PT2850080T - Compostos reguladores do crescimento de plantas - Google Patents

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Denise Lachia Mathilde
De Mesmaeker Alain
Villedieu-Percheron Emmanuelle
Christian Wolf Hanno
Joseph Marcel Jung Pierre
Screpanti Claudio
Zurwerra Didier
Lanfermeijer Franciscus
Van Den Wijngaard Paul
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS REGULADORES DO CRESCIMENTO DE PLANTAS" A presente invenção relaciona-se com novos derivados de estrigolactama, com processos e intermediários para preparação dos mesmos, com composições reguladoras do crescimento de plantas compreendendo os mesmos e com métodos de uso dos mesmos para controlo do crescimento de plantas e/ou promoção da germinação de sementes.
Os derivados de estrigolactona são fito-hormonas com propriedades reguladoras do crescimento de plantas e germinação de sementes; eles foram descritos, por exemplo, em WO2009/138655, W02010/125065, W005/077177, WO06/098626, WOll/125714, Annual Review of Phytopathology (2010), 48 p. 93-117 e Johnsson et al. (Journal of the Chemical Society 1987, páginas 1734-1743). Sabe-se que os derivados de estrigolactona, como o análogo sintético GR24, têm efeito na germinação de plantas daninhas parasitárias, tais como a espécie Orobanche. Está bem estabelecido na técnica que o teste para germinação de sementes de Orobanche é um teste útil para identificar análogos de estrigolactona (por exemplo ver Plant and Cell Physiology (2010), 51 (7) p. 1095; e Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7 (17), p. 3413).
Foi agora surpreendentemente descoberto que certos derivados de estrigolactama têm propriedades análogas à estrigolactona.
De acordo com a presente invenção é proporcionado um composto da Fórmula (I)
em que W é 0 ou S; Z é NR1, C(R3R5)NR1, C(R11R12)C(R3R5)NR1, C(R13R14)C(R11R12)C(R3R5)NR1, contanto que NR1 esteja sempre em alfa no grupo C=W; RI é hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, haloalcoxi Ci-Ce, alquilo Ci-Cs carbonilo, alcoxi Ci-Cs carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, ou benzilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO; R2, R3, R4, R5, RH, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: (i) Uma ligação, hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo Ci—C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquilo C1-C6 carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, um cicloalquilo ou heterociclilo com 3 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituido por RIO; e (ii) R2 e R4, R3 e R5, Rll e R12 e/ou R13 e R14 formam um grupo oxo; R6 e R7 são independentemente hidrogénio, alquilo C1-C3, hidroxilo, halogénio ou alcoxi C1-C3; R8 é hidrogénio, alquilo C1-C6 opcionalmente substituido por um a cinco RIO, halogénio, alquilo C1-C6 tio, haloalquilo C1-C6 tio, alquilo C1-C6 sulfinilo, N-alquilo Ci-Ce amina, N,N-di-alquilo C1-C6 amina, haloalquilo Ci-C6 sulfinilo, alquilo Ci-Ce sulfonilo, ou haloalquilo Ci-Cs sulfonilo; RIO é hidroxilo, acetiloxo, ciano, nitro, halogénio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, ou alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 tio, haloalquilo C1-C6 tio, alquilo C1-C6 sulfinilo, N-alquilo C1-C6 amina, N,N-di-alquilo C1-C6 amina, haloalquilo Ci-Cs sulfinilo, alquilo Ci-Cs sulfonilo, ou haloalquilo Ci-Ce sulfonilo; ou seus sais ou N-óxidos.
Os compostos da Fórmula (I) podem existir em diferentes isómeros geométricos ou óticos (diastereois'pmeros e enantiómeros) ou formas tautoméricas. Esta invenção abrange todos tais isómeros e tautómeros e suas misturas em todas as proporções bem como formas isotópicas tais como compostos deuterados. A invenção abrange também todos os sais, N-óxidos, e complexos metalóidicos dos compostos da Fórmula (I) ·
Cada fração alquilo, ou sozinha ou como parte de um grupo maior (tal como alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilominocarbonilo, dialquilominocarbonilo), é uma cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo ou neo-pentilo. Os grupos alquilo são preferencialmente grupos alquilo Ci a C 6, mais preferencialmente grupos alquilo C1-C4 e o mais preferencialmente C1-C3.
Halogénio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Grupos haloalquilo (ou sozinhos ou como parte de um grupo maior, tal como haloalcoxi ou haloalquiltio) são grupos alquilo que estão substituídos por um ou mais dos mesmos ou diferentes átomos de halogénio e são, por exemplo, -CF3, -CF2CI, -CH2CF3 ou -CH2CHF2.
Grupos hidroxialquilo são grupos alquilo que estão substituídos por um ou mais grupos hidroxilo e são, por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH ou -CH(OH)CH3.
No contexto da presente especificação, o termo "arilo" refere-se a um sistema em anel que pode ser mono-, bi- ou triciclico. Exemplos de tais anéis incluem fenilo, naftalenilo, antracenilo, indenilo ou fenantrenilo. Um grupo arilo preferencial é fenilo. A não ser que indicado de outro modo, alquenilo e alquinilo, por si próprios ou como parte de outro substituinte, podem ter uma cadeia linear ou ramificada e podem preferencialmente conter 2 a 6 átomos de carbono, preferencialmente 2 a 4, mais preferencialmente 2 a 3, e, onde apropriado, podem estar na configuração (E) ou (Z). Exemplos incluem vinilo, alilo e propargilo. A não ser que indicado de outro modo, cicloalquilo pode ser mono- ou bi-cíclico, pode estar opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo C1-C6, e contem preferencialmente 3 a 7 átomos de carbono, mais preferencialmente 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilo incluem ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um sistema em anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo e consistindo num único anel ou em dois ou mais anéis fundidos. Preferencialmente, os anéis únicos conterão até três e sistemas bicíclicos até quatro heteroátomos que serão preferencialmente escolhidos de nitrogénio, oxigénio e enxofre. Exemplos de tais grupos incluem piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo e tetrazolilo. Um grupo heteroarilo preferencial é piridina. 0 termo "heterociclilo" é definido para incluir heteroarilo, análogos saturados, e adicionalmente seus análogos insaturados ou parcialmente insaturados tais como 4,5,6,7-tetraidro-benzotiofenilo, 9H-fluorenilo, 3,4-di-idro-2H-benzo-1,4-dioxepinilo, 2,3-di-idro-benzofuranilo, piperidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 4,5-di-idro-isoxazolilo, tetraidrofuranilo e morfolinilo. Adicionalmente, o termo "heterociclilo" é definido para incluir "heterocicloalquilo" definido para ser um anel monocíclico ou policíclico não aromático compreendendo átomos de carbono e hidrogénio e pelo menos um heteroátomo, preferencialmente 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogénio, oxigénio, e enxofre tais como oxirano ou tietano.
Valores preferenciais de W, Z, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, RIO, Rll, R12, R13 e R14 são, em qualquer combinação, como apresentado em baixo: W é preferencialmente oxigénio. Z é preferencialmente NR1, C(R3R5)NRl ou C(Rl1R12)C(R3R5)NR1 contanto que NR1 esteja sempre em alfa no grupo C=W; mais preferencialmente, Z é C(R3R5)NR1.
Rl é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquilo Ci-Cs carbonilo, alcoxi C1-C8 carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, e benzilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO. Mais preferencialmente, Rl é selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquilo Ci-Ce carbonilo, alcoxi Ci-Cs carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, e benzilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO. Mais preferencialmente, Rl é hidrogénio, metilo, etilo, fenilo, benzilo, acetato, tert- butoxicarbonilo ou metoxicarbonilo. Numa forma de realização, Rl é hidrogénio ou tert-butoxicarbonilo.
Preferencialmente, R2, R3, R4, R5, Rll, R12, R13 ou R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (i) Uma ligação, hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alcoxi C1-C6 carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, ou cicloalquilo ou heterociclilo com 3 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído por RIO. Mais preferencialmente, R2, R3, R4, R5, Rll, R12, R13 ou R14 é independentemente hidrogénio, metilo, etilo, fenilo; e (ii) R2 e R4, R3 e R5, Rll e R12 e/ou R13 e R14 formam um grupo oxo.
Mais preferencialmente, R2, R3, R4, R5, Rll, R12, R13 ou R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (i) hidrogénio, metilo, etilo, fenilo; e (ii) R2 e R4 e/ou R3 e R5 formam um grupo oxo. R6 é preferencialmente hidrogénio, metilo ou etilo; mais preferencialmente, R6 é metilo. R7 é preferencialmente hidrogénio, metilo, metoxi, cloro ou etilo; mais preferencialmente, R7 é hidrogénio. R8 é preferencialmente hidrogénio, metilo ou etilo; mais preferencialmente, R8 é hidrogénio. RIO é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em hidroxilo, ciano, nitro, halogénio, alquilo Ci-Cg, alcoxi Ci-Cer e haloalquilo C1-C6; mais preferencialmente, RIO é ciano, nitro, cloro, bromo, flúor, metilo, metoxi ou trifluorometilo.
Numa forma de realização da presente invenção é proporcionado um composto da Fórmula (I) em que: Z é NR1, C(R3R5)NR1, C(R11R12)C(R3R5)NR1 ou C(R13R14)C(R11R12)C(R3R5)NR1, contanto que NR1 esteja sempre em alfa no grupo C=W; W é oxigénio;
Rl é hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquilo Ci-Cs carbonilo, alcoxi Ci-Cs carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heterociclilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, ou benzilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO; R2, R3, R4, R5, Rll, R12, R13 ou R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (i) hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alcoxi C1-C6 carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, ou cicloalquilo ou heterociclilo com 3 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído por RIO; e (ii) R2 e R4, R3 e R5 formam um grupo oxo; R6 é hidrogénio, metilo ou etilo; R7 é hidrogénio, metilo, metoxi, cloro ou etilo; R8 é hidrogénio, metilo ou etilo; e RIO é hidroxilo, ciano, nitro, halogénio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 ou haloalquilo C1-C6.
Numa forma de realização adicional da presente invenção é proporcionado um composto da Fórmula (I) em que: Z é NR1, C(R3R5)NR1, C(R11R12)C(R3R5)NR1 ou C(R13R14)C(R11R12)C(R3R5)NR1, contanto que NRl esteja sempre em alfa no grupo C=W; W é oxigénio; RI é hidrogénio, metilo, etilo, fenilo, benzilo, acetato, tert-butoxicarbonilo ou metoxicarbonilo; R2, R3, R4, R5, Rll, R12, R13 ou R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (i) hidrogénio, metilo, etilo, fenilo; e (ii) R2 e R4, e/ou R3 e R5, formam um grupo oxo; R6 é metilo; R7 é hidrogénio; R8 é hidrogénio; e RIO é ciano, nitro, cloro, bromo, flúor, metilo, metoxi ou trifluorometilo.
Numa forma de realização adicional da presente invenção é proporcionado um composto da Fórmula (I) em que: Z é C(R3R5)NR1 ou C(R11R12)C(R3R5)NR1 contanto que NR1 esteja sempre em alfa no grupo C=W; W é oxigénio;
Rl é hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquilo Ci-Cs carbonilo, alcoxi Ci-Cs carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heterociclilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, ou benzilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO; R2, R3, R4, R5, Rll ou R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (i) hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alcoxi Ci-Ce carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, ou cicloalquilo ou heterociclilo com 3 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído por RIO; e (ii) R2 e R4, R3 e R5, Rll e R12 formam um grupo oxo; R6 é hidrogénio, metilo ou etilo; R7 é hidrogénio, metilo, metoxi, cloro ou etilo; R8 é hidrogénio, metilo ou etilo; e RIO é hidroxilo, ciano, nitro, halogénio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ou haloalquilo C1-C6.
