BR0007810B1 - processo de preparação de compostos bicìclicos, uso do referido processo para preparação de inibidor de enzima de conversão de interleuquina 1-beta, bem como os referidos compostos. - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSODE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS BICÍCLICOS, USO DO REFERIDOPROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE INIBIDOR DE ENZIMA DE CON-VERSÃO DE INTERLEUQUINA 1-BETA, BEM COMO OS REFERIDOSCOMPOSTOS".
A presente invenção refere-se a um novo processo de prepara-ção de compostos bicíclicos e a aplicação desse processo como etapa in-termediária para a preparação de um composto inibidor da enzima de con-versão da interleuquina 1-beta (ICE).
O composto de fórmula (I), tal como definida mais abaixo, naqual R representa um radical terbutila e a amina é protegida sob a forma deftalimido, é descrito na patente EP-94095. Esse composto de fórmula (I) éigualmente utilizado para a preparação do composto de fórmula'(V), tendouma atividade inibidora da enzima de conversão da interleuquina 1-betadescrito no pedido internacional WO 97/22619.
Um dos objetivos da invenção é encontrar um novo processo deobtenção dos compostos de fórmula (I).
A invenção tem, portanto, por objeto um processo de preparaçãodos compostos de fórmula (I)
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na quál R representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila, arila ouaralquila, contendo até 18 átomos de carbono e a função amina pode serlivre ou protegida, a partir de um composto de fórmula (IA)
<formula>formula see original document page 2</formula>na qual R tem a mesma significação que anteriormente e a função aminapode ser livre ou protegida,
caracterizado pelo fato de que a ciclização é feita em meio bási-co e em presença:
- de um derivado de ácido fosfônico de fórmula (P1):
P(=Z)(Χ1)(Χ2)(X3)
no qual Z é um átomo de enxofre ou de oxigênio, X1 representa um átomode halogênio, X2 e X3 idênticos ou diferentes, representam um átomo de ha-logênio, um radical alquilóxi, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um radi-cal arilóxi, contendo de 6 a 12 átomos de carbono ou um radical arilalquilóxi,contendo de 7 a 15 átomos de carbono,
- ou de um trímero de fórmula (P2):
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R representa, de preferência, um átomo de hidrogênio, um radi-cal metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, tercbutila, benzila, fe-nila ou naftila e particularmente metila, etila e tercbutila.
Quando a função amina é protegida, a proteção pode ser feitasegundo os métodos clássicos daqueles versados na técnica.
A função amina pode ser protegida sob a forma de um radical -NR1R2 no qual:
- ou R1 representa um radical<formula>formula see original document page 4</formula>
Ra, Rb, Rc e Rd representando um radical alquila ou arila contendo até 18átomos de carbono, ou um radical mono ou policíclico contendo um ou vári-os heteroátomos, X representando um átomo de hidrogênio, um radical al-quila contendo até 8 átomos de carbono ou um radical arila contendo até 14átomos de carbono, e R2 representa um átomo de hidrogênio;
tendo 1 ou vários heteroátomos. A amina pode, assim, ser protegida sob aforma de um ftalimido
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ou R1 e R2 formam juntos um radical mono ou policíclico con-
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ou ainda sob a forma do radical
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De preferência, a amina fica protegida sob a forma de um ftali-mido.
Dentre os derivados de ácido fosfônico de fórmula P(=Z) (X1)(Χ2) (X3), trata-se, em particular, dos seguintes derivados:(Cl) P (O) (Ph)2l (CI)2 P (0) (OPh)2, (Cl) P (0) (OEt)2,(CI)2 P (0) (OEt)2, POCI3l POBr3 e P (S) Cl3.
A reação de ciclização é feita, de preferência, em presença dePOCL3 ou de POBr3 e a base é notadamente uma base orgânica, por exem-plo, a trietilamina, a piridina ou a 2,6-lutidina.
A invenção tem mais particularmente por objeto o processo, talcomo descrito anteriormente no qual o ácido tri-halogenofosfônico é oPOCI3.
A invenção tem mais particularmente por objeto o processo, talcomo descrito anteriormente no qual o ácido tri-halogenofosfônico é oPOBr3.
A invenção tem mais particularmente por objeto o processo, talcomo descrito anteriormente no qual a base escolhida dentre a piridina ou a2,6-lutidina.
