２　（ｂ　、Ｈ）　、　６．９〜７．５　
（ｍ、　４Ｈ）　。

７．３３　（ｓ　、　５Ｈ）　、　９．８〜１０．６（
ｂ、Ｈ）。

ＩＲ（Ｋ１３ｒ） ν（ｃｍ　）＝３３３０．３０５０，２９５０．１７０
５゜１５９５．１５３５，１４２０，１３２ｎ　、】２
４５゜１０７０．７３５゜ ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝３　：　２　：
　０．２５ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．６４ 参考例６゜ （１１６−フェニルヘキサ−２，４−ジエン酸メチルエ
ステル フェニルアセトアルデヒド１１．０８５’（純度９０％
、８３　ｍｍｏｌ）を４００　ｍｅ（１’）　）　ルｘ
　７に？８かし、水冷攪拌下３−メトキシカルボニル−
２−プロピレニリデントリフェニルホスホラン２９、９
　？　（８３ｍｍｏｌ）を加える。３０分水冷で攪拌し
た後、室温にもどし、４時間攪拌反応させ、減圧にて溶
媒を留去する。残漬にエチルエーテル約３００ｍＡ’を
加え、析出する不溶物を戸別し、減圧濃縮する。得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔ワコー
ゲルＣ−■ ２００．３５０？、ｎ−ヘキサン−クロロホルム−酢酸
エチル（６：　１．５　：　０．３ｖ／ｖ）で展開〕Ｋ
より分離精製すると、６−フェニルヘキサ−２、４−　
ジエン酸メチルエステルのシス、トランス立体異性体を
合わせて１２．２ｇ−（収率７２．９％）が得られる。

ＮＭＲ，（ＣＤＣ１３） δ＝３．６０（ｄ、２Ｉ−（、Ｊ＝＝８）Ｉｚ）、３．
７３（ｓ、３Ｈ）。

５．６０〜６．５０　（ｍ、　３Ｈ）　、　７．２０　
（ｂｓ、　５Ｈ）　。

７．６２　（ｄ　、　０．６２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｉ−１
ｚ　）　、　７．８８（ｄ。

０．３８Ｈ、Ｊ　＝　１２．４Ｈｚ　）　−ＴＬＣ（ｎ
−ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝６＝３：　Ｑ
、５　ｖ／ｖ　） Ｒｆ＝０．４５　、０．４９・ （２１６−（４−ニトロフェニル）ヘキサ−２，４−ジ
エン酸メチルエステル 前記（１）で得られた６−フェニルヘキサ−２，４−ジ
エン酸メチ＃　５．４２　ｇ−（２６，８ｍｍｏｌ）を
寒剤冷却下硫酸５０ｍ／に溶解し、０℃以下で６１％硝
１ｓ２２．１０　ｍｌと硫酸８ｍｅの混液で滴下する。

滴下後混合液を１時間θ℃以下で攪拌反応し、次いで大
量の氷水中に注ぐ。沈澱物を酢酸エチル６００ゴで抽出
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び蒸留水
で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤
を炉別後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔ワコーゲルＣ−［株］ ２００．２５０ｆｉ’、Ｑ　−ヘキサンークｏｏホルム
ー酢酸エチル（６：’３　：　０．５　ｖ／ｖ　）で展
開〕により分離精製する仁、目的物のシス、トランス混
合物を合せて２．２５．Ｐ（収率３４，０％）が得られ
る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ＝３．５−３．９　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．７３　
（ｓ　、　３Ｈ）　。

５．６７〜６．８０　（ｍ　、　３Ｈ）　、　７．０６
へ７．８０　（ｍ　。

ＩＨ）　、　７．３５　（ｄ　、　２Ｈ、Ｊ−＝８．０
Ｈｚ）、　８．１５（ｄ　、　２１（、Ｊ　＝＝８．０
Ｈｚ　）　。

ＩＲ（ＫＢｒ） １’（ｃｌｎ）＝３０４０．２９５５．１７１０．］６
３５゜１６０５、］５９５．１５］０，１４３０，１３
４０゜１．３］０，１３００，１２４５，１２００，１
１５０゜１１３０．１１０５，１０００．８５５，８４
５　。

８２５．７４５，６９５゜ ＴＬＣ（ｎ−ヘ＋？ン：クロロホルム：酢酸エチル＝６
：３　：　０．５　ｖ／ｖ　） Ｒｆ＝０．３３　、０．３７ （３１６−（４−Ａ−Ｐｈ）ヘキサン酸メチルエステル 前記（２１テ得うｈた６〜（４−ニトロ７　工＝　＃　
）ヘキサ−２，４−ジエン酸メチルエステル２．００？
　（８，０９ｍｍｏｌ）をメタノ−／＋／　６０　ｍｌ
に溶解し５％パラジウム炭素０．２５Ｐを添加し、室温
常圧で４時間接触還元を行う。反応後触媒を戸別し、戸
液を減圧濃縮すると淡黄色油状の目的物１．７５Ｐ（収
率９７．７％）が得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，） δ＝１．ＯＯ〜２．０３　（ｂ　、　６Ｉ−Ｉ）　、　
２．０７〜２．７３　（ｍ。

４ｌ−Ｉ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３
１＋）。

６．５５　（ｄ　、　２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、　６
．９３　（ｄ　、２１−１゜Ｊ＝８．０Ｈｚ　）　。

