EA030062B1 - Соединения, регулирующие рост растений - Google Patents

Соединения, регулирующие рост растений Download PDF

Info

Publication number
EA030062B1
EA030062B1 EA201401252A EA201401252A EA030062B1 EA 030062 B1 EA030062 B1 EA 030062B1 EA 201401252 A EA201401252 A EA 201401252A EA 201401252 A EA201401252 A EA 201401252A EA 030062 B1 EA030062 B1 EA 030062B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
sns
hydrogen
oxo
snz
Prior art date
Application number
EA201401252A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201401252A1 (ru
Inventor
Эмманьюэлль Вийедьё-Першерон
Дидье Цурверра
Матильде Денизе Лашиа
Алан Де Месмекер
Ханно Кристиан Вольф
Пьер Жозеф Марсель Жунг
Франсискус Ланфермейер
Паул Ван Ден Вейнгард
Клаудио Скрепанти
Original Assignee
Зингента Партисипейшнс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1208561.9A external-priority patent/GB201208561D0/en
Priority claimed from GBGB1210394.1A external-priority patent/GB201210394D0/en
Application filed by Зингента Партисипейшнс Аг filed Critical Зингента Партисипейшнс Аг
Publication of EA201401252A1 publication Critical patent/EA201401252A1/ru
Publication of EA030062B1 publication Critical patent/EA030062B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/46—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom rings with more than six members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным стриголактама, к способам и промежуточным соединениям для их получения, к композициям для регуляции роста растений, содержащим их, и к способам их применения для контроля роста растений и/или стимуляции прорастания семян.

Description

Изобретение относится к новым производным стриголактама, к способам и промежуточным соединениям для их получения, к композициям для регуляции роста растений, содержащим их, и к способам их применения для контроля роста растений и/или стимуляции прорастания семян.
030062
Настоящее изобретение относится к новым производным стриголактама, к способам и промежуточным соединениям для их получения, к композициям для регуляции роста растений, содержащим их, и к способам их применения для контроля роста растений и/или стимуляции прорастания семян.
Производные стриголактона являются фитогормонами, способными регулировать рост растений и прорастание семян; они были описаны, например, в публикациях АО 2010/125065, АО 05/077177, АО 06/098626, АО 11/125714 и Аппиа1 Ке\1е\у οί РНу1ора1йо1оду (2010), 48, р. 93-117. Известно, что производные стриголактона, подобно синтетическому аналогу ОК24, действуют на прорастание паразитических сорных растений, таких как виды ОгоЬапсНе. Из уровня техники хорошо известно, что тестирование на прорастание семян ОгоЬапсНе является тестом, применимым для идентификации аналогов стриголактона (см., например, Р1аи1 апб Се11 РНуйоЮду (2010), 51(7), р. 1095 и Огдашс & Вюто1еси1аг СНет181гу (2009), 7(17), р. 3413).
В настоящее время было неожиданно обнаружено, что некоторые производные стриголактама обладают свойствами, аналогичными стриголактону.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (I)
где А представляет собой О или 8;
Ζ представляет собой ΝΚ1, С(К3К5)ЯК1, С(К11К12)С(К3К5)ЯК1,
С(К13К14)С(К11К12)С(К3К5)ЯК1, при условии, что ΝΚ1 всегда находится в альфа-положении в группе С=А;
К.1 представляет собой водород, С1-С6-алкоксигруппу, гидроксил, амин, ^С1-С6-алкиламин, Ν,Νди-С1-С6-алкиламин, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью К10, С1-С6-галогеналкокси, С1-С8-алкилкарбонил, С1-С8-алкоксикарбонил, С1-С8-алкисульфонил, С1-С6-алкилсульфинил, арил, необязательно замещенный одним-пятью К10, гетероарил, необязательно замещенный одним-пятью К10, гетероциклил, необязательно замещенный одним-пятью К10, или бензил, необязательно замещенный одним-пятью К10;
К2, К3, К4, К5, К11, К12, К13 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(ί) химической связи, водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, цианогруппы, формила, формил-оксогруппы, формиламиногруппы, ацетилоксогруппы, С1-С6-алкоксигруппы, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним-пятью К10, С1-С6-алкилкарбонила, Οι-Ο6алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, ^С1-С6-алкиламина, ^№ди-С1-С6алкиламина, С1-С6-алкилтио, С1-С6-галоалкилтио, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-галоалкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-галоалкилсульфонила, арила, необязательно замещенного одним-пятью К10, гетероарила, необязательно замещенного одним-пятью К10, винила, необязательно замещенного одним-тремя К9, этинила, необязательно замещенного одним К9, насыщенного или частично ненасыщенного 3-7-членного циклоалкила или гетероциклила, необязательно замещенного К10;
(ίί) любые два из К2, К3, К4, К5, К11, К12, К13 и К14 могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный 3-7-членный циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный К9; и
(ίίί) К2 и К4, К3 и К5, К11 и К12 и/или К13 и К14 образуют оксогруппу;
К6 и К7 независимо представляют собой водород, С1-Сз-алкил, гидроксил, галоген или С1-С3алкоксигруппу;
К8 представляет собой водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью К10, галоген, С1-С6-алкилтио, С1-С6-галогеналкилтио, С1-С6-алкилсульфинил, ^С1-С6-алкиламин, Ν,Ν-,^-Οι-Ο6алкиламин, С1-С6-галогеналкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил или С1-С6-галогеналкилсульфонил;
К9 представляет собой водород, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, Сц С6-галогеналкокси, С1-С6-алкокси, ацетилоксогруппу, амин, ^С1-С6-алкиламин, ^^ди-С1-С6алкиламин, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью К10, С1-С6-алкилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил, арил, необязательно замещенный одним-пятью К10, С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, С1-С6-алкилтио, С1-С6-галогеналкилтио, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-галогеналкилсульфинил, Οι-Ο6алкилсульфонил или С1-С6-галогеналкилсульфонил;
каждый К10 независимо представляет собой гидроксил, ацетилоксогруппу, циано, нитро, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкил, С2-С6-алкенил или С2-С6алкинил, С1-С6-алкилтио, С2-С6-галогеналкилтио, С2-С6-алкилсульфинил, ^С1-С6-алкиламин, Ν,Ν-ди-С!С6-алкиламин, С1-С8-галогеналкилсульфинил, С1-С8-алкилсульфонил, С1-С8-галогеналкилсульфонил;
или его соли или Ν-оксиды.
- 1 030062
Соединения формулы (I) могут существовать в виде различных геометрических или оптических изомеров (диастереоизомеров и энантиомеров) или таутомерных форм. Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и таутомеры и их смеси во всех соотношениях, а также изотопные формы, такие как дейтерированные соединения. Настоящее изобретение также охватывает все соли, Ν-оксиды и металлоидные комплексы соединений формулы (I).
Каждый алкильный фрагмент либо отдельно, либо как часть большей группы (такой как алкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил) характеризуется линейной или разветвленной цепью и представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, нпентил, н-гексил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил или неопентил. Алкильные группы предпочтительно представляют собой С1-С6-алкильные группы, более предпочтительно С1-С4 и наиболее предпочтительно С1-С3-алкильные группы. Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
Галогеналкильными группами (либо отдельно, либо как часть более крупной группы, такой как галогеналкокси или галогеналкилтио) являются алкильные группы, которые замещены одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогена и представляют собой, например, -СР3, -СР2С1, -СН2СР3 или -СН2СНР2.
Гидроксиалкильными группами являются алкильные группы, которые замещены одной или несколькими гидроксильными группами и представляют собой, например, -СН2ОН, -СН2СН2ОН или -СН(ОН)СН3.
В контексте данного описания выражение "арил" относится к кольцевой системе, которая может быть моно-, би- или трициклической. Примеры таких колец включают фенил, нафталенил, антраценил, инденил или фенантренил. Предпочтительная арильная группа представляет собой фенил.
Если не указано иное, алкенил и алкинил сами по себе или как часть другого заместителя могут характеризоваться линейной или разветвленной цепью и могут предпочтительно содержать от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4, более предпочтительно от 2 до 3, и при необходимости могут быть либо в (Е)-, либо в ^-конфигурации. Примеры включают винил, аллил и пропаргил.
Если не указано иное, циклоалкил может быть моно- или бициклическим, может быть необязательно замещен одной или несколькими С1-С6-алкильными группами и предпочтительно содержит от 3 до 7 атомов углерода, предпочтительнее от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Выражение "гетероарил" относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом и состоящей или из одного кольца, или из двух или более конденсированных колец. Предпочтительно отдельные кольца будут содержать до трех, а бициклические системы до четырех гетероатомов, которые предпочтительно будут выбраны из азота, кислорода и серы. Примеры таких групп включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фуранил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил и тетразолил. Предпочтительной гетероарильной группой является пиридин.
Выражение "гетероциклил" определяется как включающее гетероарил, насыщенные аналоги, а кроме того, его ненасыщенные или частично ненасыщенные аналоги, такие как 4,5,6,7-тетрагидробензотиофенил, 9Н-фторенил, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-диоксепинил, 2,3-дигидро-бензофуранил, пиперидинил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 4,5-дигидро-изоксазолил, тетрагидрофуранил и морфолинил. Кроме того, выражение "гетероциклил" определяют как включающее "гетероциклоалкил", который определяется как неароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода и водорода и по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, такое как оксиран или тиетан.
Предпочтительные значения А, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К10, К11, К12, К13 и К14, в любой комбинации, как указано ниже.
А предпочтительно представляет собой кислород.
Ζ предпочтительно представляет собой ЫК1, С(К3К5)ЫК1 или С(К11К12)С(К3К5)ЫК1 при условии, что ЫК1 всегда находится в альфа-положении в группе С=А; более предпочтительно Ζ представляет собой С(К3К5)ЫК1.
К1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкоксигруппы, С1-С5алкила, необязательно замещенного одним-пятью К10, С1-С8-алкилкарбонила, С1-С8-алкоксикарбонила, арила, необязательно замещенного одним-пятью К10, гетероарила, необязательно замещенного однимпятью К10, гетероциклила, необязательно замещенного одним-пятью К10, или бензила, необязательно замещенного одним-пятью К10. Более предпочтительно К1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкоксигруппы, С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним-пятью К10, Е-С8алкилкарбонила, С1-С8-алкоксикарбонила, арила, необязательно замещенного одним-пятью К10, и бензила, необязательно замещенного одним-пятью К10. Более предпочтительно К1 представляет собой водород, метил, этил, фенил, бензил, ацетат, трет-бутоксикарбонил или метоксикарбонил. В одном варианте осуществления К1 представляет собой водород или трет-бутоксикарбонил.
- 2 030062
Предпочтительно К2, КЗ, К4, К5, К11, К12, К13 или К14 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(ί) химической связи, водорода, С1-С6-алкоксигруппы, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним-пятью К10, С1-С6-алкоксикарбонила, арила, необязательно замещенного однимпятью К10, гетероарила, необязательно замещенного одним-пятью К10, или насыщенного или частично ненасыщенного 3-7-членного циклоалкила или гетероциклила, необязательно замещенного К10. Более предпочтительно К2, КЗ, К4, К5, К11, К12, К13 или К14 независимо представляют собой водород, метил, этил, фенил;
(ίί) любые два из К2, КЗ, К4, К5, К11, К12, К13 и К14 могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный К9;
(ίίί) К2 и К4, К3 и К5, К11 и К12 и/или К13 и К14 образуют оксогруппу.
Более предпочтительно К2, К3, К4, К5, К11, К12, К13 или К14 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(ί) водорода, метила, этила, фенила;
(ίί) К2 и К5 или К5 и К11 образуют насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный циклоалкил;
(ш) К2 и К4 и/или К3 и К5 образуют оксогруппу.
К6 предпочтительно представляет собой водород, метил или этил; более предпочтительно К6 представляет собой метил.
К7 предпочтительно представляет собой водород, метил, метокси, хлор или этил; более предпочтительно К7 представляет собой водород.
К8 предпочтительно представляет собой водород, метил или этил; более предпочтительно К8 представляет собой водород.
К10 предпочтительно выбрав из группы, состоящей из гидроксила, цианогруппы, нитрогруппы, галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-алкоксигруппы и С1-С6-галогеналкила; более предпочтительно К10 представляет собой цианогруппу, нитрогруппу, хлор, бром, фтор, метил, метоксигруппу или трифторметил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где
Ζ представляет собой ΝΒ1, С(К3К5)ПК1, С(К11К12)С(К3К5)ПК1 или
С(К13К14)С(К11К12)С(К3К5)ПК1, при условии, что ΝΒ1 всегда находится в альфа-положении в группе С=А;
А представляет собой кислород;
К1 представляет собой водород, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью К10, С1-С8-алкилкарбонил, С1-С8-алкоксикарбонил, арил, необязательно замещенный однимпятью К10, гетероарил, необязательно замещенный одним-пятью К10, гетероциклил, необязательно замещенный одним-пятью К10, или бензил, необязательно замещенный одним-пятью К10;
К2, К3, К4, К5, К11, К12, К13 или К14 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(ί) водорода, С1-С6-алкоксигруппы, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, необязательно замещенного однимпятью К10, С1-С6-алкоксикарбонила, арила, необязательно замещенного одним-пятью К10, гетероарила, необязательно замещенного одним-пятью К10, или насыщенного или частично ненасыщенного 3-7членного циклоалкила или гетероциклила, необязательно замещенного К10;
(ίί) любые два из К2, К3, К4, К5, К11, К12, К13 и К14 могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный 3-7-членный циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный К9;
(ш) К2 и К4, К3 и К5 образуют оксогруппу;
К6 представляет собой водород, метил или этил;
К7 представляет собой водород, метил, метокси, хлор или этил;
К8 представляет собой водород, метил или этил; и
К10 представляет собой водород, цианогруппу, нитрогруппу, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси или С1-С6-галогеналкил.
В последующем варианте осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где
Ζ представляет собой ΝΒ1, С(К3К5)1МК1, С(К11К12)С(К3К5)]МК1 или
С(К13К14)С(К11К12)С(К3К5)NК1, при условии, что ΝΒ1 всегда находится в альфа-положении в группе С=А;
А представляет собой кислород:
К1 представляет собой водород, метил, этил, фенил, бензил, ацетат, трет-бутоксикарбонил или метоксикарбонил;
К2, К3, К4, К5, К11, К12, К13 или К14 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(ίν) водорода, метила, этила, фенила;
(ν) К2 и К5 или К5 и К11 образуют насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный циклоалкил; и
(νί) К2 и К4 и/или К3 и К5 образуют оксогруппу;
К6 представляет собой метил; К7 представляет собой водород; К8 представляет собой водород; и
- 3 030062
К10 представляет собой цианогруппу, нитрогруппу, хлор, бром, фтор, метил, метокси или трифторметил.
В последующем варианте осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где
Ζ представляет собой С(К3К5)ХК1 или С(К11К12)С(К3К5)ХК1, при условии, что ΝΚ1 всегда находится в альфа-положении в группе С=\У;
А представляет собой кислород;
К! представляет собой водород, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью К10, С1-С§-алкилкарбонил, С^Сд-алкоксикарбонил, арил, необязательно замещенный однимпятью К10, гетероарил, необязательно замещенный одним-пятью К10, гетероциклил, необязательно замещенный одним-пятью К10, или бензил, необязательно замещенный одним-пятью К10;
К2, К3, К4, К5, К11 или К12 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(ΐν) водорода, С1-С6-алкоксигруппы, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним-пятью К10, С1-С6-алкоксикарбонила, арила, необязательно замещенного одним-пятью К10, гетероарила, необязательно замещенного одним-пятью К10, или насыщенного или частично ненасыщенного 37-членного циклоалкила или гетероциклила, необязательно замещенного К10;
(ν) любые два из К2, К3, К4, К5, К11 и К12 могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный 3-7-членный циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный К9; и
(νί) К2 и К4, К3 и К5, К11 и К12 образуют оксогруппу;
К6 представляет собой водород, метил или этил;
К7 представляет собой водород, метил, метокси, хлор или этил;
К8 представляет собой водород, метил или этил; и
К10 представляет собой водород, цианогруппу, нитрогруппу, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси или С1-С6-галогеналкил.
В последующем варианте осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где
Ζ представляет собой ί'.’(Κ3Κ5)ΝΚ1 или С(К11К12)С(К3К5)ХК1, при условии, что ΝΚ1 всегда находится в альфа-положении в группе С=\У;
А представляет собой кислород:
К1 представляет собой водород, метил, этил, фенил, бензил, ацетат, трет-бутоксикарбонил или метоксикарбонил;
К2, К3, К4, К5, К11 или К12 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(νίί) водорода, метила, этила, фенила;
(νίίί) К2 и К5 или К5 и К11 образуют насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный циклоалкил; и
(ίχ) К2 и К4 и/или К3 и К5 образуют оксогруппу;
К6 представляет собой метил;
К7 представляет собой водород;
К8 представляет собой водород; и
К10 представляет собой цианогруппу, нитрогруппу, хлор, бром, фтор, метил, метокси или трифторметил.