Numa forma de realização adicional da presente invenção é proporcionado um composto da Fórmula (I) em que: Z é C(R3R5)NR1 ou C(R11R12)C(R3R5)NR1 contanto que NR1 esteja sempre em alfa no grupo C=W; W é oxigénio; RI é hidrogénio, metilo, etilo, fenilo, benzilo, acetato, tert-butoxicarbonilo ou metoxicarbonilo; R2, R3, R4, R5, Rll ou R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (i) hidrogénio, metilo, etilo, fenilo; e (ii) R2 e R4 e/ou R3 e R5 formam um grupo oxo; R 6 é metilo; R7 é hidrogénio; R8 é hidrogénio; e RIO é ciano, nitro, cloro, bromo, flúor, metilo, metoxi ou trifluorometilo.
Pode ser mencionado um composto da Fórmula (II)
em que W é 0 ou S; Z é NR1, C(R3R5)NR1, C(R11R12)C(R3R5)NR1, C(R13R14)C(R11R12)C(R3R5)NR1, contanto que NR1 esteja sempre em alfa no grupo C=W;
Rl é hidrogénio, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N-alquilo C1-C6 amina, N,N-dialquilo-Ci-C6 amina, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, haloalcoxi Ci-C6, alquilo Ci-Cs carbonilo, alcoxi Ci-Cs carbonilo, alquilo Ci-Cs sulfonilo, alquilo C1-C6 sulfinilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heterociclilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, ou benzilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO; R2, R3, R4, R5, Rll, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: (i) Uma ligação, hidrogénio, halogénio, hidroxilo, nitro, ciano, formilo, formiloxo, formilamino, acetiloxo, alcoxi Ci-Οδ, haloalcoxi Ci-Οδ, alquilo Ci-Ce opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquilo Ci-Οδ carbonilo, alcoxi Ci-Οδ carbonilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, N-alquilo Ci-Ce amina, N,N-di-alquilo Ci-Ce amina, alquilo Ci-C 6 tio, haloalquilo Οι-Οδ tio, alquilo Ci-Ce sulfinilo, haloalquilo C1-C6 sulfinilo, alquilo C1-C6 sulfonilo, haloalquilo C1-C6 sulfonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, vinilo opcionalmente substituído por um a três R9, etinilo opcionalmente substituído por um R9, um cicloalquilo ou heterociclilo com 3 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído por RIO; Quaisquer dois de R2, R3, R4, R5, Rll, R12, R13 e R14 podem formar um cicloalquilo ou heterociclilo com 3 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído por R9; e (ii) R2 e R4, R3 e R5, Rll e R12 e/ou R13 e R14 formam um grupo oxo; R9 é halogénio, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-Ce, haloalcoxi Ci-Ce, alcoxi C1-C6, acetiloxo, amina, N-alquilo Ci-Ce amina, N, N-dialquilo-Ci-Ce amina, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquilo C1-C6 carbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquenilo C2-C6, ou alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 tio, haloalquilo C1-C6 tio, alquilo C1-C6 sulfinilo, haloalquilo C1-C6 sulfinilo, alquilo C1-C6 sulfonilo, ou haloalquilo C1-C6 sulfonilo; RIO é hidroxilo, acetiloxo, ciano, nitro, halogénio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, ou alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 tio, haloalquilo C1-C6 tio, alquilo C1-C6 sulfinilo, N-alquilo Ci-C 6 amina, N,N-di-alquilo C1-C6 amina, haloalquilo Ci-Cs sulfinilo, alquilo Ci-Cs sulfonilo, ou haloalquilo Ci-Cs sulfonilo; ou seus sais ou N-óxidos.
Os compostos da Fórmula (II) podem existir em diferentes isómeros geométricos ou óticos (diastereoisómeros e enantiómeros) ou formas tautoméricas. Podem ser mencionados todos tais isómeros e tautómeros e suas misturas em todas as proporções bem como formas isotópicas tais como compostos deuterados. Podem ser mencionados todos os sais, N-óxidos, e complexos metalóidicos dos compostos da Fórmula (II).
Valores preferenciais de W, Z, Rl, R2, R3, R4, R5, RIO, Rll, R12, R13 são os mesmos das preferências apresentadas para os substituintes correspondentes dos compostos da Fórmula (I)· As Tabelas 1 e 2 em baixo incluem exemplos de compostos da Fórmula (I) em que W é 0, R6 é metilo, R8 é Η, Z, Rl, R2, R3, R4 e R5 são como definidos. Os compostos em que R2 e R5 formam um ciclo são exemplos de referência.
Os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser usados como reguladores do crescimento de plantas ou promotores da germinação de sementes por eles próprios, mas são geralmente formulados em composições reguladoras do crescimento de plantas ou promotoras da germinação de sementes usando adjuvantes de formulação, tais como transportadores, solventes e agentes tensioativos (SFAs). Assim, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição reguladora do crescimento de plantas compreendendo um composto regulador do crescimento de plantas da Fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição reguladora do crescimento de plantas consistindo essencialmente num composto regulador do crescimento de plantas da Fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição reguladora do crescimento de plantas consistindo num composto regulador do crescimento de plantas da Fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição promotora da germinação de sementes compreendendo um composto promotor da germinação de sementes da Fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição promotora da germinação de sementes consistindo essencialmente num composto promotor da germinação de sementes da Fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição promotora da germinação de sementes consistindo num composto promotor da germinação de sementes da Fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A composição pode estar na forma de concentrados que são diluídos antes do uso, embora também possam ser preparadas composições prontas-para-uso. A diluição final é usualmente preparada com água, mas pode ser preparada em vez de, ou adicionalmente a, água, com, por exemplo, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, óleo ou solventes.
As composições compreendem geralmente de 0,1 a 99% em peso, especialmente de 0,1 a 95% em peso, de compostos da Fórmula (I) e de 1 a 99,9% em peso de um adjuvante de formulação que inclui preferencialmente de 0 a 25% em peso de uma substância tensioativa.
As composições podem ser escolhidas de um número de tipos de formulação, muitos dos quais são conhecidos do Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5a Edição, 1999. Estas incluem pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersíveis em água (WG), pós molháveis (WP) , grânulos (GR) (libertação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL), líquidos de volume ultrabaixo (UL), concentrados emulsifiçáveis (EC), concentrados dispersiveis (DC), emulsões (tanto óleo em água (EW) como água em óleo (EO)), microemulsões (ME), concentrados em suspensão (SC) , aerossóis, suspensões de cápsulas (CS) e formulações de tratamento de sementes. 0 tipo de formulação escolhido em qualquer caso dependerá do propósito particular pretendido e das propriedades fisicas, químicas e biológicas do composto da Fórmula (I).
Os pós polvilháveis (DP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulino, pirofilite, bentonite, alumina, montmorilonite, kieselguhr, giz, terras diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros transportadores sólidos orgânicos e inorgânicos) e trituração mecânica da mistura até um pó fino.
Os pós solúveis (SP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (tais como um polissacarídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura dos referidos agentes para melhorar a dispersibilidade/solubilidade em água. A mistura é depois triturada até um pó fino. Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG).
Os pós molháveis (WP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais diluentes ou transportadores sólidos, um ou mais agentes molhantes e, preferencialmente, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em líquidos. A mistura é depois triturada até um pó fino. Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos dispersíveis em água (WG).
Os grânulos (GR) podem ser formados por granulação de uma mistura de um composto da Fórmula (I) e um ou mais diluentes ou transportadores sólidos pulverulentos, ou a partir de grânulos vazios pré-formados por absorção de um composto da Fórmula (I) (ou uma sua solução, num agente adequado) num material granular poroso (tal como pedra-pomes, argilas de atapulgite, terra de Fuller, kieselguhr, terras diatomáceas ou sabugos de milho triturados) ou por adsorção de um composto da Fórmula (I) (ou uma sua solução, num agente adequado) num material de núcleo duro (tal como areias, silicatos, carbonatos minerais, sulfatos ou fosfatos) e secagem se necessário. Agentes que são comummente usados para auxiliar a absorção ou adsorção incluem solventes (tais como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes adesivos (tais como acetatos de polivinilo, álcoois de polivinilo, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Um ou mais outros aditivos podem ser também incluídos em grânulos (por exemplo, um agente emulsificante, agente molhante ou agente dispersante) .
Os Concentrados Dispersíveis (DC) podem ser preparados por dissolução de um composto da Fórmula (I) em água ou um solvente orgânico, tal como uma cetona, álcool ou éter de glicol. Estas soluções podem conter um agente tensioativos (por exemplo para melhorar a diluição em água ou prevenir a cristalização num tanque de pulverização).
Os concentrados emulsifiçáveis (EC) ou emulsões óleo-em-água (EW) podem ser preparados por dissolução de um composto da Fórmula (I) num solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura dos referidos agentes) . Solventes orgânicos adequados para uso em ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquibenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registrada), cetonas (tais como ciclohexanona ou metilciclohexanona) e álcoois (tais como álcool de benzilo, álcool de furfurilo ou butanol), N-alquilpirrolidonas (tais como N-metilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetil amidas de ácidos gordos (tais como dimetilamida de ácido gordo Ce-Cio) e hidrocarbonetos clorados. Um produto EC pode emulsificar espontaneamente após adição a água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir a aplicação por pulverização através de equipamento apropriado. A preparação de uma EW envolve obtenção de um composto da Fórmula (I), na forma de um liquido (se não for um liquido à temperatura ambiente, pode ser fundido a uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70°C) ou em solução (por sua dissolução num solvente apropriado) e depois emulsificação do liquido ou solução resultante em água contendo um ou mais SFAs, sob elevado cisalhamento, para produzir uma emulsão. Solventes adequados para uso em EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (tais como clorobenzenos), solventes aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que tenham uma baixa solubilidade em água.
As microemulsões (ME) podem ser preparadas por mistura de água com uma combinação de um ou mais solventes com um ou mais SFAs, para produzir espontaneamente uma formulação liquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto da Fórmula (I) está presente inicialmente na água ou na combinação solvente/SFA. Solventes adequados para uso em MEs incluem aqueles aqui anteriormente descritos para uso em ECs ou em EWs. Uma ME pode ser um sistema óleo-em-água ou água-em-óleo (qual o sistema que está presente pode ser determinado por medições de condutividade) e pode ser adequada para mistura de pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação. Uma ME é adequada para diluição em água, permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão óleo-em-água convencional.
Os concentrados em suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto da Fórmula (I) . Os SCs podem ser preparados por moagem em moinho de bolas ou esférulas do composto sólido da Fórmula (I) num meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Um ou mais agentes molhantes podem estar incluídos na composição e um agente de suspensão pode estar incluído para reduzir a taxa à qual as partículas sedimentam. Alternativamente, um composto da Fórmula (I) pode ser moído a seco e adicionado à água, contendo os agentes descritos aqui anteriormente, para preparar o produto final desejado.
As formulações de aerossol compreendem um composto da Fórmula (I) e um propulsor adequado (por exemplo, n-butano) . Um composto da Fórmula (I) pode ser também dissolvido ou disperso num meio adequado (por exemplo, água ou um líquido miscível com água, tal como n-propanol) para proporcionar composições para uso em bombas de pulverização manuais, não pressurizadas.
As suspensões de cápsulas (CS) podem ser preparadas de um modo similar à preparação de formulações de EW mas com uma etapa de polimerização adicional tal que seja obtida uma dispersão aquosa de goticulas de óleo, na qual cada goticula de óleo é encapsulada por um invólucro polimérico e contém um composto da Fórmula (I) e, opcionalmente, um transportador ou diluente para ele. 0 invólucro polimérico pode ser produzido ou por uma reação de policondensação interfacial ou por um procedimento de coacervação. As composições podem proporcionar libertação controlada do composto da Fórmula (I) e podem ser usadas para o tratamento de sementes. Um composto da Fórmula (I) pode ser também formulado numa matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma libertação lenta, controlada do composto. A composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição, por exemplo por melhoria do humedecimento, retenção ou distribuição em superfícies; resistência à chuva em superfícies tratadas; ou captação ou mobilidade de um composto da Fórmula (I). Tais aditivos incluem agentes tensioativos (SFAs), aditivos de pulverização baseados em óleos, por exemplo certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (tais como óleo de soja e de colza), e combinações destes com outros adjuvantes biointensificadores (ingredientes que podem auxiliar ou modificar a ação de um composto da Fórmula (I)).