A invenção tem mais particularmente por objeto o processo, talcomo definido anteriormente caracterizado pelo fato da temperatura de cicli-zação estar compreendida entre 70 e 80°C.
A invenção tem mais particularmente por objeto o processo, talcomo definido anteriormente caracterizado pelo fato do solvente ser o diclo-roetano.
O composto de fórmula (IA) se acha sob a forma de uma misturade diastereoisômeros SS e SR ou sob a forma do diastereoisômero SR.
O composto de fórmula (I) se acha sob a forma de uma misturade diastereoisômeros SS e SR ou sob a forma do diastereoisômero SR.
A invenção tem, igualmente, por objeto um processo de prepa-ração do composto de fórmula (I) sob a forma racêmica ou opticamente ativo(Iopt)1 compreendendo o processo de ciclização, tal como descrito mais aci-ma, e caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas sucessivas:
a) se submeter um composto de fórmula (II),<formula>formula see original document page 6</formula>
na qual R é tal como definido anteriormente e Halrepresenta um átomo de halogênio, à ação de um composto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 6</formula>
na qual Aril representa um radical arila, contendo até 14 átomos de carbonopara se obter o composto de fórmula (IV)
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sob a forma de uma mistura de estereoisômeros SeR;
b) se submeter o composto de fórmula (IV) à ação de um anidri-do de fórmula (F):
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a função amina estando sob a forma protegida ou não-protegida, efetuandouma desproteção por hidrogenólise, a fim de se obter o composto de fórmula(IA)<formula>formula see original document page 7</formula>
tal como definido mais acima;
c) se submeter o composto de fórmula (IA) à ação de um deriva-do de ácido fosfônico (P1) ou (P2), tal como definido mais acima, em pre-sença de uma base, a fim de se obter o composto de fórmula (I), tal comodefinido mais acima
<formula>formula see original document page 7</formula>
d) se for o caso, desprotege-se a função amina para se obter ocomposto de fórmula (I), no qual a função amina é não-protegida;
e) se submeter, se for o caso, o composto de fórmula (I) sob aforma SS + SR ou SR à ação de um agente de desracemização e/ou epime-rização, a fim de se obter o composto de fórmula (Iopt) correspondente aodiastereoisômero SS,
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f) se for o caso, desprotege-se a função amina para se obter ocomposto de fórmula (lopt) no qual a função amina é não-protegida.Em um modo de realização preferida:- Hal representa um átomo de cloro;
- R representa um radical alquila contendo de 1 a 4 átomos de
carbono;- Aril representa um radical fenila ou naftila;
- o composto (F) é o anidrido N-ftaloil-L-glutâmico
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- a função amina dos compostos de fórmulas (IA), (I) ou (Iopt)está sob a forma protegida e notadamente sob a forma ftalimido;
- a reação entre os compostos de fórmula (II) e os compostos defórmula (III) ocorrem em presença de uma base, por exemplo, em presençade um carbonato alcalino como o carbonato de potássio;
- a desproteção por hidrogenólise é feita segundo as condiçõesclássicas conhecidas do versado na técnica, por exemplo, o agente de hi-drogenólise é o hidrogênio em presença de paládio sobre carvão;
- o agente de desracemização e/ou de epimerização é umabase, mais especialmente uma base forte, por exemplo um alcoolato alcalinoou alcalino terroso, como o metilato de sódio ou de potássio, o terbutilato desódio ou de potássio ou uma amina Iitiada como a LDA;
- a ação de um agente de desproteção da amina pode ser feitanotadamente por ação de uma hidrazina.
A invenção tem particularmente por objeto o processo tal comodefinido anteriormente no qual (F) é o anidrido do ácido ftaloil glutâmico.
A invenção tem particularmente por objeto o processo, tal comodefinido anteriormente no qual (F) é o anidrido do ácido ftaloil glutâmico.
A invenção tem particularmente por objeto o processo, tal comodefinido anteriormente, no qual a função amina dos compostos de fórmulas(IA), (I) ou (Iopt) é protegido sob a forma de um grupamento ftalimido.