ＩＲ（Ｎｅａｒ） １／（ｃｍ）＝３３８０．２９４０，２８５５，１７３
０゜１６２０．１５２０，１４５５，１４３５，１２６
５゜１２００．１１７５，８２５，７５０゜ＴＬＣ（ト
ルエン：酢酸エチ／ｌ／＝　１０　：　１　ｖ／ｖ　）
Ｒｆ＝０．２３ （４１６−（４−Ｂｏｃ−Ｐｈ）ヘキサン酸メチルエス
テル 前記（３）で得られた６　−（４−Ａ−Ｐｈ）へキサン
酸メチルエステル１．７０　Ｐ　Ｃ７，６８ｍｍｏｌ）
をクロロホルム６０４に溶解し、トリエチルアミン０．
９３　ｔ　（９，２２ｍｍｏｆ）を添加し、サラＶＣシ
ーｔｅｒｔ−プチルージカルボネート２．００Ｐ（９，
１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌反応させる。次
いでＮ、Ｎ−ジエチルプロパンジアミン約１．　Ｑ　ｍ
ｌを加えた後、反応液を減圧濃縮する。得られた残渣を
酢酸エチル約３００ｍ１に溶解し、５％リン酸水溶液、
飽和炭醒水素ナトリウム水溶液、蒸留水で順次洗浄する
。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮乾固すると、油状の目的物１．９７ｆｉ’（収率７９
．８％）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ＝１．００〜２．００（ｂ、６ｌ−１）ｅｌ、５０（
ｓ、９Ｉ（）。

２．１０−２．８０　（ｍ、　４Ｈ）　、　６．４５　
Ｓ６．８５　（ｂ　。

ＩＨ）　、　６．９０〜７．４０　（ｍ　、　４Ｈ）　
。

ＩＲ（Ｎｅａｔ） ν（ｃｒｎ　’）＝３３５０．２９８０．２９４０．２
８６０　。

１７２５．１５９５．１５３０，１４］５．１３７０゜
１３１５．１２３５．１１６０，１０５０゜ＴＬＣ（ト
ルエン：酢酸エチに＝　ｌ　Ｏ：　ｌ　ｖ／ｖ　）Ｒｆ
＝０．４１ （５１６−（４−Ｂｏｃ−Ｐｈ　）ヘキサン酸前記（４
）で得られた６　−（４−Ｂｏｃ　−Ｐｈ　）ヘキサン
酸メチルエステル１．９４　ｇ−、（６，０４ｍｍｏｆ
）をメタノール４０ａｌｌ＜溶解し、冷却下ｌ規定水酸
化ナトリウム１５ｍ１を加え、次いで室温にもどして４
時間攪拌反応させる。５％リン酸水溶液を滴下すること
により反応液のｐＨを１に調整し酢酸エチル２００ｍ１
で抽出を行う。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。

乾燥剤をＦ開披、Ｆ液を減圧濃縮乾固すると白色固体と
して目的物１．５２）（収率８１．９％）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ＝１．００〜２．００（ｂ、６Ｈ）、１．５３（ｓ、
９Ｈ）。

２．１５　へ２．８０（ｍ、４Ｈ）、６．５０　Ｓ７．
０３（ｂ。

ＩＨ）　、　６．９５　ヘア、４０　（ｍ、　４Ｈ）　
、　１０．０３（ｂｓ。

ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ） Ｗ（Ｃｍ　）＝３３８０．２９８０．２９４０．１７０
０゜１５９５．１５２０，１５１０．１４１０，１２３
５゜１１５５．１０５０ ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝３　：　２　：
　０．２５　Ｖ／Ｖ）几ｆ＝０．６３ 発明の効果 本発明方法によれば収率もよく、反応時間も比較的短か
く大量合成に適した方法である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はグリシンあるいはセリンのアミノ基から
   水素原子１個およびカルボキシル基からヒドロキシル基
   を除いた残基（セリン残基におけるヒドロキシル基は保
   護されていてもよい。）を示し、隣接するカルボニル基
   およびアミノ基と酸アミド結合しており、Ｒ＿２はアミ
   ノ基の保護基を示し、ｍは３から５の整数である。〕 で表わされる１０−〔Ｎ−（ω−（４−アミノフエニル
   ）アシル）アミノアシル〕−１，５−ジ保護１，５，１
   ０−トリアザデカンをグアニジノ化し、保護基を脱離す
   ることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はグリシンあるいはセリンのアミノ基から
   水素原子１個およびカルボキシル基からヒドロキシル基
   を除いた残基を示し、ｍは前記に同じである。〕 で表わされる１０−〔Ｎ−（ω−（４−グアニジノフエ
   ニル）アシル）アミノアシル〕−１，５，１０−トリア
   ザデカン誘導体またはその塩製造法。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はグリシンあるいはセリンのアミノ基から
   水素原子１個およびカルボキシル基からヒドロキシル基
   を除いた残基（セリン残基におけるヒドロキシル基は保
   護されていていてもよい。）を示し、隣接するカルボニ
   ル基およびアミノ基と酸アミド結合しており、Ｒ＿２は
   アミノ基の保護基を示し、ｍは３から５の整数である。 〕 で表わされる１，５，１０−トリアザデカン誘導体およ
   びその塩。