Os agentes molhantes, agentes dispersantes e agentes emulsificantes podem ser SFAs do tipo catiónico, aniónico, anfotérico ou não iónico. SFAs do tipo catiónico adequados incluem compostos de amónio quaternário (por exemplo, brometo de cetiltrimetil amónio), imidazolinas e sais de aminas. SFAs aniónicos adequados incluem sais de metais alcalinos de ácidos gordos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo, laurilsulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, butilnaftaleno sulfonato e misturas de di-isopropil e tri-isopropil-naftaleno sulfonatos de sódio), éter sulfatos, éter sulfatos de álcool (por exemplo, lauret-3-sulfato de sódio), éter carboxilatos (por exemplo, lauret-3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais álcoois gordos e ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por exemplo, a reação entre álcool de laurilo e ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estes produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, parafina ou olefina sulfonatos, tauratos e lignossulfonatos. SFAs do tipo anfotérico adequados incluem betainas, propionatos e glicinatos. SFAs do tipo não iónico adequados incluem produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou suas misturas, com álcoois gordos (tais como álcool de oleilo ou álcool de cetilo) ou com alquilfenóis (tais como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno; polimeros em bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietileno glicol e ácido gordo); óxidos de aminas (por exemplo, óxido de lauril dimetil amina); e lecitinas.
Agentes de suspensão adequados incluem coloides hidrofilicos (tais como polissacarideos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas expansíveis (tais como bentonite ou atapulgite). A presente invenção proporciona adicionalmente um método para regulação do crescimento de plantas num lócus, em que o método compreende aplicação ao lócus de uma quantidade reguladora do crescimento de plantas de uma composição de acordo com a presente invenção. A presente invenção proporciona também um método para promoção da germinação de sementes, compreendendo aplicação às sementes, ou a um lócus contendo sementes, de uma quantidade promotora da germinação de sementes de uma composição de acordo com a presente invenção. A aplicação é geralmente feita por pulverização da composição, tipicamente por pulverizador montado num trator para áreas grandes, mas outros métodos tais como polvilhamento (para pós), irrigação gota a gota ou encharcamento podem ser também usados. Alternativamente, a composição pode ser aplicada em sulcos ou diretamente numa semente antes ou na altura do plantio. 0 composto da Fórmula (I) ou composição da presente invenção pode ser aplicado a uma planta, parte da planta, órgão da planta, material de propagação da planta ou a uma sua área circundante.
Numa forma de realização, a invenção relaciona-se com um método de tratamento de um material de propagação de plantas, compreendendo aplicação ao material de propagação de plantas de uma composição da presente invenção numa quantidade eficaz para promover a germinação e/ou regular o crescimento de plantas. A divulgação relaciona-se também com um material de propagação de plantas tratado com um composto da Fórmula (I) ou uma composição da presente invenção. Preferencialmente, o material de propagação de plantas é uma semente. 0 termo "material de propagação de plantas" denota todas as partes geradoras da planta, tais como sementes, as quais podem ser usadas para a multiplicação destas últimas e materiais vegetativos da planta tais como estacas e tubérculos. Em particular, podem ser mencionados as sementes, raizes, frutos, tubérculos, bolbos e rizomas. Métodos para aplicação de ingredientes ativos ao material de propagação de plantas, especialmente sementes, são conhecidos na técnica, e incluem métodos de aplicação por cobertura, revestimento, peletização e embebição do material de propagação. 0 tratamento pode ser aplicado à semente em qualquer momento entre a colheita da semente e o plantio da semente ou durante o processo de semeadura. A semente também pode ser preparada antes do ou após o tratamento. 0 composto da fórmula (I) pode ser opcionalmente aplicado em combinação com um revestimento ou tecnologia de libertação controlada tal que o composto seja libertado ao longo do tempo. A composição da presente invenção pode ser aplicada pré-emergência ou pós-emergência. Adequadamente, onde a composição está sendo usada para regular o crescimento das plantas de cultura, ela pode ser aplicada pré ou pós-emergência, mas preferencialmente pós-emergência, da cultura. Onde a composição é usada para promover a germinação de sementes, ela pode ser aplicada pré-emergência.
As taxas de aplicação dos compostos da Fórmula (I) podem variar dentro de amplos limites e dependem da natureza do solo, do método de aplicação (pré- ou pós-emergência; cobertura de sementes; aplicação no sulco da semente; aplicação de plantio direto, etc.), da planta de cultura, das condições climáticas prevalecentes e de outros fatores controlados pelo método de aplicação, do momento da aplicação e da cultura alvo. Para aplicação foliar ou por encharcamento, os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção são geralmente aplicados a uma taxa de 1 a 2000 g/ha, especialmente de 5 a 1000 g/ha Para tratamento de sementes, a taxa de aplicação é geralmente entre 0,0005 e 150 g por 100 kg de sementes.
Plantas nas quais a composição de acordo com a invenção pode ser usada incluem culturas tais como cereais (por exemplo, trigo, cevada, centeio, aveia); beterraba (por exemplo, beterraba-sacarina ou beterraba-forrageira); frutas (por exemplo, pomoideas, frutas de caroço ou frutas moles, tais como maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas ou amoras); plantas leguminosas (por exemplo, feijões, lentilhas, ervilhas ou soja); plantas oleaginosas (por exemplo, colza, mostarda, papoila, azeitonas, girassóis, coco, plantas do óleo de rícino, grãos de cacau ou amendoins); plantas de pepino (por exemplo, curgetes, pepinos ou melões); plantas de fibra (por exemplo, algodão, linho, cânhamo ou juta); frutas citricas (por exemplo, laranjas, limões, toranjas ou tangerinas); legumes e hortaliças (por exemplo, espinafre, alface, espargos, couves, cenouras, cebolas, tomates, batatas, cucurbitáceas ou paprica); lauraceae (por exemplo, abacates, canela ou cânfora); milho; arroz; tabaco; nozes; café; cana-de-açúcar; chá; videiras; lúpulos; durião; bananas; plantas de borrachas naturais; grama ou plantas ornamentais (por exemplo, flores, arbustos, árvores com folhas largas ou perenes tais como coníferas). Esta lista não representa qualquer limitação. A invenção pode ser também usada para regular o crescimento, ou promover a germinação de sementes, de plantas não cultivadas, por exemplo para facilitar o controlo de plantas daninhas por sincronização da germinação.
Culturas são para serem entendidas como também incluindo aquelas culturas que foram modificadas por métodos convencionais de melhoramento ou por engenharia genética. Por exemplo, a invenção pode ser usada em conjunto com culturas que se tornaram tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas (p.ex., inibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCase e HPPD). Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante a imidazolinonas, p.ex. imazamox, por métodos convencionais de reprodução é colza de verão Clearfield® (canola). Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas por métodos de engenharia genética incluem, p.ex., variedades de milho resistentes a glifosato e glufosinato comercialmente disponíveis sob os nomes comerciais RoundupReady® e LibertyLink®. Métodos para tornar plantas de cultura tolerantes a inibidores de HPPD são conhecidos, por exemplo, de WO0246387; por exemplo, a planta de cultivo é transgénica no que diz respeito a um polinucleotideo compreendendo uma sequência de DNA que codifica uma enzima HPPD resistente a inibidores de HPPD derivada de uma bactéria, mais particularmente de Pseudomonas fluorescens ou Shewanella colwelliana, ou de uma planta, mais particularmente derivada de uma planta monocot ou, ainda mais particularmente, de uma cevada, milho, trigo, arroz, espécies de Brachiaria, Chenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum ou Avena.
Culturas são também para serem entendidas como sendo aquelas que foram tornadas resistentes a insetos prejudiciais por métodos de engenharia genética, por exemplo, milho Bt (resistente à broca do milho Europeia), algodão Bt (resistente ao bicudo do algodoeiro) e batatas Bt (resistentes ao besouro do Colorado). Exemplos de milho Bt são os hibridos de milho Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds). A toxina Bt é uma proteína que é naturalmente formada por bactérias do solo Bacillus thuringiensis. Exemplos de toxinas, ou plantas transgénicas capazes de sintetizar tais toxinas, são descritos em EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 e EP-A-427 529. Exemplos de plantas transgénicas compreendendo um ou mais genes que codificam uma resistência inseticida e expressam uma ou mais toxinas são KnockOut® (milho), Yield Gard® (milho), NuCOTIN33B® (algodão), Bollgard® (algodão), NewLeaf® (batatas), NatureGard® e Protexcta®. Culturas de plantas ou seu material de sementes podem ser resistentes a herbicidas e, ao mesmo tempo, resistentes a alimentação por insetos (eventos transgénicos "empilhados"). Por exemplo, as sementes podem ter a capacidade de expressar uma proteína
Cry3 inseticida enquanto são ao mesmo tempo tolerantes ao glifosato.
Culturas são também para serem entendidas como incluindo aquelas que são obtidas por métodos convencionais de melhoramento ou engenharia genética e contêm os assim chamados traços de saída (p.ex., estabilidade no armazenamento melhorada, valor nutricional mais elevado e sabor melhorado).
Os compostos e composições da presente invenção podem ser aplicados em combinação com outros ingredientes ativos ou produtos para uso em agricultura, incluindo inseticidas, fungicidas, herbicidas, reguladores do crescimento de plantas, compostos de intensificação de culturas, nutrientes e biológicos. Exemplos de parceiros de mistura adequados podem ser encontrados no Pesticide Manual, 15a edição (publicado pelo British Crop Protection Council) . Tais misturas podem ser aplicadas numa planta, material de propagação de plantas ou lócus de crescimento de plantas simultaneamente (por exemplo, como uma mistura pré-formulada ou uma mistura de tanque), ou sequencialmente numa escala temporal adequada. A coaplicação de pesticidas com a presente invenção tem o beneficio adicional de minimização do tempo gasto pelo agricultor na aplicação de produtos a culturas.
Os compostos da invenção podem ser preparados pelos seguintes métodos.
Compostos da Fórmula (IV), em que RI é derivados de alquilo, podem ser preparados a partir de um composto da Fórmula (V) através de alquilação por reação da amina com um agente de alquilação tal como um haleto de alquilo, haleto de benzilo, opcionalmente na presença de uma base tal como hidreto de sódio.
Compostos da fórmula (IV), em que RI é um grupo aromático ou heteroaromático, podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (V) por reação da amida com um composto aromático ou heteroaromático da fórmula ArX, sendo X um halogénio, na presença de uma base tal como fosfato de potássio e um catalisador adequado, frequentemente um sal de cobre (I), e um ligando tal como dimetiletano-1,2-diamina.
Compostos da Fórmula (IV), em que RI é um derivado de carbonilo, podem ser preparados a partir de um composto da Fórmula (V) através de acilação com um composto da Fórmula (VI), em que U é OH, na presença de um reagente de acoplamento, tal como DCC (N,N'-diciclohexilcarbodi-imida), EDC (hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodi-imida) ou B0P-C1 (cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico), na presença de uma base, tal como piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou di- isopropiletilamina, e opcionalmente na presença de um catalisador nucleofilico, tal como hidroxibenzotriazol. Opcionalmente, quando U é Cl ou 0C(0)alcoxi C1-C6, a reação de acilação pode ser levada a cabo sob condições básicas (por exemplo, na presença de piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou di-isopropiletilamina), opcionalmente na presença de um catalisador nucleofilico. Alternativamente, a reação pode ser conduzida num sistema bifásico compreendendo um solvente orgânico, preferencialmente acetato de etilo, e um solvente aquoso, preferencialmente uma solução de bicarbonato de sódio. Opcionalmente, quando U é alcoxi C1-C6, a amida pode ser preparada por aquecimento do análogo de éster do composto Fórmula (VI) e amida (V) em conjunto. R pode ser um grupo alquilo ou alcoxi.