A invenção tem particularmente por objeto o processo, tal como25 definido anteriormente, no qual, no meio dos compostos de fórmula (II), (IV),(IA), (I) e (lopt), R é um radical metila, etila ou tercbutila.A invenção tem particularmente por objeto o processo, tal· comodefinido anteriormente no qual o composto de fórmula (I) é o 9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-e.lO-dioxo-eH-piridazino-[1,2-a][1,2]-diazepina-1-carboxilato de atila:
<formula>formula see original document page 9</formula>
A invenção tem particularmente por objeto o processo, tal comodefinido anteriormente no qual o composto de fórmula (Iopt) é o:
- (1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1 -carboxilato deetila:
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Os compostos de fórmula (I) podem ser, de forma geral, utiliza-dos para a síntese de medicamentos, conforme é indicado na patente EP94095. Os compostos de fórmulas (II) e (III) e (F) são conhecidos e podemser preparados, conforme o método experimental descrito mais abaixo.
A invenção tem igualmente por objeto a aplicação do processo,tal como definido acima como etapa intermediária para a preparação de umcomposto de fórmula (V)<formula>formula see original document page 10</formula>
via o composto de fórmula (lopt), tal como definido anteriormente, caracteri-zada pelo fato desse processo comportar as etapas do processo de prepa-ração dos compostos de fórmula (lopt), a partir dos compostos de fórmula(II), tais como definidas anteriormente.
A invenção tem igualmente por objeto a aplicação tal como defi-nida acima, caracterizada pelo fato do composto de fórmula (lopt) ser o (1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,1O-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 10</formula>
A invenção tem também por objeto a aplicação do processo, tal como definido anteriormente, como etapa intermediária do processo globalde preparação dos compostos de fórmula (I) e (lopt), tais como definidosanteriormente.
A invenção tem enfim por objeto, a título de composto intermedi-ário, o composto de fórmula (IA), tal como definido anteriormente. Os exemplos seguintes ilustram a invenção, sem, todavia, limitá-la.
Preparação 1
Preparação do 1,2-hidrazinacarboxilato de bis(fenilmetila)
Colocam-se, sob nitrogênio, 1,5 litro de metanol e 25 g de hidra- zina mono-hidrato a 80%. Resfria-se a 0ºC e introduzem-se em seguida 75 gde cloroformiato de benzila e uma solução de 93 g de carbonato de sódio em1100 ml de água desmineralizada. Mantém-se a mistura reacional, duranteuma hora a 0°C, seca-se e lava-se por deslocamento com uma mistura de100 ml de metanol e 100 ml de água, depois lava-se por deslocamento com500 ml de água a 0°C. Seca-se e obtêm-se 107,6 g do produto buscado.Preparação 2
Preparação do anidrido N-ftaloil-L-glutâmico D (+) 2-tetrahidro-2,6-dioxo-2H-piran-3-il-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (R)Estágio a: ácido N-ftaloil-L-glutâmico
Ácido 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-pentanodióico (2S)
A uma solução de 14,4 g de carbonato de sódio em 180 ml deágua, acrescentam-se 10g de ácido L-glutâmico, depois 16 g de N-carbetoxi-ftalimida (reagente de nefkens, comercial). Agita-se à temperatura ambiente,durante duas horas, depois extrai-se com o acetato de etila. Evapora-se afase orgânica sob pressão reduzida até a obtenção de um extrato seco eobtêm-se 2,74 g de produto bruto. Efetua-se uma lavagem com bicarbonatode sódio, depois após retorno ao ácido e extração ao acetato de etila, iso-lam-se 370 mg de produto esperado e de H2N-CCbEt. Por outro lado, a faseaquosa é levada ao pH = 2 como ácido clorídrico a 36 % a uma temperaturainferior a 5°C, depois extrai-se ao acetato de etila, lava-se com uma soluçãosaturada em cloreto de sódio, seca-se, filtra-se e concentra-se sob pressãoreduzida até a obtenção de 22,7 g de produto esperado sob a forma de umóleo.