В предпочтительном варианте осуществления соединение представлено формулой (II)
ОН
где А представляет собой О или 8;
Ζ представляет собой ΝΚ1, С(К3К5)ХК1, С(К11К12)С(К3К5)ХК1,
С(К13К14)С(К11К12)С(К3К5)ХК1, при условии, что ΝΚ1 всегда находится в альфа-положении в группе
С А;
К1 представляет собой водород, С1-С6-алкоксигруппу, гидроксил, амин, ШС1-С6-алкиламин, Ν,Νди-С1-С6-алкиламин, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью К10, С1-С6галогеналкоксигруппу, С1-С8-алкилкарбонил, С1-С8-алкоксикарбонил, С1-С8-алкисульфонил, С1-С6алкилсульфинил, арил, необязательно замещенный одним-пятью К10, гетероарил, необязательно замещенный одним-пятью К10, гетероциклил, необязательно замещенный одним-пятью К10, или бензил, необязательно замещенный одним-пятью К10;
К2, К3, К4, К5, К11, К12, К13 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(ί) химической связи, водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, цианогруппы, формила, формил-оксогруппы, формиламино, ацетилоксогруппы, С1-С6-алкоксигруппы. С1-С6-галогеналкокси, С1-С6алкила, необязательно замещенного одним-пятью К10, С1-С6-алкилкарбонила, С1-С6-алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, ШС1-С6-алкиламина, ^Шди-С1-С6-алкиламина, С1-С6-алкилтио,
- 4 030062
С1-Сб-галоалкилгио, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-галоалкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1С6-галоалкилсульфонила, арила, необязательно замещенного одним-пятью К10, гетероарила, необязательно замещенного одним-пятью К10, винила, необязательно замещенного одним-тремя К9, этинила, необязательно замещенного одним К9, насыщенного или частично ненасыщенного 3-7-членного циклоалкила или гетероциклила, необязательно замещенного К10;
(ίί) любые два из К2, КЗ, К4, К5, К11, К12, К13 и К14 могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный 3-7-членный циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный К9; и
(ίίί) К2 и К4, КЗ и К5, К11 и К12 и/или К13 и К14 образуют оксогруппу;
К9 представляет собой водород, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С1С6-галогеналкоксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, ацетилоксогруппу, амин, Ы-С1-С6-алкиламин, Ν,Ν-диС1-С6-алкиламин, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью К10, С1-С6-алкилкарбонил, СдС6-алкоксикарбонил, арил, необязательно замещенный одним-пятью К10, С2-С6-алкенил или С2-С6алкинил, С1-С6-алкилтио, С1-С6-галогеналкилтио, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-галогеналкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил или С1-С6-галогеналкилсульфонил;
каждый К10 независимо представляет собой гидроксил, ацетилоксогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-галогеналкил, С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, С1-С6-алкилтио, С2-С6-галогеналкилтио, С2-С6-алкилсульфинил, Ν-α-Сз-алкиламин, К^ди-С/-С’6-алкиламин. С1-С8-галогеналкилсульфинил, С1-С8-алкилсульфонил, С1-С8галогеналкилсульфонил;
или его соли или Ν-оксиды.
Соединения формулы (II) могут существовать в виде различных геометрических или оптических изомеров (диастереоизомеров и энантиомеров) или таутомерных форм. Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и таутомеры и их смеси во всех соотношениях, а также изотопные формы, такие как дейтерированные соединения. Настоящее изобретение также охватывает все соли, Ν-оксиды и металлоидные комплексы соединений формулы (II).
Предпочтительными значениями Υ, Ζ, К1, К2, К3, К4, К5, К10, К11, К12, К13 являются такие же предпочтительные значения, которые приведены для соответствующих заместителей в соединении формулы (I).
В табл. 1 и 2 ниже сведены примеры соединений формулы (I), где Υ представляет собой О, К6 представляет собой метил, К8 представляет собой Н, Ζ, К1, К2, К3, К4 и К5 являются такими, как определено.
Таблица 1
Ζ^^^ΝΒ!
Соединение К1 К4 К2 | К5 КЗ К7
1.00 н н -сн2- н н
1.01 н н СН2-СН2-СН2- н н
1.02 н н -сн=сн- сн2- н н
1.03 н н - сн2- сн=сн- н н
1.04 н н -сн2- сн2- сн2- сн2- н н
1.05 н н -сн=сн- сн2- сн2- н н
1.06 н н - сн2-сн=сн - сн2- н н
1.07 н н - сн2- сн2- сн=сн- н н
1.08 н н н РЬ н н
1.09 н н н циклопропил н н
1,10 н н циклолропил н н н
- 5 030062
1.11 Η Н н СНз Н н
1.12 Η Н СНз Η н н
1.13 Η Н н н н н
1.14 Η О н н н
1.15 Η О СНз н н
1.16 Η о Циклопропил н н
1.17 и о РЬ н н
1.18 Η н н О н
1.19 Η н Циклопропил О н
1.20 Η н СНз о н
1.21 (ВиОС(О) н -сн2- н н
1.22 1ВиОС(О) н СН2-СИ2-СН2- н н
1.23 1ВиОС(О) н СН-СН- сн2- н н
1.24 1ВиОС(О) н - СН2- СН=СН- н н
1.25 1ВиОС(О) н -СН,- СН2- СН2- СН2- н н
1.26 1ВиОС(О) н -СН=СН- СН2- СН,- н н
1.27 1ВиОС(О) н - СН2-СН=СН - СН2- н н
1.28 (ВиОС(О) н - СН2- СН2- СН=СН- н н
1.29 [ВиОС'(О) н н РЬ н н
1.30 1ВиОС(О) н н циклопропил н н
1.31 1ВиОС(О) н циклопропил н н н
1.32 ©иОС(О) н н СН3 н н
1.33 1ВиОС(О) н СН3 Η н н
1.34 ©иОС(О) н н н н н
1.35 (ВиОС(О) о н н н
1.36 (ВиОС(О) о СНз н н
1.37 1ВиОС(О) О Циклопропил н н
1.38 гВиОС(О) О РЬ н н
1.39 1ВиОС(О) н н О н
1.40 1ВиОС(О) н Циклопропил О н
1.41 1ВиОС(О) н СНз О н
1.42 СНз н -сн2- н н
1.43 СНз н сн2-сн2-сн2- н н
1.44 СНз н -сн=сн- сн2- н н
1.45 СН3 н - СН2- СН=СН- н н
1.46 СН3 н -сн2- сн2- сн2- сн2- н н
1.47 СНз н -сн=сн- сн2- сн2- н н
1.48 СНз н - СН2-СН=СН - сп2- н 11
1.49 СНз н - СН2- СН2- СН'СН- н н
1.50 СНз н н н н н
1.51 СН3 н н цикпопропил н н
1.52 СНз н циклопропил н н н
1.53 СНз н н СНз н н
1.54 СНз н СНз Η н н
1.55 СНз н н н н н
1.56 СНз О н н н
1.57 СНз О СН, н н
- 6 030062
1.58 СНз 0 Циклопропил Н н
1.59 СНз 0 РЬ Н н
1.60 СН3 н н 0 н
1.61 СНз н Циклопропил о н
1.62 СНз н СНз о н
1.63 1ВиОС(О) н -СНз- Н н
1.64 1ВиОС(О) н СНз-СНз-СНз- Н н
1.65 1ВиОС(О) н -СН=СН- СНз- Н н
1.66 1ВиОС(О) н - СНз- СН=СН- н н
1.67 1ВиОС(О) н -СН2- СНз- СНз- СНз- н н
1,68 гВиОС(О) н -СН=СН- СНз- СНз- н н
1.69 (ВиОС(О) н - СНз-СН=СН - СНз- н н
1.70 1ВиОС(О) н - СНз- СНз- СН=СН- н н
1.71 1ВиОС(О) н Н Н н II
1.72 (ВиОС(О) н н Н н н
1.73 1ВиОС(О) н циклопропил н н
1.74 1ВиОС(О) н н СНз н
1.75 1ВиОС(О) н СНз н н
1.76 1ВиОС(О) н Н н н
1.77 1ВиОС(О) о н н
1.78 1ВиОС(О) о СНз н
1.79 (ВиОС(О) 0 Циклопропил н
1.80 1ВиОС(О) о РЬ н н
1 81 1ВиОС(О) н н Η о
1.82 (ВиОС(О) н Циклопропил Н о
1.83 1ВиОС(0) н СН3 Н о
1.84 РЬ н -СНз- н н
1.85 РЬ н СНз-СНз-СНз- н н
1.86 РЬ н -СН=СН- СНз- н н
1.87 РЬ н - СНз- СН=СН- н н
1,88 РЬ н -СН2- СНз- СНз- СН2- н н
1.89 РЬ н -СН=СН- СНз- СНз- н н
1.90 РЬ н - СНз-СН=СН - СНз- н н
1.91 РЬ н - СН2- СНз- СН=СН- н н
1.92 РЬ н Н Н н н
1.93 РЬ н Н Н н н
1.94 РЬ н циклопропил Н н н
1.95 РЬ н н Н н н
1.96 РЬ н СНз н н н
1.97 РЬ н н н н н
1.98 РЬ 0 н н н
1.99 РЬ 0 СНз н н
2.00 РЬ 0 Циклопропил н н
2.01 РЬ о РЬ н н
2.03 РЬ н н 0 н
2.04 РЬ н Циклопропил 0 н
2.05 РЬ н СНз О н
2.06 н н СНз-СН2-СН2- н Ме
2.07 Н н -СН=СН- СНз- н Ме
2.08 н н СНз-СНз-СНз- н ОМе
2.09 н н -СН=СН- СН2- н ОМе '
- 7 030062
Ζ=Ο(Κ11Κ12)Ο(Κ3Κ5)ΝΚ1
Таблица 2
Соединение ΚΙ КЗ Κ5 | Κ11 К12 С(К2К4)
2.15 Η Η -СН2- н сн2
2.16 Η Η СНЗ-СНЗ-СНЗ- н СНз
2.17 Η Η -сн=сн- СНз- н СНз
2.18 Η Η - СН2- С1С СН- н СНз
2.19 Η Η -сн2- сн2- сн2- сн2- н сн2
2.20 Η Η -сн=сн- сн2- сн2- н сн2
2.21 Η Η - СН2-СН=СН - СН2- н сн2
2.22 Η Η - СН2- СНз- сн=сн- н СНз
2.23 Η Η н РЬ н СНз
2.24 Η Η РЬ н н СНз
2.25 Η Η н циклопролил н СНз
2.26 Η Η циклопропил н н СНз
2.27 Η Η н СНз н СН2
2.28 Η Η СНз Н н сн2
2.29 Η Η н Н н СНз
2.30 Η ο Н н сн2
2.31 Η ο СНз н сн2
2.32 Η ο Циклопропил н СНз
2.33 Η 0 РН н сн2
2,34 Η Η н О сн2
2.35 Η Η Циклопропил О сн2
2.36 Η Η РЬ о сн2
2.37 Η Η СНз о сн2
2.38 Η Η -СНз- н СН(СН3)
2.39 Η Η сн2-сн2-сн2- н СН(СНз)
2.40 Η Η -сн=сн- сн2- н СН(СНз)
2.41 Η Η - СНз- сн=сн- н СН(СНз)
2.42 Η Η -СН2- СНз- СНз- сн2- н СН(СНз)
2.43 Η Η -сн=сн- сн2- сн2- н СН(СНз)
2.44 Η Η - СН2-СН=СН - сн2- н СН(СНз)
2.45 Η Η - СН2- СНз- сн=сн- н СН(СНз)
2.46 Η Η н РЬ н СН(СНз)
2.47 Η Η РЬ н н СН(СНз)
2.48 Η Η н циклопропил н СН(СНз)
2.49 Η Η циклопропил н н СН(СНз)
2.50 Η Η н СНз н СН(СНз)
2.51 Η Η СНз н н СН(СНз)
2.52 Η Η н н н СН(СНз)
2.53 Η 0 н н СН(СНз)
- 8 030062
2,54 Η О СНз н СН(СНз)
2.55 Η О Циклопропил н СН(СНз)
2.56 Η О РЬ н СН(СНз)
2.57 Η Н 1 н О СН(СНз)
2.58 Η н Циклопропил О СН(СНз)
2.59 Η н РЬ О СН(СН3)
2.60 Η н СНз О СН(СНз)
2.61 Η н н н н С(О)
2.62 1ВиОС(О) н -С1В- н СНз
2.63 1ВиОС(О) н СНз-СНз-СНз- н СНз
2.64 1ВиОС(О) н -сн=сн- сн2- н СНз
2.65 1ВиОС(О) н - СН2- СН=СН- н СНз
2.66 1ВиОС(О) н -СН2- СНз- СНз- СНз- н СНз
2.67 1ВиОС(О) н -СН=СН- СНз- СНз- н СНз
2.68 [ВиОС(О) н - СН2-СН= СН - СН2- н СНз
2.69 зВиОС(О) н - СН2- СНз- СН=СН- н СНз
2.70 1ВиОС(О) н Н РЬ н СНз
2.71 1ВиОС(0) н РЬ Н н СНз
2.72 ©иОС(О) н Н циклопролнл н СНз
2.73 1ВиОС(О) н циклопропил н н СНз
2.74 1ВиОС(О) н Н СНз н СНз
2.75 1ВиОС(О) н СНз Н н СНз
2.76 (ВиОС(О) н Н н н СНз
2.77 1ВиОС(О) о н н СНз
2.78 1ВиОС(О) о СН3 н СНз
2.79 (ВиОС(О) о Циклопропил н СНз
2.80 1В«ОС(О) О № н СН2
2.81 (ВиОС(О) н н О СН2
2.82 (ВиОС'Ю) н Циклопропил О СНз
2.83 1ВиОС(О) н РЬ О СНз
2.84 1ВиОС(О) н СНз о СН2
2.85 1ВиОС(О) н -СН2- н СН(СНз)
2.86 (ВиОС(О) н СНз-СНз-СНз- н СН(СНз)
2.87 1В«ОС(О) н -СН=СН -СНз- н СН(СНз)
2.88 1ВиОС(О) н - СН2- СН=СН- н СН(СНз)
2.89 (ВиОС(О) н -СНз- СНз- СН2- СНз- н СН(СН3)
2.90 ©иОС(О) н -СН=СН- СНз- сн2- н СН(СНз)
2.91 1ВиОС(О) н - сн2-сн=сн - СН2- н СН(СНз)
2.93 ©иОС(О) н - СНз- СНз- СН=СН- н СН(СНз)
2.94 (ВиОС(О) н Н РЬ н СН(СН3)
2.95 1ВиОС'(О) н РЬ н н СН(СНз)
2.96 1ВиОС(О) н н циклопропил н СП(СНз)
2.97 (ВиОС(О) н циклопропил Н н СН(СН3)
2.98 (ВиОС(О) н н СНз н СН(СНз)
2.99 (ВиОС(О) н СНз Н н СН(СНз)
3.00 1ВиОС(О) н Н н н СН(СНз)
3.01 ©иОС(О) о н н СН(СНз)
- 9 030062
3.02 (ВиОС(О) | О СНз н СН(СНз)
3.03 1ВиОС(О) О циклопропил н СН(СНз)
3.04 (ВиОС(О) О РН н СН(СНз)
3.05 (ВиОС(О) Н н О СН(СНз)
3.06 1ВиОС(О) н циклопропил О СН(СНз)
3.07 1ВиОС(О) н РН о СН(СНз)
3.08 (ВиОС(О) н СНз о СН(СНз)
3.09 1ВиОС(О) н н н н С(О)
3.1 СН3 н -сн2- н СН2
3.11 СНз н сн2-сн2-сн2- н СН2
3.12 СНз н -сн=сн- сн2- н сн2
3.13 СНз н - сн2- сн=сн- н сн2
3.14 СНз н -сн2- сн2- сн2- сн2- н сн2
3.15 СН3 н -СН=СН- сн2- сн2- н СН2
3.16 СНз н - сн2-сн=сн - сн2- н СН2
3.17 СНз н - сн2- сн2- сн=сн- н сн2
3.18 СНз н н РН н сн2
3.19 СНз н РН н н сн2
3.2 СНз н н циклопропил н сн2
3.21 СНз н циклопропил н н сн2
3.22 СНз н н СНз н сн2
3.23 СНз н СНз Н н сн2
3.24 СНз н Н Н н сн2
3.25 СНз о н н н
3.26 СНз о СНз н сн2
3.27 СНз о циклопропкл н сн2
3.28 СНз о РН н сн2
3.29 СН3 н н о сн2
3.3 СНз н циклопропил о сн2
3.31 СНз н РН О сн2
3.32 СНз н СНз О сн2
3.33 СНз н -сн2- н СН(СНз)
3.34 СНз н СН2-СН2-СН2- н СН(СНз)
3.35 СНз н -СН=СН- СН2- н СН(СНз)
3,36 СНз н - СН2- СН=СН- н СН(СНз)
3.37 СНз н -СН2- СН2- СН2- сн2- н СН(СНз)
3.38 СНз н -СН=СН- СН2- СН2- н СН(СНз)
3.39 СНз н - СН2-СН=СН - СН2- н СН(СНз)
3.4 СНз н - СН2- СН2- СН=СН- н СН(СНз)
3,41 СНз н н РН н СН(СНз)
3.42 СН3 н РН н н СН(СНз)
3.43 СНз н н циклопропил н СН(СНз)
3.44 СНз н циклопропил н н СН(СНз)
3.45 СНз н н СНз н СН(СНз)
3.46 СНз н СНз Н н СН(СНз)
3.47 СНз н Н н н СН(СНз)
3.48 СН, о н н СН(СНз)
- 10 030062
3.49 СН3 о СН3 н СН(СНз)
3.5 СНз о циклопропил н СН(СНз)
3.51 СНз о РЬ н СН(СНз)
3.52 СНз н н о СН(СНз)
3.53 СНз н циклопропил О СН(СНз)
3.54 СНз н РЬ О СН(СНз)
3.55 СНз н СНз О СН(СНз)
3.56 СНз н н н н С(О)
3.57 РЬ н -СН2- н СН2
3.58 РЬ н СН2-СН2-СН2- н СН2
3.59 РЬ н -СН=СН- сн2- н СН2
3.6 РЬ н - сн2- сн-сн- н СН2
3.61 РЬ н -СНз- сн2- сн2- сн2- н сн2
3.62 РЬ н -сн=сн- сн2- сн2- н сн2
3.63 РЬ н - сн2-сн= СН - СН2- н сн2
3.64 РЬ н - сн2- сн2- сн=сн- н СН2
3.65 РЬ н н н н СН2
3.66 РЬ н РЬ н н СН2
3.67 РЬ н н циклопропил н сн2
3.68 РЬ н циклопропил н н СНз
3.69 РЬ н н СНз н СН2
3.7 РЬ н СНз Н н СН,
3.71 РЬ н Н н н сн2
3.72 РЬ О н н сн2
3.73 РЬ О СНз н СН2
3.74 РЬ о циклопропил н сн2
3.75 РЬ о РЬ. н сн2
3.76 РЬ н н о СНз
3.77 РЬ н циклопропил о СНз
3.78 РЬ н РЬ о сн2
3.79 РЬ н СНз о СН2
3.8 РЬ н -сн2- н СН(СНз)
3.81 РЬ н сн2-сн2-сн2- н СН(СНз)
3.82 РЬ н -сн=сн- сн2- н СН(СНз)
3.83 РЬ н - сн2- сн=сн- н СН(СНз)
3.84 РЬ н -сн2- сн2- сн2- сн2- н СН(СНз)
3.85 РЬ н -сн=сн- сн2- сн2- н СН(СНз)
3.86 РЬ н - сн2-сн=сн - сн2- н СН(СНз)
3.87 РЬ н - сн2- сн2- сн=сн- н СН(СНз)
3.88 РЬ н и РЬ н СН(СНз)
3.89 РЬ н РЬ н н СН(СНз)
3.9 РЬ н н циклопропил н СН(СНз)
3.91 РЬ н циклопропил н н СН(СНз)
3.92 РЬ н н СНз н СН(СНз)
3.93 РЬ н СНз Н н СН(СНз)
3.94 РЬ н Η Н н СН(СНз)
3.95 РЬ О н н СН(СНз)
3.96 РЬ о СНз н СН(СНз)
3.97 РЬ о циклопропил Н СН(СНз)
3.98 РЬ о РЬ н СН(СНз)
3.99 РЬ Н н О СН(СНз)
4.00 РЬ Н циклопропил О СН(СНз)
4.01 РЬ н РЬ о СН(СНз)
4.02 РЬ н СНз о СН(СНз)
4.03 РЬ н н Н Н дох
- 11 030062
Таблица 3
Ζ=Ο(Κ13Κ14)(Κ11Κ12)Ο(Κ3Κ5)ΝΚ1
Соединение К1 КЗ К5 С(К11К12) С(К13К14) С(К2К4)
5.00 н н н сн2 сн2 сн2
5.01 Ме н н сн2 сн2 сн2
5.02 Ас н н сн2 сн2 сн2
5.03 Вое н н сн2 сн2 сн2
5.04 РЬ н н сн2 сн2 сн2
5.05 Н н Ме сн2 сн2 сн2
5.06 Ме н Ме сн2 сн2 сн2
5.07 Ас н Ме сн2 сн2 сн2
5.08 Вое н Ме сн2 сн2 сн2
5.09 РН н Ме сн2 сн2 сн2
5.10 н н РЬ сн2 сн2 сн2
5.11 Ме н РЬ сн2 сн2 сн2
5.12 Ас н РЬ сн2 сн2 сн2
5.13 Вое н РЬ сн2 сн2 сн2
5.14 РЬ н РЬ сн2 сн2 сн2
Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы сами по себе как регуляторы роста растений или стимуляторы прорастания семян, но, как правило, их составляют в композиции для регуляции роста растений или стимуляции прорастания семян с использованием вспомогательных средств для составления, таких как носители, растворители и поверхностно-активные вещества (8РА). Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для регуляции роста растений, содержащую регулирующее рост растений соединение формулы (I) и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для регуляции роста растений, состоящую в основном из регулирующего рост растений соединения формулы (I) и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для регуляции роста растений, состоящую из регулирующего рост растений соединения формулы (I) и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для стимуляции прорастания семян, содержащую стимулирующее прорастание семян соединение формулы (I) и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для стимуляции прорастания семян, состоящую в основном из стимулирующего прорастание семян соединения формулы (I) и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для стимуляции прорастания семян, состоящую из стимулирующего прорастание семян соединения формулы (I) и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления. Композиция может быть представлена в форме концентратов, которые разводят перед применением, хотя также могут быть получены готовые к применению композиции. Конечное разведение обычно выполняют при помощи воды, но вместо воды или в дополнение к воде можно использовать, например, жидкие удобрения, микроэлементы, биологические организмы, масло или растворители.