Compostos da Fórmula (II) podem ser preparados a partir de um composto da Fórmula (IV) através de reação com um derivado de éster fórmico tal como formato de etilo quando R8 é hidrogénio na presença de uma base tal como di-isopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio. Alternativamente, compostos da Fórmula (II) podem ser preparados a partir de um composto da Fórmula (III) através de hidrólise com um ácido tal como cloreto de hidrogénio. Compostos da Fórmula (III) em que R8 é hidrogénio podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (IV) através de reação com um reagente de Bredereck (t-butoxibis(dimetilamino)metano) em que R é metilo ou análogo.
Alternativamente, Compostos da Fórmula (II) podem ser preparados a partir de um composto da Fórmula (IV) através de reação com um derivado de ácido ativado como um éster ou um haleto de ácido tal como cloreto de ácido benzoico ou acetato de metilo na presença de uma base tal como di-isopropilamida de litio ou bis(trimetilsilil)amida de litio.
Alternativamente, Compostos da Fórmula (II) podem ser preparados a partir de um composto da Fórmula (IV) através de reação com um derivado de aldeído tal como formaldeído na presença de uma base tal como di-isopropilamida de lítio ou bis (trimetilsilil)amida de lítio seguida por oxidação do álcool obtido por métodos conhecidos de uma pessoa perita na técnica.
Compostos da Fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (II) através de substituição nucleofilica de um derivado de 5H-furanona tendo um grupo lábil (LG) e LG é um grupo lábil, tal como bromo ou um cloro na presença de uma base tal como por exemplo tert-butilato de potássio ou trietilamina, com ou sem um éter de coroa tal como 18-coroa-6.
Alternativamente, compostos da Fórmula (Ia) podem ser preparados a partir da Fórmula (Ib) em que RI é um grupo protetor tal como tert-butoxicarbonilo por desproteção usando um ácido tal como ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogénio ou um ácido de Lewis tal como cloreto de magnésio.
Compostos da Fórmula (Ic) em que RI é grupo alquilo podem ser preparados a partir da Fórmula (Ia) por reação com um agente de alquiloção da fórmula R1X, em que X é um grupo lábil tal como halogénio, tosilo ou mesilo, na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou óxido de prata.
Compostos da Fórmula (Ic) em que RI é um grupo alquil carbonilo ou alcoxi carbonilo podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (Ia) por reação com o correspondente cloreto de ácido da fórmula RlCl ou o correspondente anidrido da fórmula RI2O, na presença de uma base tal como base de Hunig, amina de trietilo ou carbonato de sódio, opcionalmente na presença de um catalisador de nucleófilo tal como dimetilaminopiridina.
Compostos da Fórmula (I) podem ser preparados a partir de um composto da Fórmula (IV), através de reação com um derivado de éster fórmico tal como formato de etilo quando R8 é hidrogénio na presença de uma base tal como di-isopropilamida de litio ou bis(trimetilsilil)amida de litio seguida por substituição nucleofilica in situ de um derivado de 5H-furanona tendo um grupo lábil (LG) e LG é um grupo lábil, tal como bromo ou um cloreto. Esta reação é usualmente levada a cabo a uma temperatura compreendida entre -78°C e 0°C.
Compostos da fórmula (Id), em que XI, X2 e X3 são cada um independentemente OH, OAc ou formam uma ligação dupla, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (I) por reação com um oxidante tal como dióxido de selénio ou tetróxido de ósmio, na presença ou não de um co-oxidante tal como morfolina-N-óxido de N-metilo. Compostos da fórmula (Id), em que XI, X2 e X3 são cada um independentemente OAc podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (Id) em que XI, X2 e X3 são cada um independentemente OH por acilação com cloreto de acetilo ou anidrido acético, na presença de uma base orgânica tal como piridina ou trietilamina e na presença ou não de um catalisador nucleofilico tal como dimetilaminopiridina.
EXEMPLOS
Os seguintes métodos de HPLC-MS foram usados para a análise dos compostos: Método A: Os espetros foram registados num Espetrómetro de Massa SQD da Waters (Espetrómetro de massa de quadripolo único) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: iões positivos e negativos, Capilar: 3,00 kV, Cone: 30,00 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 150°C, Temperatura de Dessolvatação: 250°C, Fluxo de Gás no Cone: 0 L/Hr, Fluxo de Gás de Dessolvatação: 650 L/Hr, Gama de massas: 100 a 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters (Bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de diodos, Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de diodos, Coluna: Phenomenex Gemini C18, 3 pm, 30 x 2 mm, Temp: 60°C; caudal 0,85 mL/min; Gama de comprimentos de onda de DAD (nm) : 210 a 500); Gradiente de Solventes: A = H2O + MeOH a 5% + HCOOH a 0,05%, B = Acetonitrilo + HCOOH a 0,05%; gradiente: 0 min B a 0%; 0-1,2 min B a 100%; 1,2-1,50 min B a 100%. Método B: Os espetros foram registados num Espetrómetro de Massa SQD da Waters (Espetrómetro de massa de quadripolo único) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: iões positivos e negativos, Capilar: 3,00 kV, Cone: 45,00 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 150°C, Temperatura de Dessolvatação: 250°C, Fluxo de Gás no Cone: 0 L/Hr, Fluxo de Gás de Dessolvatação: 650 L/Hr, Gama de massas: 100 a 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters (Bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de diodos, Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de diodos, Coluna: UPLC HSS T3 da Waters, 1,8 pm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60°C; caudal 0,85 mL/min; Gama de comprimentos de onda de DAD (nm) : 210 a 500); Gradiente de Solventes: A = H20 + MeOH a 5% + HCOOH a 0,05%, B = Acetonitrilo + HCOOH a 0,05%; gradiente: 0 min B a 10%; ΟΙ, 2 min B a 100%; 1,2-1,50 min B a 100%. Método C: Os espetros foram registados num Espetrómetro de Massa SQD da Waters (Espetrómetro de massa de quadripolo único) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: iões positivos e negativos, Capilar: 3,00 kV, Cone: 30,00 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 150°C, Temperatura de Dessolvatação: 250°C, Fluxo de Gás no Cone: 0 L/Hr, Fluxo de Gás de Dessolvatação: 650 L/Hr, Gama de massas: 100 a 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters (Bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de diodos, Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de diodos, Coluna: UPLC HSS T3 da Waters, 1,8 pm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60°C; caudal 0,85 mL/min; Gama de comprimentos de onda de DAD (nm) : 210 a 500); Gradiente de Solventes: A = H2O + MeOH a 5% + HCOOH a 0,05%, B = Acetonitrilo + HCOOH a 0,05%; gradiente: 0 min B a 10%; ΟΙ, 2 min B a 100%; 1,2-1,50 min B a 100%. Método D: Os espetros foram registados num Espetrómetro de Massa ZQ da Waters (Espetrómetro de massa de quadripolo único) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: iões positivos ou negativos, Capilar: 3,00 kV, Cone: 30,00 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 100°C, Temperatura de Dessolvatação: 250°C, Fluxo de Gás no Cone: 50 L/Hr, Fluxo de Gás de Dessolvatação: 400 L/Hr, Gama de massas: 100 a 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters (Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de diodos. Coluna: UPLC HSS T3 da Waters, 1,8 pm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60°C; caudal 0,85 mL/min; Gama de comprimentos de onda de DAD (nm) : 210 a 500) Gradiente de Solventes: A = H2O + MeOH a 5% + HCOOH a 0,05%, B = Acetonitrilo + HCOOH a 0,05%; gradiente: 0 min B a 10%; 0-1,2 min B a 100%; 1,2-1,50 min B a 100%.
As seguintes abreviaturas são usadas ao longo desta secção: s = singleto; sl = singleto largo; d = dupleto; dd = dupleto duplo; dt = tripleto duplo; t = tripleto, tt = tripleto triplo, q = quarteto, m = multipleto; Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; Bu = butilo; P.f. = ponto de fusão; TR = tempo de retenção, M+H + = catião molecular (i.e., peso molecular medido). No seguinte, somente os exemplos estando dentro do âmbito da reivindicação 1 são parte da invenção. Os exemplos em que o anel de lactama está condensado com outro sistema em anel são exemplos de referência.
Exemplo 1: 2-Oxo-3,3a,4,6a-tetraidrociclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo IV-1
A uma solução de 3,3a, 4, 6a-tetraidro-lH-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (340 mg, 2,76 mmol, como preparada em J. Org. Chem. 1988, 53, 4006-4014) em CH2CI2 (27 mL) foram adicionados dicarbonato de di-tert-butilo (1,9 mL, 8,28 mmol), Et3N (1,16 mL, 8,28 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (34 mg, 0,27 mmol) . A solução foi agitada durante 5 h. Foi depois vertida em água e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, concentradas e o resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash (MeOH a 2% em CH2CI2) dando o composto desejado como um óleo amarelo (502 mg, 89%); Ή NMR (400 MHz, CDCI3) 5,51 (2 H, m) , 5,00 (1 H, d), 3,89 (1 H, m) , 3,78 (1 H, dd) , 3,70 (1 H, m) , 2,29 (1 H, dd) , 2,22 (1H, m), 1,51 (9 H, s) .
Um procedimento similar foi usado para preparar os seguintes compostos: 2-oxo-5-fenil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo IV-2 foi preparado a partir de 5-fenil-pirrolidin-2-ona; LCMS (Método D): 0,94 min; ES+ 325 (M+MeCN+Na+) . 2-oxo-6-fenil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo IV-3 foi preparado a partir de 6-fenilpiperidin-2-ona; LCMS (Método D): 0,98 min; ES+ 339 (M+MeCN+Na+) . 2-oxo-6-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo IV-4 foi preparado a partir de 6-metilpiperidin-2-ona; LCMS (Método D): 0,86 min; ES+ 236 (M+Na+) . tert-butil-3- (dimetilaminometileno) -2-oxo-4,6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato III-l
A uma solução de 2-oxo-3,3a,4,6a- tetraidrociclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo IV-1 (500 mg, 2,23 mmol) em tolueno (11 mL) foi adicionado tert-butoxibis(dimetilamino)metano (1,39 mL, 6,71 mmol). A solução foi aquecida durante 2 h a 110°C. Foi depois arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em água (20 mL) , diluida com acetato de etilo (20 mL) , e extraida 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, concentradas e purificadas por cromatografia flash (MeOH a 5% em CH2CI2) dando o composto desejado como um sólido castanho (367 mg, 58%); NMR (400 MHz, CDCI3) 7,12 (1 H, s), 5,99 (1H, m) , 5,85 (1 H, m) , 4,91 (1 H, d), 3,70 (1 H, m), 3,03 (6 H, s), 2,79 (1 H, m), 2,40 (1 H, dd), 1,54 (9 H, s); LCMS (Método A): 0,83 min; ES+ 279 (M+H+) .