Espectro de massa (M-H)" = 276"Infravermelho (Nujol):1775 cm"1(m), 1720 cm"1 (F, complexo): CO1611 cm"1: aromático
Estágio b:
Ao produto obtido no estágio a), acrescentam-se 160 ml de te-trahidrofurano e acrescentam-se gota a gota em 30 minutos 18,6 g de DCC(1,3-Diciclohexil-carbodiimida) em solução em 55 ml de tetrahidrofurano.Agita-se, durante uma hora, a 15-17°C, depois filtra-se, enxágua-se com te-trahidrofurano, evapora-se sob pressão reduzida até obtenção de um extratoseco que é retomado no oxido de isopropila. Após 30 minutos de agitação,filtra-se, lava-se e seca-se. São obtidos 14,98 g de produto esperado,ao = -52,63
1H RMN (DMSO) 2,12 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 2,98 (dm, 1H); 3,16(ddd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 7,82 (m, >4H)
Exemplo 1: (1 S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1 -carboxilato deetila
Estágio a: preparação do ácido 2,5-dibromopentanóico
Acrescentam-se 39 ml de bromo em uma mistura de 106 g deácido 5-bromopentanóico e de 1 ml de tribrometo de fósforo. Leva-se a mis-tura reacional a 70-80°C, durante 16h e 30 minutos. Leva-se o meio reacio-nal a 100°C, durante 15 minutos, e deixa-se voltar à temperatura ambiente.São obtidos 147 g do produto buscado.
Estágio b: preparação do 2,5-dibromopentanoato de etila
Acrescentam-se 24,37 g de cloreto de oxalila em uma misturacontendo 50 g do ácido preparado no estágio precedente, 15 gotas de dime-tilformamida e 300 ml de diclorometano. Mantém-se a mistura reacional sobagitação a temperatura ambiente, até que a reação seja completa. Resfria-se a mistura reacional a 10°C e acrescentam-se 50 ml de álcool etílico. Agi-ta-se durante 30 minutos a 10°C, deixa-se voltar à temperatura ambiente eagita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco e obtém-se o produto buscado.Estágio c: ciclização
Preparação de (S)-tetrahidro-1,2,3-piridazinatricarboxilato de 3-etila-1,2-bis-(fenilmetila) e (R)-tetrahidro-1,2,3-piridazinatricarboxilato de 3-etila-1,2-bis-(fenilmetila).
Introduz-se a 20-25°C, uma suspensão de 12,1 g de 2,5- dibro-mopentanoato de etila (estágio b) em 50 ml de diglima em uma suspensãocontendo 10,42 g de 1,2-hidrazina-carboxilato de bis(fenilmetila) (preparação1), 65 ml de diglima e 8,26 g de carbonato de potássio. Aquece-se a 90°C asuspensão obtida e mantém-se a agitação durante 48 horas. Resfria-se a20°C, derrama-se em uma solução contendo 50 ml de ácido clorídrico 2N e150 ml de uma mistura de água e de gelo. Extrai-se ao acetato de etila, lava-se com água e seca-se. Filtra-se, enxágua-se ao acetato de etila e seca-se.
Enfim, purifica-se o produto bruto por cromatografia sobre sílica, misturando-se com uma mistura heptano/acetato de etila 40/20 e são obtidos 10,71 g deproduto buscado.
Estágio d: acilação e hidrogenólise
Preparação do ácido a, (1S)-[3-oxo-3-(tetrahidro-3-etoxicarbonil-1(2H)-piridazinil)propil]-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-acético
Coloca-se sob pressão de hidrogênio (1,3 bar), durante 24 horasa mistura constituída de 15 g de tetrahidro-1,2,3-piridazinatricarboxilato de 3-etila-1,2-bis(fenilmetila) sob a forma de uma mistura R + S, tal como prepa-rado no estágio C 150 ml de tetrahidrofurano, 2,5 g de paládio sobre carbono(10%) e 9,08 g de anidrido do ácido ftaloil glutâmico, tal como preparado deacordo com a preparação 2. Após filtração, evapora-se sob pressão reduzidaaté à obtenção de um extrato seco que se retoma com 100 ml de acetato deetila e 150 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Extrai-seem 3 retomadas e acidifica-se a solução de bicarbonato com pH = 3 com oácido clorídrico a 36%. Extrai-se em 3 retomadas com diclorometano e lava-se com água. São obtidos 13,16 g de produto bruto que se purifica por cro-matografia sobre sílica, misturando-se com a mistura tolueno/acetato de eti-la/ácido acético 20/80/1,5 para serem obtidos 12,7 g de produto esperado.RMN (250 MHz, CDCI3): 1,24 (d, 3H, OCH2CH3); 4,12 (q, 2H, OCH2CH3);4,36 - 4,40 (m, H1, H1 em posição alfa ou beta); 4,69 - 4,92 (m, 1H, H9 emposição alfa); 7,70 - 7,86 H aromáticos).Estágio e1: ciclização com POCI3
- (1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato de etila.- (1 R-trans)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato de etila.