Композиции, как правило, содержат от 0,1 до 99 вес.%, в частности от 0,1 до 95 вес.% соединений формулы (I) и от 1 до 99,9 вес.% вспомогательного средства для составления, которое предпочтительно включает от 0 до 25 вес.% поверхностно-активного вещества.
Композиции можно выбрать из ряда типов составов, многие из которых известны из Мапиа1 оп Эсус1ортсп( апб Изе о£ РАО ЗресШеабопз £от Р1ап1 Рго1ес1юп Ргобис1з. 51Н Ебйюп, 1999. Таковые включают распыляемые порошки (ΌΡ), растворимые порошки (8Р), растворимые в воде гранулы (80), диспергируемые в воде гранулы (АО), смачиваемые порошки (АР), гранулы (ОК) (с медленным или быстрым высвобождением), растворимые концентраты (8Ь), смешиваемые с маслом жидкости (ОЬ), жидкости, применяемые в ультранизком объеме (ИЬ), эмульгируемые концентраты (ЕС), диспергируемые концентраты (ΌΟ), эмульсии (как "масло в воде" (ЕА), так и "вода в масле" (ЕО)), микроэмульсии (МЕ), суспензионные концентраты (8С), аэрозоли, капсульные суспензии (С8) и составы для обработки семян. Выбранный тип состава в любом случае будет зависеть от конкретного предусматриваемого назначения и физических, химических и биологических свойств соединения формулы (I).
Распыляемые порошки (ЭР) можно получать путем смешивания соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями (например, природными глинами, каолином, пирофиллитом, бентонитом, оксидом алюминия, монтмориллонитом, кизельгуром, мелом, диатомовыми землями, фосфатами кальция, карбонатами кальция и магния, серой, известью, мукой, тальком и другими органическими и неорганическими твердыми носителями) и механического измельчения смеси до тонкодисперсного порошка.
Растворимые порошки (8Р) можно получать смешиванием соединения формулы (I) с одной или не- 12 030062
сколькими растворимыми в воде неорганическими солями (такими как бикарбонат натрия, карбонат натрия или сульфат магния) или с одним или несколькими растворимыми в воде органическими твердыми веществами (такими как полисахарид) и необязательно с одним или несколькими смачивающими средствами, одним или несколькими диспергирующими средствами или смесью указанных средств для улучшения диспергируемости/растворимости в воде. Смесь затем измельчают в тонкодисперсный порошок. Подобные композиции также можно гранулировать с образованием растворимых в воде гранул (8С).
Смачиваемые порошки (АР) можно получать смешиванием соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями или носителями, одним или несколькими смачивающими средствами и предпочтительно одним или несколькими диспергирующими средствами, а также необязательно с одним или несколькими суспендирующими средствами для облегчения дисперсии в жидкостях. Смесь затем измельчают в тонкодисперсный порошок. Подобные композиции также можно гранулировать с образованием диспергируемых в воде гранул (АС).
Гранулы (СК) могут быть образованы либо гранулированием смеси соединения формулы (I) и одного или нескольких порошковых твердых разбавителей или носителей, либо из предварительно образованных пустых гранул при помощи абсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в приемлемом средстве) пористым материалом гранулы (таким как пемза, аттапульгитовая глина, фуллерова земля, кизельгур, диатомовые земли или измельченные кукурузные початки) или при помощи адсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в приемлемом средстве) на материале твердого ядра (таком как песок, силикаты, минеральные карбонаты, сульфаты или фосфаты) и сушки, если необходимо. Средства, которые обычно используют для абсорбции или адсорбции, включают растворители (такие как алифатические и ароматические нефтяные растворители, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры) и средства, способствующие прилипанию (такие как поливинилацетаты, поливиниловые спирты, декстрины, сахара и растительные масла). В гранулах также могут содержаться одна или несколько других добавок (например, эмульгирующее средство, смачивающее средство или диспергирующее средство).
Диспергируемые концентраты (ОС) можно получать растворением соединения формулы (I) в воде или органическом растворителе, таком как кетон, спирт или гликолевый эфир. Эти растворы могут содержать поверхностно-активное средство (например, для улучшения разбавления водой или предотвращения кристаллизации в резервуаре опрыскивателя).
Эмульгируемые концентраты (ЕС) или эмульсии "масло-в-воде" (ЕА) можно получать растворением соединения формулы (I) в органическом растворителе (необязательно содержащем одно или несколько смачивающих средств, одно или несколько эмульгирующих средств или смесь указанных средств). Подходящие органические растворители для применения в ЕС включают ароматические углеводороды (такие как алкилбензолы или алкилнафталины, представленные для примера 80ЬУЕ§§0 100, §0ЬУЕ§§0 150 и §0ЬУЕ§§0 200; §0ЬУЕ§§0 представляет собой зарегистрированную торговую марку), кетоны (такие как циклогексанон или метилциклогексанон) и спирты (такие как бензиловый спирт, фурфуриловый спирт или бутанол), Ν-алкилпирролидоны (такие как Ν-метилпирролидон или Νоктилпирролидон), диметиламиды жирных кислот (такие как диметиламид С8-С10-жирной кислоты) и хлорированные углеводороды. Продукт ЕС может самопроизвольно эмульгироваться при добавлении в воду с образованием эмульсии с достаточной стабильностью, что позволяет использовать ее распылением с помощью соответствующего оборудования.
Получение ЕА включает получение соединения формулы (I) либо в виде жидкости (если оно не является жидкостью при комнатной температуре, его можно расплавить при умеренной температуре, обычно ниже 70°С), либо в растворе (путем растворения его в соответствующем растворителе), а затем эмульгирование полученной жидкости или раствора в воде, содержащей одно или несколько δΡΑ, при высоком сдвиговом усилии с получением эмульсии. Подходящие растворители для применения в ЕА включают растительные масла, хлорированные углеводороды (такие как хлорбензолы), ароматические растворители (такие как алкилбензолы или алкилнафталины) и другие соответствующие органические растворители, которые характеризуются низкой растворимостью в воде.
Микроэмульсии (МЕ) можно получать смешиванием воды со смесью одного или нескольких растворителей с одним или несколькими δΡΑ с самопроизвольным образованием термодинамически стабильного изотропного жидкого состава. Соединение формулы (I) присутствует изначально либо в воде, либо в смеси растворителя с δΡΆ. Растворители, подходящие для применения в МЕ, включают описанные выше для применения в ЕС или в ЕА. МЕ может быть системой или "масло-в-воде", или "вода-вмасле" (какая система присутствует, можно определить измерением удельной электрической проводимости) и может быть подходящей для смешивания растворимых в воде и растворимых в масле пестицидов в этом же составе. МЕ является подходящей для разведения в воде, при этом она либо остается в виде микроэмульсии, либо образует обычную эмульсию масло-в-воде.
Суспензионные концентраты ^С) могут содержать водные или неводные суспензии мелко измельченных нерастворимых твердых частиц соединения формулы (I). δС можно получать размалыванием на шаровой или бисерной мельнице твердого соединения формулы (I) в подходящей среде необязательно с одним или несколькими диспергирующими средствами с получением суспензии тонкодисперсных час- 13 030062
тиц соединения. В композицию можно включить одно или несколько смачивающих средств, а для снижения скорости, с которой оседают частицы, можно включить суспендирующее средство. В качестве альтернативы, соединение формулы (I) можно измельчить сухим и добавить в воду, содержащую средства, описанные выше в данном документе, с получением желаемого конечного продукта.
Аэрозольные составы содержат соединение формулы (I) и подходящий газ-вытеснитель (например, н-бутан). Соединение формулы (I) также можно растворить или диспергировать в подходящей среде (например, в воде или в смешивающейся с водой жидкости, такой как н-пропанол) с получением композиций для применения в не находящихся под давлением насосах для опрыскивания с ручным управлением.
Капсульные суспензии (С8) можно получить подобно получению составов ЕА, но с дополнительным этапом полимеризации с получением водной дисперсии капелек масла, в которой каждая капелька масла инкапсулируется полимерной оболочкой и содержит соединение формулы (I) и необязательно его носитель или разбавитель. Полимерную оболочку можно получить или при помощи реакции межфазной поликонденсации, либо при помощи методики коацервации. Композиции могут обеспечивать контролируемое высвобождение соединения формулы (I), и их можно применять для обработки семян. Для обеспечения медленного контролируемого высвобождения соединения, соединение формулы (I) также можно составить в виде биоразлагаемой полимерной матрицы.
Композиция может включать одну или несколько добавок для улучшения биологического действия композиции, например, путем улучшения смачивания, удержания на поверхностях или распределения по поверхностям; устойчивости к смыванию дождем с обработанных поверхностей; или поглощения или подвижности соединения формулы (I). Такие добавки включают поверхностно-активные вещества (8РА), добавки для опрыскивания на основе масел, например, определенных минеральных масел или природных растительных масел (таких как соевое и рапсовое масло), и их смеси с другими биоусиливающими вспомогательными средствами (ингредиентами, которые могут способствовать действию соединения формулы (I) или модифицировать его).
Смачивающие средства, диспергирующие средства и эмульгирующие средства могут представлять собой §РА катионного, анионного, амфотерного или неионогенного типа.
Подходящие 8РА катионного типа включают четвертичные аммонийные соединения (например, цетилтриметиламмония бромид), имидазолины и соли аминов.
Подходящие анионные 8РА включают соли щелочных металлов жирных кислот, соли алифатических моноэфиров серной кислоты (например, лаурилсульфат натрия), соли сульфонированных ароматических соединений (например, додецилбензолсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат кальция, бутилнафталин сульфонат и смеси диизопропил- и триизопропилнафталинсульфонатов натрия), сульфаты простых эфиров, сульфаты эфиров спиртов (например, лаурет-3-сульфат натрия), карбоксилаты простых эфиров (например, лаурет-3-карбоксилат натрия), сложные эфиры фосфорной кислоты (продукты реакции между одним или несколькими жирными спиртами и фосфорной кислотой (преимущественно сложные моноэфиры) или пентаоксидом фосфора (преимущественно сложные диэфиры), например, при реакции между лауриловым спиртом и тетрафосфорной кислотой; дополнительно эти продукты могут быть этоксилированы, сульфосукцинаматы, парафин- или олефинсульфонаты, таураты и лигносульфонаты.
Подходящие 8РА амфотерного типа включают бетаины, пропионаты и глицинаты.
Подходящие 8РА неионного типа включают продукты конденсации алкиленоксидов, таких, как этиленоксид, пропиленоксид, бутиленоксид или их смеси, с жирными спиртами (такими как олеиловый спирт или цетиловый спирт) или с алкилфенолами (такими как октилфенол, нонилфенол или октилкрезол); неполные эфиры, полученные из длинноцепочечных жирных кислот или ангидридов гекситола; продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом; блок-полимеры (содержащие этиленоксид и пропиленоксид); алканоламиды; сложные эфиры (например, жирной кислоты полиэтиленгликолевые сложные эфиры); аминоксиды (например, лаурилдиметиламина оксид) и лецитины.
Подходящие суспендирующие средства включают гидрофильные коллоиды (такие как полисахариды, поливинилпирролидон или карбоксиметилцеллюлоза натрия) и набухающие глины (такие как бентонит или аттапульгит).
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу регуляции роста растений в месте произрастания, предусматривающему внесение в место произрастания регулирующего рост растений количества композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение также предусматривает способ стимуляции прорастания семян, включающий применение к семенам или к месту произрастания, содержащему семена, стимулирующего прорастание семян количества композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Внесение обычно осуществляют путем распыления композиции, как правило, при помощи установленного на тракторе распылителя для больших территорий, но также можно применять другие способы, такие как опыление (для порошков), капельный полив или орошение. В качестве альтернативы, композицию можно применять нанесением на борозду или непосредственно на семена до посадки или во время нее.
Соединение формулы (I) или композицию по настоящему изобретению можно применять к растению, части растения, органу растения, материалу для размножения растения или к окружающему их уча- 14 030062
стку.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу обработки материала для размножения растений, включающему применение композиции по настоящему изобретению в количестве, эффективном для стимуляции прорастания и/или регуляции роста растений к материалу для размножения растений. Настоящее изобретение также относится к материалу для размножения растений, обработанному соединением формулы (I) или композицией по настоящему изобретению. Предпочтительно материалом для размножения растений является семя.
Выражение "материал для размножения растений" означает все генеративные части растения, такие как семена, которые можно применять для размножения последнего, и вегетативные материалы растения, такие как черенки и клубни. В частности, следует упомянуть семена, корни, плоды, клубни, луковицы и корневища.
Способы применения активных ингредиентов нанесением на растительный материал для размножения, особенно семена, известны в данной области техники и включают такие способы применения, как протравливание, нанесение покрытия, гранулирование и пропитывание материала для размножения. Обработку семян можно применять в любое время между сбором семян и высеванием семян или во время высевания. Семена также можно замачивать до или после обработки. Соединение формулы (I) необязательно можно применять в сочетании с покрытием или технологией для контролируемого высвобождения, вследствие чего соединение высвобождается постепенно.
Композицию по настоящему изобретению можно применять до появления всходов или после появления всходов. Соответственно, если композиция используется для регуляции роста культурных растений, она может быть применена до или после появления всходов, но предпочтительно после появления всходов сельскохозяйственной культуры. Если композиция используется для стимуляции прорастания семян, она может быть применена до появления всходов.
Дозы для применения соединений формулы (I) могут варьироваться в широких пределах и зависят от характера почвы, способа применения (до или после прорастания; протравливание семян, применение нанесением на борозду для семян, применение без обработки почвы и т.д.), культурного растения, преобладающих климатических условий и других факторов, определяемых способом применения, временем применения и целевой сельскохозяйственной культурой. Для нанесения на листья или орошения, соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением обычно применяют в количестве от 1 до 2000 г/га, в частности от 5 до 1000 г/га. Для обработки семян норма расхода, как правило, составляет 0,0005-150 г на 100 кг семян.