Um procedimento similar foi usado para preparar os seguintes compostos: (3 Z)-3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-4,5,6,6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo III-2 foi preparado a partir de 2-oxo-3,3a,4,5,6,6a- hexaidrociclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo (Ref Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (7), 706-710; 2001); 2H NMR (400 MHz, CDC13) 7,10 (1 H, s), 4,31 (1 H, m) , 3,42 (1 H, m) , 3,04 (6 H, s) , 1,89 (3 H, m) , 1,58 (3 H, m), 1,53 (9 H, s). LCMS (Método A): 0,86 min; ES+ 583 (2M+Na+) . 3-(dimetilaminometileno)-l-fenil-pirrolidin-2-ona III-3 a partir de l-fenil-pirrolidin-2-ona (comercialmente disponível) ; ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) 7,69 (2 H, d), 7,33 (2 H, t), 7,08 (2 H, m) , 3,75 (2 H, dd) , 3,05 (2 H, m) , 3,01 (6 H, s); LCMS (Método C) : 0,67 min, ES+ 465 (2M+Na+) . 3-(dimetilaminometileno)-5-metil-l-fenil-pirrolidin-2-ona III-4 a partir de 5-metil-l-fenil-pirrolidin-2-ona (como descrito em Org. Lett. 2007, 9, 5477-5480); 2Η NMR (400 MHz, CDCI3) 7,52 (2 H, m) , 7,40 (2 H, m) , 7,10 (1 H, s) , 7,05 (1H, m) , 4,31 (1 H, m) , 3,01 (6 H, s) , 2,65 (1 H, m) , 1,24 (3 H, d); LCMS (Método C) : 0,70 min, ES+ 493 (2M+Na+) . 3-(dimetilaminometileno)-l-fenil-piperidin-2-ona III-5 a partir de 1-fenil-piperidin-2-ona (preparada como em Tetrahedron Lett. 2011, 52, 1169-1172); 2Η NMR (400 MHz, CDCI3) 7,49 (1 H, s), 7,38-7,25 (4 H, m) , 7,17 (1 H, t) , 3,64
(2 H, m) , 3,01 (6 H, s) , 2,79 (2 H, m) , 1,95 (2 H, m) . LCMS (Método B) : 0,70 min; ES+ 204 (M-NMe2+OH+H+) . (3E)-3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo III-6 foi preparado a partir de l-Boc-pirrolidin-2-ona (comercialmente disponível); 2Η NMR (400 MHz, CDCI3) 7,10 (1 H, s) , 3,82 (2 H, t) , 3,01 (6 H, s), 2,88 (2 H, t), 1,52 (9 H, s); LCMS (Método C): 0,77 min; ES~ 212 (Μ-ΝΜΘ2+ΟΗ, hidrólise sobre sílica durante a LC). (3E)-3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo III-7 foi preparado a partir de l-Boc-piperidin-2-ona (comercialmente disponível); 2Η NMR (400 MHz, CDCI3) 7,51 (1 H, s), 3,62 (2 H, t) , 3,01 (6 H, s), 2,63 (2 H, m), 1,79 (2 H, m), 1,52 (9 Η, s); LCMS (Método C) : 0,85 min; ES~ 226 (Μ-ΝΜΘ2+0Η, hidrólise sobre sílica durante a LC). (3E)-3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-5-fenil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo III-8 foi preparado a partir do composto IV-2; LCMS (Método D): 0,91 min; ES+ 312 (M+Na+) . (3E)-3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-6-fenil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo III-9 foi preparado a partir do composto IV-3; LCMS (Método D) : 1,02 min; ES+ 32 6 (M+Na+) . (3E)-3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-azepano-l-carboxilato de tert-butilo III-10 foi preparado a partir de 2-oxoazepano-l-carboxilato de tert-butilo; LCMS (Método D): 0,81 min; ES“ 240 (Μ-ΝΜΘ2+ΟΗ, hidrólise durante a LC) (3E)-3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-6-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo III-ll foi preparado a partir do composto IV-4; LCMS (Método D): 090 min; ES“ 240 (M-NMe2+OH, hidrólise durante a LC)
Tert-butil-3-(hidroximetileno)-2-oxo-4,6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato II-l
Uma solução de tert-butil-3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-4,6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato III-1 (120 mg, 0,43 mmol) em dioxano (9 mL) foi agitada com ácido clorídrico (2 Μ, 0,86 mL, 1,72 iranol) durante 15 h à temperatura ambiente. A solução foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura, seca, concentrada dando o composto desejado como um óleo incolor (101 mg, 93%); NMR (400 MHz, CDC13) 9,92 (1 H, d), 7,05 (1 H, d), 6,91 (1 H, m), 5,71 (1 H, m), 5,07 (1 H, d), 3,46 (1 H, dt), 2,87 (1 H, dd), 2,31 (1 H, m), 1,55 (9 H, s). LCMS (Método A): 0,79 min; ES" 250 (M-H+) .
Um procedimento similar foi usado para os seguintes compostos: 3-(hidroximetileno)-2-oxo-4,5,6,6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo II-2 foi preparado a partir de 3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-4,5,6, 6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo III-2; Ή NMR (400 MHz, CDCI3) 9,85 (1 H, d), 6,99 (1 H, sla) , 4,46 (1 H, dt) , 3,21 (1 H, t) , 2,98 (1 H, d), 1,86 (4 H, m), 1,60 (1 H, m), 1,55 (9 H, s). LCMS (Método A): 0,80 min; ES" 252 (M-H+) . -(3E)-3-(hidroximetileno)-l-fenil-pirrolidin-2-ona II-3 foi obtida a partir de (3E)-3-(dimetilaminometileno)-1-fenil-pirrolidin-2-ona III-3; LCMS (Método A): 0,80 min; ES" 188 (M-H+) . -(3E)-3-(hidroximetileno)-5-metil-l-fenil-pirrolidin-2-ona II-4 foi obtida a partir de (3E)-3-(dimetilaminometileno)-5-metil-l-fenil-pirrolidin-2-ona III-4; LCMS (Método A) : 0,73 min; ES" 202 (M-H+) . -(3E)-3-(hidroximetileno)-l-fenil-piperidin-2-ona II-5 foi obtida a partir de (3E)-3-(dimetilaminometileno)-1-fenil-piperidin-2-ona III-5; LCMS (Método B) : 0,90 min; ES" 202 (M-H+) . (3Ε)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo II-8 foi preparado a partir de 3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo III-6; LCMS (Método C): 0,71 min; ES" 212 (M-H+) . (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo II-9 foi preparado a partir de 3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo III-7 durante a purificação em sílica gel; Ή NMR (400 MHz, CDC13) 13,18 (1 H, sla) , 7,10 (1 H, s) , 3,62 (2 H, t), 2,31 (2 H, m), 1,75 (2 H, m), 1,52 (9 H, s); LCMS (Método C) : 0,85 min; ES" 226 (M-H+) . (3Z)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-5-fenil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo 11-10 foi preparado a partir do composto III-8; LCMS (Método D): 0,91 min; ES+ 312 (M+Na+) . 3-(hidroximetileno)-2-oxo-6-fenil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo 11-12 foi preparado a partir do composto III-9; LCMS (Método D): 1,02 min; ES+ 326 (M+Na+) . (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-azepano-l-carboxilato de tert-butilo 11-13 foi preparado a partir do composto III-10; LCMS (Método D): 0,87 min; ES" 240 (M+H+) . 3-(hidroximetileno)-2-oxo-6-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo 11-14 foi preparado a partir do composto III-ll; LCMS (Método D) : 0,90 min; ES" 240 (M-H+) . (3Ζ)-3-(hidroximetileno)-5-metil-2-oxo-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo II-6
(3 Z)-3-(Hidroximetileno)-5-metil-2-oxo-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (como preparado em WO 2007098826) (100 mg, 0,50 mmol) em THF (1 mL) foi arrefecido até -78°C e bis(trimetilsilil)amida de potássio (0,5 M em tolueno, 1,51 mL) foi adicionada. Após 1 h foi adicionado formato de etilo (0,081 mL, 1,0 mmol). A solução foi deixada a arrefecer até 0°C e HC1 a 1 N foi adicionado. A solução foi extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca e concentrada para dar o composto desejado como óleo incolor que foi usado sem purificação para o próximo passo. LCMS (Método A) 0,73 min; ES“ 226 (M-H+) .
Um procedimento similar foi usado para preparar os seguintes compostos: -(3E) -3-(hidroximetileno)-l-metil-pirrolidina-2,5-diona II-7 foi preparada a partir de l-metil-pirrolidina-2,5-diona (comercialmente disponível) usando bis(trimetilsilil)amida de lítio como uma base; LCMS (Método D) 0,17 min; ES~ 140 (M-H+) ; (3Ε)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo Ib-1
Método A: A uma solução de tert-butil-3-(hidroximetileno)-2-oxo-4,6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato II-l (100 mg, 0,39 mmol) em THF (4 mL) foram adicionados a 0°C tert- butilato de potássio (69 mg, 0,59 mmol) e 2-bromo-4-metil-2H-furan-5-ona (preparada de acordo com Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734-1743, 109 mg, 0,5969 mmol) à temperatura ambiente durante 5 h. A solução foi vertida em água, diluida com CH2CI2e extraída 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, concentradas e purificadas por cromatografia flash (ciclohexano/acetato de etilo 2/1 depois 1/1) dando o composto desejado como um óleo incolor (28 mg, 20%); Ή NMR (400 MHz, CDCI3) 7,40 (1 H, d), 6,91 (1 H, d), 6,14 (1 H, d), 5,90 (2H, m) , 5,01 (1 H, d), 3,50 (1 H, m) , 2,71 (1 H, m) , 2,46 (1H, m) , 2,02 (3 H, s) , 1,55 (9 H, s) . LCMS (Método A): 0,90 min; ES+ 370 (M+Na+) .