A uma solução de 20 ml de dicloroetano aquecida previamente a75°C, acrescentam-se em 3 horas e simultaneamente as seguintes soluçõesA e B:
A: 417 mg do éster preparado no estágio d em 4 ml de dicloroe-tano ao qual se acrescenta 1 ml de uma solução de 1,2 ml de 2,6-lutidina em5 ml de dicloroetano.
B: 1 ml de uma solução de 1,9 ml de POCb em 10 ml de dicloro-etano, depois se agita durante uma hora a essa temperatura. Resfria-se a10°C, acrescenta-se água desmineralizada, extrai-se com diclorometano eevapora-se sob pressão reduzida para se obter um produto bruto (0,415 g)que se purifica por cromatografia sobre sílica, misturando-se com a misturaheptano/diclorometano-/acetato de etila 1/1/1. Isolam-se 161,8 mg do diasté-reo-isômero SS1 126,7 mg do diastéreo-isômero SR e 5,8 mg da mistura SS + SR.
Estágio e2: ciclização com POBr3
- (1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1 -carboxilato deetila.
- (1R-trans)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1 -carboxilato de etila.
A uma solução de 20 ml de dicloroetano aquecida previamente a80°C, acrescentam-se em 3 horas e simultaneamente as seguintes soluções A e B:
A: 417 mg do éster preparado no estágio d em 4 ml de dicloroe-tano ao qual se acrescentou 1 ml de uma solução de 2,4 ml de 2,6-lutidinaem 10 ml de dicloroetano;
B: 1 ml de uma solução de 5,85 g de POBr3 em 10 ml de dicloro-etano, depois agita-se durante uma hora a essa temperatura. Resfria-se a10°C, acrescenta-se água desmineralizada, extrai-se com diclorometano eevapora-se sob pressão reduzida para se obter um produto bruto (0,419 g)que se purifica por cromatografia sobre sílica, misturando-se com a misturaheptano/diclorometano/acetato de etila 1/1/1. Isolam-se 163 mg do diastere-oisômero SS, 143 mg do diastereoisômero SR e 6,2 mg da mistura SS + SR.Estágio f: desracemização/epimerização
(1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato de etila.
Introduz-se, a uma temperatura de -45/-48 °C em uma hora e 30minutos, uma solução contendo 0,029 g de terbutilato de potássio e 0,3 mlde dimetilformamida em uma mistura contendo 0,194 g da mistura SS + SRpreparada no estágio d, 1,5 ml de diometilformamida e 0,75 ml de terbutanol.Mantém-se a mistura sob agitação, durante 1 hora e introduz-se, após refe-rência a - 50°C, 0,4 g de cloreto de amônia em pó. Agita-se durante 10 mi-nutos a -45°C, acrescenta-se 1 ml de cloreto de amônia a 20°C e agita-se denovo durante 10 minutos. Acrescentam-se, ao cabo de 5 minutos, 2 ml deágua desmineralizada. Extrai-se ao acetato de etila, lava-se com água des-mineralizada, decanta-se, concentra-se e seca-se. Obtém-se 0,166 g dediastereoisômero SS esperado.
αD = - 75,3°C (1 % no metanol)
RMN (250 MHz, CDCI3): 1,73 (m, 3H, H-2alfa H-3alfa H-3beta; 1,24 (d, 3H,OCH2CH3); 2,38 (m, 3H, H2beta, H7alfa, H8alfa); 2,92 (m, 1H, H4alfa); 3,39 -3,44 (m, 1H, H8beta); 3,62 (m, 1H, H7beta); 4,23 (m, 2H, OCH2CH3); 4,66 -4,71 (m, 1H, H4 em posição beta); 5,26 - 5,41 (m, 2H, H1 e H9 em posiçãoalfa); 7,72 - 7,88 H aromáticos.