Растения, для которых может быть использована композиция в соответствии с настоящим изобретением, включают сельскохозяйственные культуры, такие как зерновые (например, пшеница, ячмень, рожь, овес); свекла (например, сахарная свекла или кормовая свекла); плодовые (например, семечковые, косточковые или ягодные, такие как яблони, груши, сливы, персики, миндаль, вишни, клубника, малина или ежевика); бобовые растения (например, бобы, чечевица, горох или соя); масличные растения (например, рапс, горчица, мак, оливы, подсолнечник, кокосовая пальма, клещевина, бобы какао или арахис); огурцовые растения (например, кабачки, огурцы или дыни); волокнистые растения (например, хлопчатник, лен, конопля или джут); цитрусовые (например, апельсины, лимоны, грейпфрут или мандарины); овощные культуры (например, шпинат, латук, спаржа, капусте, морковь, лук, томаты, картофель, тыквенные или паприка); лавровые (например, авокадо, коричное дерево или камфарное дерево); маис; рис; табак; орехи; кофе; сахарный тростник; чай; виноград; хмель; дуриан; банан; каучуконосные растения; газонные или декоративные (например, цветы, кустарники, широколиственные деревья или вечнозеленые, такие как хвойные). Данный перечень не является каким-либо ограничением.
Настоящее изобретение также может быть использовано для регуляции роста или для стимуляции прорастания семян растений, не являющихся сельскохозяйственными культурами, например, для облегчения контроля сорных растений путем синхронизации прорастания.
Следует понимать, что сельскохозяйственные культуры также включают те культуры, которые были изменены при помощи традиционных способов селекции или при помощи генной инженерии. Например, настоящее изобретение можно применять по отношению к сельскохозяйственным культурам, которым была придана толерантность к гербицидам или классам гербицидов (например, ингибиторам ЛБ8, С8, ЕР8Р8, РРО, АССазы и ΗΡΡΌ). Примером сельскохозяйственной культуры, которой при помощи традиционных способов селекции придали толерантность к имидазолинонам, например имазамоксу, является капуста полевая С4еагПе1й® (канола). Примерами сельскохозяйственных культур, которым при помощи способов генной инженерии придали толерантность к гербицидам, являются, например, толерантные к глифосату и глюфосинату сорта маиса, коммерчески доступные под товарными знаками КоипйирКеайу® и ЫЪейуЬшк®. Способы придания культурным растениям толерантности к ΗΡΡΌингибиторам известны, например, из АО 0246387, например, культурное растение является трансгенным по отношению к полинуклеотиду, содержащему последовательность ДНК, которая кодирует фермент ΗΡΡΌ, устойчивый к ΗΡΡΌ-ингибитору, происходящий из бактерии, в частности из Рзеийотопаз йиогезеепз или 8Не\\апе11а еоЫеШапа, или из растения, в частности, происходит из однодольного растения или,
- 15 030062
еще более конкретно, из ячменя, маиса, пшеницы, риса, видов ВгасЫапа, СйеисЫик, Ьо1шш, ЕсЧиеа. Зе1апа, Е1еи81пе, Зотдйит или Ауеиа.
Сельскохозяйственные культуры также следует понимать как такие, которым была придана устойчивость к вредным насекомым при помощи способов генной инженерии, например, маис Βΐ (устойчивый к мотыльку кукурузному), хлопчатник Βΐ (устойчивый к долгоносику хлопковому), а также картофель Βΐ (устойчивый к колорадскому жуку). Примерами маиса Βΐ являются гибриды маиса Βΐ 176 ΝΚ® (ЗупдеШа Зеебк). Токсин Βΐ представляет собой белок, который в природе продуцируется почвенной бактерией Βас^11иδ 11шппд1еп515. Примеры токсинов или трансгенных растений, способных синтезировать такие токсины, описаны в ЕР-А-451878, ЕР-А-374753, νθ 93/07278, νθ 95/34656, νθ 03/052073 и ЕР-А-427529. Примерами трансгенных растений, содержащих один или несколько генов, кодирующих устойчивость к инсектицидам и экспрессирующих один или несколько токсинов, являются КиоскОЫ® (маис), У1е1б Оагб® (маис), Νιιί.ΌΤΙΝ33Β® (хлопчатник), Βо11да^б® (хлопчатник), №\\ТеаГ® (виды картофеля), Ν;-ιШгеОагб® и Рго1е\с1а®. Растительные культуры или их семенной материал могут быть устойчивыми к гербицидам и в то же время устойчивыми к поеданию насекомыми (трансгенные объекты с "пакетированными генами"). Например, семя может обладать способностью экспрессировать инсектицидный белок Сгу3, в то же время будучи толерантным к глифосату.
Сельскохозяйственные культуры также следует понимать, как культуры, которые получены традиционными способами селекции или генной инженерии и обладают так называемыми привнесенными признаками (например, улучшенной стабильностью при хранении, более высокой питательной ценностью и улучшенным вкусом).
Соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять в комбинации с другими активными ингредиентами или продуктами для применения в сельском хозяйстве, в том числе инсектицидами, фунгицидами, гербицидами, регуляторами роста растений, повышающими урожайность соединениями, питательными веществами и биологическими средствами. Примеры подходящих компонентов смешивания можно найти в Рекбшбе Маииа1, 15'1 ебйюп (опубликованном Βτίίίδ! Сгор РгоЮсйоп Соиисй). Такие смеси можно применять к растению, материалу для размножения растения или к месту произрастания растения как одновременно (например, как предварительно составленную смесь или баковую смесь), так и последовательно в приемлемые сроки. Совместное применение пестицидов в соответствии с настоящим изобретением обладает дополнительным преимуществом, которое заключается в минимизации затрачиваемого фермером времени на применение продуктов к сельскохозяйственным культурам.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью следующих способов. Схема 1
(IV)
Ζ = ΝΚ1, С{КЗК5)Г4К1, С (ΚΙ 1К.12) С(КЗК5)МК1 ,С (К1 ЗК14)С(К11К12)С(КЗК5) ΝΚ1
(V)
О
Ли
(VI)
Ζ = ΝΗ, Ο(Κ3Ε5)ΝΗ, С (К11К12) С(КЗК5)14Н,С (ΚΙ ЗК14)С(К11К12)С(КЗК5) ΝΗ
Соединения формулы (IV), где КГ представляет собой алкильные производные, могут быть получены из соединения формулы (V) алкилированием путем реакции амина с алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, бензилгалогенид, необязательно в присутствии основания, такого как гидрид натрия.
Соединения формулы (IV), где К1 представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, могут быть получены из соединения формулы (V) путем реакции амида с ароматическим или гетероароматическим соединением формулы АгХ, причем X является галогеном, в присутствии основания, такого как фосфат калия, и пригодного катализатора, часто соли меди (I), и лиганда, такого как диметилэтан-1,2-диамин.
Соединения формулы (IV), где К1 представляет собой карбонильное производное, могут быть получены из соединения формулы (V) путем ацилирования с соединением формулы (VI), где и представляет собой ОН, в присутствии реагента сочетания, такого как ОСС (Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид), ЕОС (1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимид гидрохлорид) или ВОР-С1 (бис-(2-оксо-3оксазолидинил)фосфонатхлорид), в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, 4(диметиламино)пиридин или диизопропилэтиламин, и необязательно в присутствии нуклеофильного катализатора, такого как гидроксибензотриазол. По выбору, если и представляет собой С1 или ОС(О)ЦС6-алкокси, реакция ацилирования может быть выполнена в щелочных условиях (например, в присутствии пиридина, триэтиламина, 4-(диметиламино)пиридина или диизопропилэтиламина), необязательно в присутствии нуклеофильного катализатора. В качестве альтернативы, реакция может быть проведена в двухфазной системе, включающей органический растворитель, предпочтительно этилацетат, и водный
- 16 030062
растворитель, предпочтительно раствор бикарбоната натрия. Необязательно, если и представляет собой С1-Сб-алкокси, амид может быть получен нагреванием сложного эфира, аналогичного соединению формулы (VI), и амида (V) вместе. К может представлять собой алкил или алкоксигруппу.
Соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (IV) реакцией с производным сложного эфира муравьиной кислоты, таким, как этилформиат, если К8 представляет собой водород, в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития или бис-(триметилсилил)амид лития. В качестве альтернативы, соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (III) путем гидролиза с кислотой, такой, как хлороводород. Соединения формулы (III), если К8 представляет собой водород, могут быть получены из соединений формулы (IV) реакцией с реагентом Бредерека (трет-бутокси-бис-(диметиламино)метан), где К представляет собой метил или аналог метила.
Кроме того, соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (IV) реакцией с производным активированной кислоты, например, сложным эфиром или галогенангидридом кислоты, таким, как хлорангидрид бензойной кислоты или метилацетат, в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития или бис-(триметилсилил)амид лития.
Кроме того, соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (IV) реакцией с производным альдегида, таким, как формальдегид в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития или бис-(триметилсилил)амид лития, с последующим окислением полученного спирта способами, известными специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (II) путем нуклеофильного замещения производного 5Н-фуранона, содержащего уходящую группу (ЬС), при этом ЬС представляет собой уходящую группу, такую как бром или хлор, в присутствии основания, такого, как, например, трет-бутилат калия или триэтиламин, в присутствии краун-эфира, такого как 18-краун-6, или без него.
Кроме того, соединения формулы (Ш) могут быть получены из соединения формулы (БЬ), где К1 представляет собой защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, путем удаления защиты с ис- 17 030062
пользованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота или хлороводород, или кислоты Льюиса, такой как хлорид магния.
Соединения формулы (1с), где К.1 представляет собой алкильную группу, могут быть получены из соединений формулы (1а) реакцией с алкилирующим агентом формулы К1Х, где X представляет собой уходящую группу, такую как галоген, тозил или мезил, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или оксид серебра. Соединения формулы (1с), где К1 представляет собой алкилкарбонильную или алкоксикарбонильную группу, могут быть получены из соединений формулы (1а) реакцией с соответствующим хлорангидридом кислоты формулы К1С1 или соответствующим ангидридом формулы К12О, в присутствии основания, такого как основание Хюнига, триэтиламина или карбоната натрия, необязательно в присутствии нуклеофильного катализатора, такого как диметиламинопиридин.
Соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (IV) реакцией с производным сложного эфира муравьиной кислоты, таким, как этилформиат, если К8 представляет собой водород, в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития или бис-(триметилсилил)амид лития, путем нуклеофильного замещения ίη δίΐιι производного 5Н-фуранона, содержащего уходящую группу (ЬС), при этом ЬС представляет собой уходящую группу, такую как бром или хлор. Эту реакцию обычно проводят при температуре в интервале от -78 до 0°С.
Схема 7
Соединения формулы (Щ), где каждый Х1, Х2 и Х3 независимо представляет собой ОН, ОАс или образуют двойную связь, можно получить из соединений формулы (I) реакцией с окислителем, таким, как диоксид селена или тетроксид осмия, в присутствии дополнительного окислителя, такого как Νметилморфолин-Ы-оксид, или без него. Соединения формулы (Щ), где каждый Х1, Х2 и Х3 независимо представляет собой ОАс, можно получить из соединений формулы (Щ), где каждый Х1, Х2 и Х3 независимо представляет собой ОН, путем ацилирования с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом в присутствии органического основания, такого как пиридин или триэтиламин, и в присутствии нуклеофильного катализатора, такого как диметиламинопиридин, или без него.
- 18 030062
Примеры
Для анализа соединений применяли следующие способы ВЭЖХ-МС.
Способ А. Спектры регистрировали на δφΌ Ма55 8рсс1готс1сг от Аа1ег5 (одиночный квадрупольный масс-спектрометр), оснащенный источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, капиллярность: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, экстрактор: 2,00 В, температура источника: 150°С, температура десольватации: 250°С, газовый поток конуса: 0 л/ч, газовый поток десольватации: 650 л/ч, диапазон массы: 100-900 Да) и Асцийу ИРЬС от Аа1сг5 (двойной насос, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице, дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице, колонка: РЬеиотеиех Оет1т С18, 3 мкм, 30x2 мм, температура: 60°С, скорость потока 0,85 мл/мин; интервал длин волн ΌΑΌ (нм): 210-500); градиент растворителя: А=Н2О + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В=ацетонитрил + 0,05% НСООН; градиент: 0 мин 0% В; 0-1,2 мин 100% В; 1,2-1,50 мин 100% В.
Способ В. Спектры регистрировали на δφΌ Ма55 8рес1готе1ег от Аа1ег5 (одиночный квадрупольный масс-спектрометр), оснащенный источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, капиллярность: 3,00 кВ, конус: 45,00 В, экстрактор: 2,00 В, температура источника: 150°С, температура десольватации: 250°С, газовый поток конуса: 0 л/ч, газовый поток десольватации: 650 л/ч, диапазон массы: 100-900 Да) и Асцийу ИРЬС от Аа1ег5 (двойной насос, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице, дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице, колонка: Аа1ег5 ИРЬС Н88 Т3, 1,8 мкм, 30x2,1 мм; температура: 60°С, скорость потока 0,85 мл/мин; интервал длин волн ΌΑΌ (нм): 210500); градиент растворителя: А=Н2О + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В=ацетонитрил + 0,05% НСООН; градиент: 0 мин 10% В; 0-1,2 мин 100% В; 1,2-1,50 мин 100% В.
Способ С. Спектры регистрировали на δφΌ Ма55 8рес1готе1ег от Аа1ег5 (одиночный квадрупольный масс-спектрометр), оснащенный источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, капиллярность: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, экстрактор: 2,00 В, температура источника: 150°С, температура десольватации: 250°С, газовый поток конуса: 0 л/ч, газовый поток десольватации: 650 л/ч, диапазон массы: 100-900 Да) и Асцийу ИРЬС от Аа1ег5 (двойной насос, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице, дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице, колонка: Аа1ег5 ИРЬС Н88 Т3, 1,8 мкм, 30x2,1 мм; температура: 60°С, скорость потока 0,85 мл/мин; интервал длин волн ΌΑΌ (нм): 210500); градиент растворителя: А=Н2О + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В=ацетонитрил + 0,05% НСООН; градиент: 0 мин 10% В; 0-1,2 мин 100% В; 1,2-1,50 мин 100% В.
Способ Ό. Спектры регистрировали на Ζφ Ма55 8рес1готе1ег от Аа1ег5 (одиночном квадрупольном масс-спектрометре), оснащенном источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, капиллярность: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, экстрактор: 2,00 В, температура источника: 100°С, температура десольватации: 250°С, газовый поток конуса: 50 л/ч, газовый поток десольватации: 400 л/ч, диапазон массы: 100-900 Да) и Ассщйу ИРЬС фирмы Аа1ег5 (дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: Аа1ег5 ИРЬС Н88 Т3, 1,8 мкм, 30x2,1 мм; температура: 60°С, скорость потока 0,85 мл/мин; интервал длин волн ΌΑΌ (нм): 210-500) градиент растворителя: А=Н2О + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В=ацетонитрил + 0,05% НСООН) градиент: 0 мин 10% В; 0-1,2 мин 100% В; 1,2-1,50 мин 100% В.
По всему разделу используются следующие аббревиатуры: 5=синглет; Ь5=широкий синглет; б=дуплет; 6б=двойной дуплет; б1=двойной триплет; 1=триплет. й=тройной триплет, с|=квартет. т=мультиплет; Ме=метил; Е1=этил; Рг=пропил; Ви=бутил; т.п.=точка плавления; КТ=время удержания, М+Н4+=молекулярный катион (т.е. измеренная молекулярная масса).
Пример 1.
трет-Бутил 2-оксо-3,3а,4,6а-тетрагидроциклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилат ΙΥ-1
К раствору 3,3а,4,6а-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]пиррол-2-она (340 мг, 2,76 ммоль, как приготовлено в 1. Огд. Сйет. 1988, 53, 4006-4014) в СН2С12 (27 мл) добавляли ди-трет-бутилбутилдикарбонат (1,9 мл, 8,28 ммоль), Εΐ3Ν (1,16 мл, 8,28 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (34 мг, 0,27 ммоль). Раствор перемешивали в течение 5 ч. Затем его выливали в воду и экстрагировали, используя СН2С12. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили, концентрировали и сырой остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2% МеОН в СН2С12) с получением целевого соединения в виде желтого масла (502 мг, 89%);
- 19 030062
'ΐ I ЯМР (400 МГц, СЭС13) 5,51 (2Н, т), 5,00 (1Н, ά), 3.9 (1Н, т), 3,78 (1Н, άά), 3,70 (1Н, т), 2,29 (1Н, άά), 2,22 (1Н, т), 1,51 (9Н, к).
Сходную процедуру использовали для приготовления следующих соединений:
трет-бутил 2-оксо-5-фенилпирролидин-1-карбоксилат 1У-2 был получен из 5-фенилпирролидин-2она; ЖХ-МС (способ Ό): 0,94 мин; Е8+ 325 (\1-\1еС\-\а');
трет-бутил 2-оксо-5-фенилпиперидин-1-карбоксилат 1У-3 был получен из 6-фенилпиперидин-2-она;
ЖХ-МС (способ Ό): 0,98 мин; Е8+ 339 (\Г\1еС\-\а');
трет-бутил 2-оксо-5-метилпиперидин-1-карбоксилат 1У-4 был получен из 6-метилпиперидин-2-она;
ЖХ-МС (способ Ό): 0,86 мин, Е8+ 236 (М+Ыа+);
трет-бутил-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-4,6а-дигидро-3аН-циклопента[Ъ]пиррол-1карбоксилат ΙΙΙ-1
К раствору трет-бутил 2-оксо-3,3а,4,6а-тетрагидроциклопента[Ъ]пиррол-1-карбоксилата ГУ-1 (500 мг, 2,23 ммоль) в толуоле (11 мл) добавляли трет-бутокси-бис-(диметиламино)метан (1,39 мл, 6,71 ммоль). Раствор нагревали в течение 2 ч при 110°С. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл), разбавляли этилацетатом (20 мл) и экстрагировали 3 раза. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили, концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии (5% МеОН в СН2С12) с получением целевого соединения в виде коричневого твердого вещества (367 мг, 58%);
'Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) 7,12 (1Н, к), 5,99 (1Н, т), 5,85 (1Н, т), 4,91 (1Н, ά), 3,70 (1Н, т), 3,03 (6Н, к), 2,79 (1Н, т), 2,40 (1Н, άά), 1,54 (9Н, к);
ЖХ-МС (способ А): 0,83 мин; Е8+ 279 (М+Н+).