Um procedimento similar foi usado para os seguintes compostos: -(3Ε)-5-metil-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Ib-6 foi preparado a partir de 3-(hidroximetileno)-5-metil-2-oxo-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo II-6; NMR (400 MHz, CDC13) 7,43 (1 H, m) , 6,92 (1 H, m) , 6,13 (1 H, m) , 4,25 (1 H, m) , 2,79 (2 H, m) , 2,31 (1 H, m) , 2,27 (1 H, m) , 2,01 (3 H, s), 1,54 (9 H, s), 1,30 (3 H, m); LCMS (Método A) 0,86 min; ES+ 669 (2M+Na+) . -(3E)-l-metil-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2- il)oximetileno]pirrolidina-2,5-diona 1-7 foi preparada a partir de 3-(hidroximetileno)-l-metil-pirrolidina-2,5-diona II-7 (100 mg, 0,71 mmol); Ή NMR (400 MHz, CDCI3) 7,51 (1 H, s), 6,94 (1 H, s), 6,18 (1 H, s) , 3,24 (2 H, s) , 3,04 (3 H, s), 2,03 (3 H, s); LCMS (Método B) 0,56 min; ES+ 260 (M+Na+) . (3E)-3- [ (4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-1-fenil-pirrolidin-2-ona 1-3 foi preparada a partir de 3-(hidroximetileno)-l-fenil-pirrolidin-2-ona II-3; !H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,701 (2 H, d), 7,38 (3 H, m) , 7,15 (1 H, t) , 6,94 (1 H, s), 6,15 (1 H, s) , 3,90 (2 H, m) , 2,82 (2 H, m) , 2,03 (3 H, s); LCMS (Método B) 0,88 min; ES+ 286, (M+H+) . (3E)-5-metil-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-l-fenil-pirrolidin-2-ona 1-4 foi preparada a partir de 3-(hidroximetileno)-5-metil-l-fenil-pirrolidin-2-ona II-4; *Η NMR (400 MHz, CDCI3) 7,47 (5 H, m), 7,21 (1 H, t), 6,94 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 4,40 (1 H, m) , 3,08 (1
H, m) , 2,45 (1 H, m) , 2,03 (3 H, s) , 1,24 (3 H, d); LCMS (Método C) 0,94 min; ES+ 300 (M+H+) . (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-1-fenil-piperidin-2-ona 1-5 foi preparada a partir de 3-(hidroximetileno)-l-fenil-piperidin-2-ona II-5: 2Η NMR (400 MHz, CDCI3) 7,51 (1 H, s), 7,37 (2 H, m) , 7,25 (3 H, m) , 6,89 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 3,71 (2 H, m) , 2,57 (2 H, m) , 2,03 (5 H, m); LCMS (Método C) 0,89 min; ES+ 300 (M+H+) . (3Ε)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-azepano-l-carboxilato de tert-butilo I-13b foi preparado a partir de (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo 11-13. LCMS (Método D) 0,98 min; ES+ 401 (M+MeCN+Na+) . (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-6-metilpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo I-llb foi preparado a partir de (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo 11-14; LCMS (Método D) 0,97 min; ES+ 360 (M+Na+) . (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo Ib-19 foi preparado a partir de II-l e 5-cloro-3,4-dimetil-2(5H)-furanona (como preparada em Tetrahedron 1978, 34 (13), 1935-42) por uso de 1,2-dimetoxietano como o solvente; LCMS (Método D) 1,00 min; ES+ 262 (M-Boc+H+) . (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,5,6,6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo Ib-21 foi preparado a partir de II-2 e 5-cloro-3,4-dimetil-2(5H)-furanona (como preparada em Tetrahedron 1978, 34 (13), 1935-42) por uso de 1,2- dimetoxietano como o solvente; LCMS (Método D) 1,03 min; ES+ (nenhuma massa detetada). (3E)-3-[(4-metoxi-3-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol- I- carboxilato de tert-butilo Ib-18 foi preparado a partir de II- l e 5-cloro-4-metoxi-3-metil-2(5H)-furanona (como preparada em Tetrahedron 1978, 34 (13), 1935-42 começando a partir de 5-hidroxi-4-metoxi-3-metil-2(5H)-furanona,
Canadian Journal of Chemistry 1986, 64 (1), 104-9) por uso de 1,2-dimetoxietano como o solvente; LCMS (Método D) 0,98 min; ES+ 278 (M-Boc+H+) . (3Ε)-3-[(4-metoxi-3-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]2-oxo-4,5,6,6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo Ib-20 foi preparado a partir de II-2 e 5-cloro-4-metoxi-3-metil-2(5H)-furanona (como preparada em Tetrahedron 1978, 34 (13), 1935-42 começando a partir de 5-hidroxi-4-metoxi-3-metil-2(5H)-furanona, Canadian Journal of Chemistry 1986, 64 (1), 104-9) por uso de 1,2-dimetoxietano como o solvente; LCMS (Método D) 1.00 min; ES+ 280 (M-Boc+H+) . Método B: A uma solução de tert-butil-3-(hidroximetileno)-2-oxo-4, 6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato II-l (1,96 g, 7,80 mmol) em THF (78 mL) foram adicionados a 0°C tert-butilato de potássio (1,35 g, 11,7 mmol) e 18-coroa-6 (3,09 g, 11,7 mmol). A solução foi agitada durante 5 min a 0°C e 2-cloro-4-metil-2H-furan-5-ona (preparada de acordo com Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734-1743, 109 mg, 0,5969 mmol) a 0°C durante 1 h. A solução foi vertida em água, diluída com acetato de etilo e extraída 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, concentradas e purificadas por cromatografia flash (ciclohexano/acetato de etilo 2/1 depois 1/1) dando o composto desejado como um óleo incolor (2,34 mg, 86%); Os dados analíticos foram idênticos ao método A.
Um procedimento similar foi usado para os seguintes compostos: -(3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,5,6, 6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo Ib-2 foi preparado a partir de 3-(hidroximetileno)-2-oxo-4,5,6,6a-tetraidro-3aH- ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo II-2; XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,89 (1 H, t) , 6,92 (1 H, m) , 6,12 (1 H, d), 4,40 (1 H, t), 3,24 (1 H, m) , 2,02 (3 H, s) , 1,94- I, 67 (6 H, m), 1,52 (9 H, s). LCMS (Método A): 0,92 min; ES+ 372 (M+Na+) . (3E)-3-[ (4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo I-8b foi preparado a partir de (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo II-8: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,55 (1 H, s), 6,89 (1 H, s), 6,10 (1 H, s) , 3,68 (2 H, m) , 2,42
(2 H, m), 2,01 (3 H, s), 1,85 (2 H, m), 1,52 (9 H, s); LCMS (Método C) 0,88 min; ES+ 641 (2M+Na+) . (3E)-3-[ (4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo I-9b foi preparado a partir de (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo II-9. NMR (400 MHz, CDCI3) 7,55 (1 H, s), 6,89 (1 H, s), 6,10 (1 H, s) , 3,68 (2 H, m) , 2,42
(2 H, m), 2,01 (3 H, s), 1,85 (2 H, m), 1,52 (9 H, s); LCMS (Método C) 0,93 min; ES+ 346 (M+Na+) . (3E)-3-[ (4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo- 5- fenilpirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo I-10b foi preparado a partir de (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo- piperidina-l-carboxilato de tert-butilo 11-10. LCMS (Método D) 1,02 min; ES+ 793 (2M+Na+) . (3E)-3- [ (4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo- 6- fenilpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo I-12b foi preparado a partir de (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo- piperidina-l-carboxilato de tert-butilo 11-12. LCMS (Método D) 1,06 min; ES+ 821 (2M+Na+) . (3Ε)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-1,3a,4,6a-tetraidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-1
Uma solução de (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol- 1-carboxilato de tert-butilo Ib-1 (28 mg, 0,080 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi agitada com cloreto de magnésio (23 mg, 0,24 mmol) a 40°C durante 7 h. A solução foi depois diluida em CH2CI2, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (EtOAc, depois MeOH a 5% em CH2CI2) dando o composto desejado como um óleo incolor (8 mg, 40%); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,27 (1 H, s) , 6,93 (1 H, s) , 6,54 (1 H, sla) , 6,14 (1 H, s) , 5,87 (1 H, d), 5,71 (1 H, sla) , 4,65 (1 H, d), 3,66 (1 H, m) , 2,83 (1 H, m) , 2,46 (1 H, d), 2,02 (3 H, s) : LCMS (Método A): 0,63 min; ES+ 270 (M+Na+) .
Um procedimento similar foi usado para os seguintes compostos: (3E)-3-[ (4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]- I, 3a,4,5,6,6a-hexaidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-2 foi preparada a partir de (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,5,6,6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo Ib-2; NMR (400 MHz, CDC13) 7,20 (1 H, s) , 6,89 (1 H, s), 6,10 (1 H, s), 5,54 (1 H, sla) , 4,07 (1 H, m) , 3,42 (1 H, m) , 2,01 (3 H, s), 1,77 (2 H, m) , 1,65 (2 H, m) , 1,61 (2 H, m) ; LCMS (Método A): 0,65 min; ES+ 250 (M+H+) . (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]pirrolidin-2-ona Ia-8 foi preparada a partir de Ib-8; XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,27 (1 H, s) , 6,95 (1 H, s), 6,10 (1 H, s), 3,48 (2 H, t) , 2,46 (2 H, m) , 2,01 (3 H, s); LCMS (Método D): 0,51 min; ES+ 210 (M+H+) . (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]piperidin-2-ona Ia-9 foi preparada a partir de Ib-9; NMR (400 MHz, CDCI3) 7,49 (1 H, s) , 7,05 (1 H, sla), 6,95 (1 H, s) , 6,10 (1 H, s) , 3,28 (2 H, t) , 2,46 (2 H, m) , 2,01 (3 H, s) , 1,78 (2 s, m) ; LCMS (Método D): 0,61 min; ES+ 224 (M+H+) . (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-5-fenil-pirrolidin-2-ona Ia-10 foi preparada a partir de Ib-10. LCMS (Método D): 0,79 min; ES+ 286 (M+H+) . (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-6-fenil-piperidin-2-ona Ia-12 foi preparada a partir de Ib-12. LCMS (Método D): 0,85 min; ES+ 300 (M+H+) . (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]azepan-2-ona Ia-13
(3Ε)-3-[(4-Metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-azepano-l-carboxilato de tert-butilo I-13b (0,55 g) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e cloreto de hidrogénio (2,0378 mL, 4 M em dioxano) foi adicionado gota a gota. Após 30 min., diclorometano foi adicionado e a mistura reacional foi lavada com NaHCCt sat. A camada aquosa foi extraida uma vez com diclorometano, as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SC>4 e o solvente foi evaporado para dar o bruto como um sólido amarelo. O residuo foi triturado em tert-butilmetiléter e o sólido foi filtrado e seco para dar (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2- il)oximetileno]azepan-2-ona Ia-13 (0,245 g, 63%) como um sólido branco. LCMS (Método D) : 0,67 min; ES+ 238 (M+H+) .
Um procedimento similar foi usado para os seguintes compostos: (3E,3aR,6aR)-3-[(3-metoxi-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-1,3a,4,6a-tetraidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-18 foi preparada a partir de (3E,3aR,6aR)-3-[(3-metoxi-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo Ib-18 após purificação usando cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, gradiente); Ή NMR (400 MHz, CDC13) 7,20 (1 H, dd) , 6,83 (1 H, sl), 5,91 (1 H, d), 5,86 (1 H, m) , 5,71 (1 H, m) , 4,65 (1 H, d), 4,09 (3 H, d), 3,69 (1 H, m) , 2,85 (1 H, m) , 2,47 (1 H, m), 1,95 (3 H, d); LCMS (Método D): 0,71 min; ES+ 278 (M+H+) . (3E,3aR,6aR)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-1,3a,4,6a-tetraidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-19 foi preparada a partir de (3E,3aR,6aR)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4, 6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo
Ib-19 após purificação usando cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, gradiente); NMR (400 MHz, CDC13) 7,22 (1 H, dd), 6,74 (1 H, sl), 5,91 (1 H, sl), 5,86 (1 H, m), 5,71 (1 H, m) , 4,64 (1 H, d), 3,68 (1 H, m) , 2,83 (1 H, m) , 2,47 (1 H, m), 2,01 (3 H, sl), 1,89 (3 H, m); LCMS (Método D): 0,73 min; ES+ 2 62 (M+H+) . (3E,3aR,6aR)-3-[(3-metoxi-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-1,3a,4,5,6,6a-hexaidrociclopenta[b]pirrol- 2-ona Ia-20 foi preparada a partir de (3E,3aR,6aR)-3-[(3-metoxi-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,5,6,6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo Ib-20 após purificação usando cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, gradiente); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,10 (1 H, dd) , 6,20 (1 H, sl) , 5,91 (1 H, d), 4,09 (3 H, d), 3,45 (1 H, m) , 1,95 (3 H, d), 1,85-1,55 (7 H, m) ; LCMS (Método D): 0,74 min; ES+ 280 (M+H+) . (3E,3aR,6aR)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-1,3a,4,5,6,6a-hexaidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-21 foi preparada a partir de (3E,3aR,6aR)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,5, 6, 6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo Ib-21 após purificação usando cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, gradiente); NMR (400 MHz, CDC13) 7,17 (1 H, dd) , 6,46 (1 H, sl) , 5,90 (1 H, sl), 4,09 (1 H, m) , 3,43 (1 H, m) , 2,00 (3 H, m) , 1,88 (3 H, m) , 1, 88-1,55 (6 H, m) ; LCMS (Método D): 0,76 min; ES+ 264 (M+H+) . (3Ε)-l-metil-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-4,5,6,6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-2-ona Ic-2
(3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-1,3a,4,5,6,6a-hexaidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-2 (104 mg) foi dissolvida em DMF (4 mL) e óxido de prata (0,195 g) foi adicionado seguido por iodometano (0,262 mL, 0,598 g) . A solução foi agitada durante a noite a 40°C. A mistura reacional foi diluida com água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com água, uma vez com salmoura, secas sobre Na2S04 e o solvente foi evaporado para dar o bruto (154 mg) como um óleo castanho. Após purificação com cromatografia flash, (3E)-l-metil-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-4,5,6,6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-2-ona Ic-2 foi obtida como um óleo (23 mg, 21%); LCMS (Método D): 0,78 min; ES+ 264 (M+H+) .