Claims (16)
1. Processo de preparação dos compostos de fórmula (1),<formula>formula see original document page 16</formula>na qual R representa um átomo de hidrogênio, um radical metila,etila ou tercbutila e a função amina pode ser livre ou protegida sob a formade ftalimido,a partir de um composto de fórmula (IA),<formula>formula see original document page 16</formula>na qual R tem o mesmo significado acima e a função amina po-de ser livre ou protegida sob a forma de ftalimido,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que a cicli-zação de (IA) é feita em meio básico e na presença:- de um derivado de ácido fosfônico, de fórmula (P1):P(=Z) (Χ1) (Χ2) (X3)na qual Z é um átomo de enxofre ou de oxigênio, X1 representa um átomode halogênio, X2 e X3, idênticos ou diferentes, representam um átomo dehalogênio, um radical alquilóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono, umradical arilóxi contendo de 6 a 12 átomos de carbono, ou um radical arilalqui-lóxi contendo de 7 a 15 átomos de carbono,;- ou de um trímero de fórmula (P2):<formula>formula see original document page 16</formula>
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que (P1)éoPOCI3.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que (P1) é o POBr3.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, caracterizado pelo fato de que a base é escolhida dentre a piridina ou a-2,6-lutidina.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, caracterizado pelo fato de que a temperatura de ciclização esta compre-endida entre 70 e 80°C.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, caracterizado pelo fato de que o solvente é dicloroetano.
7. Processo de preparação do composto de fórmula (I) sob for-ma racêmica ou opticamente ativo (Iopt)1 compreendendo o processo de ci-clização como definido na reivindicação 1, e caracterizado pelo fato de quecompreende as seguintes etapas sucessivas:a) submeter um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 17</formula>na qual R é como definido na reivindicação 1 e Hal representa um átomo dehalogênio, à ação de um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 17</formula>na qual Arila representa um radical arila, contendo até 14 átomos de carbonopara se obter o composto de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 17</formula>sob a forma de uma mistura de estereoisômeros SeR;b) submeter o composto de fórmula (IV) à ação de um anidridode fórmula (F):<formula>formula see original document page 18</formula>a função amina estando sob a forma protegida ou não-protegida, efetuandouma desproteção por hidrogenólise, a fim de se obter o composto de fórmula(IA)<formula>formula see original document page 18</formula>tal como definido na reivindicação 1;c) submeter, como definido na reivindicação 1, o composto defórmula (IA) à ação de um derivado de ácido fosfônico (P1) ou (P2) comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na presença de umabase como definida na reivindicação 4, a fim de se obter o composto de fór-mula (I)1 tal como definido na reivindicação 1<formula>formula see original document page 18</formula>d) se for o caso, desproteger-se a função amina para se obter ocomposto de fórmula (I), no qual a função amina é não-protegida;e) submeter, se for o caso, o composto de fórmula (I) sob a for-ma SS + SR ou SR à ação de um agente de desracemização e/ou epimeri-zação, a fim de se obter o composto de fórmula (Iopt) correspondente aodiastereoisômero SS<formula>formula see original document page 19</formula>f) se for o caso, desprotege-se a função amina para se obter ocomposto de fórmula (Iopt) no qual a função amina é não-protegida.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que F é o anidrido N-ftaloil-L-glutâmico:<formula>formula see original document page 19</formula>
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-8, caracterizado pelo fato de que a função amina do composto de fórmula(Iopt) está protegida sob a forma de ftalimido.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que nos compostos de fórmula (IV) e (Iopt)1 Ré um radical metila, etila ou tercbutila.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é o 9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)3,4,7,8,9,10-hexahidro-6-10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1 -carboxilato de etila:<formula>formula see original document page 19</formula>
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Iopt) é o (1S-cis)--9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato de etila:<formula>formula see original document page 20</formula>
13. Uso do processo como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser como etapa intermediáriapara a preparação de um composto de fórmula (V)<formula>formula see original document page 20</formula>via o composto de fórmula (Iopt) como definido na reivindicação 7.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula (Iopt) é o (1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato de etila:<formula>formula see original document page 20</formula>
15. Uso do processo como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser como etapa intermediária doprocesso global de preparação dos compostos de fórmulas (I) e (Iopt) comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 7 a 14.
16. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula (IA) como definida na reivindicação 1.
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