Сходную процедуру использовали для приготовления следующих соединений:
трет-бутил (3Ζ)-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-4,5,6,6а-теΊрагцдро-3аН-циклопента[Ъ]пиррол-1карбоксилат ΙΙΙ-2 получали из трет-бутил 2-оксо-3,3а,4,5,6,6а-гексагидроциклопента[Ъ]пиррол-1карбоксилата (КеГ 1оигиа1 οί (Не СНеписа1 8ос1е1у, Регкш ТгапкасНопк 1, (7), 706-710; 2001);
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) 7,10 (1Н, к), 4,31 (1Н, т), 3,42 (1Н, т), 3,04 (6Н, к), 1,89 (3Н, т), 1,58 (3Н, т), 1,53 (9Н, к); ЖХ-МС (способ А): 0,86 мин; Е8+ 583 (2М+Ыа+);
3-(диметиламинометилен)-1-фенилпирролидин-2-он ΙΙΙ-3 из 1-фенилпирролидин-2-она (имеется в продаже);
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) 7,69 (2Н, ά), 7,33 (2Н, ΐ), 7,08 (2Н, т), 3,75 (2Н, άά), 3,05 (2Н, т), 3,01 (6Н, к); ЖХ-МС (способ С): 0,67 мин, Е8+ 465 (2М+Ыа+);
3-(диметиламинометилен)-5-метил-1-фенилпирролидин-2-он ΙΙΙ-4 из 5-метил-1-фенилпирролидин2-она (как описано в публикации Огд. Ьей. 2007, 9, 5477-5480);
'II ЯМР (400 МГц, СОСЪ) 7,52 (2Н, т), 7,40 (2Н, т), 7,10 (1Н, т), 4,31 (1Н, т), 3,01 (6Н, к), 2,65 (1Н, т), 1,24 (3Н, ά); ЖХ-МС (способ С): 0,70 мин, Е8+ 493 (2М+Ыа+);
3-(диметиламинометилен)-1-фенилпиперидин-2-он ΙΙΙ-5 из 1-фенилпиперидин-2-они (получено, как в ТейаЬеФоп Ьей. 2011, 52, 1169-1172);
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) 7,49 (1Н, к), 7,38-7,25 (4Н, т), 7,17 (1Н, ΐ), 3,64 (2Н, т), 3,01 (6Н, к), 2,79 (2Н, т), 1,95 (2Н, т); ЖХ-МС (способ В): 0,70 мин; Е8+ 204 (М-ЫМе2+ОН+Н+);
трет-бутил (3Е)-3-(диметиламинометилен)-2-оксопирролидин-1-карбоксилат ΙΙΙ-6 получали из 1Вос-пирролидин-2-она (имеется в продаже);
'II ЯМР (400 МГц, СОСЪ) 7,10 (1Н, к), 3,82 (2Н, ΐ), 3,01 (6Н, к), 2,88 (2Н, ΐ), 1,52 (9Н, к); ЖХ-МС (способ С): 0,77 мин; Е8- 212 (М-ЫМе2+ОН, гидролиз на двуокиси кремния во время ЖХ);
трет-бутил (3Е)-3-(диметиламинометилен)-2-оксопиперидин-1-карбоксилат ΙΙΙ-7 получали из 1-Воспиперидин-2-она (имеется в продаже);
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) 7,51 (1Н, к), 3,62 (2Н, ΐ), 3,01 (6Н, к), 2,63 (2Н, т), 1,79 (2Н, т), 1,52 (9Н, к); ЖХ-МС (способ С): 0,85 мин; Е8- 226 (М-ЫМе2+ОН, гидролиз на двуокиси кремния во время ЖХ);
трет-бутил (3Е)-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-5-фенилпирролидин-1-карбоксилат ΙΙΙ-8 получали из соединения РУ-2; ЖХ-МС (способ Ό): 0,91 мин; Е8+ 312 (М+Ыа+);
трет-бутил (3Е)-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-5-фенилпирролидин-1-карбоксилат ΙΙΙ-9 получали из соединения Ιν-3; ЖХ-МС (способ Ό): 1,02 мин; Е8+ 326 (М+Ыа+);
трет-бутил (3Е)-3-(диметиламинометилен)-2-оксоазепан-1-карбоксилат ΙΙΙ-10 получали из третбутил 2-оксоазепан-1-карбоксилата (имеется в продаже); ЖХ-МС (способ Ό): 0,81 мин; Е8- 240 (МЫМе2+ОН, гидролиз во время ЖХ). трет-бутил (3Е)-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-6- 20 030062
метилпиперидин-1-карбоксилат ΙΙΙ-11 получали из соединения 1У-4; ЖХ-МС (способ Ό): 090 мин; Е8240 (М-№Ме2+ОН, гидролиз во время ЖХ).
трет-Бутил-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-4,6а-дигидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилат ΙΙ-1
Раствор трет-бутил-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-4,6а-дигидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-1карбоксилата ΙΙΙ-1 (120 мг, 0,43 ммоль) в диоксане (9 мл) перемешивали с соляной кислотой (2 М, 0,86 мл, 1,72 ммоль) в течение 15 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили, концентрировали с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (101 мг, 93%);
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) 9,92 (1Н, ά) 7,05 (1Н, ά), 6,91 (1Н, т), 5,71 (1Н, т), 5,07 (1Н, ά), 3,46 (1Н, άί), 2,87 (1Н, άά), 2,31 (1Н, т), 1,55 (9Н, 5);
ЖХ-МС (способ А): 0,79 мин; Е8- 250 (М-Н+).
Сходную процедуру применяли к следующим соединениям:
трет-бутил 3-(гидроксиметилен)-2-оксо-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-1карбоксилат ΙΙ-2 получали из трет-бутил 3-(диметиламинометилен)-2-оксо-4,5,6,6а-тетрагидро-3аНциклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилата ΙΙΙ-2;
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) 9,85 (1Н, ά), 6,99 (1Н, Ьг5), 4,46 (1Н, άί), 3,21 (1Н, ί), 2,98 (1Н, ά), 1,86 (4Н, т), 1,60 (1Н, т), 1,55 (9Н, 5); ЖХ-МС (способ А): 0,80 мин; Е8- 252 (М-Н+);
(3Е)-3-(гидроксиметилен)-1-фенилпирролидин-2-он ΙΙ-3 получали из (3Е)-3(диметиламинометилен)-1-фенилпирролидин-2-она ΙΙΙ-3; ЖХ-МС (способ А): 0,80 мин; Е8- 188 (М-Н+);
(3Е)-3-(гидроксиметилен)-5-метил-1-фенилпирролидин-2-он ΙΙ-4 получали из (3Е)-3(диметиламинометилен)-5-метил-1-фенилпирролидин-2-она ΙΙΙ-4; ЖХ-МС (способ А): 0,73 мин; Е8- 202 (М-Н+);
(3Е)-3-(гидроксиметилен)-1-фенилпиперидин-2-он ΙΙ-5 получали из (3Е)-3-(диметиламинометилен)1-фенилпиперидин-2-она ΙΙΙ-5; ЖХ-МС (способ В): 0,90 мин; Е8- 202 (М-Н+);
трет-бутил (3Е)-3-(гидроксиметилен)-2-оксопирролидин-1-карбоксилат ΙΙ-8 получали из трет-бутил 3-(диметиламинометилен)-2-оксопирролидин-1-карбоксилата ΙΙΙ-6; ЖХ-МС (способ С): 0,71 мин; Е8- 212 (М-Н+);
трет-бутил (3Е)-3-(гидроксиметилен)-2-оксопиперидин-1-карбоксилат ΙΙ-9 получали из трет-бутил 3-(диметиламинометилен)-2-оксопиперидин-1-карбоксилата ΙΙΙ-7 во время очистки на силикагеле:
'II ЯМР (400 МГц, СПС'Е) 13,18 (1Н, Ьг5), 7,10 (1Н, 5), 3,62 (2Н, ί), 2,31 (2Н, т), 1,75 (2Н, т), 1,52 (9Н, 5); ЖХ-МС (способ С): 0,85 мин; Е8- 226 (М-Н+);
трет-бутил (32)-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-5-фенилпирролидин-1-карбоксилат ΙΙ-10 получали из соединения ΙΙΙ-8; ЖХ-МС (способ Ό): 0,91 мин, Е8+ 312 (М+Ыа+);
трет-бутил 3-(гидроксиметилен)-2-оксо-6-фенилпиперидин-1-карбоксилат ΙΙ-12 получали из соединения ΙΙΙ-9; ЖХ-МС (способ ϋ): 1,02 мин, Е8+ 326 (М+Ыа+);
трет-бутил (3Е)-3-(гидроксиметилен)-2-оксоазепан-1-карбоксилат Н-13 получали из соединения ΙΙΙ10; ЖХ-МС (способ ϋ): 0,87 мин; Е8- 240 (М+Н+);
трет-бутил 3-(гидроксиметилен)-2-оксо-6-фенилпиперидин-1-карбоксилат ΙΙ-14 получали из соединения ΙΙΙ-11; ЖХ-МС (способ ϋ): 0,90 мин; Е8- 240 (М-Н+).
трет-Бутил (32)-3-(гидроксиметилен)-5-метил-2-оксопирролидин-1-карбоксилат ΙΙ-6
трет-Бутил (32)-3-(гидроксиметилен)-5-метил-2-оксопирролидин-1-карбоксилат (как получено в публикации АО 2007098826) (100 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (1 мл) охлаждали до -78°С и добавляли бис- 21 030062
(триметилсилил)амид калия (0,5 М в толуоле, 1,51 мл). Через 1 ч добавляли этилформиат (0,081 мл, 1,0 ммоль). Раствору дали согреться до 0°С и добавили 1Ν НС1. Раствор экстрагировали этилацетатом, промывали соляным раствором, сушили и концентрировали с получением целевого соединения в виде бесцветного масла, которое использовали без очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (способ А) 0,73 мин; Е8- 226 (М-Н+).
Сходную процедуру использовали для приготовления следующих соединений: (3Е)-3(гидроксиметилен)-1-метилпирролидин-2,5-дион ΙΙ-7 получали из 1-метилпирролидин-2,5-диона (имеется в продаже), используя бис-(триметилсилил)амид лития в качестве основания; ЖХ-МС (способ Ό) 0,17 мин; Е8- 140 (М-Н+).
трет-Бутил-(3Е)-3-[[4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-2-оксо-4,6а-дигидро-3аНциклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилат 1Ь-1
Способ А.
К раствору трет-бутил-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-4,6а-дигидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-1карбоксилата ΙΙ-1 (100 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С добавляли трет-бутилат калия (69 мг, 0,59 ммоль) и 2-бром-4-метил-2Н-фуран-5-он (получено согласно ЮНюоп & а11, БС.8. Регкш I, 1981, 17341743, 109 мг, 0,969 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 ч. Раствор выливали в воду, разбавляли, используя СН2С12, и экстрагировали 3 раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (циклогексан/этилацетат 2/1, затем 1/1) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (28 мг, 20%);
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) 7,40 (1Н, б), 6,91 (1Н, б), 6,14 (1Н, б), 5,90 (2Н, т), 5,01 (1Н, б), 3,50 (1Н, т), 2,71 (1Н, т), 2,46 (1Н, т), 2,02 (3Н, 5), 1,55 (9Н, 5);
ЖХ-МС (способ А): 0,90 мин, Е8+ 370 (М+№+).
Сходную процедуру применяли к следующим соединениям:
трет-бутил (3Е)-5-метил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксопирролидин-1карбоксилат 1Ь-6 получали из трет-бутил 3-(гидроксиметилен)-5-метил-2-оксопирролидин-1карбоксилата ΙΙ-6;
'II ЯМР (400 МГц, СПС13) 7,43 (1Н, т), 6,92 (1Н, т), 6,13 (1Н, т), 4,25 (1Н, т), 2,79 (2Н, т), 2,31 (1Н, т), 2,27 (1Н, т), 2,01 (3Н, 5), 1,54 (9Н, 5), 1,30 (3Н, т); ЖХ-МС (способ А) 0,86 мин; Е8+ 669 (2М+№+);
(3Е)-1-Метил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]пирролидин-2,5-дион Ι-7 получали из 3-(гидроксиметилен)-1-метилпирролидин-2,5-диона ΙΙ-7 (100 мг, 0,71 ммоль);
'Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) 7,51 (1Н, 5), 6,94 (1Н, 5), 6,18 (1Н, 5), 3,24 (2Н, 5), 3,04 (3Н, 5), 2,03 (3Н, 5);
ЖХ-МС (способ В) 0,56 мин; Е8+ 260 (М+№+);
(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1-фенилпирролидин-2-он Ι-3 получали из 3(гидроксиметилен)-1-фенилпирролидин-2-она ΙΙ-3;
'Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) 7,701 (2Н, б), 7,38 (3Н, т), 7,15 (1Н, ΐ), 6,94 (1Н, 5), 6,15 (1Н, 5), 3,90 (2Н, т), 2,82 (2Н, т), 2,03 (3Н, 5); ЖХ-МС (способ В) 0,88 мин; Е8+ 286 (М+№+);
(3Е)-5-метил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1-фенилпирролидин-2-он 1-4 получали из 3-(гидроксиметилен)-5-метил-1-фенилпирролидин-2-она ΙΙ-4;
'Н ЯМР (400 МГц, СБСк) 7,47 (5Н, т), 7,21 (3Н, ΐ), 6,94 (1Н, 5), 6,15 (1Н, 5), 4,40 (1Н, т), 3,08 (1Н, т), 2,45 (1Н, т), 2,03 (3Н, 5), 1,24 (3Н, б); ЖХ-МС (способ С) 0,94 мин; Е8+ 300 (М+Н+);
(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1-фенилпиперидин-2-он Ι-5 получали из 3(гидроксиметилен)-1-фенилпиперидин-2-она ΙΙ-5;
'Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) 7,51 (1Н, 5), 7,37 (2Н, т), 7,25 (3Н, т), 6,89 (1Н, 5), 6,15 (1Н, 5), 3,71 (2Н, т), 2,57 (2Н, т), 2,03 (5Н, т); ЖХ-МС (способ С) 0,89 мин; Е8+ 300 (М+Н+);
трет-бутил (3Е)-3- [(4-метил-5 -оксо -2Н-фуран-2-ил)оксиметилен] -2 -оксоазепан-1 -карбоксилат Ι-ЮЬ получали из трет-бутил (3Е)-3-(гидроксиметилен)-2-оксопиперидин-1-карбоксилата ΙΙ-13. ЖХ-МС (способ Ό) 0,98 мин; Е8+ 401 (\1-\1еС\-\а');
трет-бутил (3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-6-метилпиперидин-1- 22 030062
карбоксилат Ы1Ь получали из трет-бутил (3Е)-3-(гидроксиметилен)-2-оксопиперидин-1-карбоксилата 11-14; ЖХ-МС (способ Ό) 0,97 мин; Е8+ 360 (М+Ыа+);
трет-бутил (3Е)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,6а-дигидро-3аНциклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилат БЬ-19 получали из П-1 и 5-хлор-3,4-диметил-2(5Н)-фуранона (как получено в ТеПаЪебгоп 1978, 34(13), 1935-42) путем использования 1,2-диметоксиэтана в качестве растворителя; ЖХ-МС (способ Ό) 1,00 мин; Е§+ 262 (М-Вос+Н+);
трет-бутил (3Е)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,5,6,6а-тетрагидро3аН-циклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилат БЬ-21 получали из П-2 и 5-хлор-3,4-диметил-2(5Н)-фуранона (как получено в ТеПаЪебгоп 1978, 34(13), 1935-42) путем использования 1,2-диметоксиэтана в качестве растворителя; ЖХ-МС (способ Ό) 1,03 мин; Е§+ (масса не обнаружена);
трет-бутил (3Е)-3-[(4-метокси-3-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,6а-дигидро3аН-циклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилат ГЬ-18 получали из П-1 и 5-хлор-4-метокси-3-метил-2(5Н)фуранона (как получено в ТеПакебгоп 1978, 34(13), 1935-42), используя 5-гидрокси-4-метокси-3-метил2(5Н)-фуранон в качестве исходного материала (СапаШап 1оигпа1 о£ СЬеткПу 1986, 64(1), 104-9), с помощью 1,2-диметоксиэтана в качестве растворителя; ЖХ-МС (способ Ό) 0,98 мин; Е§+ 278 (М-Вос+Н+);
трет-бутил (3Е)-3-[(4-метокси-3-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]2-оксо-4,5,6,6атетрагидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилат Ш-20 получали из П-2 и 5-хлор-4-метокси-3-метил2(5Н)-фуранона (как получено в ТеПаЪебгоп 1978, 34(13), 1935-42), используя 5-гидрокси-4-метокси-3метил-2(5Н)-фуранон в качестве исходного материала (СаиаШап 1оигпа1 о£ СЬеш151гу 1986, 64(1), 104-9), с помощью 1,2-диметоксиэтана в качестве растворителя; ЖХ-МС (способ Ό) 1,00 мин; Е§+ 280 (МВос+Н+).
Способ В.
К раствору трет-бутил-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-4,6а-дигидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-1карбоксилата П-1 (1,96 мг, 7,80 ммоль) в ТГФ (78 мл) при 0°С добавляли трет-бутилат калия (1,35 мг, 11,7 ммоль) и 18-краун-6 (3,09 г, 11,7 ммоль). Раствор перемешивали в течение 5 мин при 0°С добавляли 2-хлор-4-метил-2Н-фуран-5-он (приготовленный согласно •ГоЬпкоп & а11, ЕС.8. Регкт I, 1981, 1734-1743, 109 мг, 0,5969 ммоль) при 0°С в течение 1 ч. Раствор выливали в воду, разбавляли этилацетатом и экстрагировали 3 раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (циклогексан/этилацетат 2/1, затем 1/1) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (2,34 г, 86%); данные аналитического исследования были такие же, как в способе А.