Um procedimento similar foi usado para os seguintes compostos:
-(3E)-l-metil-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-4,6a-di-idro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-2-ona Ic-1; LCMS (Método D) : 0,75 min; ES+ 262 (M+H+) . (3Ε)-l-acetil-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-4,5,6,6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-2-ona Id-2
(3E)-3-[ (4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-1,3a,4,5,6,6a-hexaidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-2 (0,050 g) foi dissolvida em diclorometano (2 mL) e dimetilaminopiridina (5,0 mg), trietilamina (0,113 mL, 0,082 g) e anidrido acético (0,058 mL, 0,063 g) foram misturados e agitados durante a noite. Trietilamina (0,113 mL, 0,082 g) e anidrido acético (0,058 mL, 0,063 g) foram adicionados novamente e a mistura reacional foi agitada a 40 °C durante 3 h. A mistura reacional foi adsorvida em isoluto e purificada por cromatografia flash para dar (3E)-1-acetil- 3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-4,5,6,6a-tetraidro-3aH-ciclopenta[b]pirrol-2-ona Id-2 (0,054 g, 92%); LCMS (Método D): 0,84 min; ES+ 292 (M+H+) .
Um procedimento similar foi usado para os seguintes compostos: -(3E)-l-acetil-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2- il)oximetileno]azepan-2-ona Id-13 foi preparada a partir de
Ia-13; LCMS (Método D): 0,81 min; ES+ 280 (M+H+) . (3Ε)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-1-fenil-azepan-2-ona Ic-13
l-Fenilazepan-2-ona (0,500 g, como preparada em Organic Letters 2000, páginas 1101-1104) foi dissolvida em tetraidrofurano (30 mL) e arrefecida até -78°C. À solução foi adicionada LDA (2,0 mol/L em THF/heptano/etilbenzeno, 2,6 mL) gota a gota. Após agitação durante 10 min entre -55 e -50°C, a mistura reacional foi aquecida até -40°C, agitada durante 5 min e etilformato (0,657 mL, 0,605 g) foi adicionado lentamente. A mistura foi aquecida até 0°C e agitada durante outros 30 min. 2-Cloro-4-metil-2H-furan-5-ona (0,420 g em 2 mL de THF) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Água e acetato de etilo foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SC>4 e o solvente foi evaporado para dar um resíduo castanho que foi purificado por cromatografia flash (acetato de etilo a 0-100% em ciclohexano). (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2- il)oximetileno]-l-fenil-azepan-2-ona Ic-13 (0,103 g, 11%) foi obtida como um sólido branco; pf: 150-160°C; LCMS (Método D): 0,91 min; ES+ 314 (M+H+) . (3E,3aR,4R,6aR)-4-hidroxi-3-[[(2S)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-1,3a,4,6a-tetraidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-14''
A uma solução de (3E,3aR,6aR)-3-[[(2 S)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-1, 3a, 4, 6a- tetraidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-1'' (125 mg, 0,50 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foi adicionado Se02 (67,1 mg, 0,60 mmol) . A suspensão foi agitada a 100°C durante 4 h, depois permitiu-se que a suspensão escura aquecesse então até à temperatura ambiente seguida por filtração e concentração sob pressão reduzida. A purificação usando cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, gradiente) originou o composto desejado como um óleo escuro (58 mg, 44%); NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7,35 (1 H, d), 7,16 (1 H, m) , 6,38 (1 H, m) , 5,95 (1 H, dd) , 5,91 (1 H, m) , 4,76 (1 H, m) , 4,72 (1 H, m), 3,39 (1 H, m), 1,97 (3 H, m): LCMS (Método D): 0,24 min; ES+ 264 (M+H+) .
Um procedimento similar foi usado para os seguintes compostos: (3E,3aR,4R,6aR)-4-hidroxi-3-[[(2R)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-1,3a,4,6a- tetraidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-14' foi preparada a partir de (3E,3aR,6aR)-3-[[(2R)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-1,3a,4,6a-tetraidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-1' (103 mg, 0,42 mmol) na presença de 2,6-lutidina (1 equiv.) sob condições de outro modo idênticas em 16 mg (16%); !H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7,35 (1 H, m) , 7,17 (1 H, m) , 6,38 (1 H, m) , 5,95 (1 H, m) , 5,92 (1 H, m) , 4,77 (1 H, m) , 4,72
(1 H, m) , 3,39 (1 H, m) , 3,31 (1 H, m) , 1,96 (3 H, m) : LCMS (Método D): 0,24 min; ES+ 264 (M+H+) . (3E,3aR,6aS)-5,6-di-idroxi-3-[[(2R)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-1,3a,4,5,6,6a-hexaidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-15'
A uma solução de (3E,3aR,6aR)-3-[[(2R)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-1,3a,4, 6a- tetraidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-1' (137 mg, 0,55 mmol) em tBuOH (3 mL) foram adicionados NMO (77,9 mg, 0,67 mmol) e acetona (0,5 mL) seguidos por 0s04 (2,5% em peso em tBuOH, 560 mg, 0,055 mmol) e água (15 mg, 0,84 mmol). Após 1 h à temperatura ambiente, CH2CI2 foi adicionado, depois a mistura em bruto foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação usando cromatografia flash (CH2CÍ2/MeOH, gradiente) originou o composto desejado como uma espuma amarela (59 mg, 38%); 2Η NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7,25 (1 H, d), 7,14 (1 H, m) , 6,34 (1 H, m) , 4,02 (1 H, m) , 3,84 (1 H, dd) , 3,76 (1 Η, dd) , 3,55 (1 Η, m) , 2,15 (1 Η, dt), 1,96 (3 Η, dd), 1,86 (1 Η, ddd): LCMS (Método D): 0,24 min; ES+ 282 (M+H+) .
Um procedimento similar foi usado para os seguintes compostos: (3E,3aR,6aS)-5,6-di-idroxi-3-[[(2S)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-1,3a, 4,5,6, 6a- hexahidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-15'' foi preparada a partir de (3E,3aR,6aR)-3-[[(2 S)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-1,3a,4,6a-tetraidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-1"; Ή NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7,25 (1 H, d), 7,14 (1 H, m) , 6,32 (1 H, m) , 4,01 (1 H, m) , 3,84 (1 H, dd) , 3,76 (1 H, dd) , 3,55 (1 H, m) , 2,12 (1 H, dt) , 1,96 (3 H, dd) , 1,80 (1 H, ddd): LCMS (Método D): 0,24 min; ES+ 282 (M+H+) . (3E,3aR,6aS)-5,6-di-idroxi-3-[[4-metil-5-oxo-2H-furan-2 — i1]oximetileno]-1,3a,4,5,6,6a- hexahidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-15 foi preparada a partir de (3E,3aR,6aR)-3-[[4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-1,3a,4,6a-tetraidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-1; Ή NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7,25 (1 H, m) , 7,14 (1 H, m) , 6,34 (0,5 H, m) , 6,32 (0,5 H, m) , 4,02 (1 H, m) , 3,84 (1 H, m) , 3,76 (1 H, m) , 3,55 (1 H, m) , 2,13 (1 H, dt) , 1,96 (3 H, m), 1,84 (1 H, m): LCMS (Método D): 0,24 min; ES+ 282 (M+H+) .
Acetato de [(3E,3aR,6aS)-6-acetoxi-3-[[(2R)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-2-oxo-l,3a,4,5,6,6a-hexaidrociclopenta[b]pirrol-5-il] Ia-16'
A uma solução de (3E,3aR,6aS)-5,6-di-idroxi-3-[[(2R)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-1,3a,4,5,6,6a-hexaidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-15' (25 mg, 0,09 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foram adicionados sequencialmente piridina (0,015 mL, 0,178 mmol), DMAP (5,5 mg, 0,045 mmol) e AC2O (0,017 mL, 0,178 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Após 12 h, CH2CI2 foi adicionado e as fases foram separadas seguido por extração da fase aquosa com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação usando cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH, gradiente) originou o composto desejado como um sólido incolor (13,1 mg, 40%); 2H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,28 (1 H, d), 6,91 (1 H, m) , 6,53 (1 H, sl) , 6,12 (1 H, m) , 5,32 (1 H, dd) , 4,84 (1 H, t) , 3,95 (1 H, dd) , 3,70 (1 H, m) , 2,34 (1 H, m) , 2,10 (3 H, s) , 2,07 (3 H, s) , 2,01 (3 H, m) , 1,92 (1 H, m) : LCMS (Método D): 0,71 min; ES+ 366 (M+H+) .
Um procedimento similar foi usado para o seguinte composto: acetato de [(3E,3aR,4R,6aR)-3-[[(2S)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-2-oxo-l, 3a, 4, 6a- tetraidrociclopenta[b]pirrol-4-il] Ia-17'' foi preparado a partir de (3E,3aR,4R,6aR)-4-hidroxi-3-[[(2S)-4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il]oximetileno]-1,3a, 4, 6a- tetraidrociclopenta[b]pirrol-2-ona Ia-14''; NMR (400 MHz, CDCls) 7,30 (1 H, d), 6,93 (1 H, m) , 6,15 (1 H, m) , 6,08 (1 H, sl), 6,05 (1 H, m) , 5,95 (1 H, m) , 5,80 (1 H, sl) , 4,80 (1 H, d), 3,58 (1 H, m), 2,10 (3 H, s), 2,05 (3 H, m): LCMS (Método D): 0,63 min; ES+ 306 (M+H+) .
Exemplos biológicos 0 efeito de compostos da Fórmula (I) na germinação de sementes de Orobanche cumana Wallr. foi avaliado em papel de filtro de fibra de vidro (GFFP) em placas de Petri. As sementes foram pré-condicionadas à humidade e temperatura adequada para se tornarem reativas aos estimulantes quimicos específicos de germinação.
Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO (10 000 mg L_1) e armazenados à temperatura ambiente num exsicador com dessecantes. As soluções de armazenamento foram dissolvidas com água desionizada até à concentração final de teste adequada.
Sementes de O. cumana raça ' F’ (IN153) foram recolhidas de um campo de girassóis em Manzanilla (Sevilha, Espanha) em 2006 e armazenadas à temperatura ambiente. Para separar as sementes dos residuos orgânicos pesados foi aplicada uma técnica de flutuação em sacarose modificada como descrita por Hartman & Tanimonure (Plant Disease (1991), 75, p. 494). As sementes foram preenchidas num funil de separação e agitadas em água. Quando as sementes flutuaram até à superfície, a fração de água contendo residuos pesados foi descartada. As sementes foram ressuspensas em solução de sacarose a 2,5 M (peso especifico de 1,20) e permitiu-se que os residuos pesados sedimentassem durante 60 min. Após remoção dos residuos, as sementes foram desinfetadas em solução de hipoclorito de sódio a 1% e Tween 20 a 0,025% (v/v) durante 2 min. As sementes foram decantadas em duas camadas de pano de queijo, enxaguadas com água desionizada estéril e ressuspensas em água desionizada estéril. Dois mL da suspensão de sementes contendo aproximadamente 150-400 sementes foram espalhados uniformemente sobre duas camadas de disco de papel de filtro de fibra de vidro estéril (09 mm) em placas de Petri (09 cm) . Após molhagem dos discos com 3 mL de água desionizada estéril, as caixas de Petri foram seladas com parafilme. As sementes foram incubadas durante 10 dias a 20°C no escuro para condicionamento das sementes. O disco superior com sementes condicionadas foi brevemente seco, transferido para uma placa de Petri revestida com um disco GFFP seco, e humedecido com 6 mL da solução de teste apropriada. Os compostos da Fórmula (I) foram testados a concentrações de 0,001, 0,01, 0,1, ou 1 mg L_1. O análogo de estrigolactona GR24 foi incluido como controlo positivo e DMSO a 0,01% como controlo negativo. Todos os tratamentos foram testados em cinco replicados. As sementes foram reincubadas a 20°C no escuro e examinadas quanto à germinação 10 dias mais tarde. As radiculas de sementes germinadas foram coradas durante 5 minutos com tinta azul (MIGROS, Suiça) em ácido acético a 5% de acordo com Long et al. (Seed Science Research (2008), 18, p. 125). Após coloração, as sementes foram fotografadas usando um suporte de câmara montado com uma câmara digital SLR (EOS 5D da Canon) . A germinação de 100 sementes por replicado foi avaliada com base em imagens digitais. As sementes foram consideradas germinadas quando a radicula se projetou para fora do tegumento da semente. Os resultados dos testes de germinação das sementes de Orobanche são mostrados nas Tabelas Bl a B6.