Сходную процедуру применяли к следующим соединениям:
трет-бутил (3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,5,6,6а-тетрагидро-3аНциклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилат !Ъ-2 приготовляли из трет-бутил 3-(гидроксиметилен)-2-оксо4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилата П-2;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) 7,89 (1Н, 1), 6,92 (1Н, т), 6,12 (1Н, б), 4.40 (1Н, 1), 3,24 (1Н, т), 2,02 (3Н, к), 1,94-1,67 (6Н, т), 1,52 (9Н, к); ЖХ-МС (способ А): 0,92 мин; Е8+ 372 (М+Ыа+);
трет-бутил (3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксопирролидин-1-карбоксилат 1-8Ь получали из трет-бутил (3Е)-3-(гидроксиметилен)-2-оксопирролидин-1-карбоксилата П-8;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) 7,55 (1Н, к), 6,89 (1Н, к), 6,10 (1Н, к), 3,68 (2Н, т), 2,42 (2Н, т), 2,01 (3Н, к), 1,85 (2Н, т), 1,52 (9Н, к); ЖХ-МС (способ С) 0,88 мин; Е8+ 641 (2М+Ыа+);
трет-бутил (3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксопиперидин-1-карбоксилат 1-9Ь получали из трет-бутил (3Е)-3-(гидроксиметилен)-2-оксопиперидин-1-карбоксилата П-9;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) 7,55 (1Н, к), 6,89 (1Н, к), 6,10 (1Н, к), 3,68 (2Н, т), 2,42 (2Н, т), 2,01 (3Н, к), 1,85 (2Н, т), 1,52 (9Н, к); ЖХ-МС (способ С) 0,93 мин; Е8+ 346 (М+Ыа+);
трет-бутил (3Е)-3-[(4-метил-5 -оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен] -2-оксо-5-фенилпирролидин-1 карбоксилат 1-10Ь получали из трет-бутил (3Е)-3-(гидроксиметилен)-2-оксопиперидин-1-карбоксилата П-10. ЖХ-МС (способ Ό) 1,02 мин; Е8+ 793 (2М+Ыа+);
трет-бутил (3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-6-фенилпиперидин-1карбоксилат 1-12Ь получали из трет-бутил (3Е)-3-(гидроксиметилен)-2-оксопиперидин-1-карбоксилата П-12. ЖХ-МС (способ Ό) 1,06 мин; Е8+ 821 (2М+Ыа+).
(3Е)-3-[[4-Метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-1,3а,4,6а-тетрагидроциклопента[Ь]пиррол-2он Щ-1
- 23 030062
Раствор трет-бутил (3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,6а-дигидро-3аНциклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилата ]Ъ-1 (28 мг, 0,080 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) перемешивали с хлоридом магния (23 мг, 0,24 ммоль) при 40°С в течение 7 ч. Раствор затем выливали в СН2С12, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс, затем 5% МеОН в СН2С12), получая целевое соединение в виде бесцветного масла (8 мг, 40%);
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) 7,27 (1Н, 5), 6,93 (1Н, 5), 6,54 (1Н, Ьг5), 6,14 (1Н, 5), 5,87 (1Н, б), 5,71 (1Н, Ьг5), 4,65 (1Н, б), 3,66 (1Н, т), 2,83 (1Н, т), 2,46 (1Н, б), 2,02 (3Н, 5); ЖХ-МС (способ А): 0,63 мин, Е8+ 270 (Μ+Να').
Сходную процедуру применяли к следующим соединениям:
(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,5,6,6а-гексагидроциклопента[Ь]пиррол2-он Ы-2 получали из трет-бутил (3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,5,6,6атетрагидро-3 аН-циклопента[Ь] пиррол-1 -карбоксилата ГЬ-2;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) 7,20 (1Н, 5), 6,89 (1Н, 5), 6,10 (1Н, 5), 5,54 (1Н, Ьг5), 4,07 (1Н, т), 3,42 (1Н, т), 2,01 (3Н, 5), 1,77 (2Н, т), 1,65 (2Н, т), 1,61 (2Н, т); ЖХ-МС (способ А): 0,65 мин; Е8+ 250 (М+Н+);
(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]пирролидин-2-он Ы-8 получали из !Ь-8;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) 7,27 (1Н, 5), 6,95 (1Н, 5), 6,10 (1Н, 5), 3,48 (2Н, ΐ), 2,46 (2Н, т), 2,01 (3Н, 5); ЖХ-МС (способ Ό): 0,51 мин; Е8+ 210 (М+Н+);
(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]пиперидин-2-он Ы-9 получали из №-9;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) 7,49 (1Н, 5), 7,05 (1Н, Ьг5), 6,95 (1Н, 5), 6,10 (1 (Н, 5), 3,28 (2Н, ΐ), 2,46 (2Н, т), 2,01 (3Н, 5), 1,78 (2 5, т); ЖХ-МС (способ Ό): 0,61 мин; Е8+ 224 (М+Н+);
(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-5-фенилпирролидин-2-он Ш-Ю получали из №-10. ЖХ-МС (способ Ό): 0,79 мин; Е8+ 286 (М+Н+);
(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-6-фенилпиперидин-2-он !а-12 получали из №12. ЖХ-МС (способ Ό): 0,85 мин; Е8+ 300 (М+Н+).
(3Е)-3-[[4-Метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]азепан-2-он ^-13
трет-Бутил (3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксоазепан-1-карбоксилат Ш13Ь (0,55 г) растворяли в дихлорметане (20 мл) и по каплям добавляли хлороводород (2,0378 мл, 4 М в диоксане). Через 30 мин добавляли дихлорметан и реакционную смесь промывали насыщенным №НСО3. Водный слой один раз экстрагировали дихлорметаном, органические слои объединяли, сушили над Ν;·ι28Ο.·ι и растворитель выпаривали с получением неочищенного желтого твердого вещества. Остаток растирали в трет-бутилметиловом эфире и твердое вещество отфильтровывали и сушили с образованием (3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]азепан-2-она ^-13 (0,245 г, 63%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (способ Ό): 0,67 мин; Е8+ 238 (М+Н+).
Сходную процедуру применяли к следующим соединениям:
(3Е,3аК,6аК)-3-[(3-метокси-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,6атетрагидроциклопента[Ь]пиррол-2-он Ш-18 получали из трет-бутил (3Е,3аК,6аК)-3-[(3-метокси-4-метил- 24 030062
5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,6а-дигидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилата 1Ь18 после очистки с использованием флэш-хроматографии (СН2С12/МеОН, градиент);
'Н ЯМР (400 МГц, 7,20 (1Н, йй), 6,83 (1Н, Ьз), 5,91 (1Н, й), 5,86 (1Н, т), 5,71 (1Н, т), 4,65
(1Н, й), 4,09 (3Н, й), 3,69 (1Н, т), 2,85 (1Н, т), 2,47 (1Н, т), 1,95 (3Н, й); ЖХ-МС (способ Ό): 0,71 мин; Е8+ 278 (М+Н+);
(3Е,3аК,6аК)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,6атетрагидроциклопента[Ь]пиррол-2-он 111а-19 получали из трет-бутил (3Е,3аК,6аК)-3-[(3,4-диметил-5оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,6а-дигидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилата 1Ь-19 после очистки с использованием флэш-хроматографии (СН2С12/МеОН, градиент);
'Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) 7,22 (1Н, йй), 6,74 (1Н, Ьз), 5,91 (1Н, Ьз), 5,86 (1Н, т), 5,71 (1Н, т), 4,64 (1Н, й), 3,68 (1Н, т), 2,83 (1Н, т), 2,47 (1Н, т), 2,01 (3Н, Ьз), 1,89 (3Н, т); ЖХ-МС (способ Ό): 0,73 мин; ЕЗ+ 262 (М+Н+);
(3Е,3аК,6аК)-3-[(3-метокси-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,5,6,6агексагидроциклопента[Ь]пиррол-2-он 1а-20 получали из трет-бутил (3Е,3аК,6аК)-3-[(3-метокси-4-метил5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-1карбоксилата 1Ь-20 после очистки с использованием флэш-хроматографии (СН2С12/МеОН, градиент);
'II ЯМР (400 МГц, 7,10 (1Н, йй), 6,20 (1Н, Ьз), 5,91 (1Н, й), 4,09 (3Н, й), 3,45 (1Н, т), 1,95
(3Н, й), 1,85-1,55 (7Н, т); ЖХ-МС (способ Ό): 0,74 мин; ЕЗ+ 280 (М+Н+);
(3Е,3аК,6аК)-3-[(3,4-диметил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,5,6,6агексагидроциклопента[Ь]пиррол-2-он 1а-21 получали из трет-бутил (3Е,3аК,6аК)-3-[(3.4-диметил-5-оксо2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-1-карбоксилата 1Ь-21 после очистки с использованием флэш-хроматографии (СН2С12/МеОН, градиент);
'II ЯМР (400 МГц, ОСЬ) 7,17 (1Н, йй), 6,46 (1Н, Ьз), 5,90 (1Н, Ьз), 4,09 (1Н, т), 3,43 (1Н, т), 2,00 (3Н, т), 1,88 (3Н, т), 1,88-1,55 (6Н, т); ЖХ-МС (способ Ό): 0,76 мин; ЕЗ+ 264 (М+Н+).
(3Е)-1-Метил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-4,5,6,6а-тетрагидро-3аНциклопента[Ь]пиррол-2-он 1с-2
(3Е)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,5,6,6а-гексагидроциклопента[Ь]пиррол2-он 1а-2 (104 мг) растворяли в ДМФА (4 мл) и добавляли оксид серебра (0,195 г), а затем - йодметан (0,262 мл, 0,598 г). Раствор перемешивали в течение суток при 40°С. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органические слои объединяли, дважды промывали водой и один раз соляным раствором, сушили над Ыа2ЗО4 и растворитель упаривали с получением неочищенного (154 мг) вещества в виде коричневого масла. После очистки с помощью флэш-хроматографии получали (3Е)-1-метил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-4,5,6,6а-тетрагидро-3аНциклопента[Ь]пиррол-2-он 1с-2 в виде масла (23 мг, 21%); ЖХ-МС (способ Ό): 0,78 мин; ЕЗ+ 264 (М+Н+).
Сходную процедуру применяли к следующим соединениям:
(3Е)-1-метил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-4,6а-дигидро-3аНциклопента[Ь]пиррол-2-он 1с-1; ЖХ-МС (способ Ό): 0,75 мин; ЕЗ+ 262 (М+Н+).
(3Е)-1-Ацетил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-4,5,6,6а-тетрагидро-3аНциклопента[Ь]пиррол-2-он 1й-2
- 25 030062
(3Е)-3-[(4-Метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,5,6,6агексагидроциклопента[Ь]пиррол-2-он Ы-2 (0,050 г) растворяли в дихлорметане (2 мл) и диметиламинопиридин (5,0 мг), триэтиламин (0,113 мл, 0,082 г) и уксусный ангидрид (0,058 мл, 0,063 г) смешивали и перемешивали в течение суток. Снова добавляли триэтиламин (0,113 мл, 0,082 г) и уксусный ангидрид (0,058 мл, 0,063 г) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь адсорбировали на 18о1и1е и очищали флэш-хроматографией с получением (3Е)-1-ацетил-3-[(4-метил-5-оксо2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопента[Ь]пиррол-2-она Ы-2 (0,054 г, 92,%); ЖХ-МС (способ Ό): 0,84 мин; Е8+ 292 (М+Н+).
Сходную процедуру применяли к следующему соединению:
(3Е)-1-ацетил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]азепан-2-он Ы-13 получали из Ш-13; ЖХ-МС (способ Ό): 0,81 мин; Е8+ 280 (М+Н+).
(3Е)-3-[[4-Метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-1-фенилазепан-2-он Ш-13
1-Фенилазепан-2-он (0,500 г, как получено в Огдашс Ьейегк 2000, стр. 1101-1104) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и охлаждали до -78°С. К раствору по каплям добавляли ЬОЛ (диизопропиламид лития) (2,0 моль/л в ТГФ/гептан/этилбензоле, 2,6 мл). После перемешивания в течение 10 мин при температуре от -55 до -50°С реакционную смесь нагревали до -40°С, перемешивали в течение 5 мин и медленно добавляли этилформиат (0,657 мл, 0,605 г). Смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение еще 30 мин. По каплям добавляли 2-хлор-4-метил-2Н-фуран-5-он (0,420 г в 2 мл ТГФ). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 3 ч. Добавляли воду и этилацетат и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, промывали водой и соляным раствором, сушили над №ь8О4 и растворитель упаривали с образованием коричневого остатка, который очищали флэш-хроматографией (0-100% этилацетата в циклогексане). Получали (3Е)-3-[(4метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1-фенилазепан-2-он Ш-13 (0,103 г, 11%) в виде белого твердого вещества; т.п.: 150-160°С; ЖХ-МС (способ Ό): 0,91 мин; Е8+ 314 (М+Н+).
(3Е,3аК,4К,6аК)-4-гидрокси-3-[(28)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,6атетрагидроциклопента[Ь] пиррол-2-он !а-14"
К раствору (3Е,3аК,6аК)-3-[[(28)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,6атетрагидроциклопента[Ь]пиррол-2-она ^-1" (125 мг, 0,50 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) добавляли 8е8О2 (67,1 мг, 0,60 ммоль). Суспензию перемешивали при 100°С в течение 4 ч., затем темной суспензии давали охладиться до комнатной температуры, после чего фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки с помощью флэш-хроматографии (СН2С12/МеОН, градиент) получали целевое соединение в виде темного масла (58 мг, 44%);
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) 7.35 (1Н, ά), 7.16 (1Н, т), 6.38 (1Н, т), 5.95 (1Н, άά), 5.91 (1Н, т), 4.76 (1Н, т), 4.72 (1Н, т), 3.39 (1Н, т), 1.97 (3Н, т); ЖХ-МС (способ Ό): 0,24 мин; Е8+ 264 (М+Н+).
Сходную процедуру применяли к следующему соединению:
(3Е,3аК,4К,6аК)-4-гидрокси-3-[[(2К)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,6атетрагидроциклопента[Ь]пиррол-2-он Ш-14' получали из (3Е,3аК,6аК)-3-[[(2К)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,6а-тетрагидроциклопента[Ь]пиррол-2-она Та-1' (103 мг, 0,42 ммоль) в присутствии 2,6-лутидина (1 экв.) в условиях в остальном идентичных 16 мг (16%);
Ή ЯМР (400 МГц, МеОНЫ4) 7,35 (1Н, т), 7,17 (1Н, т), 6,38 (1Н, т), 5,95 (1Н, т), 5,92 (1Н, т), 4,77
- 26 030062
(1Н, т), 4,72 (1Н, т), 3,39 (1Н, т), 3,31 (1Н, т), 1,96 (3Н, т); ЖХ-МС (способ Ό): 0,24 мин; Е8+ 264 (М+Н+).
(3Е,3аК,6а8)-5,6-Дигидрокси-3-[(2К)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,5,6,6агексагидроциклопента[Ь]пиррол-2-он Ш-15'
К раствору (3Е,3аК,6аК)-3-[(2К)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,6атетрагидроциклопента[Ь]пиррол-2-она Ц-Г (137 мг, 0,55 ммоль) в ГВиОН (3 мл) добавляли ΝΜΟ (Νметилморфолин-Ы-оксид) (77,9 мг, 0,67 ммоль) и ацетон (0,5 мл), а вслед за этим - ОвС4 (2,5 мас.% в ГВиОН, 560 мг, 0,055 ммоль) и воду (15 мг, 0,84 ммоль). Через 1 ч выдержки при комнатной температуре добавляли СН2С12, затем неочищенную смесь сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки с помощью флэш-хроматографии (СН2С12/МеОН, градиент) получали целевое соединение в виде желтой пены (59 мг, 38%);
!Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) 7,25 (1Н, б), 7,14 (1Н, т), 6,34 (1Н, т), 4,02 (1Н, т), 3,84 (1Н, бб), 3,76 (1Н, бб), 3,55 (1Н, т), 2,15 (1Н, б1), 1,96 (3Н, бб), 1,86 (1Н, ббб); ЖХ-МС (способ Ό): 0,24 мин; Е8+ 282 (М+Н+).
Сходную процедуру применяли к следующим соединениям:
(3Е,3аК,6а8)-5,6-дигидрокси-3-[(28)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,5,6,6агексагидроциклопента[Ь]пиррол-2-он !а-15" получали из (3Е,3аК,6аК)-3-[(28)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,6а-тетрагидроциклопента[Ь]пиррол-2-она ^-1";
!Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) 7,25 (1Н, б), 7,14 (1Н, т), 6,32 (1Н, т), 4,01 (1Н, т), 3,84 (1Н, бб), 3,76 (1Н, бб), 3,55 (1Н, т), 2,12 (1Н, бГ), 1,96 (3Н, бб), 1,80 (1Н, ббб); ЖХ-МС (способ Ό): 0,24 мин; Е8+ 282 (М+Н+);
(3Е,3аК,6а8)-5,6-дигидрокси-3-[[4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-1,3а,4,5,6,6агексагидроциклопента[Ь]пиррол-2-он Ш-15 получали из (3Е,3аК,6аК)-3-[[4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2ил)оксиметилен]-1,3а,4,6а-тетрагидроциклопента[Ь]пиррол-2-она Та-1;
!Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) 7,25 (1Н, т), 7,14 (1Н, т), 6,34 (0,5 Н, т), 6,32 (0,5 Н, т), 4,02 (1Н, т), 3,84 (1Н, т), 3,76 (1Н, т), 3,55 (1Н, т), 2,13 (1Н, бГ), 1,96 (3Н, т), 1,84 (1Н, т); ЖХ-МС (способ Ό): 0,24 мин; Е8+ 282 (М+Н+).
[(3Е,3аК,6а8)-6-Ацетокси-3-[[(2К)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо1,3а,4,5,6,6а-гексагидроциклопента[Ь]пиррол-5-ил]ацетат ^-16'
К раствору (3Е,3аК,6а8)-5,6-дигидрокси-3-[[(2К)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]1,3а,4,5,6,6а-гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2-она Ш-15' (25 мг, 0,09 ммоль) в СН2С12 (3 мл) последовательно добавляли пиридин (0,015 мл, 0,178 ммоль), ΩΜΛΡ (5,5 мг, 0,045 ммоль) и Ас2О (0,017 мл, 0,178 ммоль) при комнатной температуре и в атмосфере аргона. Через 12 ч добавляли СН2С12 и фазы разделяли, после чего экстрагировали водную фазу, используя СН2С12. Объединенные органические фазы высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки с помощью флэш-хроматографии (СН2С12/МеОН, градиент) получали целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (13,1 мг, 40%);
!Н ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) 7,28 (1Н, б), 6,91 (1Н, т), 6,53 (1Н, Ьв), 6,12 (1Н, т), 5,32 (1Н, бб), 4,84 (1Н, Г), 3,95 (1Н, бб), 3,70 (1Н, т), 2,34 (1Н, т), 2,10 (3Н, в), 2,07 (3Н, в), 2,01 (3Н, т), 1,92 (1Н, т); ЖХМС (способ Ό): 0,71 мин; Е8+ 366 (М+Н+).
Сходную процедуру применяли к следующему соединению:
- 27 030062
(3Е,3аК,6аδ)-3-[[(2δ)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-2-оксо-1,3а,4,6атетрагидроциклопента[Ъ]пиррол-4-ил]ацетат Ει-Π" получали из (3Е,3аК,4К,баК)-4-гидрокси-3-[[^)-4метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-1,3а,4,6а-тетрагидроциклопента[Ъ]пиррол-2-она !а-14";
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХТ) 7,30 (1Н, б), 6,93 (1Н, т), 6,15 (1Н, т), 6,08 (1Н, Ъз), 6,05 (1Н, т), 5,95 (1Н, т), 5,80 (1Н, Ъз), 4,80 (1Н, б), 3,58 (1Н, т), 2,10 (3Н, з), 2,05 (3Н, т);
ЖХ-МС (способ Ό): 0,63 мин; Еδ+ 306 (М+Н+).
Таблица 4
Соединения формулы (I) (К7=К8=Н, К6=Ме, А=0)
Пример Ζ ΚΙ КЗ К5 К2 К4 ЖХМС способ Удерживание (минуты) Масса
1Ь-1 αΚ3-Κ5)Ν-Κ1 Вое н сн=снсн2 н А 0,90 370, М+14а*
1а-1 С(КЗ-К5)Ы-К1 Η н сн-сисн2 н А 0,63 270, Μ ι Νιι*
1с-1 С(КЗ-К5)1Ч-К 1 Ме н сн=снсн2 н ϋ 0,75 262, М+Н*
1Ь-2 С(КЗ-К5)14-К1 Вое н сн2-сн2сн2 н А 0,92 372, М+Ыа*
1а-2 €<Κ3-Κ5)Ν-Κ1 Η н сн2-сн2сн2 н А 0,65 250, М+Н'
1-3 С(КЗ-К5}61-К1 РЬ н н н н в 0,88 286, М+Н*
Г-4 С(КЗ-К.5)14-К 1 РЬ н Ме н н с 0,94 300, М+Н*
1-5 СН2С(КЗК5)пкл РЬ ы н н н с 0,89 300, М+Н*
1Ь-6 С(КЗ-К5)Ы-К1 Вое н Ме н н А 0,86 669, М+Ча*
1-7 €’(Κ3-Κ5)Ν-ΚΙ Ме о н н ϋ 0,56 260, Μ ι Νί-ι*
1а-8 <2(Κ3-Κ5)Ν-ΚΙ Н н н н н ϋ 0,51 210, М+Н*
1Ь-8 €(Μ-Κ5)Ν-ΚΙ Вое н н н н с 0,88 641.2Μ+Ν3*
1а-9 СН2С(КЗИ5)МΚ1 н н н н н ϋ 0,61 224, М+Н*
16-9 СН2С(КЗК5) ΝΚ1 Вое н н н н с 0,93 346, Μ+Να’
ГЬ-11 СН2С(КЗ-К5ЖΚ1 Вое Ме н н н ϋ 0,97 360, М+ 14а*
1а-11 СН2С(КЗ-К5)1ЧΚ1 Н Ме н н н о 0,70 238, М+Н*
1а-12 СН2С( КЗ-ΚΛΙΝΕΙ Н РЬ н н н ϋ 0,85 300, М+Н*
16-13 СН2СН2С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Вое н н н н ϋ 0,98 401, М+МеС1Ч+14а+
М-13 СН2СН2С1Г<3Κ5)Ν-ΚΙ Ас н н н н ϋ 0,81 280, М+Н*
1с-13 СН2СН2С(КЗΚ5)Ν-Κ1 РЬ н н н н ϋ 0,91 314, М+Н*
1а-13 СН2СН2С(КЗΚ5ΪΝ-Κ1 н н н н н ϋ 0,67 238, М+Н*
1с-2 С(КЗ-К5)6Г-К1 Ме н сн2-сн2сн3 н ϋ 0,78 264, М+Н*
И-2 С(КЗ-К5)М-К] Ас н сн2-сн2сн2 н ϋ 0,84 292, М+Н*
1а-14 Ο(Κ3-Κ5)Ν-Κ1 н н сн=снснон н ϋ 0,24 264, М+Н*
1а-15 С(КЗ-К5)61-К] н н (СН(ОН))2сн2 н 0,24 282, М+Н*
16-16 СН((СН2)4)С(КЗΚ5)Ν-Κ1* Вое (сн2)4 н н н Э 1,09 400, Μ+Ν3*
1а-16 СН((СН2)4)С{КЗΚ5)Μ-Κ1* Н (СН2)4 н н н ϋ 0,82 278, М+Н*
16-17 СН2СН2С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Вое РЬ и н н ϋ 1,10 436, М+Ыа
1а-16 СН2СН2С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Н РЬ н н н ϋ 0,90 314, М+Н*
* цис-конфигурация присоединения кольца.
- 28 030062
Таблица 4'
Соединения формулы (I) (К3, К4, К8=Н)
Пример Ζ Γ<1 КЗ Κ5 Κ2 Κ4 ЖХМС способ Удерживание (минуты) Масса
[а-2’ С(КЗ-К5)М-К1 Η Η сн2-сн2-сн2 Η Α 0,63 270, Μ+Ν3”
Га-1· С(КЗ-К5)Ц-К1 Η Η сн=сн-сн2 Η Α 0,63 270, Μ+Νβ*
16-10’ Ό(Κ3-Κ5)Ν-Κ1 Вое РЬ Η Η Η β 1,02 793, 2Μ + Να*
1а-10’ <?(Κ3-Κ5)Ν-Κ.1 Η Ρΐι Η Η Η Π 0,79 286, М+Н*
1Ь-12’ СН2С(КЗΚ5)Ν-ΚΙ Вое РЬ Η Η Η Β 1,06 821, 2Μ + Να*
1а-14’ σ(ίΟ-Κ5)Ν-Κ1 Η Η СН-СН-СНОН Η Β 0,24 264, М+Н*
1а-15' 6{Κ3-Κ5)Ν-ΚΙ Η Η СН(ОН)СН(ОН>-СН2 Η β 0,24 282, М+Н*
1а-16’ Γ(Κ3-Κ5)Ν-Κ1 Η Η СН(ОАс)СН(ОАс)сн2 Η Β 0,71 366, М+Н*
Таблица 4"
Соединения формулы (I) (К3, К4, К8=Н)
Пример Ζ К] КЗ К5 К2 К4 жхмс способ Удерживание (минуты) Масса
1а-2” ϋ(Κ3-Κ5)ΝК.1 н н сн2-сн2-сн2 Н А 0,63 270, М+Ыа*
1а-1” С(К.З-К5)1+ К! н н сн=сн-сн2 н А 0,63 270, Μ+Ν»*
1а-10” ί’(Κ3-Κ5)ΝΚΙ н РЬ н Н Н в 0,79 286, М+Н*
1а-14” С(КЗ-К5)14К1 н н сн=сн-снон н в 0,24 264, М+Н*
1а-15” ε(Κ3-Κ5)ΝК1 н н СН(ОН)СН(ОН)сн2 н β 0,24 282, М+Н*
1а-17” Ο(Κ3-Κ5)ΝК1 н н СН=СН-СНОАс н β 0,63 306, М+Н*
- 29 030062
Таблица 4'"
Соединения формулы (I) (К3, К4, К8=Н)
Пример Ζ К1 К5 К2 Кб К7 жх-мс способ Удерживание (минуты) Масса
1Ь-18 С(КЗΚ5)Ν-ΚΙ Вое сн=снсн2 Ме ОМе й 0,98 278, М-Вос+Н*
1а-18 С(КЗΚ51Ν-Κ.1 Н сн=снсн? Ме ОМе ϋ 0,71 278, М+Н*
1Ь-19 С(КЗΚ51Ν-Κ1 Вое сн=снсн2 Ме Ме О 1,00 262, М-Вос+Н*
1а-19 С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Н сн-снсн2 Ме Ме ϋ 0,73 262, М+Н*
1Ь-20 С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Вое сн2-сн2сн2 Ме ОМе ϋ 1,00 280, М-Вос+Н*
1а-20 С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Н СНг-СНзсн2 Ме ОМе ϋ 0,74 280, М+Н*
1Ь-21 С(КЗΚ5)Ν-ΚΙ Вое СН-.-СН,СН2 Ме Ме ϋ 1,03 Масса не обнаружена
1а-2] С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Н сн2-сн2сн2 Ме Ме ϋ 0,76 264, М1 ТГ _
Таблица 5
Соединения формулы (II) (К8=Н, ν=Θ)
Пример Ζ ΚΙ КЗ К5 К2 К4 ЖХМС способ Удерживание (минуты) Масса
II-1 С(КЗК5)Ы-К1 Вое н сн=снсн2 н А 0,79 250, ΜΗ*
11-2 С<КЗК5)14-К1 Вое н -сн2-сн2СНз н А 0,80 252, ΜΗ*
п-з Ο(Κ3Κ5)Ν-Κ1 РЬ н н Н н А 0,80 188, ΜΗ*
ΙΙ-4 С(КЗК5)Ы-К1 РЬ н Ме н н А 0,73 202, ΜΗ*
П-5 СН2С(КЗК5) Ν-Κ1 РЬ н Н н н В 0,90 202, ΜΗ*
ΙΙ-ό С(КЗК5)Ы-К1 Вое Н Ме н н А 0,73 226, ΜΗ*
ΙΙ-7 С(КЗК5)Ы-К1 Ме О н н ϋ 0,17 140, ΜΗ*
11-8 С(КЗК5)14-К1 Вое Н Н н н с 0,71 212, ΜΗ*
Π-9 СНзС(КЗК5)М-К1 Вое Н Н н н с 0,85 226, ΜΗ*
II-10 С(КЗ-К5)Ы-К1 Вое РЬ Н н н о 0,91 312, Μ+Νη
II-12 ΟΜ-,(.'(Κ3-Κ5)Ν-ΚΙ Вое РЬ н н н ϋ 1,02 326, Μ+Νβ*
11-13 СН2СНзС(КЗ-К5)ЫК1 Вое Н н н н β 0,87 240, ΜΗ*
11-14 СН2С(КЗ-К5)№К1 Вое Ме н н н ϋ 0,90 240, ΜΗ*
11-15* СН((СН,)4)С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Вое (СН2)4 н н н ϋ 1,03 280, ΜΗ*
ΙΙ-16 СН2СН2С(КЗ-К5)МК1 Вое РЬ н н н ϋ 1,08 340, Μ +Νβ*
* цис-конфигурация присоединения кольца.
- 30 030062
Таблица 6
Соединения формулы (III) (К8=Н, А=О)
Пример Ζ К1 КЗ К5 К2 К4 ЖХМС способ Удерживание (минуты) Масса
111-1 С(КЗК5)М-К1 Вое н сн=снсн2 н А 0,83 279, М+Н*
ΙΙΙ-2 С(КЗК5)Ы-К1 Вое н -сн2сн2-сн2 н А 0,86 583, 2М+Ыа+
ΙΠ-3 С(КЗК5)Ы-К1 РЬ н н н н С 0,67 465, 2М+Иа*
Ш-4 С(КЗК5)Ы-К1 РЬ н Ме н н С 0,70 493 (2Μ+Νβ+)
ΗΙ-5 СН2С(КЗК5) ΝК1 РЬ н Н н н В 0,70 204, М+Н*
Ш-6* С(КЗК5)Ы-К! Вое н Н н н С 0,71 212, МΝΜίι+ΟΗ
П1-7* СН2С(КЗ-К5) ΝК1 Вое н н н н С 0,85 226, МΝΜο,+ΟΗ
Ш-8* С(КЗ-К5)Г4-К1 Вое РЬ н н н с 0,71 212, МЦМе2+ОН~
Ι1Ι-9* СН2С(КЗ-К5)ЫК1 Вое РЬ н н н η 1,02 326, МЫМе2+ОН +Ыа*
ΙΙΙ-10* СН2СН2С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Вое Н н н н ϋ 0,81 240, ΜΝΜε2+ΟΗ
ΗΙ-11* СН2С(КЗ-К5)14К1 Вое Ме н н н ϋ 0,91 240, ΜΝΜε2+ΟΗ
Ш-12* СН((СН2)4)С(КЗΚ5)Ν-Κ1** Вое (СН2)4 н н н ϋ 1,04 280, ΜΝΜβ2+ΟΗ
111-13* СН,СН,С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Вое РЬ н н н ϋ 1,08 340, ΜΝΜε,+ΟΗ+Νβ'
* Продукт гидролизуется в ходе ЖХ-МС.
** цис-конфигурация присоединения кольца.
Таблица 7
Соединения формулы (IV) (А=О, Ζ=ί'.’(Ρ3Κ5)ΝΚ1)
(IV)
Пример ζ κι КЗ К5 | К2 К4 ЯМР
ιν-ι ε(Κ3Κ5)Ν-κι Вое н сн=снсн2 н 5,51 (2 Н, т), 5,00 (1 Н, 4), 3,89 (1 Н, т), 3,78 (1 Н, 44), 3,70 (I Н, т), 2,29 (1 Н, 44), 2,22 <1Н, т), 1,51 (9 Н, в).
ΐν-2 С(КЗ-К5)Н-К1 Вое РЬ н н н ЖХ-МС (Способ О): КТ- 0,94 мин; (325, Μ+ΜεΟΝ+Νβ')
ΐν-3 ΟΗ2Ο(Κ3-Κ5)ΝΚ1 Вое РЬ н н н ЖХ-МС (Способ О): КТ- 0,98 мин; (339, Μ+ΜβϋΝ+Νβ*)
ΐν-4 СН2С(КЗ-К5)ЫΚ1 Вое Ме н Н Н ЖХ-МС (Способ ϋ): КТ= 0,86 мин, (236, Μ+Ν3*)
ΐν-5* СН((СН2)4)С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Вое (СН2)4 Н н Н ЖХ-МС (Способ П): КТ= 1,01 мин, (276, Μ+Ν3*)
ΐν-6 СНгСН2С(КЗΚ5)Ν-Κ1 Вое РЬ н н н ЖХ-МС (Способ О): КТ= 1,07 мин, (312, М+Иа*)
* цис-конфигурация присоединения кольца.
Биологические примеры
Воздействие соединений формулы (I) на прорастание семян ОтоЬапсйе ситапа Аа11г. оценивали на фильтровальной бумаге из стекловолокна (ОРРР) в чашках Петри. Семена предварительно кондиционировали при влажности и приемлемой температуре, чтобы сделать восприимчивыми к конкретным химическим стимуляторам прорастания.
Тестовые соединения растворяли в ЭМ8О (10000 мг-л-1) и хранили при комнатной температуре в эксикаторах с дессикантами. Маточные растворы растворяли деионизированной водой для соответствующей конечной тестовой концентрации.
Семена О. ситапа сорт "Р" (ΣΝ153) собрали с поля подсолнечника в Мап/апШа (Севилья, Испания) в 2006 году и хранили при комнатной температуре. Для того чтобы отделить семена от тяжелых органических остатков, применяли модифицированный способ плавучести в растворе сахарозы, который описан Найтап & Таттопиге (Р1ап1 Э1зеазе (1991), 75, р. 494). Семенами заполняли делительную воронку и перемешивали их в воде. Когда семена всплывали на поверхность, водную фракцию, содержащую тяже- 31 030062
лые остатки, отбрасывали. Семена ресуспендировали в 2,5 М растворе сахарозы (относительная плотность 1,20) и тяжелым остаткам позволяли осесть в течение 60 мин. После удаления остатков семена дезинфицировали в 1% растворе гипохлорита натрия и 0,025% (об./об.) Т\\ееп 20 в течение 2 мин. Семена сцеживали на двойной слой марли, прополаскивали стерильной деионизированной водой и повторно суспендировали в стерильной деионизированной воде. Два мл суспензии семян, содержащей приблизительно 150-400 семян, равномерно наносили на двойной слой стерильного диска фильтровальной бумаги из стекловолокна (0,9 мм) в чашках Петри (0,9 см). После смачивания дисков 3 мл стерильной деионизированной воды чашки Петри запечатывали парафильмом. Семена инкубировали в течение 10 дней при 20°С в темноте для кондиционирования семян. Верхний диск с кондиционированными семенами быстро сушили, переносили в чашку Петри, покрытую сухим диском СРРР, и смачивали 6 мл соответствующего тестового раствора. Соединения формулы (Ι) тестировали при концентрациях 0,001, 0,01, 0,1 или 1 мг-л-1. Стриголактоновый аналог ОК24 включали в качестве положительного контроля и 0,01% ЭМ8О в качестве отрицательного контроля. Все обработки тестировали в пяти повторах. Семена повторно инкубировали при 20°С в темноте и исследовали на прорастание 10 дней спустя. Первичные корешки пророщенных семян окрашивали в течение 5 мин синими чернилами (МЮКО8, 8^ίΙζ^Γΐαηά) в 5% уксусной кислоте согласно Ьоид еί а1. (8ееά 8с1епсе Ре5еагсН (2008), 18, р. 125). После окрашивания семена фотографировали с помощью штативной камеры, смонтированной с цифровой зеркальной камерой (Сапоп ЕО8 5Ό). Прорастание 100 семян на повторность оценивали по цифровым изображениям. Семена считали пророщенными, если первичный корешок выступал из семенной оболочки. Результаты тестов на прорастание семян ОгоЬаисЬе показаны в табл. В1-В6.