Tabela Bl: Efeito de análogos de estrigolactona na germinação de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana.
Concentração (mg L_1)
Composto 1 0,1 0,001 — Germinação (%)* —
Ib-1 92, 6 25, 8 0
Ia-1 23,2 24,6 1,4
Ib-2 54,8 18,2 0
Ib-6 5, 6 1,8 0,4 GR-24 80,2 47,2 24,8 * Média; N = 5 x 100 sementes; Lote de sementes IN153 Controlo, DMSO a 0,01% (p/p): 0,4% de germinação
Tabela B2: Efeito de análogos de estrigolactona na germinação de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana.
Concentração (mg L_1)
Composto 1 0,1 0,001 — Germinação (%) * — 1-7 17,2 174 Ϊ 1-5 42,2 0 1
Ib-8 174 278 Õ72 1-4 18,2 1 0,6
Ia-2 83,4 65,4 75,4 1-3 19,2 1,6 0 GR-24 85,2 46,4 12,2 * Média; N = 5 x 100 sementes; Lote de sementes IN153
Controlo, DMSO a 0,01% (p/p): 2,4% de germinação
Tabela B3: Efeito de análogos de estrigolactona na germinação de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana.
Concentração (mg L_1)
Composto 1 0,1 0,001 — Germinação (%) * —
Ib-10 71,8 72,4 72,8
Ib-12 90,2 89 91
Ia-12 92,4 86,8 93,3 GR-24 84,2 51 26 * Média; N = 5 x 100 sementes; Lote de sementes IN153
Controlo, DMSO a 0,01% (p/p): 0% de germinação
Tabela B4: Efeito de análogos de estrigolactona na germinação de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana.
Concentração (mg L_1)
Composto 1 0,1 0,001 — Germinação (%)* —
Ia-13 90,8 83 48 GR-24 95,2 86,6 88 * Média; N = 5 x 100 sementes; Lote de sementes IN153
Controlo, DMSO a 0,01% (p/p): 0,75% de germinação
Tabela B5: Efeito de análogos de estrigolactona na germinação de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana.
Concentração (mg L-1)
Composto 1 0,1 0,001 — Germinação (%)* —
Ia-13 70 34,2 25,6 GR-24 86,6 78,4 65 * Média; N = 5 x 100 sementes; Lote de sementes IN153
Controlo, DMSO a 0,01% (p/p): 1,4% de germinação
Tabela B6: Efeito de análogos de estrigolactona na germinação de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana.
Concentração (mg L_1)
Composto 1 0,1 0,001 — Germinação (%)* —
Ia-1' 54,8 55,3 68,0
Ia-2" 1,8 0 0 GR-24 58,1 43,2 23,0 * Média; N = 5 x 100 sementes; Lote de sementes IN153
Controlo, DMSO a 0,01% (p/p): 2,4% de germinação Exemplo biológico 2: O efeito de compostos da Fórmula (I) na germinação de Brassica oleracea cv Botrytis ou couve-flor comum foi testado em dois tipos de couves-flores: tipos temperados e tipos tropicais. Estes dois tipos foram escolhidos porque exibem diferentes sensibilidades a condições de luz e temperatura durante a germinação. A germinação de um tipo temperado sensivel é inibida por luz a 10 °C enquanto, para os tipos tropicais, a germinação a 20° é estimulada pela presença de luz. Assim, 10°C à luz e 20°C no escuro são consideradas condições subótimas ou de stress para a germinação dos dois tipos, respetivamente.
Os lotes testados de sementes temperadas são parte de lotes de sementes produzidos comercialmente de diferentes variedades que se sabe que são sensíveis à luz a 10°C. Estas sementes foram coletadas e limpas de acordo com procedimentos comerciais padrão. Foram usados lotes de sementes prontas (Pronto indica o nível de processamento destas sementes: foram limpas e dimensionadas mas não receberam nenhuns outros tratamentos) . Os lotes testados de sementes tropicais são parte de lotes de sementes produzidas como sementes básicas (para manutenção da linhagem paterna) e foram processados conformemente. A germinação foi avaliada usando o teste de germinação em papel padrão para Brassica: Cinquenta sementes foram colocadas sobre papel de germinação azul, que foi umedecido com as soluções apropriadas, em caixas de germinação alongadas fechadas. Cada condição foi testada in duplo. As caixas de germinação foram colocadas em armários de germinação controlada com as condições apropriadas de temperatura e luz. A germinação de sementes foi contada em intervalos regulares. As sementes foram consideradas como estando germinadas quando o radical sobressaiu da testa e endosperma (tamanho do radical aproximadamente 1 mm).
Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO a uma concentração de 50 mM e foram armazenados a -20°C. O análogo de estrigolactona GR24 (comercialmente disponível como uma mistura racémica de 2 diastereoisómeros, referida como "estrigolactona sintética GR-24" e primeiramente preparada por Johnson A. W. & all, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1981, páginas 1734-1743) foi incluído como controlo positivo. Foram preparadas soluções de germinação por diluição das soluções de stock com água desmineralizada até 25 μΜ. Como soluções de controlo foram usadas água desmineralizada e uma solução de DMSO a 0,05% v/v. 0 efeito dos derivados de estrigolactona na germinação é mostrado nas tabelas 7 e 8. Estes resultados mostram que as estrigolactonas estimulam a germinação em condições subótimas.
Tabela: Germinação de sementes da couve-flor temperada Spacestar (lote de sementes 11B313; produzido na África do Sul em 2010 (sensível ao frio) e lote de sementes 11B314; produzido no Chile em 2010 (não sensível ao frio)) na presença de 25 μΜ dos diferentes derivados de estrigolactona a 10°C e na luz. A: Primeiro conjunto de Estrigolactonas; B: Segundo conjunto de Estrigolactonas. Os conjuntos foram testados em experiências separadas e com duas experiências independentes para cada conjunto.
A
Spacestar 11B313 Spacestar 11B314
Gmáxa estimulação13 Gmáxa estimulação13 composto (%) (%) (%) (%) DMSO 60,0 Õ7Õ 90, 5 Õ7Õ GR24 71,5 19,2 93,5 3,3
Ia-1 72,0 20,0 96,5 6,6 a: germinação total como percentagem de sementes semeadas. b: germinação extra em comparação com o tratamento com DMSO (controlo), expressa como percentagem da germinação no tratamento com DMSO.
B
Spacestar 11B313 Spacestar 11B314
Gmáxa estimulação13
Gmáxa estimulação13 composto (%) (%) (%) (%) DMSO 54,0 Õ7Õ 86,0 Õ7Õ GR24 80,0 48,1 93,0 8,1
Ia-8 77,0 42,6 93,0 8,1
Ia-13 42,3 -21,8 92,5 7,6 a: germinação total como percentagem de sementes semeadas b: germinação extra em comparação com o tratamento com DMSO (controlo), expressa como percentagem da germinação no tratamento com DMSO.
Lisboa, 25 de setembro de 2017

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto da Fórmula (I)
    em que W é 0 ou S; Z é NR1, C(R3R5)NR1, C(R11R12)C(R3R5)NR1, C(R13R14)C(R11R12)C(R3R5)NR1, contanto que NR1 esteja sempre em alfa no grupo C=W; RI é hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquilo Ci-Cs carbonilo, alcoxi Ci-Cs carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, ou benzilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO; R2, R3, R4, R5, Rll, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: (i) Uma ligação, hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquilo C1-C6 carbonilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, um cicloalquilo ou heterociclilo com 3 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído por RIO; e (ii) R2 e R4, R3 e R5, Rll e R12 e/ou R13 e R14 formam um grupo oxo; R6 e R7 são independentemente hidrogénio, alquilo C1-C3, hidroxilo, halogénio ou alcoxi C1-C3; R8 é hidrogénio, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, halogénio, alquilo C1-C6 tio, haloalquilo Ci-C6 tio, alquilo C1-C6 sulfinilo, N-alquilo C1-C6 amina, N,N-di-alquilo C1-C6 amina, haloalquilo C1-C6 sulfinilo, alquilo C1-C6 sulfonilo, ou haloalquilo C1-C6 sulfonilo; RIO é hidroxilo, acetiloxo, ciano, nitro, halogénio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, ou alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 tio, haloalquilo C1-C6 tio, alquilo C1-C6 sulfinilo, N-alquilo Ci-C 6 amina, N,N-di-alquilo C1-C6 amina, haloalquilo Ci-Ce sulfinilo, alquilo Ci-Cs sulfonilo, ou haloalquilo Ci-Ce sulfonilo; ou seus sais ou N-óxidos.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que W é 0.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que Z é NR1, C(R3R5)NR1 ou C(R11R12)C(R3R5)NR1; RI é hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquilo Ci-Cs carbonilo, alcoxi Ci-Cs carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO ou benzilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO; R2, R3, R4, R5, Rll, R12, R13 ou R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (i) Uma ligação, hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilo Ci-Ce opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alcoxi Ci-C6 carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, heteroarilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, ou cicloalquilo ou heterociclilo com 3 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído por RIO; e (ii) R2 e R4, R3 e R5, Rll e R12, e/ou R13 e R14 formam um grupo oxo; R6 é hidrogénio, metilo ou etilo; R7 é hidrogénio, metilo, metoxi, cloro ou etilo; R8 é hidrogénio, metilo ou etilo; e RIO é hidroxilo, ciano, nitro, halogénio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 ou haloalquilo Ci-Ce.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que Z é C(R3R5)NR1; RI é hidrogénio, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um a cinco RIO, alquilo Ci-Cs carbonilo, alcoxi Ci-Cs carbonilo, arilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, ou benzilo opcionalmente substituído por um a cinco R10; R2, R3, R4, R5, Rll ou R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: i) hidrogénio, metilo, etilo ou fenilo; e ii) R2 e R4 e/ou R3 e R5 formam um grupo oxo; R6 é metilo; R7 e R8 são hidrogénio; e RIO é ciano, nitro, cloro, bromo, flúor, metilo, metoxi ou trifluorometilo.
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que RI é selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, fenilo, benzilo, acetato, tert-butoxicarbonilo e metoxicarbonilo.
  6. 6. Uma composição reguladora do crescimento de plantas ou promotora da germinação de sementes, compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
  7. 7. Um método para regulação do crescimento de plantas num lócus, em que o método compreende aplicação ao lócus de uma quantidade reguladora do crescimento de plantas de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, ou uma composição de acordo com a reivindicação 6.
  8. 8. Um método para promoção da germinação de sementes, compreendendo aplicação às sementes, ou a um lócus contendo sementes, de uma quantidade promotora da germinação de sementes de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, ou uma composição de acordo com a reivindicação 6.
  9. 9. Material de propagação de plantas compreendendo um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, ou uma composição de acordo com a reivindicação 6.
  10. 10. Um método para controlo de plantas daninhas compreendendo aplicação a um lócus contendo sementes de plantas daninhas de uma quantidade promotora da germinação de sementes de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, ou uma composição de acordo com a reivindicação 6, permitindo que as sementes germinem, e depois aplicação ao lócus de um herbicida pós-emergência.
  11. 11. Uso de um composto da Fórmula (I) como um regulador do crescimento de plantas ou um promotor da germinação de sementes. Lisboa, 25 de setembro de 2017
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