Таблица В1
Влияние аналогов стриголактона на прорастание предварительно обработанных семян ОгоЬапсЬе ситапа ’ Концентрация (мг л'1)
Соединение 1 0,1 0,001
— Прорастание {%)* —
(Ь-1 92,6 25,8 0
1а-1 23,2 24,6 1,4
1Ъ-2 54,8 18,2 0
1Ъ-6 5,6 1,8 0,4
ОК-24 80,2 47,2 24,8
Среднее; N = 5 х 100 семян; Партия семян ΙΝ153
Контрольный образец, ϋΜ$Ο 0,01% (вес/вес); прорастание 0,4%
Таблица В2
Влияние аналогов стриголактона на прорастание предварительно обработанных семян ОгоЬапсЬе ситапа
Концентрация (мг л'1)
соединение 1 0,1 0,01
1-7 17,2 — Прорастание (%)* 1,4 ‘ 1
1-5 42,2 0 1
16-8 1,4 2,8 0,2
1-4 18,2 1 0,6
1а-2 83,4 65,4 75,4
1-3 19,2 1,6 0
ОК-24 85,2 46,4 12,2
* Среднее; N = 5 х 100 семян; Партия семян ΙΝ153
Контрольный образен, ОМ5О 0,01% (вес/вес):
прорастание 2,4%
Таблица В3
Влияние аналогов стриголактона на прорастание предварительно обработанных семян ОгоЬапсЬе ситапа Концентрация (мг л'1)
соединение о,1 0,01 0,001
— Прорастание (%)* —
16-10 71,8 72,4 72,8
16-12 90,2 89 91
1а-12 92,4 86,8 93,3
ОК-24 84,2 51 26
* Среднее; N = 5 х 100 семян; партия семян ΙΝ153 Контрольный образец, ΩΜ8Ο 0,01% (вес/вес):
прорастание 0%
- 32 030062
Таблица В4
Влияние аналогов стриголактона на прорастание предварительно обработанных семян ОгоЬапсНе ситапа
Концентрация (мг л'1)
соединение 1 0,01 0,01
1Ь-13 — Прорастание (%)* — 90,8 83 48
ОК-24 95,2 86,6 88
* Среднее; N = 5 х 100 семян; Партия семян ΙΝ153 Контрольный образец, ϋΜ8Ο 0,01 % (вес/вес):
прорастание 0,75%
Таблица В5
Влияние аналогов стриголактона на прорастание предварительно обработанных семян ОгоЬапсНе ситапа
Концентрация (мг л‘])
соединение 1 0,01 0,01
1а-13 — Прорастание (%)* — 70 34,2 25,6
ОК-24 86,6 78,4 65
* Среднее; N = 5 х 100 семян; Партия семян ΙΝ153 Контрольный образец, Ι3Μ5Ο 0,01% (вес/вес):
прорастание 1,4%
Таблица В6
Влияние аналогов стриголактона на прорастание предварительно обработанных семян ОгоЬапсНе ситапа Концентрация (мг л'1)
Соединение 1 0,1 0,001
— Прорастание (%)* —
1а-Г 54,8 55,3 68,0
1а-2“ 1,8 0 0
ОК-24 58,1 43,2 23,0
* Среднее; N = 5 х 100 семян; Партия семян ΓΝ153 Контрольный образец, ОМ8О 0,01% (вес/вес): прорастание
2,4%
Биологический пример 2.
Воздействие соединений формулы (I) на прорастание Вга881са о1егасеа вид ВойуНз или обычной цветной капусты тестировали на двух видах цветной капусты: умеренные виды и тропические виды. Эти два вида были выбраны потому, что они проявляют различную чувствительность к условиям освещенности и температуры во время прорастания. Прорастание чувствительного умеренного вида подавляют светом при 10°С, а для тропических видов прорастание стимулируют при 20° в присутствии света. Таким образом, 10°С в свете и 20°С в темноте считают субоптимальными или стрессовыми условиями для прорастания двух видов соответственно.
Партии семян для тестирования умеренных видов являются частью коммерчески выпускаемых партий семян различных сортов, которые, как известно, чувствительны к свету при 10°С. Эти семена собирали и очищали в соответствии со стандартными коммерческими процедурами. Использовали готовые партии семян (готовность указывает на уровень обработки этих семян: они были очищены и сортированы по размеру, но не получили никаких других обработок). Тестируемыми партиями семян тропического типа была часть партий семян, которые получали как основное семя (для сохранения родительской линии) и обрабатывали соответствующим образом.
Прорастание оценивали с использованием стандартного теста прорастания на бумаге для Вгаззюа. Пятьдесят семян помещали на голубую бумагу для прорастания, которую увлажняли соответствующими растворами в закрытых продолговатых боксах для прорастания. Каждое условие тестировали ш бир1о. Боксы для прорастания помещали в камеры контролированного прорастания с соответствующими температурными и световыми условиями. Прорастание семян подсчитывали с регуляторными интервалами. Семена считали проросшими, когда корень выступал из семенной оболочки и эндоспермы (размер корня приблизительно 1 мм).
Тестируемые соединения растворяли в ИМ8О с концентрацией 50 мМ и хранили при -20°С. Стриголактоновый аналог ОК24 (коммерчески доступный в виде рацемической смеси 2 диастереоизомеров, под названием "синтетический стриголактон ОК-24", впервые полученный согласно .ТоНпвоп А. & а11, .Тоита1 о£ (Не СНетюа! 8ос1е1у. Регкт Тгапзасйопз 1, 1981, р. 1734-1743) включали как положительный
- 33 030062
контроль. Растворы для прорастания получали путем разбавления маточных растворов деминерализованной водой до 25 мкМ. В качестве контрольных растворов использовали деминерализованную воду и 0,05% вес./вес. раствор ИМ8О.
Действие стриголактоновых производных на прорастание показано в табл. 8. Эти результаты показывают, что стриголактоны стимулируют прорастание при субоптимальных условиях.
Таблица: прорастание семян умеренной цветной капусты §расе51аг (партия семян 11В313; произведена в Южной Африке в 2010 г. (не стойка к холоду); и партия семян 11В314; произведена в Чили в 2010 году (холодостойкая)) в присутствии 25 мкМ различных производных стриголактона при 10°С на свету. А: первая комбинация стиголактонов; В: вторая комбинация стриголактонов. Комбинации испытывали в разных экспериментах и с двумя независимыми экспериментами для каждой комбинации.
Таблица 8 А
5расе51аг 11ВЗI3_ЗрассЯаг 11В314
соединение а *-^ыакСнмуч (%) стимуляция ь (%) ί"1 а ^максимум (%) стимуляция ь (%)
ϋΜ8Ο 60,0 0,0 90,5 0,0
СК24 71,5 19,2 93,5 3,3
1а-1 72,0 20,0 96,5 6,6
а: общее прорастание, выраженное в процентных долях от высеянных семян.
ь: экстрапрорастание по сравнению с обработкой ПМ8О (контроль), выраженное процентных долях от прорастания при обработке ϋΜ8Ο.
В
8расе51аг 11 ВЗ 13 5расез1аг 11 ВЗ 14
соединение Г* а '-^максимум (·/.) стимуляция ь (%) Р а максимум (%) стимуляция ь (%)
ОМ8О 54,0 0,0 86,0 0,0
ОК24 80,0 48,1 93,0 8,1
1а-8 77,0 42,6 93,0 8,1
1а-13 42,3 -21,8 92,5 7,6
общее прорастание, выраженное в процентных долях от высеянных семян
ь: экстрапрорастание по сравнению с обработкой ОМ НО (контроль),
выраженное процентных долях от прорастания при обработке ϋΜ8Ο.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    где А представляет собой О;
    Ζ представляет собой С(К3К5)ИК1, С(К11К12)С(К3К5)ИК1, С(К13К14)С(К11К12)С(К3К5)ИК1 при условии, что ИК1 всегда находится в альфа-положении в группе С=А;
    К1 представляет собой водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью К10, С1-С8алкилкарбонил, С1-С8-алкоксикарбонил или фенил;
    К2, К3, К4, К5, К11, К12, К13 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из:
    (ί) водорода, С1-С6-алкила или фенила, необязательно замещенного одним-пятью К10;
    (ίί) К2 и К5 образуют насыщенный или частично ненасыщенный 3-7-членный циклоалкил;
    (ίίί) К2 и К4, К3 и К5, К11 и К12 и/или К13 и К14 образуют оксогруппу;
    - 34 030062
    К6 и К7 независимо представляют собой водород, С1-С3-алкил или С1-С3-алкокси;
    К8 представляет собой водород;
    К10 представляет собой цианогруппу, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси или С1-С6-галогеналкил, или его соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    Ζ представляет собой С(К3К5)ХК1 или С(К11К12)С(К3К5)ХК1;
    К1 представляет собой водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью К10, С1-С8алкилкарбонил, С1-С8-алкоксикарбонил или фенил;
    К2, К3, К4, К5, К11 или К12 независимо выбраны из группы, состоящей из:
    (ί) водорода, С1-С6-алкила или фенила, необязательно замещенного одним-пятью К10;
    (ΐΐ) К2 и К5 образуют насыщенный или частично ненасыщенный 3-7-членный циклоалкил;
    (ίίί) К3 и К5 образуют оксогруппу;
    К6 представляет собой водород, метил или этил;
    К7 представляет собой водород, метил, метокси или этил;
    К8 представляет собой водород; и
    К10 представляет собой цианогруппу, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу или С1-С6галогеналкил.
  3. 3. Соединение по п.2, где
    Ζ представляет собой С(К3К5)ХК1;
    К1 представляет собой водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью К10, С1-С8алкилкарбонил, С1-С8-алкоксикарбонил или фенил;
    К2, К3, К4 или К5 независимо выбраны из группы, состоящей из:
    (ί) водорода, метила, этила или фенила;
    (ίί) К2 и К4 и/или К3 и К5 образуют оксогруппу;
    К6 представляет собой метил;
    К7 и К8 представляют собой водород;
    К10 представляет собой цианогруппу, хлор, бром, фтор, метил, метокси или трифторметил.
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, фенила, ацетата, трет-бутоксикарбонила или метоксикарбонила.
  5. 5. Композиция для регуляции роста растений или стимуляции прорастания семян, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления.
  6. 6. Способ регуляции роста растений в месте произрастания, включающий внесение в место произрастания регулирующего рост растений количества соединения по пп.1-4 или композиции по п.5.
  7. 7. Способ стимуляции прорастания семян, включающий применение к семенам или к месту произрастания семян стимулирующего прорастание семян количества соединения по пп.1-4 или композиции по п.5.
  8. 8. Растительный материал для размножения, обработанный соединением по пп.1-4 или композицией по п.5.
  9. 9. Способ контроля сорных растений, включающий внесение в место произрастания, содержащее семена сорных растений, стимулирующего прорастание семян количества соединения по пп.1-4 или композиции по п.5, предоставление возможности семенам прорасти, а затем применение по месту произрастания гербицида.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) по п.1 в качестве регулятора роста растений или стимулятора прорастания семян.
EA201401252A 2012-05-14 2013-05-07 Соединения, регулирующие рост растений EA030062B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1208561.9A GB201208561D0 (en) 2012-05-14 2012-05-14 Plant growth regulating compounds
GBGB1210394.1A GB201210394D0 (en) 2012-06-11 2012-06-11 Plant growth regulating compounds
PCT/EP2013/059458 WO2013171092A1 (en) 2012-05-14 2013-05-07 Plant growth regulating compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201401252A1 EA201401252A1 (ru) 2015-04-30
EA030062B1 true EA030062B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=48289216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401252A EA030062B1 (ru) 2012-05-14 2013-05-07 Соединения, регулирующие рост растений

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9119398B2 (ru)
EP (2) EP3173409B1 (ru)
JP (1) JP6078638B2 (ru)
KR (2) KR102134760B1 (ru)
CN (1) CN104302643B (ru)
AR (1) AR091034A1 (ru)
AU (2) AU2013261942B2 (ru)
BR (1) BR112014028181A2 (ru)
CA (2) CA3057764A1 (ru)
EA (1) EA030062B1 (ru)
ES (2) ES2838898T3 (ru)
HU (2) HUE052871T2 (ru)
MX (2) MX368229B (ru)
PL (2) PL3173409T3 (ru)
PT (2) PT2850080T (ru)
TW (1) TW201408663A (ru)
UA (1) UA116210C2 (ru)
WO (1) WO2013171092A1 (ru)
ZA (1) ZA201407941B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201403334D0 (en) 2014-02-26 2014-04-09 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds
JP6749002B2 (ja) 2014-10-08 2020-09-02 国立研究開発法人理化学研究所 植物成長促進剤及び植物成長促進方法
GB201509624D0 (en) * 2015-06-03 2015-07-15 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds
GB201509726D0 (en) * 2015-06-04 2015-07-22 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds
US10888090B2 (en) 2015-06-30 2021-01-12 King Abdullah University Of Science And Technology Plant growth promoters and methods of using them
GB201615544D0 (en) * 2016-09-13 2016-10-26 Syngenta Participations Ag Plant Growth regulator compounds
GB201804249D0 (en) * 2018-03-16 2018-05-02 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1859044B1 (en) * 2005-03-18 2014-07-02 Wageningen Universiteit Resistance against parasitic weeds
TW200904331A (en) * 2007-06-15 2009-02-01 Bayer Cropscience Sa Pesticidal composition comprising a strigolactone derivative and an insecticide compound
FR2930402B1 (fr) * 2008-04-23 2012-08-24 Agronomique Inst Nat Rech Procede de traitement d'une plante superieure en vue de controler sa croissance et son architecture
EA023571B1 (ru) * 2010-12-14 2016-06-30 Зингента Партисипейшнс Аг Стриголактамовые производные и их применение в качестве регуляторов роста растений

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHNSSON A. W., ET AL.: "THE PREPARATION OF SYNTHETIC ANALOGUES OF STRIGOL.", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, GB, no. 06., 1 January 1981 (1981-01-01), GB, pages 1734 - 1743., XP002024940, ISSN: 0300-922X, DOI: 10.1039/p19810001734 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017203505B2 (en) 2018-11-08
US9119398B2 (en) 2015-09-01
AR091034A1 (es) 2014-12-30
JP2015517508A (ja) 2015-06-22
BR112014028181A2 (pt) 2017-06-27
CA2873108A1 (en) 2013-11-21
HUE052871T2 (hu) 2021-05-28
AU2013261942B2 (en) 2017-03-02
KR102094675B1 (ko) 2020-03-31
PT2850080T (pt) 2017-10-04
PL2850080T3 (pl) 2018-02-28
AU2017203505A1 (en) 2017-06-15
JP6078638B2 (ja) 2017-02-08
PT3173409T (pt) 2020-12-18
KR20200012042A (ko) 2020-02-04
MX2014013564A (es) 2015-02-12
MX368229B (es) 2019-09-25
CN104302643A (zh) 2015-01-21
MX2019008902A (es) 2019-09-10
TW201408663A (zh) 2014-03-01
KR102134760B1 (ko) 2020-07-17
ES2650393T3 (es) 2018-01-18
WO2013171092A1 (en) 2013-11-21
CA2873108C (en) 2021-01-12
CA3057764A1 (en) 2013-11-21
EP3173409A1 (en) 2017-05-31
US20150087508A1 (en) 2015-03-26
KR20150013650A (ko) 2015-02-05
EA201401252A1 (ru) 2015-04-30
PL3173409T3 (pl) 2021-03-08
ZA201407941B (en) 2015-12-23
EP2850080A1 (en) 2015-03-25
EP3173409B1 (en) 2020-10-21
HUE034954T2 (en) 2018-03-28
ES2838898T3 (es) 2021-07-02
UA116210C2 (uk) 2018-02-26
CN104302643B (zh) 2017-08-25
EP2850080B1 (en) 2017-08-30
AU2013261942A1 (en) 2014-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2615139C2 (ru) Твердые формы нематоцидных сульфонамидов
EA030062B1 (ru) Соединения, регулирующие рост растений
UA123912C2 (uk) Біциклічні сполуки
UA121116C2 (uk) Застосування заміщених оксадіазолів для боротьби з фітопатогенними грибами
EA025876B1 (ru) Стриголактоновые производные в качестве соединений, регулирующих рост растений
EA026480B1 (ru) Соединения, регулирующие рост растений
EA024714B1 (ru) Стриголактоновые производные в качестве соединений, регулирующих рост растений
EA028961B1 (ru) Соединения, стимулирующие прорастание семян
EA024175B1 (ru) Соединения, регулирующие рост растений
EA024229B1 (ru) Соединения, регулирующие рост растений
JP2018532694A (ja) 植物成長調節剤化合物
KR20200131841A (ko) 식물 생장 조절제 화합물
RU2706331C2 (ru) 2-оксо-3, 4-дигидрохинолиновые соединения в качестве регуляторов роста растений
EA029013B1 (ru) Замещенные аминоазолы в качестве регуляторов роста растений
CN110234641B (zh) 萌发促进剂
CN109414019B (zh) 植物生长调节剂化合物
EA040202B1 (ru) Стимуляторы прорастания

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM